HU201762B - Process for producing 3-pyrrolidinylthio-1-azobicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for producing 3-pyrrolidinylthio-1-azobicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU201762B
HU201762B HU875226A HU522687A HU201762B HU 201762 B HU201762 B HU 201762B HU 875226 A HU875226 A HU 875226A HU 522687 A HU522687 A HU 522687A HU 201762 B HU201762 B HU 201762B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
salt
defined above
Prior art date
Application number
HU875226A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45530A (en
Inventor
Masayoshi Murata
Hideo Tsutsumi
Keiji Matsuda
Kohji Hattori
Takashi Nakajima
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868628063A external-priority patent/GB8628063D0/en
Priority claimed from GB868631081A external-priority patent/GB8631081D0/en
Priority claimed from GB878709399A external-priority patent/GB8709399D0/en
Priority claimed from GB878716937A external-priority patent/GB8716937D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HUT45530A publication Critical patent/HUT45530A/hu
Publication of HU201762B publication Critical patent/HU201762B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 3-pirrolidinil-tio-l-azabiciklo( 3.2.0 Jhept-2-én-2-kar bonsav-szárraazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.
A találmány szerint előállított új 3-pii— rolidinil-tio-l-azabiciklol3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik mikrobaellenes hatással rendelkeznek, és emberen és állatokon fellépő fertőző betegségek kezelésére alkalmazhatók gyógyszerként. A találmány szerint előállított vegyületek igen hatékonyak számos patogén mikroorganizmus ellen, és így mikrobaellenes szer hatóanyagaként alkalmazhatók.
Az EPA 0 182 213 számú nyilvánosságrahozatali irat például az (A) képletű vegyületet ismerteti. E vegyületnek azonban igen gyenge a mikrobaellenes spektruma, és különösen nem hatékony Gram-negativ baktériumok, például P. aeruginosa ellen. Ezenkívül a dehidro-peptidázzal szembeni stabilitása, valamint a vese által történő kiválasztódása e vegyületnek nem kielégítő. A találmány célkitűzése olyan mikrobaellenes szerek kidolgozása volt, melyek széles mikrobaellenes spektrummal rendelkeznek, különösen jelentős hatást mutatnak Gram-negativ baktériumokkal szemben, ezenkívül dehidro-peptidázzal szembeni stabilitásuk megfelelő és jó vese-kiválasztódást mutatnak.
A találmány szerinti célkitűzést kísérleteink sorén úgy valósítottuk meg, hogy új 3-pir rolidinil-tio- 1-azabicik lo[ 3.2.0 ]hept-2-én-2-karbonsav-származékokat állítottunk elő. Ezen új vegyületek az (1) általános képlettel jellemezhetők, ahol
R1 karboxilcsoport, nitrofenil-(l-4 szénatomos l-alkoxi-karbonil- vagy 2-4 szénatomos alkeniloxi- karbonil-csoport,
R2 hidroxi-(l-4 szénatomos l-alkil-csoport vagy tri—(1—4 szénatomos alkill-szililoxi-(1-4 szénatomos )-alkil-csoport
R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 ureido-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport,
R5 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkán-imidoil-, nitrofenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy 2-4 szénatomos alkeniloxi-karbonil-csoport, és
A 1-4 szénatomos alkiléncsoport.
Ugyancsak alkalmasak hatóanyagként a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.
Az (I) általános képletű vegyületekben, valamint a későbbiekben említett kiindulási anyagokban egy vagy több sztereoizomer pár létezhet.
Az (Il általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói a szokásos, nem- toxikus sók. Ilyenek például valamely savval, például egy szervetlen savval alkotott addíciós só, például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, stb., valamely szerves savval alkotott addíciós só, például formiát, acetát, trifluor-acetat, maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonét, stb.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat az 1-5. eljárások valamelyikével állíthatjuk elő. Az 1-5. eljárásokban szereplő vegyületek szubsztituensei a következők:
Rl, R2, R3, R4, R5 és A az előzőekben megadott.
R1» védett karboxilcsoport,
R2a védett hidroxi-l rövidszénláncú )-alkil-csoport,
R2b hidroxi-! rövidszénláncú l-alkil-csoport,
Rsa imino-védócsoport, és
R5b rövidszénláncú alkán-imidoil-csoporL
Az 1. eljárásban alkalmazott (III) általános képletű vegyület új, és előállítását például az A- vagy B-eljárasokkal végezhetjük, önmagában ismert módszerekkel. Az A- vagy B-eljárásban szereplő képletekben
R4, R5 és A jelentése a fent megadott, és RB merkapto-védöcsoporL
A leírásban a különböző szubsztituensekkel kapcsolatos jelölések magyarázata az alábbi:
A .védett karboxilcsoport* magában foglalja az észterezett kar boxilc söpör tót is. Az észterezett karboxilcsoport például a vinil-észter, allil-észter vagy 4-nitrobenzil-észter, és hasonlók.
Különösen előnyös védett karboxilcsoport a 4-nitrobenziloxi-karbonil-csoport és az alliloxi-karbonil-csoport.
Megfelelő ,hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport* például valamely egyenes vagy elágazó, rövidszénláncú alkilcsoport, mely hidroxilcsoportot tartalmaz. Ilyen például a hidroxi-metil-csoport, hidroxi-etil-csoport, hidroxi-propil-csoport, l-(hidroxi-metil)-etil-csoport, 1-hidroxi-l-metil-etil-csoport, hidroxi-butil-csoport, és hasonlók, melyek közül különösen előnyős az 1-hidroxi-etil-csoporL
A .trialkil-szililoxi-(l-4 szénatomos )-alkil-csoport* előnyösen például a trimetil-szilil-csoport, trietil-szilil-csoport, izopropil-dimetil-szilil-csoport, terc-butil-dimetil-szilil-csoport, diizopropil-metil-szilil-csoport, stb. Legelőnyösebb az 1-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil-csoport.
A megfelelő .ureido-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport* többek között olyan egyenes vagy elágazó láncú, rövidszénláncú alkilcsoport, mely ureidocsoporttal ' szubsztituált. Ilyen csoport például az ureido-metil-csoport, ureido-etil-csoport, ureido-propil-csoport, l-(ureido-metil)-etil-csoport, 1-ureido-1-metil-etil-csoport, ureido-butil-csoport, l,l-dimetil-2-ureido-etil-csoport, ureido-pentil-csoport, ui-eido-hexil-csoport és hasonlók, melyek közül előnyösek az ureido-(l-4 szénatomosl-alkil-csoportok, és legelőnyösebb a 2-ureido-etil-csoport és az l,l-dimetil-2-ureido-etil-csoport.
A megfelelő .1-4 szénatomos* alkán-imidoil-csoport* egyenes vagy elágazó lehet, és
HU 201762 Β jelentése például forniimidoil-, acetimidoil-, propion-imidoil-, butir-imidoil-, izovaler-imidoil-csoport és hasonlók, melyek közül legelőnyösebb az acetiniidoilcsoport.
Különösen előnyős .imino-védócsoport ' például az alliloxi-karbonil-csoport és 4-nitro-benziloxi-kar bonil-cso port.
A .róvidszénláncú alkiléncsoport· egyenes vagy elágazó láncú egyaránt lehet. Ilyen csoport például a metiléncsoport, etiléncsoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport, pentametiléncsoport, hexametiléncsoport, meLil-metilén-csoport, etil-etilén-csoport, propiléncsoporl és hasonlók, melyek közül előnyösek az 1-4 szénatomos alkiléncsoportok, és legelőnyösebb a metiléncsoport.
A megfelelő .merkapto-védócsoport' például valamely fenti acilcsoport, valamely aril-(rövídszénláncú )-alkil-csoport, például mono- vagy di- vagy trifenil-(rövídszénláncú)-alkil-csoport, például benzilcsoport, fenetilcsoport, benzhidrilcsoport, Lritilcsoport stb. és hasonlók, melyek közül előnyösek az 1-4 szénatomos alkanoilcsoportok, aroilcsoportok és trifenil-(l-4 szénatomos 1-alkil-csoportok, és legelőnyösebb az acetilcsoport.
A találmány szerinti eljárásokat, melyekkel az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, az alábbiakban részletesebben is ismertetjük:
1. eljárás:
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, vagy annak az oxocsoporton kialakított reakcióképes származékét vagy sóját (III) általános képletű végyülettel vagy sójával reagáltatunk.
A (II) általános képletű vegyületek megfelelő sói olyan bázisokkal alkotott sók, melyeket az (I) általános képletű vegyületeknél már részleteztünk.
A (II) általános képletű vegyületnek oxocsoportján kialakított reakcióképes származékai a (ΙΓ) általános képlettel jellemezhetők. E vegyületeket előnyösen alkalmazhatjuk a reakció során, és oly módon állíthatjuk elő azokat, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezőszerrel reagáltatunk.
A (ΙΓ) általános képletben
R7 jelentése valamely acilcsoport, melyet például az imino-védócsoport esetén illusztráltunk, továbbá valamely 0,0-szubsztituált foszfonocsoport, mely például valamely, alábbiakban említett, szerves foszfonsavból vezethető le. Megfelelő acilezőszer bármely általánosan alkalmazott acilezőszer lehet, mely alkalmas az acilcsoportnak a (II) általános képletű vegyületbe történő bevezetésére. Előnyös acilezőszerek a szerves szulfon- vagy foszforsavak, vagy azok reakcióképes származékai, például halogenidjei, savanhidridjei és ha4 sonlók. Ilyenek például az aril-szulfonil-halogenidek, például benzolszulfonil-klorid, p-toluolszulfonil-klorid, p-nitro-benzolszulfonil-klorid, p-bróm- benzolszulfonil-klorid, stb., aril-szulfonil-anhidridek, például benzolszulfon-savanhidrid, p-toluol-szulfonsav-anhidrid, p-nitrobenzol-szulfonsav-anhidrid, stb., rövídszénláncú alkánszulfonil-halogenidek, melyek adott esetben további halogénatomot tartalmazhatnak, például a metán-szulfonil-klorid, etán-szulfonil-klorid, trifluor-metán-szulfonil-klorid, stb., rővidszénláncú alkánszulfonsav-anhidridek, melyek adott esetben további halogénatomot tartalmazhatnak, például a metánszulfonsav-anhidrid, etánszulfonsav-anhidrid, trifluor-metánszulfonsav-anhidrid, stb., di-(rövidszénláncúl-alkil-foszforo-haloridátok, például a dietil-foszforo-kloridát, stb., diaril-foszforo-haloridátok, például difenil-foszforo-kloridát, stb. és hasonlók.
Az acilezési reakciót általában valamely hagyományos oldószerben végezzük, mely nem befolyásolja károsan a reakciót. Ilyen oldószer például az aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, diklór-metán, hexametil-foszforamid, diklór-etán, tetrahidrofurán, etil-acetét, dimetil-szulfoxid, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin, stb., vagy ezek elegyei.
Ha az acilezőszert szabad savként vagy sójaként alkalmazzuk a reakcióban, a reakciót előnyösen valamely hagyományos kondenzálószer jelenlétében végezzük. Ilyen kondenzálószer például egy karbodiimid-vegyület, például Ν,Ν’-dietil-karbodiimid, N,N'-diizopropil-karbodiimid, N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4-dietil-amino-ciklohexill-karbodiimid, N-etil-N’-O-dimetil-amino-propil)-karbodiimid, stb., N,N’-karbonil-diimidazol, N,N karbonilbisz- (2-metil-imidazol), valamely ketén-imin-vegyület, például pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin, difenil-ketén-N-ciklohexil-imin, etoxi-acetilén, 1-alkoxi-l-klór-etílén, etil-polífoszfát, izopropil-polifoszfát, foszforoxi-klorid, foszfor-triklorid, tionil-klorid, oxalil-klorid, trifenil-foszfin és szén-tetraklorid vagy diazol-dikarboxilát elegye; 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazóliumsó, 2-etil-5-(m-szulfofenil)-izoxazólium-hidroxid belső só, l-(p-klór-benzol-szulfoniloxi-6-klór-lH-benzotriazol, az úgynevezett Vilsmeier reagens, melyet Ν,Ν-dimetil-formamid és tionil-klorid reakciójával állítunk elő, foszgén, foszforoxi-klorid, stb. és hasonlók. Ezt az acilezési reakciót valamely szerves vagy szervetlen bázis, például alkálifém, például lítium, nátrium, kálium, stb., alkáli-földfém, például kalcium, stb., alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid, stb., alkáliföldfém-hidrid, például kalcium-hidrid, stb., alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid, kálium—hidroxid, stb., alkálifém-karbonát, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, stb., alkálifém-hidrogén-karbonát., például nátrium-35
HU 201762 Β
-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, stb., alkálifém-alkoxid, például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid, stb., alkáiifém-alkánkarbonsav, például nátrium-acélát., stb., alkálifém-karbonát, például magnézium-karbonát, kalcium-karbonát, stb., tri-(rövidszénláncü)-alkil-amin, például trimetil-amin, trietil-amin, N,N-diizopropil-N-etil-amin, stb., piridin-vegyület, például piridin, pikolin, lutidin, N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-piridin, például N,N-dimetil-amino-piridin, stb. kinolin, N-(rövidszénláncú )-alkil-morfolin, például N-metil-morfolin, stb., N ,N-di-( rövidszénláncú)—alk il— benzil-amin, például Ν,Ν-dimetil-benzil-amin, stb. és hasonlók jelenlétében végezzük.
Az acilezési reakció hőmérséklete nem kritikus, és azt hűtés közben, szobahőmérsékleten és melegítés közben egyaránt végezhetjük.
A (II) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban megjegyezzük, hogy a (HA) általános képletű 3,7-dioxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán gyürűrendszer ismert módon tautomer viszonyban áll a (IIB) képletű 3-hidroxi-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én gyűrürendszerrel, és természetesen mind a két gyűrűrendszer egyenértékű ilyen szempontból.
A (II’) általános képletű vegyületet vagy sóját izolálás után vagy izolálás nélkül felhasználhatjuk a (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával történő reakcióban.
A (III) általános képletű vegyületek sóiként ugyanazok a sók említhetők, melyeket az (I) általános képletű vegyületeknél meg·* adtunk, ezenkívül az ezüst-só is alkalmazható.
A (II) általános képletű vegyületnek vagy reakcióképes származékának vagy sójának a (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával történő reakcióját valamely szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezhetjük. Ezek a bázisok célszerűen ugyanazok, melyeket az acilezési reakció kapcsán már említettünk.
Ezt a reakciót önmagában ismert oldószerben végezhetjük, mely a reakciót hátrányosan nem befolyásolja. Ilyen oldószerek célszerűen ugyancsak az acilezési reakciónál megadottak.
.A reakció hőmérséklete nem lényeges tényező, és azt általában hűtés közben, szobahőmérsékleten és melegítés közben egyaránt végezhetjük.
2. eljárás:
Az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (la) általános képletű vegyületról vagy sójáról lehasitjuk az R1» karboxi-védőcsoportoL
Az (Ib) általános képletű vegyületek sói ugyanazok lehetnek, melyeket az (1) általános képletű vegyületeknél megadtunk, és az (la) általános képletű vegyületek sói is célszerűen olyan bázisokkal alkotott sók, melyeket az (I) általános képletű vegyületek esetén megadtunk. A reakciót általában hagyományos módszerekkel, például hidrolízissel, redukcióval és hasonló módszerekkel végezzük.
(i) Hidrolízis
A hidrolízist előnyösen valamely bázis vagy sav jelenlétében végezzük. Alkalmas bázisok például a következők: alkálifém-hidroxidok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, stb., alkáliföldfém-hidroxidok, például magnézium-hidroxid, kalcium-hidroxid, stb., alkálifém-hidridek, például nátrium-hidrid, kálium-hidrid, stb., alkáliföldfém-hidridek, például kalcium-hidrid, stb., alkálifém-alkoxidok, például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid, stb., alkálifém-karbonátok, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, stb., alkálifőldfém-karbonátok, például magnézium-karbonát, kalcium-karbonát, stb., alkálifém-hidrogén-karbonátok, például nát.rium-hidrogén-karbonát, kálium—hidrogén—knrhonát., stb., és hasonlók.
Megfelelő savak például a szerves savak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, benzol-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, stb., a szervetlen savak, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav és hasonlók. A trifluor-ecetsavval végzett savas hidrolízist általában gyorsíthatjuk valamely kation-megkötőszer, például fenol, anizol, stb. hozzáadásával.
A reakciót általában valamely hagyományos oldószerben végezzük, mely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen oldószer például a viz, diklór-metán, alkoholok, például metanol, etanol, stb., tetrahidro-furán, dioxán, aceton, stb., vagy ezek elegyei. Ugyancsak alkalmazható oldószerként a folyékony bázis vagy sav is.
A reakció hőmérséklete nem lényeges tényező, és azt hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben egyaránt végezhetjük.
(ii) Redukció:
A jelen reakcióban alkalmazható redukciós lehasítási eljárások például a következők:
valamely fém, például cink, cink-amalgám, stb., vagy valamely króm-só, például króm-klorid, króm-acetát, stb., és egy szerves vagy szervetlen sav, például ecetsav, propionsav, sósav, kénsav, stb. elegye, vagy valamely hagyományos, katalitikus redukciós eljárás önmagában ismert fém katalizátor, például palládium katalizátor, például palládium-szivacs, fekete-palládium, palládium-oxid, palládium-szén, palládium-hidroxid, szénre felvitt palládium, hidroxid-szénre felvitt palládium-hidiOxid, kolloidéiig palládium, bárium-szulfátra felvitt, palládium, bárium-karbo5
HU 201762 D nátra felviLL palládium, sLb., nikkel katalizátor, például redukált nikkel, nÍkkel-oxid, Raney-nikkel, sLb., platiriakutalizátor, például platirialemez, platinaszi vaes, fekete-platina, kolloidális platina, platina-uxid, platinahuzal, stb. és hasonlók jelenlétében végzett redukció.
Amennyiben katalitikus redukciót végzünk, a reakciót előnyösen semleges körüli pH-értéken végezzük.
A reakciót általában hagyományos oldószerben végezzük, mely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen oldószer például a víz, alkoholok, például metanol, etanol, propanol, sth., dioxán, tetrahidrofurán, ecetsav, puffer-oldat, például foszfát-puffer, stb. és hasonlók, vagy ezek elegyei.
A reakció hőmérséklete nem lényeges tényező, és azt végezhetjük hűtés közben, szobahőmérsékleten és melegítés közben is.
Amennyiben karboxi-védőcsoportként allilcsoportot alkalmazunk, a védöcsoport lehasítását előnyösen palládium-vegyület alkalmazásával végzett hidrogenolízissel végezzük.
Λ reakcióban alkalmazható palládium-vegyület például szénre felvitt palládium, szénre felvitt palládium-hidroxid, palládium-klorid, valamely palládium-ligandum-komplex, például tetrakiszl trifenil-foszfin )-palládium(0), bisz-(dibenzilidén-aceton)-palládium(0), di— [ l,2-bisz-(difenil-foszfino)-etán]-palládiumlO), tetrakiszl trifenil-foszfit )-palládium(0), tetrakisz-(trietil-foszfit)-palládium(01 és hasonlók.
Ezt a reakciót előnyösen az in situ képződött allilcsoportot megkötő anyag jelenlétében végezzük. Ilyen például valamely amin, például morfolin, N-metil-anilin, stb., valamely aktivált melilén-vegyület, például dimedon, benzoil-acetát, 2-metil-3-oxo-valeriánsav, stb., valamely cianohidrin-vegyület, például oC-tetrahidro-piraniloxi-benzil-cianid, stb., rövidszénláncú alkánkarbonsav vagy sója, például hangyasav, ecetsav, amnióniuin-formiát, nátrium-acetát, stb., N-hidroxi-szukcinimid és hasonlók.
A reakciót valamely bázis jelenlétében, például valamely rövidszénláncú alkil-amin, például butil-amin, trietil-amin, stb., piridin és hasonlók jelenlétében végezhetjük.
Amennyiben a reakció során palládium-ligandum komplexet alkalmazunk, a reakciót előnyösen a megfelelő ligandum, például tfifenil-foszfin, trifenil-foszfit, trietil-foszfit, stb. jelenlétében végezzük.
A reakciót általában hagyományos oldószerben végezzük, mely a reakciót nem befolyásolja hátrányosan. Ilyen oldószer például a víz, metanol, etanol, dioxán, tetrahidrofurán, acetonitril, kloroform, diklór-metán, diklór-etán, etil-acetát stb., vagy ezek elegye.
A reakció hőmérséklete nem lényeges tényező, és azt általában hűtés közben, szobahőmérsékleten és melegítés közben egyaránt végezhetjük. A védöcsoport lehasitásá6 nak reakcióját célszerűen a lehasitani kívánt karboxi-védöcsoport természetétől függően választjuk meg.
A jelen eljárás körébe tartoznak azok a kivitelezési változatok is, melynek során az R2 és/vagy R5 hidroxi- és/vagy imino-védöcsoportokat ugyanezen reakció során távolítjuk el.
3. eljárás:
Az (Id) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ic) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasitjuk az R5a imino-védócsoportot.
Az (Ic) általános képletű vegyületek alkalmas sói olyan bázisokkal alkotott sók, melyeket az (I) általános képletű vegyületeknél ismertettünk, és az (Id) általános képletű vegyületek sói is olyan bázisokkal és savakkal alkotott sók lehetnek, melyeket az (I) általános képletű vegyületeknél megadtunk.
A reakciót általában hagyományos módszerekkel, például hidrolízissel, redukcióval és hasonlókkal végezzük.
A reakció során alkalmazott hidrolízis és redukció, valamint a reakció körülményei, például reakció-hőmérséklet, oldószer, stb. lényegében ugyanazok, mint azokat a 2. eljárásnál megadtunk, a karboxi-védócsoport eltávolítására.
A jelen eljárás körébe tartoznak azok a megvalósítási változatok is, melynek során valamely R1 és/vagy R2 karboxi- és/vagy hidroxi-védócsoportot ugyanezen reakció során eltávolítunk.
4. eljárás:
Az (If) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (le) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasitjuk az R2a hidroxi-védőcsoportot.
Az (le) és (If) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok lehetnek, melyeket az (I) általános képletű vegyületeknél megadtunk.
A reakciót előnyösen valamely hagyományos módszerrel, például hidrolízissel, redukcióval és hasonlókkal végezzük.
A jelen eljárásban alkalmazott hidrolízis és redukció, illetve a reakciókörülmények, például reakció-hőmérséklet, oldószer, stb. lényegében megegyeznek a 2. eljárásban az (la) vegyületnél megadott karboxi-védöcsoport lehasítási eljárásokkal.
A tri—(1—4 szénatomosl-alkil-szilil-védőcsoport eltávolítását általában tetra-( rövidszénláncú l-alkil-ammónium-fluorid, például tetrabutil-ammónium-fluorid, például tetrabutil-ammónium-fluorid, stb. jelenlétében végezzük.
A jelen eljárás körébe tartoznak azok a megvalósítási változatok is, melynek során
HU 201762 Β valamely R1 éa Rs karboxi- és/vagy imino-védőcsoportot egyidejűleg lehasítunk.
5. eljárás:
Az (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Id) általános képletű vegyületet vagy sóját rövidszénláncú alkán-imidoilezöszerrel reagáltatunk.
Az (lg) általános képletű vegyületek megfelelő sói olyan bázisokkal alkotott sók, melyeket az (I) általános képletű vegyÖleteknél leírtunk.
Az eljárás során olyan, rövidszénláncú alkán-imidoilezőszereket alkalmazunk, melyek jól ismertek ilyen szempontból. Ilyen rövidszénláncú alkán-imidoilcsoportok bevitelére alkalmas, előnyös reagens például valamely rövidszénláncú alkil-(rövidszénláncú)-alkán-imidát, például metil-formimidát, etil-formimidát, inetil-acetimidát, etil-acetimidát, etil— -propionimidát, etil-butirimidát, etil-izovalerimidát, etil-pentánimidát, etil-hexánimidát, stb., valamely rövidszénláncú alkán-imidoil-h&logenid, például formimidoil-klorid, formimidoil-bromid, acetimidoil-klorid, acetimidoil-bromid, propionimidoil-klorid, butirimidoil-klorid, izovalerimidoil-klorid, pentánimidoil-klorid, hexánimidoil-klorid, stb. és hasonlók, vagy ezek savaddiciós sói.
A reakciót általában hagyományos oldószerben végezzük, mely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen oldószer például a tetrahidro-furán, dioxán, víz, metanol, etanol, puffer-oldat, például foszfát-puffer, stb., vagy ezek elegyei.
A reakciót valamely szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezhetjük. Ilyen anyagokat az 1. eljárásban ismertettünk.
A reakció hőmérséklete nem lényeges tényező, és azt hűtés közben, szobahőmérsékleten és melegítés közben egyaránt végezhetjük.
Az alábbiakban az új (III) általános képletű vegyületek és sóik előállítására alkalmazható A- és B-eljárásokat ismertetjük részletesebben.
A-el járás:
A (Illa) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy annak a hidroxilcsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját valamely (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.
A (lila), (IV) és (V) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, melyeket a (III) általános képletű vegyületeknél megadtunk.
A (IV) általános képletű vegyület hidroxilcsoportján kialakított reakcióképes származéka például valamely halogenid, például klorid, bromid, jodid, stb., szulfonát, például metán-szulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát, stb., és hasonlók. Előnyösek a szulfonátok, és legelőnyösebb a metán-szulfonát.
A (IV) általános képletű vegyület vagy annak hidroxilcsoportján kialakított reakcióképes származéka ugyancsak új vegyület, és az alábbiakban megadottak szerint, vagy hagyományos eljárásokkal állíthatók elő.
Az (V) általános képletű vegyület vagy sója előnyösen például valamely aril-(rövidszénláncú)-alkántiol-, például mono- vagy divagy trifenil-( rövidszénláncú 1-alkán-tiol-, például fenil-nietán-tiol-, difenil-metán-tiol-, trifenil-metán-tiol-, stb., tio-(rövidszénláncú)-alkanoil S-sav, például tioecet-S-sav, stb., tioariloil-S-sav, például tiobenzoil-S-sav, stb. és hasonlók, vagy ezek sói, melyek közül előnyösek a trifenil-( 1-4 szénatomosl-alkán-tiolok, tio-(l-4 szénatomos )-alkanoil-S-savak és tio—(6—10 szénatomos l-ariloil-S-savak vagy sóik, és legelőnyösebb a tioecet-S-sav vagy kálinmsója.
A reakcióban kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű vegyületet előnyösen a hidroxil-csoportján kialakított reakcióképes származékaként alkalmazzuk, és ilyen esetben a reakciót előnyösen valamel szerves vagy szervetlen bázis jelenlétébe: végezzük. Ilyen bázisokat az 1. eljárás kap csán ismertettünk.
Amennyiben (V) általános képletű vgyületként tio-(rövidszénláncú)-alkanoil-S -savat vagy tioariloil-S-savat alkalmazunk, a reakciót előnyösen valamely hagyományos kondenzálószer, például triaril-foszfin, például trifenil-foszfin, stb., és valamely di-(rövidszénláncú )-alkil-azo-dikarboxilát, például dietil-azo-dikarboxilát, stb. kombinációjának jelenlétében végezzük.
A reakciót általában hagyományos oldószerben végezzük, mely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen oldószer például a diklór-metán, metanol, etanol, propanol, piridin, Ν,Ν-dimetil-formamid, tetrahidrofurán, stb., vagy ezek elegyei.
A reakció hőmérséklete nem kritikus tényező, és azt hűtés közben, szobahőmérsékleten és melegítés közben egyaránt végezhetjük.
A jelen eljárás során a (IV) általános képletű vegyületben a hidroxilcsoporttal szubsztituált szénatom konfigurációja a (Illa) általános képletű vegyületben invertálódik.
B-eljárás:
A (III) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Illa) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasitjuk a merkapto-védöcsoportot.
A lehasítási reakciót az alábbiakban ismertetett hagyományos módszerekkel végez7
-611
HU 201762 Β heLjük, melyet mindenkor a lehasítani kívánt merkapto-védócsoport természetétől függően választunk meg.
Abban az esetben, ha védőcsoportként valamely aril-( rövidszénláncú )-alkil-csoporttal azt előnyösen például valamely ezüst-vegyülettel, például ezüst-nitráttal, ezüst-karbonáttal, stb. történő kezeléssel hasítjuk le.
Az ezüst-vegyülettel végzett reakciót előnyösen valamely szerves bázis, például piridin, stb. jelenlétében végezzük. A (III) általános képletű vegyület igy keletkezett ezüstsóját szükség esetén alkálifém-sójává alakíthatjuk, például valamely alkálifém-halogeniddel, például nátrium-jodid dal, kálium-jodiddal, stb. végzett reakcióval.
Amennyiben védócsoportként valamely acilcsoportot alkalmazunk, azt általában szo(volizissel, például savas vagy bázikus hidrolízissel, bázikus alkoholízissel és hasonló eljárásokkal hasítjuk le.
Ezekben a reakciókban alkalmazható alkalmas savak és bázisok ugyanazok, melyeket a 2. eljárásban ismertetett hidrolízis-módszernél megadtunk.
A hidrolízist általában hagyományos oldószerben végezzük, mely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen oldószer például a viz, alkoholok, például metanol, etanol, stb., piridin, Ν,Ν-dimetil-formamid, stb., vagy ezek elegyei, és abban az esetben, ha az alkalmazandó bázis vagy sav folyékony, azt egyben oldószerként is alkalmazhatjuk.
Az alkoholizist általában valamely önmagában ismert alkoholban, például metanolban, etanolban, és hasonlókban végezhetjük.
A reakció hőmérséklete nem kritikus, és azt általában hűtés közben, szobahőmérsékleten és melegítés közben egyaránt végezhetjük.
Az (I), (lb), (Id), (If), (lg), valamint (III) és (Illa) általános képletű vegyületeket, melyeket az 1-5., illetve A- és B-eljárások szerint állítottunk elő, önmagukban ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például extrakcióval, kicsapással, frakcionált kristályosítással, átkristályosítással, kromatográfiával és hasonlókkal.
Az (I) általános képletű vegyületek körén belül a különösen hatékony mikrobaellenes hatással rendelkező vegyületek az (I’) általános képletű vegyülettel jellemezhetők, ahol
R2b, R' és A az előzőekben megadott, és R4a ureido-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport.
E vegyületek körébe tartoznak azoknak gyógyászatilag elfogadható sói is.
Az (I) általános képletű vegyületek közül a leghatékonyabb vegyületek az (I”) általános képlettel jellemezhetők, ahol R4a és A a fent megadott.
Ugyancsak hatékonyak e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik erős mikro8 baellenes hatást, mutatnak, és gátolják számos patogén mikroorganizmus, igy Gram-pozitiv és Gram-negativ mikroorganizmus növekedését. Különösen kiemelendő mikrobaellenes hatásuk Gram-negativ baktériumok, például P. aeruginosa ellen.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik igen stabilak dehidro-peptidáz hatásával szemben, és jó kiválasztódási értéket mutatnak; ezért igen hatékonyan alkalmazhatók különböző fertőzéses megbetegedések, különösen a veserendszer fertőző megbetegedéseinek kezelésére.
Az alábbiakban az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek mikrobaellenes hatását ismertetjük.
IN VITltO MIKROBÁÉI,LENES HATÁS
Vizsgálati módszer:
A találmány szerinti vegyületek in vitro mikrobaellenes hatását kétszeres-agar-lemez hígitásos módszerrel vizsgáltuk.
A vizsgálandó mikroorganizmus törzs egyéjszakás Mueller-llinton táptalajon (Difco) készített, egy éjszakás tenyészetének 100-szoros hígításából (körülbelül 106 élő sejt/ml) egy kacsnyi mennyiséget Mueller-Hinton-agarra (H. influenza esetén a táptalajhoz 5% lóvér-esokoládé-agart is adtunk) cseppentettünk, mely a vizsgálandó vegyület növekvő koncentrációját tartalmazta, és a minimális gátló koncentrációt (MICI ug/ml egységekben fejeztük ki, 20 órás, 37 °C hőmérsékleten történő inkubálás után.
Vizsgált vegyületek:
(1) (4R,5S,6S )-6-(( lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-3-((2S,4S)-2-ureido-metil-pirrolidin- 4— il ]-1 io— l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav (EP-A-0 182 213 szerinti vegyület., a továbbiakban: kontrollvegyület);
(2) (4R,5S,6S )-6-( (lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-3-[ (2S,4S)-2-(/2-ureido-etil/-oxi-metil)-pirrolidin-4-il)-tio-l-azabiciklo[3,2.0]hept-2-én-2-karbonsav (a 7., 8., 9. vagy 10. példák szerinti vegyület, a továbbiakban: találmány szerinti vegyület).
Kisérleti eredmények:
MIC (ug/mll
Vizsgált mikroorga- nizmus Kontroll- vegyület Találmány szerinti vegyület
S. aureus 1,56 0,05
P. aeruginosa 3036 1,56 0,39
E. cloacae 3013 0,1 £0,025
H. influenzáé 58 0,78 0,1
-713
HU 201762 Β
Terápiás alkalmazás céljából az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat gyógyászati készítmény alakjában alkalmazzuk, mely a találmány szerinti vegyületet tartalmazza hatóanyagként, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal, például szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony töltőanyagokkal, melyek orális, parenterális és externális adagolásra alkalmasak. A gyógyászati készítmények állhatnak szilárd formában, például tabletta, granulátum, por, kapszula alakban, vagy folyékony formábun, például oldat, szuszpenzió, szirup, emulzió, limonádé és hasonló alakban.
Szükség esetén a gyógyászati készítmények további segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesílószereket vagy más, általánosan alkalmazott hordozóanyagokat is tartalmazhatnak. Ilyen például a laktóz, sztearinsav, magnézium-sztearát, terra alba, szacharóz, kukoricakeményitó, talkum, zselatin, agar, pektin, földimogyoró-olaj, olívaolaj, kakaóvaj, etilén-glikol, borkösav, citromsav, fumársav és hasonlók.
Az (I) általános képletű vegyületek dózisa a kezelendő személy életkorától, a fertőzés formájától, a páciens állapotától, valamint az alkalmazandó (I) általános képletű vegyülettól függ. Általában 1 és 4 000 mg, vagy még e feletti napi dózist alkalmazunk. Az átlagos egyszeri dózis körülbelül 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 000 mg és 2 000 mg.
Az alábbi kiindulási példákban és példákban a találmányt részletesebben is ismertetjük.
7. kiindulási példa
178 g (2S,4R)-4-hidroxi-metoxi-karbonil-l-(4-nítro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin 500 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készíLett oldatához 93,9 g imidazolt és 93,9 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. A reakcióelegyet 2,0 1 etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 260 g (2S,4R)-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-metoxi-karbonil-l-(4-nilro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint kapunk.
(d(]19d = -36,2° (c = 1,00, CHCh).
IR-spektrum (CH2CI2): 1750, 1710 cm·1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,08 (6H, s),
0,88 (9H, s), 1,8-2,4 (2H, m), 3,3-3,8 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,3-4,5 (2H, m), 5,20 (IH, q, J = 14 Hz), 5,23 (IH, s), 7,42 (2H, dd, J = 5,9 Hz), 8,15 (2H, d, J = 9 Hzl.
2. kiindulási példa
790 g (2S,4R)-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-metoxi-karbonil- 1-14-nitro-benziloxi-karbonill-pirroliiiin 10,0 1 etanollal készített oldatához 208 g nátrium-bór-hidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet 18 1 etil-acetáttal hígítjuk, majd négyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepárolva maradékot kapunk. A maradékhoz n-hexánt adunk, és a kelet kezelt csapadékot, szűréssel elválasztjuk, diizopropil-éter és n-hexán 1:9 tf/tf arányú elegyével mossuk, és így 354 g (2S,4R)-4-terc-bulil-dinietil-szililoxi-2-hidroxi-metil-l-(4-nit ro-henziloxi-karbonil )-pirrolidint kapunk.
Op.: 49-51 °C.
[c<P»ü = -40,2° (c = 1,00, CHCh).
IR-spektrum (ntijol): 3400, 3300, 1705,
1670 cm1.
NMR-spektrum (t'l)Ch), delta: 0,07 (6H, s),
0,87 (9H, s), 1,4-2,1 (2H, m), 3,3-3,8 (4H, ni), 3,9-4,5 (211, m), 5,22 (2H, s), 7,47 (2H, d, J - 9 Hz), 8,17 (2H, d, J = 9 Hz).
3. kiindulási példa
10,0 g (2S,4R)-4-lerc-butil-dimetil-szililoxi-2-hidroxi-metil-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin, 100 ml metanol és 0,5 g 20%-os szénre felvitt palládium-hidroxíd katalizátor elegyét atmoszferikus hidrogénnyomáson és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva (2S,4R)-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-hidroxi-metil-pirrolidint kapunk. A fenti vegyületet 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml víz elegyében oldjuk·, majd 5,0 ml klór-acetil-klorid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá jéggel történő hűtés és keverés közben, mialatt a pH-értéket 4 normál, vizes nátríiim-hidroxid-oldat hozzáadásával 8 és 9 között tart juk. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 2 órán át keverjük, majd etil-acetát és tetrahidrofurán 1:1 Lf/tf arányú elegy ével extraháljuk (ötször 100 ml). Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 200 g szilikagélen végzett oszlopkromatográfiának vetjük alá, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 4,22 g (2S,4R)-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-1-klór-acetil-2-( hidroxi-metil )-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (neat) 3400, 1660-1630 cm1, NMR-speklrum (CDCb), delta: 1,10 (611, s),
1,90 (9H, s), 1,5-2,3 (311, ml, 3,3-3,9 (5H, m), 4,03 (2H, s), 4,1-4,5 (3H, m).
-815
HU 201762 Β
4. kiindulási példa
4,20 g (2S,4R)-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-1-klói—acetil-2-( hidroxi-metil)-pír í-olidin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,55 g nátrium-hidrid (62,8%-os, olajos szuszpenzió) 60 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához csepegtetjük 20-30 °C hőmérsékleten, és az elegyet 25-30 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a keletkezett szirupot 80 ml elil-aeetátban oldjuk, majd 100 ml vizzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felelt szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 30 g szilikagélen oszlop-kromatográfiának veLjük alá, eluensként metanol és kloroform 1:99 tf/tf elegyét alkalmazva. Ily módon 3,49 g (6S,8R)-8-tere-butil-diineLil-szililoxi-2-oxo- l-uza-4-oxabiciklol4.3.0]nonánt kapunk. Op.: 81-82 C.
IR-spektrum (nujol): 1650 cm*1.
NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,10 (6H, s),
1,90 (9H, s), 1,3-1,6 (1H, m), 1,8-2,1 (1H, m) 3,1-3,5 (2H, m), 3,8-4,3 (5H, m), 4,4-4,6 (111, ni).
Molekulasúly: 256 (M*-15), 214.
5. kiindulási példa
1,43 g (6S,8R)-8-t-butil-dimetil-szililoxi-2-oxo-l-aza-4-oxabiciklo[4.3.0)nonán 14 ml 6 normál sósavval készített szuszpenzióját 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldatot kétszer 7 ml etil— -acetáttal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon (2S,4R)-2-(karboxi-metil-oxi-melil)-4-bídroxi-pirrohdin-hidrokloridot kapunk.
6. kiindulási példa
Az 5. kiindulási példában kapott vegyületet 30 ml viz és 30 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk, és 1,36 g 4-nitro-benziloxi-karbonil-klorid 6 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá jéggel történő hűtés és keverés közben, mialatt a pll-értékét 4 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldaL hozzáadásával 8 és 9 között tartjuk. Az elegyet ugyanilyen körülmények kozott 2 órán át keverjük, majd pH-értékét 6 normál sósavval 2,5-re állítjuk, és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva szirupot kapunk. A szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 3:97 tf/tf elegyét alkalmazva. Ily módon 1,45 g (2S,4R)-2-(karboxi-metil-oxi-metil)-4-hidroxi-l-(4-nitro-benziioxi-karboniU-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (neat): 3600-3300, 1750-1680 cm1.
NMR-spektrum (DMSO-ds), delta: 1,8-2,2 (2H, m), 3,2-3,7 ( Ili, ml, 3,98 <2H, s), 3,9-4,4 (2H, m), 5,20 (2H, s), 7,58 (2H, d, .1 = 8,5 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8,5 Hz).
“. kiindulási példa
0,62 ml metán-szulfonil-klorid 2 ml diklói—metánnal késziLett oldatát csepegtetjük 1,42 g (2S,4R)-2-(karhoxi-metil-oxi-nietil)-4- hidroxi-1-( 4-nitro-benziloxi-karbonill-pirrolidin és 1,4 ml trietil-amin 14 ml diklór-metánnal készített, oldatához 0-5 °C hőmérsékleten, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át. keverjük. Az elegyet 50 ml vízbe ontjuk, pH-értékét 6 normál sósavval 2,5-re állítjuk, és kétszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát. felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 1:99 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 1,30 g (2S,4R)-2-(karboxi-metil-oxi-metil)-4-metán-szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi- kar bonill-pirroli dint kapunk.
IR-spektrum (CHCb): 1750, 1705 cm*1 NMR-spektrum (CDCb), delta: 2,3-2,5 (2H, m),
3,03 (311, s), 3,5-4,4 (5H, ni), 4,08 (2H, s), 5,22 (211, s), 5,2-5,4 (III, m), 5,8-6,2 (1H, m), 7,48 (211, d, J = 8,5 Hz), 8,19 (2H, d, J = 8,5 Hz).
8, kiindulási példa
0,60 g izobut il-klór-formiát 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük 1,28 g (2S,4R)-2-(karboxi-nietil-oxi-metil)-4- metán-szulfoniloxi-1-(4-nitro-benziloxi-karboniD-pirrolidin és 0,82 ml trietil-amin 13 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához -10 és -5 °C közötti hőmérsékleten, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 10 ml tömény, vizes animóniaoldatot adunk hozzá cseppenként, 0-5 °C hőmérsékleten, és az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegye! 50 ml vízbe öntjük, és 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felelt szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett szirupot 25 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 2:98 Lf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 1,00 g (2S,4IÍ)-2-(karbamoil-metil-oxi-met.il)-4-metán-szulfoniloxi-l-(4-nitro-beriziloxi-karbonil )-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neat): 1710-1670 cm*1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 2,2-2,6 (2H, m),
3,06 (311, s), 3,5-4,5 (7H, m), 3,98 (211, s), 5,2-5,5 (Ili, m), 5,29 (1H, ml, 7,55 (2H, d, J = 8,5 llz), 8,28 (2H, d, J = - 8,5 llz).
-917
HU 201762 Β
9. kiindulási példa
0,30 g nátrium-bór-hidrid 15 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához
3,5 ml bór-trifluorid-éterátot adunk nitrogénáramban, 0-5 °C hőmérsékleten történő keverés közben. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 30 percig keverjük. Ezután 1,60 g (2S,4R)-2-(karbamoil-metil-oxi-metil)-4-metán-szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karboniD-pirrolidin 3 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá 0-5 °C hőmérsékleten. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 0-10 °C hőmérsékleten 10 ml metanolt adunk. 2 óra elteltével az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett maradékot 3 ml tömény sósav és 30 ml metanol elegyében oldjuk, majd 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepárolva (2S ,4R )-2-1 (2-amino-etil )-oxi-metil]-4-metán-szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonilj-pirrolidint kapunk. A fentiekben nyert vegyületet 10 ml vízben és 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd 1,50 g kálium-cianát 5 ml vizzel készített oldatát adjuk hozzá 40-45 °C hőmérsékleten, mialatt a pH-értéket tömény sósav hozzáadásával 4 és 5 között tartjuk. reakcióelegyet kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 1:99 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 1,38 g (2S,4R)-4-metán-szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-kar bonil )-2-[(2-ureido-etil)-oximetil]-pirrolidint kapunk. IR-spektruin (C'IICb): 1705-1655 cm*. NMR-spektrum (CDCb), delta: 3,07 (311, s),
5.23 (211, s), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz),
8.23 (211, d, J = 8,5 Hz).
10. kiindulási példa
1,37 g (2S,4R)-4-metán-szulfoniloxi-l-(4-nitrobenziloxi-karbonil)-2-[ (2-ureido-etill-oxi-metil]-pirrolidin 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk 0,32 ml tioecet-S-sav és 0,14 g nátrium-hidrid (62,8%-os, olajos szuszpenzió) 7 ml dimetil-formamiddal készített reakcióelegyéhez nitrogénáramban, és az elegyet 70-75 °C hőmérsékleten 5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml jég-víz elegybe öntjük, kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes inagnéziuni-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepereljük. A kapott szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 2:98 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 1,02 g (2S,4S)-4-acetil-tio-l-(4-nitro-benzil-oxi-karboriil )-2-1 (2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (CHCl.i): 1710-1655 cm*1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 2,33 (3H, s),
5.20 (211, s), 7,48 (2H, d, J = 8,5 Hz),
8.21 I2H, d, J = 8,5 Hz.).
11. kiindulási példa
1,01 g (2S,4S)-4-acetil-tio-l-(4-nitro-benziloxi-kar l.onil )-2-( (2-ureido-etil )-oxi-metil]-pirrolidin 20 ml metanollal készített oldatához 0,5 inl 28%-os, metanolos nátrium-metoxid-oldal.ot adunk -15 és -10 °C közötti hőmérsékleten, nitrogénáramban, majd az elegyet ugyanilyen körülmények között 1,5 órán át keverjük. Az elegyhez 0,17 ml jégecetet adunk -10 és 0 °C közötti hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 20 ml vizzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 2:98 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 0,74 g (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitro-benziloxi-kar bonil 1-2-[(2-ureido-etil )-oxi-metil]-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (CHCb): 1705-1655 cm'1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 5,22 (2H, s),
7,50 <2H, d, J = 8,5 Hz), 8,22 (2H, d,
J - 8,5 Hz).
12. kiindulási példa
500 ml metanolhoz 10 ml tömény kénsavat adunk 30 °C alatti hőmérsékleten. Az oldalhoz 100 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-karboxi-4-hidroxi-pirrolidint adunk, és a kapott elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 63 ml trietil-amint adunk hozzá 10 °C alatti hőmérsékleten, és az elegyet vákuumban hepároljuk, a forgó bepárló fürdöhómérsékletét 40 °C alatt tartva. A kapott sziruphoz 100 ml tetrahidrofuránt és 200 ml toluolt adunk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk, a fűrdőhőmérsékletet 40 °C alatt tartva. Ezt az eljárást még egyszer megismételve (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4-hidroxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidint kapunk. A kapott vegyületet 1000 ml etil-acetát és 63 ml trietil-amin elegyében oldjuk. Az oldathoz 35 ml metán-szulfonil-klorid 100 ml etil-acetáttal készített oldatát csepegtetjük 0-5 “C közötti hőmérsékleten,
1,5 órán át. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 30 percen át keverjük, majd jéghideg vízbe (1000 ml) öntjük keverés közben. A szerves fázist elválasztjuk, 1000 ml 1 normál sósavval, 1000 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 1000 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk.
A szerves fázist vákuumban bepároljuk, a
-1019
HU 201762 Β fürdő hőmérsékletét 40 °C alatt tartva, és ily módon (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4-metán-szulfoniloxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidint kapunk. A kapott vegyületet 200 ml tetrahidrofurén és 300 ml etanol elegyében oldjuk, és az oldathoz 28,5 g nátrium-bór-hidridet adunk három részletben, 10 °C alatti hőmérsékleten, majd az elegyeL 25-30 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük.
Az így nyert elegyet 5000 ml jéghideg vízbe öntjük, mely 92 ml tömény kénsavat tartalmaz. A hozzáöntés közben az elegyet erősen keverjük, ás a keverést további 1 órán áL folytatjuk. Ily módon fehér, kristályos anyagot nyerünk, melyet szűréssel elriasztunk, és 500 ml jéghideg vízzel mosunk. Ily módon 95,2 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-hidroxi-metil-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (CIhCb): 3600-3100, 1750-1620 cr1.
NMIi-spektruni (CDCb), delta: 1,82-2,58 (2H, m), 2,92-3,25 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,48-4,00 (411, ni), 4,00-4,41 (1H, m), 5,17 (211, s), 5,38 (5H, s).
13. kiindulási példa
100 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-hidroxí-nietil-4-inetán-szulfoniloxi-pirrolidiri és 100 ml etil-bróm-acetát 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 100 g kálium-terc-butoxid 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, -10 és -15 C közötti hőmérsékleten, nitrogériáramban, 2 órán át, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 500 ml 2 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk 0-10 °C hőmérsékleten, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A szerves oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így vizes oldatot kapunk. A vizes oldathoz 500 ml vizet adunk, pH-értékét 4 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk, és kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes oldat pH-értékét tömény sósavval 4-re állitjuk be, majd kétszer 300 ml etil-acetáttal extrahéljuk. A szerves fázist 300 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 94,0 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-(karboxi-metil-oxi-metil)-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (neat): 3500-3100, 1755—
-1650 cm'1.
NMR-spektrum (CDCb), delta: 2,99 (3H, s), 4,08 Í2H, s), 5,17 (2H, s), 5,2-5,4 (1H, m), 7,37 (511, s), 8,00 (111, s).
14. kiindulási példa ml izobutil-klór-formiát 20 ml tetrahidrofuránnai készített oldatát csepegtetjük 24,85 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-karb12 oxi-nietiloxi-nietil- l-nieLári-szulfoniloxi-pirrolidin és 10,75 ml trietil-amin 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -10 és -5 °C közötti hőmérsékleten, majd az elegyet ugyanezen a hőfokon 30 percen át keverjük. Az elegyet 250 ml tömény, vizes ammóniaoldathoz csepegtetjük 0-5 °C hőmérsékleten, és az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet 300 ml etil-acetáttal extrahéljuk. A szerves fázist háromszor 200 ml vízzel, kétszer 300 ml 1 normál sósavval, 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát, felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 250 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 2:98, majd 4:96 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 15,52 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-karbainoil-metiloxi-metil-4-metán-szulfoniloxi-piiTolidint kapunk. IR-spektrum (CHCb): 1710-1660 cm'1.
15. kiindulási példa
3,05 g nátrium-hói—hidrid 155 ml tetrahidrof uránnal készített szuszpenziójához
35,6 ml bór-trifluorid-éterátot adunk nitrogénáramban, 0-5 °C hőmérsékleten, 30 percen át történő keverés közben. Az elegyet ugyanilyen körülmények között további 30 percen át keverjük. Ezután az elegyhez
15,5 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-(karbanioil-metiloxi-inetil)-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidin 45 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk 0-5 °C hőmérsékleten, 30 percen át. A reakcióelegyet 0-5 °C hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az elegyhez 10 °C alatti hőmérsékleten 46,5 ml etanolt adunk, majd 2 óra elteltével az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 15,5 ml tömény sósav és 155 ml metanol elegyében oldjuk, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepárolva (2S,4R)-2-[(2-amino-etil)-oxi-metill-l-benziloxi-karbonil-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidint kapunk. A fenti vegyület 46,5 ml viz és 77,5 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához 16,3 g kálium-cianát 50 ml vizzel készített oldatát adjuk 40-50 °C hőmérsékleten, miközben az elegy pH-értékét tömény sósavval 4 és 5 között tartjuk. Ezután az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson be pároljuk. Ily módon 13,28 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4-metán-szulfoniloxi-2-[(2-ureido-etil)-oximelil)-piriOlidint kapunk.
IR-spektrum (neat): 1710-1655 cm'1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 3,03 (3H, s),
5,16 (2H, s), 7,37 (5H, s).
-1121
HU 201762 D
16. kiindulási példa
13,25 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4-metán-szulfoniloxi-2-l (2-ureido-etii)-oximetil 1—pirrolidin» 3 túl tömény sósav, 150 inl metanol és 0,5 g 10%-os szénre felvitt palládium katalizátor elegyét atmoszferikus hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepárolva (2.S,4R)-4-melán-szulfoniloxí-2-| (2-ureido-etiU-oxinietil) |-pirrolidinL kapunk. A fenti vegyületet 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml víz elegyében oldjuk, majd 3,75 ml allil-klór-formiát 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, jéggel történő hűtés és keverés közben, mialatt a pH-értéket 4 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 8,5 és 9,5 között tartjuk. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 1 órán át keverjük, majd kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szirupot 150 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 2:98, majd 4:96 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 11,02 g (2S,4R)-l-alliloxi-karbonil-4-metán-szulfoniloxi-2-I(2-ureido-etil)-oxi-metil)-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (CHCb): 1705-1650 cm*1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 2,2-2,4 (2H, m),
3,06 (311, s), 5,7-6,2 (111, ni).
17-1. kiindulási példa
11,00 g (2S,4R)-l-alliloxi-karbonil-4-metán-szulfoniloxi-2-[ (2-ureido-eLil)-oxi-metil]-pirrolidin 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 3,05 nil tioecet-S-sav és 1,4 g nátrium-hidrid (62,8%-os, olajos szuszpenzió) 50 ml dimetil-formamidban készített reakcióelegyéhez adjuk nitrogénáramban, és az elegyet 3 órán át 80-85 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 400 ml jég-viz elegybe öntjük, háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 150 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 2:98 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 8,23 g (2S,4S)-4-acetil-tio-l-alliloxi-karbonil-2-((2-ureido-etiD-oxi-metilJ-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neut): 3500-3100, 1710—
-1650 cm4.
NMR-spektrum (CDCb), delta: 2,94 (3H, s).
17-2. kiindulási példa
1,00 g (2S,4R)-l-alliloxi-karbonil-4-metán-szulfoniloxi-2-l (2-ureido-etil)-oxi-metill-pirrolidin és 0,48 g kálium-tio-acetát 6 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 30 percen át 80-85 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 30 ml jég-víz elegybe öntjük, és háromszor 12 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist kétszer 18 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 5:95 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 0,76 g (2S,4S)-4-acetil-tio-l-alliloxi-karbonil-2-[(2-ureido-el il)-oxi-metil]-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (neat): 3500-3100, 1710-1650 cm'1.
NMR-spektrum (CDCb), delta: 2,94 (3H, s).
18. kiindulási példa
8,20 g (2S,4S)-4-acetil-tio-l-alliloxi-karbonil-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin 82 ml metanollal készített oldatához 5,7 ml 28%-os, metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk -10 és 0 “C közötti hőmérsékleten, nitrogénáramban, majd az elegyet ugyanilyen körülmények között 1 órán át keverjük. Az elegyhez 1,9 ml jégecetet adunk -10 és 0 °C közötti hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 75 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 2:98 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 6,89 g (2S,4S)-l-alliloxi-karbonil-4-raerkapto-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (neat): 3500-3200, 1710—
-1640 cnr1.
19. kiindulási példa g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-karboxi-4-hidroxi-pirrolidin és 63,1 ml trietil-aniin 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 35,0 ml nietán-szulfonil-kloridot csepegtetünk -5 és 0 °C közötti hőmérsékleten, 2 órán át történő keverés közben. További 1 órán át történő keverés után az elegyet 500 ml jég-víz elegybe öntjük, és az oldat pH-értékét tömény sósavval 2-re állítjuk. Az elegyet 250 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist kétszer 250 ml 1 normál sósavval, majd 250 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 66,21 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-karboxi-4-metán-szulfoniloxi-piiTolidinl. kapunk.
IR-spektrum (neat): 1720-1680 cnr1.
NMR-spekti-uui (CDCb), delta: 3,01 (3H, s),
5,16 (211, s), 7,36 (511, s).
-1223
IIU 201762 D
20. kiindulási példa
10,7 g nátrium-bór-hidrid 600 ml tetrahid rof uránnal készített szuszpenziójához 43,4 ml bói—trifluorid-éterátot adunk keverés közben, 0-10 °C hőmérsékleten. 30 perces keverés után az elegyhez 66,2 g (2S,4R)-1- benziloxi-kar bonil-2-kar boxi-4-nietán-szulfoniloxi-pirrolidin 80 ml tétrahidrofuránnal készített oldatát adjuk 0 és 10 “C közötti hőmérsékleten. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 2 órán át keverjük, majd 0-5 “C hőmérsékleten 20 ml jégecetei aduid, hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, 1 1 jég-viz elegybe öntjük, és 40Ü ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisL 400 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva 56,90 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-hidroxi-melil—1-metán-szulfoniloxi-pirrolidint kapunk.
Op.:58-59 °C.
IR-spektrum (nujol): 3400, 1700-1675 cm*1. NMR-speklruin (CDCb), delta: 2,99 (311, s),
5,16 (2H, s), 7,35 (511, s).
21. kiindulási példa
4,2 ml 1,6 mólos hexános butil-lilium-oldatot adunk 2,00 g 12S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-hidroxi-metil-4-inetán-szulfoniloxi-pirrolidin oldatához -30 és -20 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben és nitrogénatmoszférában, majd a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 30 percen át keverjük. Az elegyhez -30 és -20 °C közötti hőmérsékleten 2,4 ml etil-bróm-acetátot adunk, és az oldatot 3 órán át 10-15 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot 50 ml 0,1 normál sósavba öntjük, 50 ml etil— -acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és kloroformmal végzett elúció után 1,87 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-(etoxi- karbonil-metil )-oxi-metil-4-metán-szulfoniloxi-pirroiidint kapunk.
IR-spektrum (CHCb): 1740, 1700 cm1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,25 (311, t, J = = 7 Hz), 2,98 (3H, s), 3,84 (2H, s), 4,18 (2H, q, J - 7 Hz), 5,13 <2H, s), 5,30 (1H, m), 7,32 (511, s).
22. kiindulási példa
1,44 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-(etoxi-karbonil-metil)-oxi-metil-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidint 30 níl 10%-os, metanolos ammóriiaoldatban oldunk, majd az oldatot 12 órán át 25-30 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson lepároljuk, és igy 1,28 g (2S,4R)-l-benziloxí14
-karbonil-2-(karbamoil-metil)-oxi-metil-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (CHCb): 1710-1660 cm1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 3,0 (311, s), 3,83 (211, s), 5,16 (211, s), 7,36 (511, s).
23. kiindulási példa
20,0 g (6S,8lí)-8-lerc-butil-dimetil-szililoxi-2-oxo-l-aza-4-oxabiciklo[4.3.01nonán 200 ml 6 normál sósavval készített oldatát órán ál \ iss/afolj alás közben forraljuk. I.ebütés utÁn az ..Illatot 100 ml etil-acetáttal mossuk, és csókkenlett nyomáson bepárolva (2S,4R)-2-karboxi-metiloxi-metil-4-hidroxi-piri-olidint kapunk. A kapott terméket 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml viz elegyében oldjuk, majd az oldatot 11,55 níl benziloxi-karbonil-klorid 20 ml telrahidrofursnnal készített oldatát csepegtetjük, jéggel történő hűtés és keverés közben, mialatt a pH-értéket normál, vizes nátrium-hidroxid hozzáadásával 8 és 9 között tartjuk. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 1 órán át keverjük, majd kétszer 100 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes oldat pH-értékét 6 normál sósavval 2-re állítjuk, és 150 ml etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 19,95 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-karboxi-metil-oxi-metil-4-hidroxi-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (ClICh): 3450-3050, 1750-1660 cm'1.
NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,8-2,3 (2H, m),
3,4-3,9 (411, m), 3,9-4,3 (3H, m), 4,3-4,6 (1H, m), 5,13 (211, s), 7,34 (5H, s).
24. kiindulási példa ml metán-szulfonil-klorid 20 ml tetrabidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük 19,95 g (2S,lR)-l-benziloxi-karbonil-2-karboxi-metil-oxi-metil-4-l.id roxi-pirrolidin és 27 ml trietil-amin 200 ml Letrahidro-furánnal készített oldalához -10 és -5 °C közötti hőmérsékleten, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 200 ml vízbe öntjük, pH-értékét 6 normál sósavval 2,5-re állítjuk, és kétszer 150 ml etil-acetáttal extrákéi juk. A szerves fázist kétszer 200 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva, 24,85 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2- karboxi- metil-oxi-metil-4-metén-szulfonil-oxi-pirrolidinl kapunk.
IR-spektrum (neut): 3500-3100, 3755—
-1650 cm'1.
25. kiindulási példa
3,80 g (2.5,11()-1 i·. ..ziloxi-karbonil-2-kaiboxi-metil-oxi-iiietil-4-meLcii-szulfonil-oxi-1325
HU 201762 Β
-pirrolidin 19 ml benzollal készített oldatához 0,90 ml tionil-kloridot adunk szobahőmérsékleten történő keverés közben, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 1,80 g karbamidot és ezt követően 0,05 ml tömény kénsavat adunk hozzá, és 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 100 ml jég-viz elegybe öntjük, és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 100 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 1:99 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon
I, 85 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4-metán-szulfoniloxi-2-[(ureido-karbonil-metil)-oxi-metilj-pirrolidint kapunk.
Op.: 120-122 °C.
IR-spektrum (KBr): 3500-3100, 1725-1685 cm-1.
NMR-spektrum (CDCh), delta: 3,00 (3H, s),
4,04 (2H, s), 5,17 (2H, s), 5,95 (IH, széles s), 7,38 (5H, s), 8,03 (IH, széles s), 8,85 (IH, széles s).
El mólsúly:429 (M*), 298, 254,
26. kiindulási példa
0,1 g nátrium-bór-hidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0-10 °C hőmérsékleten, keverés közben 0,3 ml bór-trifluorid-éterátot adunk. 30 perc elteltével 0,63 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4-metán-szulfoniloxi-2-[(ureido-karbonll-metil)-oxi-metil]-pirrolidin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk az elegyhez, 0-10 °C hőmérsékleten. Ezután ugyanilyen körülmények között 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, és 0-10 °C hőmérsékleten 5 ml metanolt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 25 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 2:98 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 0,24 g (2S,4R)-1-benziloxi-karbonil-4-metán-szulfoniloxi-2-[ (2-ureido-etil)-oxi-metÍl ]-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (neat): 1710-1655 cm1.
NMR-spektrum (CDCh), delta: 3,03 (3H, s),
5,16 (2H, s), 7,37 (5H, s).
27. kiindulási példa
20,0 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-hidroxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidin és18,44 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid 60 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez
II, 1 g imidazolt adunk jéggel történő hűtés közben, és az elegyet 0-10 °C hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 18 órán ét keverjük. A reakcióelegyet 300 ml vízbe Öntjük, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 200 ml vízzel, majd 150 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magné^um-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 250 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva 27,95 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (neat): 1750, 1705 cm'1. NMR-spektrum (CDCh), delta: 0,06 (6H, s),
0,89 (9Η, s), 1,42 (9H, s), 3,73 (3H, s).
28. kiindulási példa
1,2 g litium-aluminium-hidrid 150 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 15,0 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidin 30 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük 0-5 °C hőmérsékleten, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyhez 0-5 °C hőmérsékleten 2 ml víz 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, majd szobahőmérsékleten 2 órán ét keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 150 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 12,01 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-hidroxi-metil-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (neat): 3400, 1700-1670 cm'1. NMR-spektrum (CDCh), delta: 0,07 (6H, s),
0,88 (9H, s), 1,51 (9H, s).
29. kiindulási példa
10,0 g (2S,4R)-4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-hidroxi-metil-l-(4-nitro-benziloxi-karbonill-pirrolidin. 100 ml metanol és 1,0 g 10%-os palládium-szén katalizátor elegyét nitrogénáramban szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepárolva (2S,4R)-4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-hidroxi-metil-pirrolidint kapunk. A fenti vegyületet 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd 5,60 g di-Lerc-butil-dikarbonátot adunk hozzá, és az elegyet 30 percen át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 160 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és kloroformos elúció után 7,97 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-diinetil-szilil-oxi-2-hidroxi-metil-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (neat): 3400, 1700-1670 cm'1. NMR-spektrum (CDCh), delta: 0,07 (6H, s),
0,88 (911, s), 1,51 (911, s).
-1427
HU 201762 Β
30. kiindulási példa
135,07 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidint állítunk elő 89,70 g (2S,4R)-1-benziloxi-karbonil-4-hidroxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidin, 72,60 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid és 43,73 g imidazol reakciójával, melyet lényegében az 1. kiindulási példában leírtak szerint végzünk.
IR-spektrum (neat): 1750, 1710 cm’1.
NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,06 és 0,08 (6H, s), 0,87 és 0,91 (911, s), 3,55 és 3,77 (3H, s), 5,18 (2H, s), 7,35 (5H, s).
31. kiindulási példa
107,83 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4-terc-bu til-dimetil-szilil-oxi-2-hidroxi-metil-pirrolidint állítunk eló 135,07 g (2S,4R)-1-benziloxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidinből és 24,30 g nátrium-bór-hidridből, lényegében a 2. kiindulási példában leírtak szerint eljárva. IR-spektrum (neat): 3400, 1705-1680 cnr1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,13 (6H, s),
0,95 (9H, s), 5,25 (2H, s), 7,45 (5H, s).
32-1. kiindulási példa
6,30 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szÍliloxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin 18 ml tetrahidrofuránnal készített oldatét csepegtetjük 5,4 ml metil-bróm-acetát és 1,46 g nátrium-hidrid (62,8%-os, olajos szuszpenzió) tetrahidrofuránnal készített elegyéhez, 45-50 °C hőmérsékleten, 2,5 órán át nitrogénáramban, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 15 g szilikagélt adunk, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott szilárd anyagot 150 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és diklór-metán 1:1 tf/tf arányú elegyét alkalmazva, majd az eluenst diklór-meténra cserélve. Ily módon a kívánt terméket nyers szirupként (2,09 g) kapjuk. A szirup oldatához 0,6 ml 28%-os, metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk -10 és 0 °C közötti hőmérsékleten, nitrogénáramban, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután -10 és 0 °C közötti hőmérsékleten 0,2 ml jégecetet adunk hozzá, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml etil— -acetátban oldjuk, 20 ml vízzel, majd 20 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 0,75 g (2S,4R)-4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-l-terc-butoxi-kar bonil-2-(metoxi-karbonil-metil-οχί-metil )-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (neat): 1760-1700 cnr1.
NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,06 (6H, m),
0,88 <911, m), 1,45 (9H, m), 3,73 (3H, s),
4,10 (2H, s).
El molekulasúly: 402, 358.
32-2. kiindulási példa
1,00 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4- terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 2 ml 1,6 mólos, hexános butil-litium-oldatot csepegtetünk -40 és -30 °C közötti hőmérsékleten, nitrogénáramban, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyhez -40 és -30 °C közötti hőmérsékleten 0,40 ml etil-bróm-acetátot adunk, és ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az elegyet 50 ml viz és 50 ml etil-acetát elegyébe öntjük, a szerves fázist 50 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és kloroformmal végzett elúció után 0,88 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-(etoxi-karbonil-metil-oxi-metilj-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (neat): 1755, 1695 cm-1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,03 (6H, s),
0,83 <9H, s), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (9H, s), 4,01 (2H, s), 4,16 (2H, q, J 7 Hz).
32-3. kiindulási példa
0,62 g (2S,4R)-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-1-tere-butoxi-kar bonil-2-( hidroxi-metil)-pirrolidin, 0,26 g 2-bróm-ecetsav, 0,37 g 85%-os kálium-hidroxid-oldat és 0,93 g kálium- jodid 12 ml terc-butil-alkohollal készített elegyét 50 °C hőmérsékleten 3 órán át melegítjük. Az elegyet 100 ml vízbe öntjük, pH-értékét 1 normál sósavval 4-re állítjuk, majd nátrium-kloriddal telítjük. A vizes elegyet háromszor 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:9 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 0,57 g (2S,4R)-í-terc-butoxi-kar bonil-4-tere-butil-dimetil-szililoxi-2-(karboxi-metil-oxi-metil)-pirrolidirit kapunk. IR-spektrum (neat): 3650-2300, 1700—
-1650 cnr1.
NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,02 (6H, s),
0,83 (911, s), 1,09-2,13 (2H, m), 1,42 (9H, s), 3,13-3,68 (4H, m), 4,03 (2H, s), 4,07-4,43 (IH, m), 5,01 (IH, széles s).
MS: 388 (M*-l).
-1529
HU 201762 Β
32- 4. kiindulási példa
0,46 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-(etoxi-karbonil-metiloxi-metil,-pirrolidint állítunk elő 2,00 g (2S,4R,-l-benziloxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-hidroxi-metil-pirrolidinből,
3,76 ml 1,6 mólos, hexános butil-lltium-oldat és 0,72 ml etil-bróm-acetát alkalmazásával, lényegében a 32-2. kiindulási példában leírtak szerint.
NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,08 (6H, a),
0,88 (9H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz),
4,06 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,5 Hz),
5,18 (2H', s), 7,38 (5H, s).
33- 1. kiindulási példa
0,75 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-( metoxi-kar bonil-metiloxi-metil,-pirrolidin 21 ml metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten ammóniával telítjük, és az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott szirupot 15 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az elúciót metanol és kloroform 1:99 tf/tf arányú elegyével végezve. Ily módon 0,61 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-(karbamoil-metil-oxi-metil)-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neat): 3500-3150, 1705-1675 cm’1.
NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,07 (6H, s),
0,88 (9H, s), 1,45 (9H, s), 3,95 (2H, a).
33-2. kiindulási példa (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-(karbamoil-metiloxi-metil,-pirrolidint állítunk elő (2S,4R)-l-terc- bu toxi- kar bonil-4- te re- bu til- diraetil-szililoxi-2- (etoxi- kar bonil- metiloxi- metil)- pír rolidin és ammónia reakciójával, lényegében a 33-1. kiindulási példában leírtak szerint eljárva. IR-spektrum (neat): 3500-3150, 1705-1675 cm*1.
33-3. kiindulási példa (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-(karbamoil-metiloxi-metil)-pirrolidint állítunk elő (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-(karboxi-metiloxi-metil)-pirrolidin és ammónia reakciójával, lényegében a 33-1. kiindulási példában leírtak szerint eljárva. IR-spektrum (neat): 3500-3150, 1705-1675 cm*1.
33-4. kiindulási példa (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-butil- dimetil-szililoxi-2- (karbamoil- metiloxi- metil )-pirrolidint állítunk elő (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-{etoxi-karbonil-metiloxi-metil,-pirrolidin reakciójával, lényegében a 29. és 33-1. kiindulási példákban leírtak szerint eljárva. IR-spektrum (neat): 3500-3150, 1705-1675 cm*1.
34. kiindulási példa
0,60 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-(karbamoil-metiloxi-metil)-pirrolidin 3 ml trifluor-ecetaav és 0,6 ml anizol elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepárolva (2S,4R)-2-(karbamoil-metik>xi-inetil)-4-hidroxi-pirrolidint kapunk. A kapott vegyületet 20 ml viz és 20 ml tetrahidro-furán elegyében oldjuk, majd 0,50 g 4-nitro-benziloxi- kar bonil-klorid 5 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük hozzá, jéggel történő hűtés és keverés közben, mialatt a pH-értéket 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 8,5 és 9,5 között tartjuk. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 1 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 1:99, majd 2:98 tf/tf arányú elegyével. Ily módon 0,32 g (2S,4R)-2-(karbamoil-metoxi-metil)-4-hidroxi-l-(4-nitro-benziloxi- kar bonil, -pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (CHCb,: 3500-3300, 1710-1670 cm*1.
35. kiindulási példa (2S,4R)-2-karbamoil-metiloxi-metil-4-metán-szulfoni!oxi-l-(4-nitro-benziloxi-kar bonil)-pirrolidint állítunk elő (2S,4R)-2-(karbamoil-metiloxi-metil,-4-hidroxi-l-(4-nitrobenziloxi-karbonill-pirrolidinből és metán-szulfonil-kloridból, lényegében a 19. kiindulási példában leírtak szerint eljárva.
IR-spektrum (neat,: 1720-1680 cm*1.
36. kiindulási példa
3,70 g (2S,4R)-l-(2-bróm-2-metil-propionil,-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-(hidroxi-metil,-pirrolidint állítunk elő 3,00 g (2S,4R)-4-te re-b u til-d ime ti 1- s zililoxi- 2- (hid roxi-metil)- pirrolidin és 1,95 g 2-bróm-2-metil-propionil-bromid reakciójával, lényegében a 3. kiindulási példában megadottak szerint eljárva.
Op.: 77-80 °C.
IR-spektrum (nujol): 1620 cm*1.
NMR-spektrum (CDCb,, delta: 0,10 (6H, s),
0,90 (9H, s), 2,00 (6H, s).
-1631
HU 201762 Β
37. kiindulási példa
1,18 g (6S,8R)-8-terc-butil-dimetil-szililoxi-3,3-dimetil-2-oxo-l-aza-4-oxabiciklo[4.3.0]nonánt állítunk elő (2S,4R)-l-(2-bróm-2-metil-propionil)-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-(hidroxi-metil)-pirrolidin és 0,45 g nátrium-hidrid (62,8%-os, olajos szuszpenzió) reakciójával, lényegében a 4. kiindulási példában megadottak szerint eljárva.
Op.: 40-45 °C.
IR-spektrum (nujol): 1740 cm4.
NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,02 (6H, s),
0,85 (9H, s), 1,37 (3H, s), 1,43 (3H, s).
38. kiindulási példa
0,85 g (2S,4R)-2-(l-karboxi-l-metil-etil)-oxi-metil-4-hidroxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint állítunk elő 1,15 g (6S,8R>-8-terc-butil-dimetil-szililoxi-3,3-dimetil-2-oxo-l-aza-4-oxabiciklo[4.3.0]nonán, sósav és 4-nitro-benziloxi-karbonil-klorid reakciójával, lényegében az 5. és 6. kiindulási példákban leírtak szerint eljárva.
IR-spektrum (neat): 1710-1675 cm4. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,39 (3H, s),
1,41 (3H, s), 1,95-2,22 (2H, m), 5,23 (2H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,19 (2H, d, J = 8,5 Hz).
39. kiindulási példa
0,4 ml metán-szulfonil-klorid 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük 0,84 g (2S,4R)-2-(l-karboxi-l-metil-etil)-oxi-metil-4-hidroxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin és 1 ml trietil-amin 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -10 és -5 °C közötti hőmérsékleten, majd az elegyet ugyanilyen körülmények között 30 percen át keverjük. Ezután az elegyet 20 ml 10%-os, etanolos ammóniaoldathoz csepegtetjük, és a kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 1:99 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 1,01 g (2S,4R)-2-(l-karbamoil-l-metil-etil)-oxi-metil-4-metán-szulfoniloxi-1-(4-nitro-benziloxi-kar bonil)-pirrolidint kapunk.
IR-spektrum (CHCb): 1710-1685 cm4. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,37 (6H, s),
3,05 (3H, s), 5,24 (2H, s), 7,51 (2H, d,
J = 8,5 Hz), 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz).
40. kiindulási példa
3,00 g (2S,4R)-2-(l,l-dimetil-2-ureido-etil)-oxi-metil-4-inetán-szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint kapunk
3,00 g (2S,4R)-2-(l-karbamoil-l-metil-etil)-oxi-metil-4-metán-szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil(-pirrolidin, 0,66 g nátrium-bór-hidrid és 6,25 ml bór-trifluorid-éterát, majd 2,65 g kálium-cianát reakciójával, melyet lényegében a 9. kiindulási példában leírtak szerint végzünk.
IR-spektrum (neat): 1710-1660, 1605 cm4. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,08 (3H, s),
1.10 (3H, s), 3,08 (3H, s).
41. kiindulási példa
1,42 g (2S,4S)-4-acetil-tio-2-(l,l-dimetil-2-ureido-etil)-oxi-metil-l-(4-nitro-benziloxi-karbonill-pirrolidint állítunk elő 3,00 g (2S,4R>-2-(l,l-dimetil-2-ureidö-etil)-oxi-metil-4-metán-szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karboniU-pirrolidin és tioecet-S-sav reakciójával, melyet lényegében a 10. kiindulási példában leírtak szerint végzünk.
IR-spektrum (CHCb): 1710-1670 cm'1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,13 (6H, s),
2,35 (311, s), 5,26 (2H, s), 7,55 (2H, d,
J = 7,5 Hz), 8,28 (2H, d, J = 7,5 Hz).
42. kiindulási példa
0,94 g (2S.4S)-2-( 1,1-dimetil-2-ureido-etil)-oxi-metil-4-merkapto-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint állítunk eló 1,40 g (2S,4S)-4-acetil-tio-2-(l,l-dimetil-2-ureido-e til )-oxi- metil-1 - (4- nitro- benziloxi- kar bonil)-pirrolidin és 28%-os, metanolos nátrium-metoxid-oldat reakciójával, melyet lényegében a 11. kiindulási példában leírtak szerint végzünk.
IR-spektrum (CHCb): 1705-1650 cm1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,16 (6H, b),
5,20 (2H, s), 7,48 (2H, d, J = 7,5 Hz),
8.10 (2H, d, J = 7,5 Hz).
43. kiindulási példa
6,52 g allil-{4R)-4-{(2R,3S)-3-[(lR)-l-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil]-4-oxo-azetidin-2-il}-3-oxo-pentanoát és 6,8 ml trietil-amin 50 ml acetonitrillel készített oldatához 17 ml 1 mólos, acetonitriles p-toluol-szulfonil-azid-oldatot adunk 0-5 °C hőmérsékleten, és az elegyet ugyanezen a hőfokon 2 órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot hexánnal trituráljuk, és a kapott csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott szirupot 80 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:9 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 3,78 g allil(4R)-2-diazo-4~((2R,3S )-3-(( ÍR )-l-terc-butil-dimetil-szililoxi18
-1733
HU 201762 Β
-etil]-4-oxo-azetidin-2-il)-3-oxo-pentanoátot állítunk elő.
IR-spektrum (neat): 3450-3200, 2150, 1760,
1720, 1650 cnr1.
NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s).
1. példa
A reakciót a C-reakcióvázlat szemlélteti.
0,72 g 4-nitro-benzil-(4R)-2-diazo-4-{(2R,3S)-3-((lR)-l-hidroxi-etil]-4-oxo-azetidin-2-il}-3-oxo-pentanoát 15 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához 2 mg ródium(II)-acetátot adunk visszafolyatás közben végzett forralás közben. Az elegyet ezután nitrogénatmoszférában 30 percen ét forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük, és csökkentett nyomáson bepárolva 4-nitro-benzil-(4R,5R,6S)-6-((lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-3,7-dioxo-l-azabiciklo( 3.2.0] heptán-2-karboxilátot kapunk. Az igy kapott vegyületet 15 ml acetonitrilben és 0,39 ml N,N-diizopropil-N-etil-aminban oldjuk. Az elegyhez 0,40 ml difenil-foszforo-kloridátot adunk -10 és -5 °C közötti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, majd -10 és -5 °C közötti hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ehhez az oldathoz 0,39 ml N,N-diizopropil-N-etil-amint, majd 0,73 g (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil,-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin 3 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk -20 °C hőmérsékleten. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a keverést további 3 órán át 0 és 10 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk. Ezután az elegyet 150 ml etil-acetát és 100 ml viz elegyébe öntjük, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként aceton és diklór-metán 1:1 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 0,75 g 4-nitro-benzil-(4R,5S,6S )-6-(( ÍR)-1-hidroxi-etil ]-4-metil-3-{(2S,4S)-{l-(4-nitro-benziloxi-karbonil,-2-((2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il-tio}-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0]hept-2-ón-2-karboxilátot kapunk.
IR-spektrum (CHCb): 1780-1760, 1710-1650 cm-1.
2. példa
A reakciót a D-reakcióvázlat szemlélteti.
0,5 g allil-(4R)-2-diazo-4-{(2R,3S)-3-[(ÍR)-1-hidroxi-etil ]-4-oxo-azetidin-2-il}-3-oxo-pentanoát 10 ml diklór-metánnal készített oldatához 13,2 mg ródiumdll-oktanoátot adunk visszafolyatás közben történő forralás mellett. Az elegyet 20 percen át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldathoz további 13,2 mg ródiumdU-oktanoátot adunk. Az elegyet ezután 40 percen át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 10 ml vízmentes acetonitrilben oldjuk és bepároljuk. Ezt az eljárást még egyszer megismételjük, majd a kapott maradékot vákuumban szárítva allil-(4R,5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-4-metil-3,7-dioxo-l-azabiciklo(3.2.0]heptán-2-karboxilátot kapunk. A fenti vegyületet tartalmazó maradékot 10 ml vízmentes acetonitrilben oldjuk, és nitrogénatmoszférában 0-2 °C hőmérsékletre hűtjük. Ehhez az oldathoz 0,53 ml difenil-foszforo-dikloridátot, majd 0,47 ml N,N-diizopropil-N-etil-amint adunk, és az oldatot 0-2 °C hőmérsékleten 40 percen ét keverjük. A kapott oldathoz 0,62 g (2S,4S)-l-allil-oxi-karbonil-4-merkapto-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil ]-pirrolidin 10 ml acetonitrillel készített oldatát, majd 0,38 ml Ν,Ν-diizopropiít adunk, és 2-5 °C hőmérsékleten keverjük, majd a keverést további 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyhez 30 ml etil-acetátot és 10 ml vizet adunk keverés közben, és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist kétszer 30 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 9:1 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepárolva 160 mg allil—(4R,5S,6S)—3—{(2S,4S )—l—elül—oxi—karbonil—2—[(2—ureido—etil )—oxi—metil]— -pírrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo( 3.2.0 ]hept-2-én-2-karboxilátot kapunk.
IR-spektrum (neat): 1775-1760, 1690-1660 cm'1.
NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,26 (3H, d, J = = 7 Hz), 1,33 (3H, d, J = 7 Hz), 1,70-2,15 (2H, m), 2,30-2,80 (2H, m), 4,50-4,83 (4H, m), 5,10-5,80 (4H, m), 5,70-6,20 (2H, m).
3. példa
A reakciót az E-reakcióvázlat szemlélteti.
0,94 g aHil-(4R,5S,6S)-3-{(2S,4S)-l-allil-oxi-karbonil-2-((2-ureido-etil)-oxi-inetil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-( (lR)-l-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo(3,2.0]hept-2-én-2-karboxilátot állítunk elő oly módon, hogy 1,05 g allil-(4R)-2-diazo-4-{(2R,3S )-3-( (ÍR)-1-terc-butil-dimetil-Bzililoxi-etil]-4-oxo-azetidin-2-il)-3-oxo-pentanoátot 20 mg ródium(II)-oktanoéttal, majd 0,58 ml difenil-foszforo-kloridáttal és 1,0 g (2S,4S)-l-allil-oxi-karbonil-4-merkapto-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidinnel reagáltatunk, az 1. példában leírtakhoz hasonló módon.
-1835
HU 201762 Β
IR-spektrum (CllCb): 1770, 1710-1650 cnr*. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,07 (611, s),
0,87 <9H, s).
1. példa
A reakciót az l'-reakcióvázlal szemlélteti.
0,50 g 4-niti'o-benzil-(2H,5R,GS)-6-[(lR)-1-liidroxi-eLiJ 1-3,7-dioxo-l-azabiciklof 3.2.0Jlieplán-2-karboxilát 10 ml acetonitrillel készített oldatához 0,32 ml difenil-foszforo-kloridálot és 0,28 ml N,N-diizo-propil-N-etil-aniint adunk -5 és 0 °C közötti hőmérsékleten, majd az oldatol ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át nitrogénatmoszférában keverjük. Az elegyhez 0,28 ml N.N-diizopropil-N-etil-amint és 0,50 g (2S,4S)-4-merkapLo-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-2-l (2-ureido—etil)—oxi—metil ]—pirrolidin 1 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk -5 és 0 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, és ezután 150 ml etil-acetátba öntjük. A szerves fázist háromszor 50 ml vízzel és 50 ml vizes nálrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot etil-acetátból átkristályositva 0,51 g 4-nitrobenzil-(5R,6S )-6-( (lR)-l-hidroxi-etil]-3-{(2S,4S )-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-2-[ (2- ureido-etil)-oxi-metil ]-pirrolidin-4-il-tio}-7-oxo-l-azabiciklol 3.2.0]hept-2-én-2-karboxilátot kapunk.
Op.: 135 °C (bomlás közben).
IR-spektrum (nujol): 1770, 1610-1585 cnr1. NMR-spektrum (CDCb-DMSO-de), delta: 1,27 (311, d, J = 7,5 Hz).
5. példa
A reakciót a G-reakcióvázlat szemlélteti.
0,58 g 4-nitro-benzil-(4R,5S,6S)-3-({(2S,4 S ,-2- (1, l-dimetil-2-ureido-etil )-oxi-me til-1-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-} -tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0)hept-2-én-2-karboxilátot állítunk elő 0,95 g 4-nitro-benzil-(4R)-2-diazo-4-{(2R,3S )-3-( (lR)-l-hidroxi-etil]-4-oxo-azetidin-2-il}-3-oxo-pentanoát és 0,93 g (2S,4S)-2-(1,1 - dimetil- 2- u r eido-etil )-oxi- metil-4- merkapto-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin reakciójával, melyet lényegében az 1. példában leírtak szerint eljárva végzünk. IR-spektrum (neat): 1760, 1710-1650 cm-1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,1-1,4 (12Η,
m).
6. példa
A reakciót a II-reakcióvázlat szemlélteti.
0,46 g allil-(4R,5S,6S)-3-{{(2S,4S)-l-alliloxi-karbonil-2-l(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il]-tio}-6-[(lR)-l-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.01hept-2-én-2-karboxilát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,5 ml ecetsavat és 3,2 ml 1,1 mólos, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot csepegtetünk szobahőmérsékleten. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 26 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetátot és 100 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázis pH-értékét telített, vizes nát.rium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-re állítjuk, majd a szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 10 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként aceton és diklór-metán 2:1 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 0,17 g allil-(4R,5S,6S)-3-[{(2S,4S)-l-allil-oxi-karbonil-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il)-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo- l-azabiciklo[ 3.2.0] hept-2-én-2-karboxilátot kapunk.
IR-spektrum (neat): 1775-1760, 1690-1660 cm*1.
7. példa
A reakciót a J-reakcióvázlat szemlélteti. 0,75 g 4-nitro-benzil-(4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-3-[((2S,4S)-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-2-l(2-ureido-etil)-oxi-metil]- pirrolidin-4-il-tio ]- 7-oxo- 1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát, 40 ml tetrahidrofurán, 20 ml 0,1 mólos foszfát-puffer (pH = = 6,5) és 0,20 g 20%-os szénre felvitt palládium-hidroxid katalizátor elegyét szobahőmérsékleten atmoszferikus hidrogénnyomáson 5 órán át keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk a tetrahidrofuránt. A visszamaradt oldatot kétszer 40 ml etil-acetáttal mossuk, és a szerves fázist lepároljuk. A visszamaradt oldatot 40 ml .Diaion HP-20 nem-ionos, adszorpciós gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként aceton és viz 5:95 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Liofilizálás után 0,20 g (4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil|-4-metil-7-oxo-3-[{(2S,4S )-2-( (2-ureido-etil )-oxi-metil]-pirrolidin-4-il]-tio]-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2karbonsavat kapunk.
Op.: 150 °C (bomlás közben).
IR-spektrum (KBr): 1750, 1660-1550 cm-1. NMR-spektrum (DzO), delta: 1,18 (3H, d, J = 7
Hz), 1,26 (3H, d, J = 7 Hz).
Sí tömegspektrum: 429 (M* + 1), 369.
-1937
HU 201762 Β
8. példa
A reakciót a K-reakcióvázlat szemlélteti.
1,73 g allil-(4R,5S,6S)-3-{{(2S,4S)-l-alliloxi-karbonil-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il}-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-5-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát 34 ml tetrahidrofurán és 11 ml viz elegyével készített oldatához 0,41 g trifenil-foszfint, 1,32 g dimedont, majd 0,18 g tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium(0,-t adunk szobahőmérsékleten történő keverés közben. Ezután az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán ét keverjük, majd 50 ml etil-acetátot és 30 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, és háromszor 30 ml etil-acetáttal mossuk, majd a vizes fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml aktivált szénnel (Wako Pure Chemical Industries) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először 90 ml vizet, majd 200 ml 15%-os, vizes izopropil-alkoholt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat elválasztva és liofilizálva 0,73 g (4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-3-[{(2S,4 S )-2- [ (2- ureido-etil )-oxi- metil ]- pir rolidin-4-il}-tio]-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-ón-2karbonsavat kapunk.
IR-spektrum (KBr): 1750, 1660-1550 cn4.
A kapott termékből 513 mg-ot 12,31 ml etanol és 1,03 ml viz elegyéból kikristályositva 368 mg színtelen, prizmás kristályú anyagot kapunk.
Op.: 182 °C felett (bomlás közben).
NMR-spektrum (270 MHz, D2O), delta: 1,23 (3H, d, J = 7,9 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,6
Hz), 1,81 (1H, ddd, J = 5,9 Hz, J = 8,2
Hz, J = 14,2 Hz), 2,70 (1H, ddd, J = 8,2
Hz, J = 8,2 Hz, J = 14,2 Hz), 3,32-3,34 (4H, m), 3,47 (1H, dd, J = 2,6 Hz, J = 5,9
Hz), 3,85 (1Η, dd, J = 3,6 Hz, J = 11,2
Hz), 3,93-4,08 (2H, m), 4,24 (1H, dd, J 3,0 Hz, J = 8,9 Hz), 4,27 (1Η, q, J = 4,3
Hz).
9. példa
A reakciót az L-reakció vázlat szemlélteti.
249 mg (4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil}-4-metil-7-oxo-3-[{(2S,4S)-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metilj-pirrolidin-4-il}-tio3-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-ón-2-karbonsavat állítunk elő 500 mg allil-(4R,5S,6S)-3-[{(2S,4S)-l-alliloxi-karbonil-2-[ (2-ureido-etil ,-oxi-metil]-pirrolidin-4-il}-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát 24 mg trifenil-foszfinnal, 52 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-val és 0,24 ml morfolinnal (melyet a dimedon helyett alkalmazunk) végzett védócsoport-eltávolításával, melyet 2-5 °C hőmérsékleten, lényegében a 8. példában leírtak szerint végzünk. IR-spektruni (KBr): 1750, 1660-1550 cm4.
10. példa
A reakciót az M-reakcióvázlat szemlélteti.
0,29 g (4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-hÍdroxi-etil]-4-metil-7-oxo-3-[{(2S,4S)-2-((2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il)-tio]-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsavat állítunk elő 0,50 g allil-(4R,5S,6S)-3-[{(2S,4S)-l-alliloxí-karbonil-2-L(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il)-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo( 3.2.0]hept-2-én-2-karboxilátról 47 mg trifenil-foszfin, 52 mg tetrakisz(trifenil-foszfín)-palládium(O), 0,24 ml morfolin és 0,10 ml hangyasav elegyével végzett védőcsoport-eltavolítással, melyet lényegében a 8. példában leírtak szerint hajtunk végre. IR-spektrum (KBr): 1750, 1660-1550 cm1.
11. példa
A reakciót az N-reakcióvázlat szemlélteti.
0,51 g (5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-7-oxo-3-[{(2S,4S)-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il)-tio]-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsavat állítunk elő 0,50 g 4-nitro-benzil-(5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-3-[ {(2S.4S)-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil )-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il}-tio]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilátnak lényegében a 7. példában leírtak szerint végzett hidrogénezésével.
Op.: 150 °C (bomlás közben).
IR-spektrum (KBr): 1750, 1660-1540 cm4. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,26 (3H, d, J = = 7,5 Hz).
SI moltömeg: 415 (M* + 1), 398.
12. példa
A reakciót az O-reakcióvázlat szemlélteti.
0,21 g (4R,5S,6S)-3-[{(2S,4S)-2-[(l,l-dimetil-2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il}-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklol 3.2.0]hept-2-én-2-karbonsavat állítunk elő 0,21 g 4-nitro-benzil-(4R,5S,6S)-3-[ {(2S,4S )-2-( 1,1-dimetil-2-ureido-etil)-oximetil-1- (4- nitro- benziloxi-kar bonil)- pirrolidin-4-il}—tio]-6-[ (lR)-l-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[ 3.2.0]hept-2-én-2-karboxilátnak lényegében a 7. példa szerint végzett hidrogénezésével.
-2039
HU 201762 Β
Op.: 190 °C (bomlás közben).
IR-spektrum (KBr): 1760-1730 cm'1.
NMR-spektrum (D2O), delta: 1,18-1,22 (12H, m).
Sí moltömeg: 457.
13. példa
A reakciót a P-reakcióvázlat szemlélteti.
0,15 g (4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-raetil-7-oxo-3-[{(2S ,4S)—2—[ (2-ureido-etil )-oxi-metil]-pirrolidin-4-il)-tio]-l-azabiciklo(3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav 30 ml vízzel készített oldatához részletekben 1,65 g etil-acetimidát-hidrokloridot adunk 0-5 °C hőmérsékleten, mialatt a pH-értéket 10%-os, vizes kálium-karbonát-oldat hozzáadásával 8,4 és 8,6 között tartjuk. Ezután az elegy pH-értékét 1 normál, vizes sósav hozzáadásával
6,5-re állítjuk, és az oldatot négyszer 50 ml 10%-os, etil-acetátos tetrahidrofurán-oldattal moseuk, majd a szerves oldószert lepároljuk. A visszamaradt oldatot 30 ml .HP-20’ nem-ionos, adszorpciós gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk, vízzel mossuk, 5%-os, vizes izopropil-alkohollal eluáljuk, és liofilizálás után 0,11 g (4R,5S,6S)-3-[{(2S,4S)-l-acetimidoil-2-[(2-ureído-etil,-oxi-metil]-pÍrrolidin-4-il}-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsavat kapunk.
IR-spektrum (KBr): 1800-1710 cm1.
NMR-spektrum (D2O), delta: 1,27 (6H, t, J =
7,4 Hz), 2,30 és 2,38 (teljes 3H, s).
Sí moltömeg: 470 (M*), 453 (M* -17), 427 (M* -43).
14. példa
240 mg (4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etilJ-4-metil-7-oxo-3-[{(2S,4S )-2-[(2-ureido-etil )-oxi- metil ]-pir rolidin-4-il}-tio ]- 1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav és 106 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát 20 ml vízzel készített oldatát liofilizáljuk, és igy 332 mg (4R,5S ,6S 6— [ (ÍR)- l-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3-[{(2S,4S)-2-[ (2-ureido-etil ,-oxi-metil]-pirrolidin-4-il}-tio]-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-p-toluol-szulfonátot kapunk. Op.: 120 °C (bomlás).
IR-spektrum (KBr): 1760-1730 cm'1.
NMR-spektrum (D2O delta): 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 1,27 (3H, d, J = 7 Hz), 2,38 (3H, s), 7,32 (1H, d, J = 8 Hz), 7,63 (1H, d,
J = 8 Hz,.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R* karboxilcsoport, nitrofenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy 2-4 szénatomos alkeniloxi-karbonil-csoport,
    R2 hidroxi-! 1-4 szénatomos )-alkil-csoport vagy tvi—(1—4 szénatomos alkil,-szililoxi-(1-4 szénatomos (-alkil-csoport,
    R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R4 ureido-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport,
    R5 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkén-iraidoil-, nitrofenil-( 1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy 2-4 szénatomos alkeniloxi-karbonil-csoport, és
    A 1-4 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol
    R1, R2 és R3 a fentiekben megadott, vagy annak az oxocsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel, ahol R4, R5 és A a fentiekben megadott, vagy sójával reagáltatjuk, és kívánt esetben
    i) az (lb) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
    R2, R3, R4, R5 és a fentiekben megadott, valamely (la) általános képletű vegyületröl vagy sójáról, ahol
    R2, R3, R4, R5 és A a fentiekben megadott, és
    R4a megegyezik R1 jelentésével, azonban karboxilcsoporttól eltérő, eltávolítjuk az RL, csoporton levő karboxi-védócsoportot, vagy ii) az (ld) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
    R1, R2, R3, R4 és A a fentiekben megadott, valamely (Ic) általános képletű vegyületröl vagy sójáról, ahol
    R1, R2, R3, R4 és A a fentiekben megadott, és
    R5a nitrofenil-( 1-4 szénatomos 1-alkoxi-karbonil- vagy 2-4 szénatomos alkeniloxi-karbonil-csoport, lehasitjuk az R5» csoporton levő imino-védőcsoportot, vagy iii, az (If) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R3, R4, R5 és A a fentiekben megadott, és
    R2b hidroxi-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, valamely (le) általános képletű vegyületröl vagy sójáról, ahol
    R1, R3, R4, R5 és A a fentiekben megadott, és
    R2» tri-(1-4 szénatomos-alkil)-szililoxi-(l-4-szénatomos )-alkil-csoport, lehasítjuk az R2a csoportban levő hidroxi- védőcső portot, vagy
    -2141
    HU 201762 Β iv) az (lg) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R2, R3, R4 és A a fentiekben megadott, és
    R5b 1-4 szénatomos alkán-imidoil-csoport, 5 valamely (Id) általános képletű vegyületet, ahol
    Rl, R2, R3, R4 és A a fentiekben megadott, vagy sóját valamely megfelelő alkanoil-imidát-származékkal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 10 1987. 04. 21.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R1, R2, R3, R4 és A az
    1. igénypontban megadott és R5 hidrogén- 15 atom, nitrofenil-(l-4 szénatornos)-alkoxi-karbonil- vagy 2-4 szénatomos alkeniloxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2 és R3 a fentiekben megadott, vagy annak az 20 oxocsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel, ahol R4, R5 és A a fentiekben megadott, vagy sójával reagáltatjuk, és kívánt esetben 25
    i) az (Ib) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R2, R3, R4, R5 és a fentiekben megadott, valamely (la) általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol
    R2, R3, R4, R5 és A a fentiekben megadott, 30 és R1» megegyezik R1 jelentésével, azonban karboxilcsoporttól eltérő, eltávolítjuk az R4a csoporton levő karboxil-védőcsoportot, vagy ii) az (Id) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R2, R3, R4 35 és A a fentiekben megadott, valamely (Ic) általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol R1, R2, R3, R4 és A a fentiekben megadott, és R5a nitrofenil-(l-4 szénatomos ,-alkoxi-karbonil- vagy 2-4 szénatomos alkeniloxi- 40 -karbonil-csoport, lehasítjuk az R5a csoporton levő imino-védőcsoportot. (Elsőbbsége: 1986. 11. 24.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1, R2, R3, 45 R4 és A a 2. igénypontban megadott, és R5 hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkeniloxi- karbonilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986. 12. 31.) 50
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2, R3, R4 és A az 1. igénypontban megadott és R5 1-4 szénatomos alkán-imidoil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően 55 szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1987. 04. 21.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2, R3, R5 és A az 1. igénypontban megadott és R4 ureido-(2-4 szénatomos,-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1987. 07. 17.)
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető R 4976 - KJK
    91.3619.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató
HU875226A 1986-11-24 1987-11-30 Process for producing 3-pyrrolidinylthio-1-azobicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylic acid derivatives HU201762B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868628063A GB8628063D0 (en) 1986-11-24 1986-11-24 Carboxylic acid compounds
GB868631081A GB8631081D0 (en) 1986-12-31 1986-12-31 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB878709399A GB8709399D0 (en) 1987-04-21 1987-04-21 Carboxylic acid compounds
GB878716937A GB8716937D0 (en) 1987-07-17 1987-07-17 Carboxylic acid compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45530A HUT45530A (en) 1988-07-28
HU201762B true HU201762B (en) 1990-12-28

Family

ID=27449846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875226A HU201762B (en) 1986-11-24 1987-11-30 Process for producing 3-pyrrolidinylthio-1-azobicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylic acid derivatives

Country Status (17)

Country Link
US (3) US4822787A (hu)
EP (2) EP0280771B1 (hu)
JP (2) JP2512968B2 (hu)
KR (2) KR880006244A (hu)
CN (1) CN87107938A (hu)
AU (1) AU599439B2 (hu)
DE (2) DE3786781T2 (hu)
DK (1) DK594687A (hu)
ES (2) ES2058091T3 (hu)
FI (1) FI875135A (hu)
GR (1) GR3007651T3 (hu)
HU (1) HU201762B (hu)
IL (1) IL84446A0 (hu)
NO (1) NO874869L (hu)
NZ (1) NZ222634A (hu)
OA (1) OA08694A (hu)
PT (1) PT86182B (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법
US4925838A (en) * 1988-03-18 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB8811237D0 (en) * 1988-05-12 1988-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
US4963544A (en) * 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
TW198034B (hu) * 1990-03-27 1993-01-11 Manyu Seiyaku Kk
US5208348A (en) * 1990-09-07 1993-05-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Mercaptan compound
CA2050255C (en) * 1990-09-07 1997-02-04 Tameo Iwasaki 1-methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof
GB9107342D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Ici Plc Antibiotic compounds
JP3048196B2 (ja) * 1991-06-20 2000-06-05 第一製薬株式会社 カルバペネム誘導体
US5360798A (en) * 1991-07-04 1994-11-01 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminooxypyrrolidinylthiocarbapenem compounds
US5317016A (en) * 1991-08-20 1994-05-31 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrrolidylthiocarbapenem derivative
US5608056A (en) * 1992-04-13 1997-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 3-pyrrolidinylthio-carbapenems as antimicrobial agents
JP2783683B2 (ja) * 1992-12-21 1998-08-06 ジョン グン ダン コーポレーション ２−（２−置換されたピロリジン−４−イル）チオ−カバペネム誘導体
JP3848693B2 (ja) * 1994-07-06 2006-11-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 新規カルバペネム誘導体
GB9515975D0 (en) 1995-08-04 1995-10-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1998007692A1 (en) 1996-08-17 1998-02-26 Zeneca Limited 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors
CA2268820A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making
GB9930317D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
GB9930318D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
US6476698B1 (en) 2000-03-17 2002-11-05 General Electric Company Convertible locking arrangement on breakers
KR100385093B1 (ko) * 2000-08-25 2003-05-22 한국과학기술연구원 5'-헤테로아릴티오메틸피롤리딘-3'-일티오기를 갖는 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
EP2862569A1 (en) 2011-09-09 2015-04-22 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
KR102226197B1 (ko) 2013-03-15 2021-03-11 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 세프톨로잔 항균성 조성물
US9320740B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
WO2015030189A1 (ja) 2013-08-29 2015-03-05 京都薬品工業株式会社 新規芳香族化合物およびその用途
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
JP2019056421A (ja) * 2017-09-21 2019-04-11 日本電産トーソク株式会社 電磁弁

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
US4428960A (en) * 1982-04-19 1984-01-31 Merck & Co., Inc. 3-Amino-6-substituted thio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-6-en-2-one-7-carboxylic acids
JPS5916892A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Sankyo Co Ltd カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
KR900006449B1 (ko) * 1982-08-24 1990-08-31 상꾜 가부시끼가이샤 아제티디논 화합물의 제조방법
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
CA1281720C (en) * 1984-11-08 1991-03-19 Makoto Sunagawa Carbapenem compounds and production thereof
ES2051700T3 (es) * 1986-03-27 1994-07-01 Sumitomo Pharma Un proceso para la preparacion de un compuesto beta-lactama.
IE60588B1 (en) * 1986-07-30 1994-07-27 Sumitomo Pharma Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
DE3785163D1 (de) 1993-05-06
DK594687D0 (da) 1987-11-12
AU599439B2 (en) 1990-07-19
OA08694A (fr) 1989-03-31
ES2058091T3 (es) 1994-11-01
JPS63179876A (ja) 1988-07-23
FI875135A0 (fi) 1987-11-20
JP2512968B2 (ja) 1996-07-03
FI875135A (fi) 1988-05-25
PT86182B (pt) 1990-11-07
US4963543A (en) 1990-10-16
NO874869D0 (no) 1987-11-23
DE3786781D1 (de) 1993-09-02
EP0280771B1 (en) 1993-07-28
NZ222634A (en) 1990-06-26
US4822787A (en) 1989-04-18
DK594687A (da) 1988-05-25
HUT45530A (en) 1988-07-28
CN87107938A (zh) 1988-08-10
DE3786781T2 (de) 1993-11-25
EP0280771A1 (en) 1988-09-07
PT86182A (en) 1987-12-01
GR3007651T3 (hu) 1993-08-31
KR880006245A (ko) 1988-07-22
IL84446A0 (en) 1988-04-29
EP0272456B1 (en) 1993-03-31
US5061804A (en) 1991-10-29
DE3785163T2 (de) 1993-07-29
NO874869L (no) 1988-05-25
AU8150087A (en) 1988-05-26
EP0272456A1 (en) 1988-06-29
JP2555647B2 (ja) 1996-11-20
KR880006244A (ko) 1988-07-22
JPS63179875A (ja) 1988-07-23
ES2053509T3 (es) 1994-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201762B (en) Process for producing 3-pyrrolidinylthio-1-azobicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylic acid derivatives
EP0343499B1 (en) 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
EP0333175B1 (en) 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
HU196800B (en) Process for producing carbepeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component
US5215983A (en) Carbapenem compounds
US5194624A (en) Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity
HU191066B (en) Process for preparing carbapenem derivatives
JPH08507290A (ja) ２−（２−置換されたピロリジン−４−イル）チオ−カバペネム誘導体
JP3048196B2 (ja) カルバペネム誘導体
US4983596A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and their preparation
EP0411636B1 (en) Piperidylthiocarbapenem derivatives
WO1992002521A1 (en) 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
EP0406863B1 (en) Cyclic amidinylthiocarbapenem derivatives
US6479478B1 (en) Carbapenem compounds
JP2003183282A (ja) カルバペネム化合物
US5202437A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
AP294A (en) &#34;10-(1-Hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo-(7.2.0.0.3.8) undec-2-ene-2-carboxylic acid derivatives&#34;.
JP2003183281A (ja) カルバペネム化合物
JP2003183280A (ja) カルバペネム化合物
JPH07157483A (ja) カルバペネム化合物
HU192431B (en) Process for producing carbapeneme antibiotics
HU197904B (en) Process for producing carbapenem antibiotics
JPH10168081A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体
JP2000086667A (ja) カルバペネム化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee