JP2555647B2 - ３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導体およびその製造法

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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規３−ピロリジニルチオ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導
体および医薬として許容されるその塩類に関する。
さらに詳細には、この発明は抗菌作用を有する新規３
−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸誘導体および医薬として
許容されるその塩類、その製造法およびそれを含有する
抗菌剤に関する。
すなわち、この発明の一つの目的は、多くの病原菌に
対して強い抗菌活性を示し、抗菌剤として有用な新規３
−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸誘導体および医薬として
許容されるその塩類を提供することにある。
この発明のもう一つの目的は、新規３−ピロリジニル
チオ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸誘導体およびその塩類の製造法を提供す
ることにある。
この発明のさらにもう一つの目的は、有効成分として
前記３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導体または医
薬として許容されるその塩類を含有する抗菌剤を提供す
ることにある。
この発明の目的化合物である３−ピロリジニルチオ−
１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸誘導体は新規であり、下記一般式で示すことが
できる。
［式中、R1はカルボキシ基または保護されたカルボキシ
基、 R2はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護されたヒ
ドロキシ（低級）アルキル基、 R3は水素または低級アルキル基、 R4は適当な置換基を有する低級アルキル基、適当な置換
基によって置換されていてもよい複素環基または低級ア
ルキルスルホニル基、 R5は水素、低級アルカンイミドイル基またはイミノ保護
基、 Ａは低級アルキレン基、 Ｘはイオウ、酸素、イミノ基または保護されたイミノ基
を意味し、 Ｘが酸素を意味する場合には、R4は「保護されたまたは
保護されていないウレイド（低級）アルキル基」を意味
しない］および医薬として許容されるその塩類。
目的化合物（Ｉ）および後記中間体においては、不斉
炭素原子に基づく光学異性体のような立体異性体対１個
以上が存在することがあり、そのような異性体もこの発
明の範囲内に包含されるものとする。
目的とする誘導体（Ｉ）の医薬として許容される好適
な塩類は慣用の無毒性塩類であり、無機塩基塩、その例
として、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、その例と
して、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン塩、ジベンジルアミン塩等の有機アミン塩の
ような塩基との塩；例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩等の有機酸付加塩のような酸との塩；例えばアル
ギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性また
は酸性アミノ酸との塩；分子間もしくは分子内四級塩等
が挙げられる。
この発明に従って、目的とする誘導体（Ｉ）および医
薬として許容されるその塩類は、下記反応式で示される
製造法により製造することができる。
製造法１ 製造法２ 製造法３ 製造法４ 製造法５ ［式中、R1、R2、R3、R4、R5、ＡおよびＸはそれぞれ前
と同じ意味であり、 ▲R1 a▼は保護されたカルボキシ基、 ▲R2 a▼は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、 ▲R2 b▼はヒドロキシ（低級）アルキル基、 ▲R5 a▼はイミノ保護基、 ▲R5 b▼は低級アルカンイミドイル基を意味する］ 製造法１で使用される化合物（III）は新化合物であ
り、例えば、下記方法または常法により製造することが
できる。
方法Ａ 方法Ｂ （式中、R4、R5、ＡおよびＸはそれぞれ前と同じ意味で
あり、 R6はメルカプト保護基を意味する）。
この明細書の以上および以下の記載において、この発
明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説
明を以下詳細に述べる。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６
個を意味するものとする。
好適な「保護されたカルボキシ基」としては、「エス
テル化されたカルボキシ基」が下記のようなものである
エステル化されたカルボキシ基が挙げられる。
エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適
な例としては、例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の、適当な
置換基少なくとも１個を有していてもよい低級アルキル
エステル、その例として、例えばアセトキシメチルエス
テル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオ
キシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシ
メチルエステル、１−（または２−）アセトキシエチル
エステル、１−（または２−または３−）アセトキシプ
ロピルエステル、１−（または２−または３−または４
−）アセトキシブチルエステル、１−（または２−）プ
ロピオニルオキシエチルエステル、１−（または２−ま
たは３−）プロピオニルオキシプロピルエステル、１−
（または２−）ブチリルオキシエチルエステル、１−
（または２−）イソブチリルオキシエチルエステル、１
−（または２−）ピバロイルオキシエチルエステル、１
−（または２−）ヘキサノイルオキシエチルエステル、
イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリ
ルオキシメチルエステル、3,3′−ジメチルブチリルオ
キシメチルエステル、１−（または２−）ペンタノイル
オキシエチルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低
級）アルキルエステル、例えば２−メシルエチルエステ
ル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステ
ル、例えば２−ヨウドエチルエステル、2,2,2−トリク
ロロエチルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハ
ロ（低級）アルキルエステル、例えばメトキシカルボニ
ルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメ
チルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエス
テル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチルエステ
ル、２−メトキシカルボニルオキシメチルエステル、１
−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−イソ
プロポキシカルボニルオキシエチルエステル等の低級ア
ルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル、
フタリジリデン（低級）アルキルエステル、または例え
ば（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４
−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−
1,3−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５
−プロピル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イ
ル）エチルエステル等の（５−低級アルキル−２−オキ
ソ−1,3−ジオキソール−４−イル）（低級）アルキル
エステル；例えばビニルエステル、アリルエステル等の
低級アルケニルエステル；例えばエチニルエステル、プ
ロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；例えば
ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４
−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキ
シフェニル）メチルエステル、3,4−ジメトキシベンジ
ルエステル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ第三級ブチルベ
ンジルエステル等の適当な置換基少なくとも１個を有し
ていてもよいアル（低級）アルキルエステル；例えばフ
ェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリル
エステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエ
ステル、メシチルエステル、クメニルエステル等の適当
な置換基少なくとも１個を有していてもよいアリールエ
ステル；フタリジルエステル等のようなものが挙げられ
る。
このような意味における保護されたカルボキシ基のさ
らに好ましい例としては、ニトロ基を有していてもよい
フェニル（C1〜C4）アルコキシカルボニル基および（C2
〜C4）アルケニルオキシカルボニル基が挙げられ、最も
好ましいものとしては４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基およびアリルオキシカルボニル基が挙げられる。
好適な「ヒドロキシ低級アルキル基」の実施態様にお
ける好適なヒドロキシ低級アルキル基としては、ヒドロ
キシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、
１−（ヒドロキシメチル）エチル、１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチ
ル、ヒドロキシヘキシル等のようなヒドロキシ基を有す
る直鎖または分枝鎖低級アルキル基が挙げられ、さらに
好ましい例としてはヒドロキシ（C1〜C4）アルキル基が
上げられ、最も好ましい例としてはR2の１−ヒドロキシ
エチル基およびR4の２−ヒドロキシエチル基が挙げられ
る。
好適な「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基」
の実施態様の好適な保護されたヒドロキシ（低級）アル
キル基とは、ヒドロキシ基が後記イミノ保護基の説明で
述べるもののような常用のヒドロキシ保護基；およびさ
らに例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のモ
ノ−またはジ−またはトリ−フェニル（低級）アルキル
基のようなアル（低級）アルキル基等；例えばトリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシ
リル、第三級ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルメ
チルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル基、例えば
トリフェニルシリル等のトリアリールシリル基、例えば
トリベンジルシリル等のトリアル（低級）アルキルシリ
ル基のようなトリ置換シリル基等によって保護された前
記ヒドロキシ（低級）アルキル基を意味する。
このような意味における「保護されたヒドロキシ（低
級）アルキル基」のさらに好ましい例としては、カルバ
モイル（C1〜C4）アルキル基、［フェニル（またはニト
ロフェニル）（C1〜C4）アルコキシ］カルボニルオキシ
（C1〜C4）アルキル基、［トリフェニル（C1〜C4）アル
コキシ］（C1〜C4）アルキル基および［トリ（C1〜C4）
アルキルシリル］オキシ（C1〜C4）アルキル基が挙げら
れ、最も好ましいものとしては、R2の１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル基およびR4の
２−カルバモイルオキシエチル基が挙げられる。
好適な低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等のような直鎖または分枝鎖アルキル基が
挙げられ、さらに好ましい例としてはC1〜C4アルキル基
が挙げられ、最も好ましいものとしてはメチル基が挙げ
られる。
好適な「保護されたまたは保護されていないアミノ基
を有する保護されたまたは保護されていないヒドロキシ
（低級）アルキル基」とは、１−アミノ−１−ヒドロキ
シメチル、２−アミノ−１−ヒドロキシエチル、１−ア
ミノ−２−ヒドロキシエチル、３−アミノ−２−ヒドロ
キシプロピル、２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル、
４−アミノ−３−ヒドロキシプロピル、５−アミノ−４
−ヒドロキシプロピル、６−アミノ−５−ヒドロキシヘ
キシル等のようなアミノ基を有する前記ヒドロキシ（低
級）アルキル基を意味し、この場合アミノ基および／ま
たはヒドロキシ基は後述の、または前記のような常用の
アミノ保護基および／またはヒドロキシ保護基で保護さ
れていてもよい。
このような意味における保護されたまたは保護されて
いないアミノ基を有する保護されたまたは保護されてい
ないヒドロキシ（低級）アルキル基のさらに好ましい例
としては、アミノ基またはフェニル（またはニトロフェ
ニル）（C1〜C4）アルコキシカルボニルアミノ基を有す
るヒドロキシ（C1〜C4）アルキル基が挙げられ、最も好
ましいものとしては、３−アミノ−２−ヒドロキシプロ
ピル基および２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）アミノプロピル基が挙げられる。
好適な「ハロ（低級）アルキル基」としては、クロロ
メチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメ
チル、ジヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオ
ロメチル、クロロエチル、クロロフルオロエチル、ジフ
ルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロプロピル、
ジフルオロプロピル、トリクロロブチル、クロロペンチ
ル、クロロヘキシル等のような例えば塩素、臭素、沃
素、フッ素のようなハロゲン少なくとも１個、好ましく
は１〜３個を有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基が
挙げられ、さらに好ましい例としては、ジハロ（C1〜
C4）アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしては
ジフルオロメチル基が挙げられる。
好適な「カルバモイル（低級）アルキル基」として
は、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバ
モイルプロピル、１−（カルバモイルメチル）エチル、
１−カルバモイル−１−メチルエチル、カルバモイルブ
チル、カルバモイルペンチル、カルバモイルヘキシル等
のようなカルバモイル基を有する直鎖または分枝鎖低級
アルキル基が挙げられ、さらに好ましい例としてはカル
バモイル（C1〜C4）アルキル基が挙げられ、最も好まし
いものとしてはカルバモイルメチル基および１−カルバ
モイル−１−メチルエチル基が挙げられる。
好適な「保護されたカルバモイル（低級）アルキル
基」とは、カルバモイル基が例えばトリクロロアセチル
等のモノ（またはジまたはトリ）−ハロ（低級）アルカ
ノイル基、適当な置換基を有していてもよいアル（低
級）アルキル基、その例として、例えばベンジル、フェ
ネチル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ（またはジ
またはトリ）フェニル（低級）アルキル基、例えば2,4
−ジメトキシベンジル基等のモノ（またはジ）−低級ア
ルコキシフェニル（低級）アルキル基、例えばビス（４
−メトキシフェニル）メチル等のビス（低級アルコキシ
フェニル）（低級）アルキル基、例えばクロロスルホニ
ル等のハロスルホニル基等、さらに好ましいものとして
トリハロ（C1〜C4）アルカノイル基、ビス［（C1〜C4）
アルコキシフェニル］（C1〜C4）アルキル基およびハロ
スルホニル基のような常用のカルバモイル保護基で保護
された前記カルバモイル（低級）アルキル基を意味す
る。
このような意味における「保護されたカルバモイル
（低級）アルキル基」のさらに好ましい例としては、ト
リハロ（C1〜C4）アルカノイルカルバモイル（C1〜C4）
アルキル基、Ｎ−［ビス｛（C1〜C4）アルコキシフェニ
ル｝（C1〜C4）アルキル］カルバモイル（C1〜C4）アル
キル基およびハロスルホニルカルバモイル（C1〜C4）ア
ルキル基が挙げられる。
好適な「アミノ（低級）アルキル基」としては、アミ
ノメチル、１−（または２−）アミノエチル、アミノプ
ロピル、アミノブチル、２−アミノ−1,1−ジメチルエ
チル、１−（または２−または３−）アミノ−１−（ま
たは２−）メチルプロピル、アミノペンチル、アミノヘ
キシル等のような、アミノ基を有する直鎖または分枝鎖
低級アルキル基が挙げられ、それらの中でさらに好まし
い例としては、アミノ（C1〜C4）アルキル基が挙げら
れ、最も好ましいものとしては、２−アミノエチル基お
よび２−アミノ−1,1−ジメチルエチル基が挙げられ
る。
好適な「保護されたアミノ（低級）アルキル基」と
は、アミノ基が前記の保護されたヒドロキシ（低級）ア
ルキル基の説明で述べたもののような常用のアミノ保護
基、さらに好ましい例としてはフェニル（またはニトロ
フェニル）（C1〜C4）アルコキシカルボニル基およびC1
〜C4アルキルスルホニル基、最も好ましいものとしては
４−ニトロベンジルオキシカルボニル基およびメチルス
ルホニル基によって保護された前記アミノ（低級）アル
キル基を意味する。
このような意味における「保護されたアミノ（低級）
アルキル基」のさらに好ましい例としては、Ｎ−［フェ
ニル（またはニトロフェニル）（C1〜C4）アルコキシカ
ルボニル］アミノ（C1〜C4）アルキル基および（C1〜
C4）アルキルスルホニルアミノ（C1〜C4）アルキル基が
挙げられ、最も好ましいものとしては、２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル基、1,1−
ジメチル−２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）エチル基および２−（メチルスルホニルアミ
ノ）エチル基が挙げられる。
好適な「ウレイド（低級）アルキル基」としては、ウ
レイドメチル、ウレイドエチル、ウレイドプロピル、１
−（ウレイドメチル）エチル、１−ウレイド−１−メチ
ルエチル、ウレイドブチル、1,1−ジメチル−２−ウレ
イドエチル、ウレイドペンチル、ウレイドヘキシル等の
ようなウレイド基を有する直鎖または分枝鎖低級アルキ
ル基が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例として
は、ウレイド（C1〜C4）アルキル基が挙げられ、最も好
ましいものとしては、２−ウレイドエチル基および1,1
−ジメチル−２−ウレイドエチル基が挙げられる。
好適な「保護されたウレイド（低級）アルキル基」と
は、ウレイド基が適当な置換基を有していてもよいアル
（低級）アルキル基のような慣用の保護基、その例とし
て、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ト
リチル等のモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低
級）アルキル基、例えば2,4−ジメトキシベンジル等の
モノ（またはジ）低級アルコキシフェニル（低級）アル
キル基、例えばビス（４−メトキシフェニル）メチル等
のビス（低級アルコキシフェニル）（低級）アルキル基
等、さらに好ましいものとしてはフェニル（C1〜C4）ア
ルキル基によって保護された前記ウレイド（低級）アル
キル基を意味する。
好適な「ウレイドカルボニル（低級）アルキル基」と
しては、ウレイドカルボニルメチル、ウレイドカルボニ
ルエチル、ウレイドカルボニルプロピル、１−（ウレイ
ドカルボニルメチル）エチル、１−ウレイドカルボニル
−１−メチルエチル、ウレイドカルボニルブチル、1,1
−ジメチル−２−ウレイドカルボニルエチル、ウレイド
カルボニルペンチル、ウレイドカルボニルヘキシル等の
ようなウレイドカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖
低級アルキル基が挙げられ、それらの中で好ましいもの
はウレイドカルボニルメチル基である。
好適な「保護されたウレイドカルボニル（低級）アル
キル基」とは、ウレイド基が適当な置換基を有していて
もよいアル（低級）アルキル基のような常用の保護基、
その例として、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒ
ドリル、トリチル等のモノ（またはジまたはトリ）フェ
ニル（低級）アルキル基、例えば2,4−ジメトキシベン
ジル等のモノ（またはジ）低級アルコキシフェニル（低
級）アルキル基、例えばビス（４−メトキシフェニル）
メチル等のビス（低級アルコキシフェニル）（低級）ア
ルキル基等のような常用のウレイド保護基、さらに好ま
しいものとしてはフェニル（C1〜C4）アルキル基によっ
て保護された前記ウレイドカルボニル基を意味する。
好適な「トリアゾリル（低級）アルキル基」として
は、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、トリア
ゾリルプロピル、１−（トリアゾリルメチル）エチル、
１−トリアゾリル−１−メチルエチル、トリアゾリルブ
チル、トリアゾリルペンチル、トリアゾリルヘキシル等
のような後記トリアゾリル基を有する直鎖または分枝鎖
低級アルキル基が挙げられ、さらに好ましい例としては
トリアゾリル（C1〜C4）アルキル基、最も好ましいもの
として1,2,4−トリアゾリルメチル基が挙げられる。
好適なヘテロ原子として窒素原子を含むかまたはイオ
ウ原子と窒素原子とを含む、飽和または不飽和３〜８員
複素単環基の好ましい複素環基としては、例えば、ピロ
リル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピ
ラゾリル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オ
キシド、ピリジニオ、ジヒドロピリジル、例えば1,2,3,
6−テトラヒドロピリジル等のテトラヒドロピリジル、
ピリミジニル、ピリミジニオ、ピラジニル、ピラジニ
オ、ピリダジニル、ピリダジニオ、例えば1,3,5−トリ
アジニル、1,2,4−トリアジニルおよび1,2,3−トリアジ
ニルのようなトリアジニル、例えば1,2,5,6−テトラヒ
ドロ−1,2,4−トリアジニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−
1,2,4−トリアジニル等のテトラヒドロトリアジニル、
トリアジニオ、例えば1H−1,2,4−トリアゾリル、1H−
1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル等のト
リアゾリル、トリアゾリオ、テトラジニル、テトラジニ
オ、例えば1H−テトラゾリルおよび2H−テトラゾリルの
ようなテトラゾリル、テトラゾリオ等の窒素原子１〜４
個を含む不飽和３〜８員さらに好ましくは５または６員
複素単環基；例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニ
ル、ピペリジノ、ピペラジニル等の窒素原子１〜４個を
含む飽和３〜８員、さらに好ましくは５または６員複素
単環基；例えば、チアゾリル、チアゾリオ、イソチアゾ
リル、例えば1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジア
ゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリ
ルのようなチアジアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾ
ニル、ジヒドロチアジニル等のイオウ原子１〜２個およ
び窒素原子１〜３個を含む不飽和３〜８員、さらに好ま
しくは５または６員複素環基等が挙げられ、前記複素環
基は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級アル
キル基；アミノ基または例えばアミノメチル、１（また
は２）アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、
１−（または２−または３−）アミノ−１−（または２
−）メチルプロピル、アミノペンチル、アミノヘキシル
等のアミノ低級アルキル基等のような適当な置換基で置
換されていてもよく、アミノ（低級）アルキル基のアミ
ノ部分は前記アルキル基等１個または２個で置換されて
いてもよい。またさらに前記複素環基がピロリジニル基
である場合には、ピロリジン環のイミノ部分は後述の常
用のイミノ保護基で保護されていてもよい。
このような意味における「ヘテロ原子として窒素原子
を含むかまたはイオウ原子と窒素原子とを含む、飽和ま
たは不飽和３〜８員複素単環基の好ましい複素環基」の
さらに好ましい例としては、C1〜C4アルキル基、N,N−
ジ（C1〜C4）アルキルアミノ（C1〜C4）アルキル基また
はフェニル（またはニトロフェニル）（C1〜C4）アルコ
キシカルボニル基を有していてもよい窒素原子１〜４個
を含むかまたはイオウ原子１〜２個と窒素原子１〜３個
を飽和または不飽和５または６員複素単環基が挙げら
れ、最も好ましいものとしてはピリジル基、テトラゾリ
ル基、ピロリジニル基、１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジニル基、チアジアゾリル基、１
−メチル−1H−テトラゾリル基および１−｛２−（N,N
−ジメチルアミノ）エチル｝−1H−テトラゾリル基が挙
げられる。
さらにまた、上記複素環基が、例えば1,2,4−トリア
ゾリル基である場合には、下記平衡式で示される互変異
性体が存在する。
上記互変異性体はすべてこの発明の範囲内に包含され
るが、しかしながらこの明細書においては、そのような
互変異性体の基を含む目的化合物および中間体は便宜上
その一つの表現、すなわち、式： で示される2H−（または1H−）1,2,4−トリアゾリル基
を用いて表わすことにする。
好適な「低級アルカンイミドイル基」としてはホルム
イミドイル、アセトイミドイル、プロピオンイミドイ
ル、ブチルイミドイル、イソバレルイミドイル、ペンタ
ンイミドイル、ヘキサンイミドイル等のような直鎖また
は分枝鎖アルカンイミドイル基が挙げられ、それらの中
でさらに好ましいものとしては（C1〜C4）アルカンイミ
ドイル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはアセト
イミドイル基が挙げられる。
好適な「低級アルキルスルホニル基」としては、メチ
ルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシル
スルホニル等が挙げられ、それらの中でさらに好ましい
例としては（C1〜C4）アルキルスルホニル基が挙げら
れ、最も好ましいものとしてはメチルスルホニル基が挙
げられる。
「保護されたイミノ基」の好適なイミノ保護基として
は、「下記のイミノ保護基」と同じものが挙げられる。
好適な「イミノ保護基」としては、カルボン酸、炭
酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導されたカル
バモイル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素環
アシル基、芳香族基または複素環基で置換された脂肪族
アシル基が挙げられる。
脂肪族アシル基としては、飽和または不飽和非環式ま
たは環式アシル基、その例として、例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低
級アルカノイル基のようなアルカノイル基、例えばメシ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロ
ピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホ
ニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等の低
級アルキルスルホニル基のようなアルキルスルホニル
基、カルバモイル基、例えばメチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイル等のＮ−アルキルカルバモイル基、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカ
ルボニル等の低級アルコキシカルボニル基のようなアル
コキシカルボニル基、例えばビニルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル等の低級アルケニルオキシカル
ボニル基のようなアルケニルオキシカルボニル基、例え
ばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル等の低
級アルケノイル基のようなアルケノイル基、例えばシク
ロプロパンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シ
クロヘキサンカルボニル等のシクロ（低級）アルカンカ
ルボニル基のようなシクロアルカンカルボニル基が挙げ
られる。
芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオ
イル、キシロイル等のアロイル基、例えばＮ−フェニル
カルバモイル、Ｎ−トリルカルバモイル、Ｎ−ナフチル
カルバモイル等のＮ−アリールカルバモイル基、例えば
ベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホニル基
等が挙げられる。
複素環アシル基としては、例えばフロイル、テノイ
ル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカル
ボニル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカル
ボニル等の複素環カルボニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例え
ばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニル
ヘキサノイル等のフェニル（低級）アルカノイル基のよ
うなアラルカノイル基、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、フェネチルオキシカルボニル等のフェニル（低級）
アルコキシカルボニル基のようなアラルコキシカルボニ
ル基、例えばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオ
ニル等のフェニル（低級）アルカノイル基のようなアリ
ールオキシアルカノイル基等が挙げられる。
複素環基で置換された脂肪族アシル基としては、例え
ばチエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルア
セチル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、
チアジアゾリルアセチル、チエニルプロピオニル、チア
ジアゾリルプロピオニル等の複素環（低級）アルカノイ
ル基等のような複素環アルカノイル基が挙げられる。
アシル基はさらに、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低
級アルキル基、例えば塩素、臭素、沃素、フッ素のよう
なハロゲン、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ等の低級アルコキシ基、例えばメチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキルチオ
基、ニトロ基等のような適当な置換基１個以上で置換さ
れていてもよく、そのような置換基を有する好ましいア
シル基としては、例えばクロロアセチル、ブロモアセチ
ル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ
（またはジまたはトリ）ハロアルカノイル基、例えばク
ロロメトキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボニ
ル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ
（またはジまたはトリ）ハロアルコキシカルボニル基、
例えばニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジ
ルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニ
ル等のニトロ（またはハロまたは低級アルコキシ）アラ
ルコキシカルボニル基、例えばフルオロメチルスルホニ
ル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチル
スルホニル、トリクロロメチルスルホニル等のモノ（ま
たはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルスルホニル基
等が挙げられる。
このような意味における「イミノ保護基」のさらに好
ましい例としては、（C2〜C4）アルケニルオキシカルボ
ニル基およびニトロ基を有していてもよいフェニル（C1
〜C4）アルコキシカルボニル基が挙げられ、最も好まし
いものとしてはアリルオキシカルボニル基および４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
好適な「低級アルキレン基」としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレ
ン、プロピレン等があげられ、それらの中でさらに好ま
しい例としてはC1〜C4アルキレン基が挙げられ、最も好
ましいものとしてはメチレン基が挙げられる。
好適な「メルカプト保護基」としては、前記アシル
基、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ト
リチル等のモノ−またはジ−またはトリ−フェニル（低
級）アルキル基のようなアル（低級）アルキル基等が挙
げられ、さらに好ましい例としてはC1〜C4アルカノイル
基、アロイル基およびトリフェニル（C1〜C4）アルキル
基、最も好ましいものとしてはベンゾイル基が塩類が挙
げられる。
この発明の目的とする誘導体（Ｉ）の製造法を以下詳
細に説明する。
（１）製造法１ 誘導体（Ｉ）またはその塩類は、化合物（II）または
オキソ基におけるその反応性誘導体またはその塩類を、
化合物（III）またはその塩類と反応させることによっ
て製造することができる。
化合物（II）の好適な塩類としては、誘導体（Ｉ）に
ついて掲げたような塩基との塩類が挙げられる。
化合物（II）のオキソ基における反応性誘導体はこの
反応に使用するのに好ましい下記式（II′）で示すこと
ができ、化合物（II）またはその塩類をアシル化剤と反
応させることによって製造することができる。
（式中、R1、R2およびR3はそれぞれ前と同じ意味であ
り、 R7はイミノ保護基について例示したアシル基およびさら
に、例えば、後述の有機燐酸から誘導されたO,O−置換
ホスホノ基を意味する）。
好適なアシル化剤としては化合物（II）に前記アシル
基を導入しうる常用のものが挙げられ、好ましいアシル
化剤としては、有機スルホン酸または有機燐酸、もしく
はそれらの酸ハロゲン化物、酸無水物等のような上記酸
の反応性誘導体、その例として、例えば塩化ベンゼンス
ルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ−ニト
ロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ブロモベンゼンスルホ
ニル等のアレーンスルホニルハロゲン化物、例えば無水
ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、無
水ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸等のアレーンスルホン
酸無水物、例えば塩化メタンスルホニル、塩化エタンス
ルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル等のさら
にハロゲンを有していてもよい低級アルカンスルホニル
ハロゲン化物、例えば無水メタンスルホン酸、無水エタ
ンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸等の
ハロゲンを有していてもよい低級アルカンスルホン酸無
水物、例えばクロロ燐酸ジエチル等のハロ燐酸ジ（低
級）アルキル、例えばクロロ燐酸ジフェニル等のハロ燐
酸ジアリール等が挙げられる。
このアシル化反応は通常、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサ
メチルホスホラミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン等のような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われ
る。
アシル化剤として遊離の酸またはその塩をこの反応に
使用する場合には、例えばN,N′−ジエチルカルボジイ
ミド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド、N,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド
化合物;N,N′−カルボニルジイミダゾール、N,N′−カ
ルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；例えばペン
タメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェ
ニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等のケテンイミ
ン化合物；エトキシアセチレン；ポリ燐酸エチル、ポリ
燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐；三塩化燐；塩化チオ
ニル；塩化オキザリル；トリフェニルホスフィンと四塩
化炭素またはジアゼンジカルボキシレートとの組合わ
せ;2−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウ
ム塩;2−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキ
サゾリウム分子内塩;1−（ｐ−クロロベンゼンスルホニ
ルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール;N,N
−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オ
キシ塩化燐等との反応によって調製されたいわゆるビル
スマイヤー試薬等のような慣用の縮合剤の存在下に反応
を行うのが好ましい。
アシル化反応はまた、例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ
土金属炭酸塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、N,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のト
リ（低級）アルキルアミン、例えばピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、N,N−ジメチルアミノピリジンのような
N,N−ジ（低級）アルキルアミノピリジン等のピリジン
化合物、キノリン、例えばＮ−メチルモルホリン等のＮ
−低級アルキルモルホリン、例えばN,N−ジメチルベン
ジルアミン等のN,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行って
もよい。
このアシル化反応の反応温度は特に限定されないが、
通常は冷却下から加温下までの範囲で反応が行われる。
化合物（II）については、下記式（IIA）の3,7−ジオ
キソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン環系が、下
記式（IIB）の３−ヒドロキシ−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン環系と互変異性関
係にあることは周知のことであり、従ってこれらの環系
は両方ともに実質的に同一であると解される。
化合物（II′）またはその塩類は単離して、または単
離せずに化合物（III）またはその塩類との次の反応に
使用することができる。
化合物（III）の好適な塩類としては、誘導体（Ｉ）
の塩類と同じものおよび銀塩が挙げられる。
化合物（II）またはその反応性誘導体またはその塩類
の化合物（III）またはその塩類との反応は、前記アシ
ル化反応の説明で掲げたもののような有機塩基または無
機塩基の存在下に行うことができる。
この反応は通常、アシル化反応の説明で例示したよう
な、反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒中で行うこと
ができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下から加
温下の範囲で反応が行われる。
（２）製造法２ 誘導体（Ｉ−ｂ）またはその塩類は、誘導体（Ｉ−
ａ）またはその塩類を▲R1 a▼におけるカルボキシ保護
基の脱離反応に付すことにより製造することができる。
誘導体（Ｉ−ｂ）の好適な塩類としては誘導体（Ｉ）
の塩類と同じものが挙げられ、誘導体（Ｉ−ａ）の好適
な塩類としては誘導体（Ｉ）について例示したような塩
基との塩類が挙げられる。
この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によ
って行われる。
（ｉ）加水分解 加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが好まし
い。好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化
マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土金属水
酸化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の
アルカリ金属水素化物、例えばカルシウム水素化物等の
アルカリ土金属水素化物、例えばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド
等のアルカリ金属アルコキシド、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸
マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土金属炭酸
塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の
アルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。
好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等の有機酸および例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、燐酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオロ
酢酸を使用する酸性加水分解は通常、例えばフェノー
ル、アニソール等の陽イオン捕捉剤の添加によって加速
される。
ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基で
ある場合には、加水分解を例えばフッ化トリブチルアン
モニウム等のトリ（低級）アルキルアンモニウムフッ化
物の存在下に行うことができる。
この反応は通常、水、ジクロロメタン、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトン等の反応に悪影響を及ぼさな
い常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。
液状の塩基または酸も溶媒として使用することができ
る。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下から加熱下ま
での範囲で反応が行われる。
（ii）還元 この脱離反応に適用可能な還元法としては、例えば亜
鉛、亜鉛アマルガム等の金属または例えば塩化クロム、
酢酸クロム等のクロム化合物の塩と、例えば酢酸、プロ
ピオン酸、塩酸、硫酸等の有機酸または無機酸との組合
わせ；例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラ
ジウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、
コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラ
ジウム−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元
ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル
触媒、例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白
金、酸化白金、白金線等の白金触媒等のような常用の金
属触媒の存在下における触媒還元常法等が挙げられる。
接触還元を適用する場合には、反応を中性付近の条件
で行うのが好ましい。
この反応は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、酢酸、例えば燐酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝
液等の緩衝液等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下までの範囲で反応が行われる。
カルボキシ保護基がアリル基である場合には、パラジ
ウム化合物を使用する水素添加によってそれを脱保護す
ることができる。
この反応に使用される好適なパラジウム化合物として
は、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、塩化
パラジウム、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデン）パラ
ジウム（０）、ジ［1,2−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）エタン］パラジウム（０）、テトラキス（亜燐酸ト
リフェニル）パラジウム（０）、テトラキス（亜燐酸ト
リエチル）パラジウム（０）のようなパラジウム錯体等
が挙げられる。
この反応は、例えばモルホリン、Ｎ−メチルアニリン
等のアミン、例えばジメドン、酢酸ベンゾイル、２−メ
チル−３−オキソ吉草酸等の活性メチレン化合物、例え
ばシアン化α−テトラヒドロピラニルオキシベンジル等
のシアノヒドリン化合物、例えばギ酸、酢酸、ギ酸アン
モニウム、酢酸ナトリウム等の低級アルカン酸またはそ
の塩、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等のような反応中
産生するアリル基捕捉剤の存在下に行うのが好ましい。
この反応は通常、例えばブチルアミン、トリエチルア
ミン等の低級アルキルアミン、ピリジン等のような塩基
の存在下に行われる。
パラジウム錯体をこの反応に使用する場合には、反応
を例えばトリフェニルホスフィン、亜燐酸トリフェニ
ル、亜燐酸トリエチル等の対応する配位子の存在下に行
うのが望ましい。
この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、酢酸エチル等のような反応に悪影響を及ぼさない常
用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
脱離反応は脱離すべきカルボキシ保護基の種類に応じ
て選択することができる。
この製造法においては、R2、R4、R5およびＸのヒドロ
キシ−および／またはアミノ−および／またはイミノ−
保護基が反応中同時に脱離する場合もその範囲内に包含
される。
（３）製造法３ 誘導体（Ｉ−ｄ）またはその塩類は、誘導体（Ｉ−
ｃ）またはその塩類を▲Ｒ5 a▼のイミノ保護基の脱離反
応に付すことにより製造することができる。
誘導体（Ｉ−ｃ）の好適な塩類としては、誘導体
（Ｉ）について例示したような塩基との塩類が挙げら
れ、誘導体（Ｉ−ｄ）の好適な塩類としては、誘導体
（Ｉ）についての塩基との塩類および酸との塩類と同じ
ものが挙げられる。
この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によ
って行われる。
加水分解および還元の方法および例えば反応温度、溶
媒等の反応条件は、製造法２の誘導体（Ｉ−ａ）のカル
ボキシ保護基の脱離反応のそれらと実質的に同じであ
り、従ってその説明を参照すればよい。
この製造法においては、R1、R2、R4およびＸのカルボ
キシ−および／またはヒドロキシ−および／またはアミ
ノ−および／またはイミノ−保護基が反応中同時に脱離
する場合もその範囲内に包含される。
（４）製造法４ 誘導体（Ｉ−ｆ）またはその塩類は、誘導体（Ｉ−
ｅ）またはその塩類を▲Ｒ2 a▼のヒドロキシ保護基の脱
離反応に付すことにより製造することができる。
誘導体（Ｉ−ｅ）および（Ｉ−ｆ）の好適な塩類とし
ては、誘導体（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。
この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によ
って行われる。
加水分解および還元の方法、および例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は製造法２の誘導体（Ｉ−ａ）のカル
ボキシ保護基の脱離反応で説明したそれらと実質的に同
じであり、従ってその説明を参照すればよい。
この製造法において、R1、R4、R5およびＸのカルボキ
シ−および／またはアミノ−および／またはイミノ−保
護基が反応中同時に脱離する場合もその範囲内に包含さ
れる。
（５）製造法５ 誘導体（Ｉ−ｇ）またはその塩類は、誘導体（Ｉ−
ｄ）またはその塩類を低級アルカンイミドイル化剤と反
応させることにより製造することができる。
誘導体（Ｉ−ｇ）の好適な塩類としては、誘導体
（Ｉ）の塩基との塩と同じものが挙げられる。
好適な低級アルカンイミドイル化剤としては、誘導体
（Ｉ−ｄ）に上記低級アルカンイミドイル基を導入しう
る常用の導入剤が挙げられ、好ましい導入剤としては、
例えばホルムイミド酸メチル、ホルムイミド酸エチル、
アセトイミド酸メチル、アセトイミド酸エチル、プロピ
オンイミド酸エチル、ブチルイミド酸エチル、イソバレ
ルイミド酸エチル、ペンタンイミド酸エチル、ヘキサン
イミド酸エチル等の低級アルカンイミド酸低級アルキ
ル、例えば塩化ホルムイミドイル、臭化ホルムイミドイ
ル、塩化アセトイミドイル、臭化アセトイミドイル、塩
化プロピオンイミドイル、塩化ブチルイミドイル、塩化
イソバレルイミドイル、塩化ペンタンイミドイル、塩化
ヘキサンイミドイル等の低級アルカンイミドイルハロゲ
ン化物等またはそれらの酸付加塩が挙げられる。
反応は通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、
メタノール、エタノール、例えば燐酸緩衝液等の緩衝溶
液等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、
またはそれらの混合物中で行なわれる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
新規、出発化合物（III）またはその塩類の製造法Ａ
およびＢを以下詳細に説明する。
（Ａ）製造法Ａ 化合物（III−ａ）またはその塩類は、化合物（IV）
またはヒドロキシ基におけるその反応性誘導体またはそ
の塩類を、化合物（Ｖ）またはその塩類と反応させるこ
とにより製造することがでる。
化合物（III−ａ）、（IV）および（Ｖ）の好適な塩
類としては化合物（III）の塩類と同じものが挙げられ
る。
化合物（IV）のヒドロキシ基における好適な反応性誘
導体としては、例えば塩化物、臭化物、沃化物等のハロ
ゲン化物、例えばメタンスルホネート、ベンゼンスルホ
ネート、トルエンスルホネート等のスルホネート等のよ
うな常用のものが挙げられ、さらに好ましい例としては
スルホネートが挙げられる。
出発化合物（IV）またはこの方法のヒドロキシ基にお
けるその反応性誘導体は新規であり、後記製造例に記載
されている方法または慣用の製造法によって製造するこ
とができる。
化合物（Ｖ）の好ましい例としては、例えばフェニル
メタンチオール、ジフェニルメタンチオール、トリフェ
ニルメタンチオール等のトリフェニル（低級）アルカン
チオール、例えばＳ−チオ酢酸等のＳ−チオ（低級）ア
ルカン酸、例えばＳ−チオ安息香酸等のＳ−チオアレー
ン酸等が挙げられ、それらの中で好ましい例としてはト
リフェニル（C1〜C4）アルカンチオール、Ｓ−チオ（C1
〜C4）アルカン酸およびＳ−チオ（C6〜C10）アレーン
酸、最も好ましいものとしてはＳ−チオ安息香酸が挙げ
られる。
化合物（Ｖ）がアル（低級）アルカンチオールである
場合には、この反応の出発化合物（IV）はヒドロキシ基
におけるその反応性誘導体の形で使用するのが好まし
く、そのような場合には、この反応は通常、製造法１の
説明で例示したような有機塩基または無機塩基の存在下
に行うのが好ましい。
化合物（Ｖ）の好適な例がＳ−チオ（低級）アルカン
酸またはＳ−チオアレーン酸である場合には、例えばト
フェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンと例え
ばアゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジ
（低級）アルキルとの組合わせのような慣用の縮合剤の
存在下にこの反応を行うのが好ましい。
この反応は通常、ジクロロメタン、メタノール、エタ
ノール、プロピパノール、ピリジン、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン等のような反応に悪影
響を及ぼさない慣用の溶媒中、またはそれらの混合物中
で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下から加
温下までの範囲で反応が行われる。
この方法においては、化合物（IV）のヒドロキシ基で
置換された炭素原子の立体配置は、化合物（III−ａ）
おいて反転する。
（Ｂ）製造法Ｂ 化合物（III）またはその塩は、化合物（III−ａ）ま
たはその塩類を、メルカプト保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造することができる。
この脱離反応は脱離すべきメルカプト保護基の種類に
よって選択することができる下記常法によって行うこと
ができる。
保護基がアル（低級）アルキル基である場合には、一
般的には例を挙げると、例えば硝酸銀、炭酸銀等の銀化
合物による処理によってそれを脱離することができる。
上記銀化合物との反応は例えばピリジン等の有機塩基
の存在下に行うのが好ましい。
生成する化合物（III）の銀塩は、必要に応じて、例
えば沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハ
ロゲン化物と反応させることにより、そのアルカリ金属
塩に変化させることができる。
さらに、保護基がアシル基である場合には、一般的に
は、酸または塩基を使用する加水分解、塩基を用いるア
ルコール分解等の加溶媒分解によってそれを脱離するこ
とができる。
この反応に使用される好適な酸または塩基としては、
製造法２の加水分解の説明で掲げたものと同じものが挙
げられる。
加水分解は通常、水、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミ
ド等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒中、
またはそれらの混合物中で行われるが、さらに、使用す
る塩基または酸が液体である場合には、それを溶媒とし
て使用することもできる。
アルコール分解は通常、メタノール、エタノール等の
ような慣用の溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
製造法１〜５および上記説明の方法ＡおよびＢに従っ
て得られる目的の誘導体（Ｉ）、ならびに化合物（II
I）および（III−ａ）は、例えば、抽出、沈殿、分画結
晶化、再結晶、クロマトグラフィー等の常法で単離精製
することができる。
この発明の目的誘導体（Ｉ）および医薬として許容さ
れるその塩類は新規であり、高い抗菌作用を示して広汎
な病原菌の生育を阻止し、さらにデヒドロペプチダーゼ
に対して非常に安定であり、高い尿中排泄を示し、従っ
て種々の感染症治療に大きな効果を有する。
この発明において、より高い抗菌作用を有する目的誘
導体（Ｉ）は下記式で示すことができる。
［式中、▲Ｒ2 b▼、R3およびＡはそれぞれ前と同じ意味
であり、 ▲Ｒ4 a▼は適当な置換基を有する低級アルキル基、適当
な置換基で任意に置換された複素環基、または低級アル
キルスルホニル基、 Xaはイオウ、酸素またはイミノ基を意味し、 Xaが酸素である場合には、R4は「保護されたまたは保護
されていないウレイド（低級）アルキル基」を意味しな
い］および医薬として許容されるその塩類。
とりわけ、最も高い抗菌作用を有する化合物は下記式
で示すことができる。
（式中、▲Ｒ4 a▼、ＡおよびXaは前と同じ意味）および
医薬として許容されるその塩類。
こゝに、目的とする誘導体（Ｉ）の有用性を示すため
に、この発明の目的とする誘導体（Ｉ）の代表的化合物
の抗菌活性試験結果を以下に示す。
試験管内抗菌活性 試験法 試験管内抗菌活性を下記寒天板２倍希釈法によって測
定した。
トリプトケース・ソイ・ブロス中試験菌株を一夜培養
してその１白金耳（生菌数106個/ml）を、各濃度段階の
試験化合物を含むハート・インフュージョン寒天（HI−
寒天）に接種し、37℃で20時間培養後、最小阻止濃度
（MIC）をμg/mlで表わした。
試験化合物（１） （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−（ジフルオロ
メチル）チオメチルピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸。
試験結果（１） 試験化合物（２） （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（2S,4S）−２−（２−ヒドロキシエチル
オキシメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸。
試験結果（２） 治療目的で投与するために、この発明の目的化合物
（Ｉ）および医薬として許容されるその塩類は、経口投
与、非経口投与および外用投与に適した有機もしくは無
機固体または液体賦形剤のような医薬として許容される
担体と混合して、前記化合物を有効成分として含有する
常用の医薬製剤の形で使用される。医薬製剤は錠剤、顆
粒、粉剤、カプセルのような固体状であっても、溶液、
懸濁液、シロップ、エマルジョン、レモネード等の液状
であってもよい。
必要に応じ上記製剤中に、助剤、安定剤、湿潤剤また
は乳化剤およびその他、乳糖、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、白土、シュークロース、コーンスタ
ーチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、
オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコール、酒石酸、
クエン酸、フマル酸等のような通常使用される添加剤が
含まれていてもよい。
化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢、条件、疾患の種
類、適用する化合物（Ｉ）の種類等によって変化する。
一般的には、患者に１日当り1mg/個体と約4000mg/個体
との間の量、もしくはそれ以上投与してもよい。この発
明の目的化合物は平均１回投与量1mg、10mg、50mg、100
mg、250mg、500mg、1000ng、2000mgを病原菌感染症治療
のために使用すればよい。
以下この発明を製造例および実施例に従ってさらに詳
細に説明する。
製造例１ （2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−メタンスルホニルオキシメチル−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（5.21g）の
N,N−ジメチルホルムアミド（52ml）溶液に、チオ酢酸
カリウム（1.83g）を加え、混合物を50〜60℃で１時間
攪拌する。反応混合物を氷水（150ml）中に注ぎ、酢酸
エチル（50ml）で３回抽出する。抽出物を合わせ、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮して残渣を得る。残渣をシリカゲル（150g）を使用
するカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと
酢酸エチルの混合物（容量比3:1）で溶出する。所望の
化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して（2S,4R）−２
−アセチルチオメチル−４−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（4.70g）を得る。
IR（ニート）:1710−1700,1610,1530,1405,1350,1260cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:0.06（6H,s）,1.84（9H,s）,2.35（3
H,s）,5,26（2H,s）,7.54（2H,d,J＝8Hz）,8.22（2H,d,
J＝8Hz） 製造例２−１） （2S,4R）−２−アセチルチオメチル−４−第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（2g）のメタノール（20
ml）溶液に28％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液
（0.98ml）を加え、２〜５℃で10分間攪拌する。反応混
合物にクロロジフルオロメタンを40℃で４時間、還流下
で２時間吹き込む。溶液を氷酢酸（0.6ml）で中和し、
減圧濃縮する。残渣に酢酸エチル（60ml）および炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液（30ml）を加える。分取した有
機層を順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮する。生成する残渣をシリカゲル（100g）を使用する
カラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸
エチルの混合物（容量比5:1）で溶出する。所望の化合
物を含む画分を集め、減圧濃縮して、（2S,4R）−４−
第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（ジフルオロ
メチル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（1.38g）を得る。
IR（ニート）:1710−1690,1610,1530,1400cm-1 NMR（CDCl3，δ）:0.05（6H,s）,0.86（9H,s）,1.80−
2.15（2H,m）,5.25（2H,s）,7.25（1H,t,J＝28Hz）,7.5
1（2H,d,J＝8Hz）,8.21（2H,d,J＝8Hz） 製造例２−２） （2S,4R）−２−アセチルチオメチル−４−第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（2.0g）のメタノール
（20ml）溶液に28％ナトリウムメトキシド−メタノール
溶液（0.98ml）を窒素雰囲気中０℃で加える。同温で10
分間攪拌後、この反応混合物に２−ヨードアセトアミド
（1.02g）を同条件で加える。混合物を常温で３時間攪
拌する。反応混合物を減圧濃縮する。生成する残渣を酢
酸エチル（100ml）に溶解する。溶液を順次炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（2S,4R）−
４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（カルバ
モイルメチル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（2.11g）を得る。
IR（ニート）:1705（sh）,1690−1675,1610,1525,1350,
1260cm-1 NMR（CDCl3，δ）:0.06（6H,s）,0.86（9H,s）,1.88−
2.22（2H,m）,3.22（2H,s）,5.25（2H,s）,7.53（2H,d,
J＝8Hz）,8.25（2H,d,J＝8Hz） 製造例３−１） （2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−（ジフルオロメチル）チオメチル−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.36g）
のメタノール（30ml）溶液に濃塩酸（0.47ml）を常温で
加え、混合物を同温で１時間攪拌する。反応混合物を減
圧濃縮する。生成する残渣を酢酸エチル（50ml）に溶解
する。溶液を順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮して、（2S,4R）−２−（ジフルオロメチル）
チオメチル−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（1.03g）を得る。
IR（ニート）:3450−3400,1710−1690,1610,1525,1410c
m-1 NMR（CDCl3，δ）:1.52−1.95（2H,m）,2.75−3.50（2
H,m）,4.05−4.70（2H,m）,5.23（2H,s）,6.80（1H,t,J
＝56Hz）,7.53（2H,d,J＝8Hz）,8.22（2H,d,J＝8Hz） EI Mass:278（M+−84）,265（M+−97） 製造例３−２） （2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−（カルバモイルメチル）チオメチル−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（2.10
g）のメタノール（40ml）溶液に濃塩酸（0.72ml）を常
温で加える。同温で１時間攪拌後、この反応混合物を減
圧濃縮して、残渣を得る。残渣を酢酸エチル（60ml）に
溶解する。溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して、残渣を得る。残渣を酢酸エチル（30
ml）とジイソプロピルエーテル（15ml）の混合物で洗浄
する。生成する沈殿を濾取し、風乾して、（2S,4R）−
２−（カルバモイルメチル）チオメチル−４−ヒドロキ
シ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（1.08g）を得る。
mp:118−119℃ IR（ニート）:1710,1610,1525,1405,1350,1210cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.80−2.15（2H,m）,2.65−3.05
（2H,m）,3.09（2H,s）,3.30−3.55（2H,m）,3.85−4.5
0（2H,m）,4.96（1H,d,J＝4Hz）,5.24（2H,s）,7.66（2
H,d,J＝8Hz）,8.26（2H,d,J＝8Hz） Mass:369（M+）,278（M+−91） 製造例４ （2S,4R）−２−（ジフルオロメチル）チオメチル−
４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（1.01g）およびトリフェニルホス
フィン（1.1g）をテトラヒドロフラン（20ml）に溶解
し、これにアゾジカルボン酸ジエチル（0.66ml）のテト
ラヒドロフラン（3ml）溶液を攪拌下−10〜−５℃で滴
下する。混合物を同温で30分間攪拌する。溶液にＳ−チ
オ安息香酸（0.49ml）を同温で加え、混合物を氷冷下２
時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮する。生成する残
渣を酢酸エチル（60ml）に溶解する。溶液を炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。生成する
残渣をシリカゲル（100g）を使用するクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル（容量比3:1）で
溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、減圧濃縮し
て、（2S,4S）−４−ベンゾイルチオ−２−（ジフルオ
ロメチル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（1.01g）を得る。
IR（ニート）:1710,1665,1610,1525,1405,1350,1210cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:1.45−1.75（2H,m）,3.20−3.75（3
H,m）,3.85−4.45（5H,m）,5.25（2H,s）,6.68（1H,t,J
＝56Hz）,7.40−7.65（4H,m）,7.80−8.05（2H,m）,8.2
3（2H,d,J＝8Hz） 製造例５ （2S,4R）−２−（カルバモイルメチル）チオメチル
−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（1.06g）およびトリエチルアミ
ン（0.92ml）をテトラヒドロフラン（40ml）とN,N−ジ
メチルホルムアミド（5ml）の混合物に溶解し、これに
塩化メタンスルホニル（0.44ml）を氷冷下滴下する。混
合物を２℃で１時間攪拌し、次いで常温で１時間放置す
る。反応混合物に酢酸エチル（50ml）を加える。溶液を
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
て、（2S,4R）−２−（カルバモイルメチル）チオメチ
ル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.70g）を得
る。
IR（ニート）:1710−1660,1610,1525,1350,1175cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.05−2.60（3H,m）,3.03（3H,s）,
5.25（2H,s）,7.53（2H,d,J＝8Hz）,8.25（2H,d,J＝8H
z） 製造例６ 水素化ナトリウム（油中62.8％）（0.22g）のN,N−ジ
メチルホルムアミド（5ml）中懸濁液にＳ−チオ安息香
酸（0.66ml）を氷冷下滴下する。同温で30分間攪拌後、
この溶液を（2S,4R）−２−（カルバモイルメチル）チ
オメチル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.68g）
のN,N−ジメチルホルムアミド（20ml）溶液に常温で加
える。混合物を70〜80℃で１時間攪拌する。反応混合物
を氷水（50ml）中に注ぎ、酢酸エチル（50ml）で２回抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮して、残渣を得る。残渣をシ
リカゲル（100g）を使用するクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタンとアセトンの混合物（容量比5:1）
で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、減圧濃縮
して、（2S,4S）−４−ベンゾイルチオ−２−（カルバ
モイルメチル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（0.87g）を得る。
IR（ニート）:1710（sh）,1690−1660,1610,1525,1350,
1210cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.40−3.15（4H,m）,3.21（2H,s）,
3.75−4.50（3H,m）,5.23（2H,s）,7.20−7.75（5H,
m）,7.93（2H,d,J＝8Hz）,8.23（2H,d,J＝8Hz） 製造例７−１） （2S,4S）−４−ベンゾイルチオ−２−（ジフルオロ
メチル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（1.0g）をメタノール（10ml）
とテトラヒドロフラン（10ml）の混合物に溶解し、これ
に28％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（0.52m
l）を窒素雰囲気中２〜５℃で加える。混合物を同温で3
0分間攪拌する。反応混合物に氷酢酸（1ml）を加え、混
合物を減圧濃縮する。生成する残渣を酢酸エチル（50m
l）に溶解する。溶液を飽和食塩水で２回洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。生成する残
渣をシリカゲル（80g）を使用するクロマトグラフィー
に付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（容量比2:
1）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、減圧
濃縮して、（2S,4S）−２−（ジフルオロメチル）チオ
メチル−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（0.58g）を得る。IR（ニ
ート）:1710−1700,1610,1525,1410,1350,1205cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.40−2.05（5H,m）,2.35−2.75（1
H,m）,3.05−3.50（4H,m）,3.85−4.40（2H,m）,5.25
（2H,s）,6.80（1H,t,J＝56Hz）,7.53（2H,d,J＝8Hz）,
8.25（2H,d,J＝8Hz） EI Mass:281（M+−97） 製造例７−２） （2S,4S）−４−ベンゾイルチオ−２−（カルバモイ
ルメチル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（0.86g）のメタノール（20m
l）溶液に28％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液
（0.44ml）を窒素雰囲気中０〜２℃で加える。混合物を
同温で30分間攪拌する。反応混合物に氷酢酸（0.8ml）
を加え、混合物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣を酢酸
エチル（50ml）に溶解する。溶液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。生
成する残渣をシリカゲル（100g）を使用するクロマトグ
ラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンの混合物
（容量比5:1）で溶出する。所望の化合物を含む画分を
集め、減圧濃縮して、（2S,4S）−２−（カルバモイル
メチル）チオメチル−４−メルカプト−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（0.47g）を
得る。
IR（ニート）:1710,1630,1520,1350,1205cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.75−1.95（3H,m）,2.45−2.85（1
H,m）,2.90−3.15（2H,m）,3.21（2H,s）,3.25−3.50
（2H,m）,3.85−4.30（2H,m）5.24（2H,s）,7.55（2H,
d,J＝8Hz）,8.27（2H,d,J＝8Hz） 製造例８ （3S）−３−メルカプト−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（1.36g）のメタノール
（5ml）溶液に28％ナトリウムメトキシド−メタノール
溶液（0.97ml）を氷冷下に加え、混合物を同温で10分間
攪拌する。この溶液を（2S,4R）−４−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ−２−メタンスルホニルオキシメチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（2g）のメタノール（20ml）溶液に加える。混合
物を常温で３時間、次いで50〜60℃で５時間攪拌する。
反応混合物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣を酢酸エチ
ル（50ml）に溶解する。溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。生成する残渣
をシリカゲル（100g）を使用するクロマトグラフィーに
付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（容量比2:
1）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、減圧
濃縮して、（2S,4R）−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［｛（3S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−３−イルチオ｝メチル］ピロリジ
ン（1.95g）を得る。
IR（ニート）:1715−1700,1610,1525,1350,1255cm-1 製造例９ （2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［｛（3S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−３−イルチオ｝メチル］ピロリジン
（1.94g）をメタノール（20ml）とテトラヒドロフラン
（20ml）の混合物に溶解し、これに濃塩酸（0.48ml）を
常温で加え、混合物を常温で１時間攪拌する。反応混合
物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣を酢酸エチル（50m
l）に溶解し、溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（5
0ml）で３回、次いで飽和食塩水（20ml）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。生成する残渣
をシリカゲル（100g）を使用するクロマトグラフィーに
付し、ジクロロメタンとアセトンの混合物（容量比5:
1）で溶出して、（2S,4R）−４−ヒドロキシ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［｛（3S）
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−３−イルチオ｝メチル］ピロリジン（1.10g）を
得る。
IR（ニート）:1710−1685,1610,1525,1345cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.65−2.40（4H,m）,2.70−3.15（2
H,m）,3.15−3.90（7H,m）,4.10−4.40（1H,m）,4.40−
5.60（1H,m）,5.22（4H,s）,7.56（4H,d,J＝8Hz）,8.23
（4H,d,J＝8Hz） 製造例10 水素化ホウ素ナトリウム（0.20g）のテトラヒドロフ
ラン（10ml）中懸濁液に、三フッ化ホウ素・エーテル付
加物（2.25ml）を氷冷下滴下する。混合物を同温で10分
間攪拌する。以上のようにして得られる溶液に（2S,4
R）−２−（カルバモイルメチルチオ）メチル−４−ヒ
ドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（0.92g）を氷冷下に加える。混合物を
常温で３時間攪拌する。反応混合物にメタノール（5m
l）を加え、混合物を減圧濃縮する。生成する残渣をメ
タノール（10ml）と濃塩酸（1ml）の混合物に溶解す
る。溶液を一夜常温で放置する。反応混合物を減圧濃縮
して、（2S,4R）−２−（２−アミノエチルチオ）メチ
ル−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン塩酸塩を得る。この化合物を酢
酸エチル（40ml）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（80
ml）の混合物に溶解する。水層を分取し、酢酸エチル
（40ml）で洗浄する。水層に酢酸エチル（40ml）を加
え、混合物を氷浴中で冷却する。以上のようにして得ら
れる混合物に塩化４−ニトロベンジルオキシカルボニル
（0.54g）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を氷冷攪
拌下、1N水酸化ナトリウム水溶液でpH8〜９の間に保ち
ながら滴下する。溶液を同条件でさらに１時間攪拌す
る。反応混合物の有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。生成す
る残渣をシリカゲル（150g）を使用するクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（容量
比9:1）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、
減圧濃縮して、（2S,4R）−４−ヒドロキシ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［｛２−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル
チオ｝メチル］ピロリジン（1.01g）を得る。
IR（ニート）:1710−1700,1690,1610,1530−1515,1350c
m-1 NMR（CDCl3，δ）:2.50−2.95（3H,m）,3.20−3.70（4
H,m）,5.15−5.28（4H,m）,7.53（4H,br d,J＝8Hz）,8.
23（4H,d,J＝8Hz） 製造例11−１） 製造例４と実質的に同様にして、（2S,4R）−４−ヒ
ドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−［｛（3S）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ｝メチル］ピ
ロリジン（1.08g）をＳ−チオ安息香酸（0.34ml）と反
応させて、（2S,4S）−４−ベンゾイルチオ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［｛（3S）
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−３−イルチオ｝メチル］ピロリジン（0.75g）を
得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.75−2.40（2H,m）,3.20−4.55（9
H,m）,5.27（4H,s）,7.40−7.70（7H,m）,7.85−8.10
（2H,m）,8.25（4H,d,J＝8Hz） 製造例11−２） 製造例４と実質的に同様にして、（2S,4R）−４−ヒ
ドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−［｛２−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）エチルチオ｝メチル］ピロリジン（1.0g）
をＳ−チオ安息香酸（0.33ml）と反応させて、（2S,4
S）−４−ベンゾイルチオ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−［｛２−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）エチルチオ｝メチル］ピロ
リジン（0.89g）を得る。
IR（ニート）:1725−1705,1680−1660,1610,1530−1510
cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.40−3.10（5H,m）,3.15−3.60（2
H,m）,5.15−5.35（4H,m）,7.35−7.70（7H,m）,7.75−
8.05（2H,m）,8.22（4H,ブロードd,J＝8Hz） 製造例12−１） 製造例７−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
４−ベンゾイルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−［｛（3S）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ｝メ
チル］ピロリジン（0.73g）を28％ナトリウムメトキシ
ド−メタノール溶液（0.27ml）と反応させて、（2S,4
S）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−［｛（3S）−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ｝
メチル］ピロリジン（0.42g）を得る。
IR（ニート）:1720−1690,1605,1530−1515cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.90−4.20（2H,m）,5.25（4H,s）,
7.55（4H,d,J＝8Hz）,8.26（4H,d,J＝8Hz） 製造例12−２） 製造例７−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
４−ベンゾイルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−［｛２−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ）エチルチオ｝メチル］ピロリジン
（0.88g）を28％ナトリウムメトキシド−メタノール溶
液（0.34ml）と反応させて、（2S,4S）−４−メルカプ
ト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−［｛２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ｝メチル］ピロリジン（0.48g）を得
る。
IR（ニート）:1710−1700,1610,1530−1520,1350cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.60−2.00（2H,m）,2.30−3.65（8
H,m）,3.80−4.35（2H,m）,5.20（4H,s）,7.50（4H,d,J
＝8Hz）,8.21（4H,d,J＝8Hz） SI Mass:551（M+）,369（M+−182） 製造例13 水素化ホウ素ナトリウム（0.78g）のテトラヒドロフ
ラン（25ml）溶液に三フッ化ホウ素・ジメチルエーテル
付加物（8.78ml）を氷冷攪拌下滴下し、溶液を同温で10
分間攪拌した。この溶液に（2S,4R）−２−（カルバモ
イルメチル）チオメチル−４−ヒドロキシ−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（2.53
g）を加え、混合物を常温で４時間攪拌する。反応混合
物にメタノール（5ml）を加え、混合物を濾過する。濾
液を減圧濃縮して残渣を得る。残渣をメタノール（30m
l）に溶解する。溶液に10％塩酸−メタノール溶液（10m
l）を加え、混合物を常温で一夜放置する。反応混合物
を減圧濃縮して残渣を得る。残渣をテトラヒドロフラン
（30ml）と水（15ml）の混合物に溶解する。溶液にシア
ン酸カリウム（3.83g）の水（10ml）溶液を加え、混合
物を50〜60℃で30分間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮
する。生成する残渣をシリカゲル（100g）を使用するク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの
混合物（容量比9:1）で溶出する。所望の化合物を含む
画分を集め、減圧濃縮して、（2S,4R）−２−（２−ウ
レイドエチル）チオメチル−４−ヒドロキシ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.73
g）を得る。
IR（ニート）:1690−1660,1610,1530,1350cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.80−2.38（2H,m）,2.46−3.78（8
H,m）,4.00−4.60（3H,m）,5.00（2H,s）,5.23（2H,
s）,5.94（1H,t,J＝6Hz）,7.56（2H,d,J＝8Hz）,8.23
（2H,d,J＝8Hz） 製造例14 （2S,4R）−２−アミノメチル−４−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（5g）とトリエチルアミン（1.
87ml）のN,N−ジメチルホルムアミド（50ml）溶液にブ
ロモ酢酸エチル（1.49ml）を攪拌下常温で滴下する。混
合物を40℃で30分間攪拌し、次いで常温で６時間放置す
る。反応混合物を飽和食塩水（100ml）中に注ぎ、酢酸
エチル（100ml）で２回抽出する。抽出物を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。
生成する残渣をシリカゲル（100g）を使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンの
混合物（容量比20:1）で溶出する。所望の化合物を含む
画分を集め、減圧濃縮して、（2S,4R）−４−第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ−２−［（エトキシカルボニ
ルメチル）アミノメチル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（3.52g）を得る。
IR（ニート）:1740,1710,1610,1530,1350,1260cm-1 NMR（CDCl3，δ）:0.06（6H,s）,0.83（9H,s）,1.24（3
H,t,J＝7Hz）,1.88−2.20（2H,m）,5.24（2H,s）,7.40
−7.65（2H,m）,8.23（2H,d,J＝8Hz） 製造例15 （2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−［（エトキシカルボニルメチル）アミノメチル］
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（3.51g）とトリエチルアミン（1.28ml）のテトラ
ヒドロフラン（35ml）溶液に塩化４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルのテトラヒドロフラン（5ml）溶液を氷
冷下滴下する。混合物を同温で１時間攪拌する。反応混
合物を減圧濃縮する。生成する残渣を酢酸エチル（100m
l）に溶解し、溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮する。生成する残渣をシリカ
ゲル（100g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタンとアセトンの混合物（容量比40:1）
で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、減圧濃縮
して、（2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−［Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）］アミノメチル−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（3.32g）を得る。
IR（ニート）:1750,1710−1700,1610,1525,1350,1255cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:0.03（6H,s）,0.83（9H,s）,1.10−
1.35（3H,m）,1.80−2.20（2H,m）,3.35−3.75（4H,
m）,3.75−4.55（6H,m）,5.20（4H,s）,7.36−7.66（4
H,m）,8.22（4H,d,J＝8Hz） 製造例16 （2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−［Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）］アミノメチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（3.31g）のメタノール（20ml）溶液に3Nアンモニア−
メタノール溶液（16.4ml）を常温で加える。混合物を同
温で一夜放置する。反応混合物を減圧濃縮する。生成す
る残渣を酢酸エチル（60ml）に溶解し、溶液を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
て、（2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−［Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）］アミノメチル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（3.32
g）を得る。
IR（ニート）:1710−1700,1610,1530,1350,1250cm-1 NMR（CDCl3，δ）:0.03（6H,s）,0.83（9H,s）,1.80−
2.10（2H,m）,5.22（4H,s）,7.36−7.60（4H,m）,8.22
（4H,d,J＝8Hz） 製造例17 製造例９と実質的に同様にして、（2S,4R）−４−第
三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［Ｎ−カルバモ
イルメチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）］アミノメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（3.31g）を濃塩酸（0.85ml）
と反応させて、（2S,4R）−２−［Ｎ−カルバモイルメ
チル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）］
アミノメチル−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（2.30g）を得る。
IR（ニート）:1710−1690,1610,1530−1520,1350cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.90−2.28（2H,m）,3.35−4.60（10
H,m）,5.20（4H,s）,7.43（2H,d,J＝8Hz）,7.51（2H,d,
J＝8Hz）,8.21（4H,d,J＝8Hz） 製造例18−１） 製造例４と実質的に同様にして、（2S,4R）−２−
［Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）］アミノメチル−４−ヒドロキシ−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（2.29g）をトリフェニルホスフィン（1.70g）および
アゾジカルボン酸ジエチル（1.02ml）と、次いでＳ−チ
オ安息香酸（0.76ml）と反応させて、（2S,4S）−４−
ベンゾイルチオ−２−［Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）］アミノメチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（2.43g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.85−2.32（1H,m）,2.35−2.85（1
H,m）,5.20（4H,s）,7.33−7.65（7H,m）,7.85−8.00
（2H,m）,8.22（4H,d,J＝8Hz） 製造例18−２） 製造例４と実質的に同様にして、（2S,4R）−２−
（２−ウレイドエチル）チオメチル−４−ヒドロキシ−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（1.71g）をトリフェニルホスフィン（1.69g）および
アゾジカルボン酸ジエチル（1.01ml）と、次いでＳ−チ
オ安息香酸（0.76ml）と反応させて、（2S,4S）−４−
ベンゾイルチオ−２−（２−ウレイドエチル）チオメチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（1.87g）を得る。
IR（ニート）:1710−1650,1530−1515,1350−1340cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.60−2.25（2H,m）,2.40−3.60（8
H,m）,3.83−4.38（3H,m）,4.45−4.80（2H,m）,5.22
（2H,s）,5.35−5.65（1H,m）,7.33−7.76（5H,m）,7.9
5（2H,dd,J＝7,2Hz）,8.24（2H,d,J＝8Hz） 製造例19−１） 製造例７−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
４−ベンゾイルチオ−２−［Ｎ−カルバモイルメチル−
Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）］アミノ
メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（2.42g）を28％ナトリウムメトキシド−メ
タノール溶液（0.93ml）と反応させて、（2S,4S）−２
−［Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）］アミノメチル−４−メルカプト
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（1.46g）を得る。
IR（ニート）:1710−1790,1610,1530−1520cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.63−2.00（2H,m）,2.27−2.76（1
H,m）,3.00−3.50（2H,m）,5.21（4H,s）,7.33−7.66
（4H,m）,8.22（4H,d,J＝8Hz） 製造例19−２） 製造例７−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
４−ベンゾイルチオ−２−（２−ウレイドエチル）チオ
メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（1.85g）を28％ナトリウムメトキシド−メ
タノール溶液（0.89ml）と反応させて、（2S,4S）−２
−（２−ウレイドエチル）チオメチル−４−メルカプト
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（1.07g）を得る。
IR（ニート）:1715−1655,1610,1530,1350cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.60−2.20（2H,m）,2.40−3.70（8
H,m）,3.75−4.40（2H,m）,4.60−4.90（2H,m）,5.23
（2H,s）,5.30−5.60（1H,m）,7.53（2H,d,J＝8Hz）,8.
25（2H,d,J＝8Hz） 製造例20−１） （2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−ヒドロキシメチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（10.0g）、メタノール（1
00ml）および20％水酸化パラジウム−炭素（0.5g）の混
合物を水素雰囲気中大気圧下常温で３時間攪拌する。触
媒を濾去し、濾液を減圧濃縮してシロップ状物を得る。
シロップ状物をテトラヒドロフラン（100ml）と水（100
ml）の混合物に溶解し、これにクロロアセチルクロリド
（5.0ml）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を氷冷攪
拌下、4N水酸化ナトリウム水溶液でpHを８〜９の間に保
ちながら滴下する。混合物を同温で２時間攪拌し、酢酸
エチルとテトラヒドロフランの混合物（容量比1:1）（1
00ml）で５回抽出する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状物
をシリカゲル（200g）を使用するカラムクロマトグラフ
ィーに付し、メタノールとジクロロメタンの混合物（容
量比1:99）で溶出して、（2S,4R）−４−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−クロロアセチル−２−（ヒ
ドロキシメチル）ピロリジン（4.22g）を得る。
IR（ニート）:3400,1660−1630cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.10（6H,s）,1.90（9H,s）,1.5−2.
3（3H,m）,3.3−3.9（5H,m）,4.03（2H,s）,4.1−4.5
（3H,m） 製造例20−２） 製造例20−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）−
４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（ヒドロ
キシメチル）ピロリジン（3.00g）を臭化２−ブロモ−
２−メチルプロピオニル（1.95ml）と反応させて、（2
S,4R）−１−（２−ブロモ−２−メチルプロピオニル）
−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（ヒド
ロキシメチル）ピロリジン（3.70g）を得る。
mp:77−80℃ IR（ヌジョール）:1620cm-1 NMR（CDCl3，δ）:0.10（6H,s）,0.90（9H,s）,2.00（6
H,s） 製造例21−１） （2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−１−クロロアセチル−２−（ヒドロキシメチル）ピロ
リジン（4.20g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液に
水素化ナトリウム（油中62.8％）（0.55g）のテトラヒ
ドロフラン（60ml）中懸濁液を20〜30℃で滴下し、混合
物を25〜30℃で３時間攪拌する。混合物を減圧濃縮して
シロップ状物を得る。シロップ状物を酢酸エチル（80m
l）に溶解し、これを水（100ml）洗して、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮して残渣を得る。残渣をシリカ
ゲル（30g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノールとクロロホルムとの混合物（容量比1:9
9）で溶出して、（6S,8R）−８−第三級ブチルジメチル
シリルオキシ−２−オキソ−１−アザ−４−オキサビシ
クロ［4.3.0］ノナン（3.49g）を得る。
mp:81−82℃ IR（ヌジョール）:1650cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.10（6H,s）,1.90（9H,s）,1.3−1.
6（1H,m）,1.8−2.1（1H,m）,3.1−3.5（2H,m）,3.8−
4.3（5H,m）,4.4−4.6（1H,m） MS:256（M+−15）,214 製造例21−２） 製造例21−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）−
１−（２−ブロモ−２−メチルプロピオニル）−４−第
三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（ヒドロキシメ
チル）ピロリジン（3.70g）を水素化ナトリウムと反応
させて、（6S,8R）−８−第三級ブチルジメチルシリル
オキシ−3,3−ジメチル−２−オキソ−１−アザ−４−
オキサビシクロ［4.3.0］ノナン（1.18g）を得る。
mp:40−45℃ IR（ヌジョール）:1740cm-1 NMR（CDCl3，δ）:0.02（6H,s）,0.85（9H,s）,1.37（3
H,s）,1.43（3H,s） 製造例22 （6S,8R）−８−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［4.3.
0］ノナン（1.43g）の6N塩酸（14ml）中懸濁液を３時間
加熱還流する。冷後、溶液を酢酸エチル（7ml）で２回
洗浄し、減圧濃縮して、（2S,4R）−２−（カルボキシ
メチルオキシメチル）−４−ヒドロキシピロリジン・塩
酸塩を得る。
製造例23 製造例22で得られる化合物を水（30ml）とテトラヒド
ロフラン（30ml）の混液に溶解し、これに塩化４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル（1.36g）のテトラヒドロ
フラン（6ml）溶液を氷冷攪拌下、4N水酸化ナトリウム
水溶液でpH8〜９の間に保ちながら滴下する。混合物を
同条件で２時間攪拌し、6N塩酸でpHを2.5に調整して酢
酸エチル（50ml）で２回抽出する。有機層を合わせ、食
塩で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して
シロップ状物を得る。シロップ状物をシリカゲル（20
g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノールとクロロホルムの混合物（容量比3:97）で溶出し
て、（2S,4R）−２−（カルボキシメチルオキシメチ
ル）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（1.45g）を得る。
IR（ニート）:3600−3300,1750−1680cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:1.8−2.2（2H,m）,3.2−3.7（4H,
m）,3.98（2H,s）,3.9−4.4（2H,m）,5.20（2H,s）,7.5
8（2H,d,J＝8.5Hz）,8.18（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例24−１） （6S,8R）−８−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［4.3.
0］ノナン（20.0g）の6N塩酸（200ml）溶液を３時間加
熱還流する。冷後、溶液を酢酸エチル（100ml）で洗浄
し、減圧濃縮して、（2S,4R）−２−カルボキシメチル
オキシメチル−４−ヒドロキシピロリジンを得る。上記
で得られる化合物をテトラヒドロフラン（100ml）と水
（100ml）の混液に溶解する。溶液に塩化ベンジルカル
ボニル（11.55ml）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液
を氷冷攪拌下、4N水酸化ナトリウム水溶液でpHを８〜９
の間に保ちながら滴下する。混合物を同条件で１時間攪
拌し、酢酸エチル（100ml）で２回洗浄する。水溶液を6
N塩酸でpH2に調整し、これに酢酸エチル（150ml）を加
える。有機層を分取し、食塩で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して、（2S,4R）−１−ベンジル
オキシカルボニル−２−カルボキシメチルオキシメチル
−４−ヒドロキシピロリジン（19.95g）を得る。
IR（CHCl3）:3450−3050,1750−1660cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.8−2.3（2H,m）,3.4−3.9（4H,
m）,3.9−4.3（3H,m）,4.3−4.6（1H,m）,5.13（2H,
s）,7.34（5H,s） 製造例24−２） 製造例22および23と実質的に同様にして、（6S,8R）
−８−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−3,3−ジメ
チル−２−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［4.
3.0］ノナン（1.15g）を塩酸および塩化４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルと順次反応させて、（2S,4R）−
２−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）オキシメチ
ル−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（0.85g）を得る。
IR（ニート）:1710−1675cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.39（3H,s）,1.41（3H,s）,1.95−
2.20（2H,m）,5.23（2H,m）,7.48（2H,d,J＝8.5Hz）,8.
19（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例25−１） 塩化メタンスルホニル（0.62ml）のジクロロメタン
（2ml）溶液を（2S,4R）−２−（カルボキシメチルオキ
シメチル）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（1.42g）とトリエチ
ルアミン（1.4ml）のジクロロメタン（14ml）溶液に０
〜５℃で滴下し、混合物を同温で１時間攪拌する。混合
物を水（50ml）中に注ぎ、6N塩酸でpH2.5に調整してジ
クロロメタン（50ml）で２回抽出する。有機層を食塩で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してシロ
ップ状物を得る。シロップ状物をシリカゲル（20g）を
使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール
とクロロホルムの混合物（容量比1:99）で溶出して、
（2S,4R）−２−（カルボキシメチルオキシメチル）−
４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（1.30g）を得る。
IR（CHCl3）:1750,1705cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.3−2.5（2H,m）,3.03（3H,s）,3.5
−4.4（5H,m）,4.08（2H,s）,5.22（2H,s）,5.2−5.4
（1H,m）,5.8−6.2（1H,m）,7.48（2H,d,J＝8.5Hz）,8.
19（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例25−２） 塩化メタンスルホニル（10ml）のテトラヒドロフラン
（20ml）溶液を（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−カルボキシメチルオキシメチル−４−ヒドロ
キシピロリジン（19.95g）とトリエチルアミン（27ml）
のテトラヒドロフラン（200ml）溶液に−10〜−５℃で
滴下し、混合物を同温で１時間攪拌する。混合物を水
（200ml）中に注ぎ、6N塩酸でpH2.5に調整して酢酸エチ
ル（150ml）で２回抽出する。有機層を食塩水（200ml）
で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
て、（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
カルボキシメチルオキシメチル−４−メタンスルホニル
オキシピロリジン（24.85g）を得る。
IR（ニート）:3500−3100,1755−1650cm-1 製造例26−１） クロロギ酸イソブチル（0.60g）のテトラヒドロフラ
ン（1ml）溶液を（2S,4R）−２−（カルボキシメチルオ
キシメチル）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.28
g）とトリエチルアミン（0.82ml）のテトラヒドロフラ
ン（13ml）溶液に−10〜−５℃で滴下し、混合物を同温
で30分間攪拌する。混合物を濃アンモニア水（10ml）に
０〜５℃で滴下し、溶液を同温で１時間攪拌する。混合
物を水（50ml）中に注ぎ、クロロホルム（50ml）で抽出
する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
てシロップ状物を得る。シロップ状物をシリカゲル（25
g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノールとクロロホルムの混合物（容量比2:98）で溶出し
て、（2S,4R）−２−（カルバモイルメチルオキシメチ
ル）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.00g）を得
る。
IR（ニート）:1710−1670cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.2−2.6（2H,m）,3.06（3H,s）,3.5
−4.5（7H,m）,3.98（2H,s）,5.2−5.5（1H,m）,5.29
（1H,m）,7.55（2H,d,J＝8.5Hz）,8.28（2H,d,J＝8.5H
z） 製造例26−２） （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−カ
ルボキシメチルオキシメチル−４−メタンスルホニルオ
キシピロリジン（3.80g）のベンゼン（19ml）溶液に塩
化チオニル（0.90ml）を攪拌下常温で加え、混合物を同
温で１時間攪拌する。混合物に尿素（1.80g）および濃
硫酸（0.05ml）を順次加える。混合物を５時間加熱還流
する。反応混合物を氷水（100ml）中に注ぎ、酢酸エチ
ル（100ml）で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状
物をシリカゲル（100g）を使用するカラムクロマトグラ
フィーに付し、メタノールとクロロホルムの混合物（容
量比1:99）で溶出して、（2S,4R）−１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−
［（ウレイドカルボニルメチル）オキシメチル］ピロリ
ジン（1.85g）を得る。
mp:120−122℃ IR（KBr）:3500−3100,1725−1685cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.00（3H,s）,4.04（2H,s）,5.17（2
H,s）,5.95（1H,ブロード ｓ）,7.38（5H,s）,8.03（1
H,ブロード ｓ）,8.85（1H,ブロード ｓ） EI MS:429（M+）,298,254 製造例27 塩化メタンスルホニル（0.4ml）のテトラヒドロフラ
ン（2ml）溶液を（2S,4R）−２−（１−カルボキシ−１
−メチルエチル）オキシメチル−４−ヒドロキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（0.84g）とトリエチルアミン（1ml）のテトラヒドロフ
ラン（8ml）溶液に−10〜−５℃で滴下し、混合物を同
温で30分間攪拌する。混合物をエタノール中10％アンモ
ニア溶液（20ml）に滴下し、この混合物を同温で１時間
攪拌する。混合物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣を酢
酸エチル（50ml）に溶解し、水（50ml）洗して硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状物を得る。
シロップ状物をシリカゲル（20g）を使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、メタノールとクロロホルムの
混合物（容量比1:99）で溶出して、（2S,4R）−２−
（１−カルバモイル−１−メチルエチル）オキシメチル
−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.01g）を得る。
IR（CHCl3）:1710−1685cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.37（6H,s）,3.05（3H,s）,5.24（2
H,s）,7.51（2H,d,J＝8.5Hz）,8.23（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例28 （2S,4R）−２−（カルバモイルメチル）オキシメチ
ル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.75g）にN,N−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（1.75g）を
加え、混合物を70℃で30分間攪拌する。混合物を酢酸エ
チル中に注ぎ、順次水および食塩水で洗浄し、減圧濃縮
する。油状残渣を酢酸（30ml）に溶解し、この溶液にヒ
ドラジン水化物（0.32ml）を室温で加える。同温で２時
間攪拌後、混合物を水と酢酸エチルの混液中に注ぐ。有
機層を順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。
油状残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフ
ィーに付し、アセトンとジクロロメタンの混合物（容量
比1:4）で溶出して、（2S,4R）−４−メタンスルホニル
オキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−［（2H−1,2,4−トリアゾール−３−イルメチ
ル）オキシメチル］ピロリジン（1.47g）を得る。
IR（CH2Cl2）:1690−1710,1610cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.07（3H,s）,4.70（2H,s）,5.1−5.
4（3H,m）,7.4−7.7（2H,d,J＝9Hz）,8.21（2H,d,J＝9H
z）,8.09（1H,s） 製造例29 （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−メ
タンスルホニルオキシ−２−［（ウレイドカルボニルメ
チル）オキシメチル］ピロリジン（3.00g）をメタノー
ル（30ml）とテトラヒドロフラン（60ml）の混合物に溶
解し、20％水酸化パラジウム−炭素（1g）の存在下、常
温常圧で水素を導入し、５時間水素添加を行う。触媒を
濾去し、濾液を減圧濃縮して、（2S,4R）−４−メタン
スルホニルオキシ−２−［（ウレイドカルボニルメチ
ル）オキシメチル］ピロリジンを得る。上記で得られる
化合物をテトラヒドロフラン（20ml）と水（20ml）の混
合物に溶解し、これにクロロギ酸アリル（0.82ml）のテ
トラヒドロフラン（2ml）溶液を氷冷攪拌下、4N水酸化
ナトリウム水溶液でpH9〜10の間に保ちながら滴下す
る。混合物を同温で１時間攪拌し、酢酸エチル（50ml）
で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状物をシリカゲ
ル（15g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノールとクロロホルムの混合物（容量比2:98）
で溶出して、（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−４−メタンスルホニルオキシ−２−［（ウレイドカル
ボニルメチル）オキシメチル］ピロリジン（1.11g）を
得る。
IR（ニート）:1720−1685cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.07（3H,s）,4.10（2H,s） 製造例30−１） （2S,4R）−２−（カルバモイルメチル）オキシメチ
ル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（0.98g）のジメ
チルホルムアミド（2ml）溶液をＳ−チオ酢酸（0.25m
l）と水酸化ナトリウム（油中62.8％）（0.11g）のジメ
チルホルムアミド（10ml）中反応混合物に窒素気流中で
加え、混合物を70−75℃で３時間加熱する。混合物を水
（100ml）中に注ぎ、酢酸エチル（50ml）で３回抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ
状物を得る。シロップ状物をシリカゲル（20g）を使用
するカラムクロマトグラフィーに付し、メタノールとク
ロロホルムの混合物（容量比1:99）で溶出して、（2S,4
S）−４−アセチルチオ−２−（カルバモイルメチル）
オキシメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（0.72g）を得る。
IR（ニート）:1715−1670cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.33（3H,s）,3.72（2H,d,J＝5Hz）,
3.97（2H,s）,5.20（2H,s）,7.45（2H,d,J＝8.5Hz）,8.
18（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例30−２） 製造例30−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）−
４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−［｛（2H−1,2,4−トリア
ゾール−３−イル）メチル｝オキシメチル］ピロリジン
（1.47g）をＳ−チオ酢酸（0.36ml）と反応させて、（2
S,4S）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−［（2H−1,2,4−トリアゾー
ル−３−イルメチル）オキシメチル］ピロリジン（1.18
g）を得る。
IR（CH2Cl2）:1690−1710,1610cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.32（3H,s）,3.1−3.4（1H,m）,4.7
2（2H,s）,5.24（2H,s）,7.51（2H,d,J＝9Hz）,8.09（1
H,s）,8.28（2H,d,J＝9Hz） 製造例30−３） 製造例30−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）−
１−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオ
キシ−２−［（ウレイドカルボニルメチル）オキシメチ
ル］ピロリジン（1.05g）をＳ−チオ酢酸（0.44ml）と
反応させて、（2S,4S）−４−アセチルチオ−１−アリ
ルオキシカルボニル−２−［（ウレイドカルボニルメチ
ル）オキシメチル］ピロリジン（0.60g）を得る。
IR（ニート）:1730−1670cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.33（3H,s）,4.06（2H,s）， 製造例30−４） 製造例30−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）−
２−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）オキシメ
チル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（0.95g）をＳ
−チオ酢酸と反応させて、（2S,4S）−４−アセチルチ
オ−２−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）オキ
シメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（0.84g）を得る。
IR（ニート）:1710−1675cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.40（6H,s）,2.37（3H,s）,5.23（2
H,s）,7.51（2H,d,J＝8.5Hz）,8.24（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例31−１） （2S,4S）−４−アセチルチオ−２−（カルバモイル
メチル）オキシメチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（0.80g）のメタノール（16m
l）溶液に28％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液
（0.45ml）を窒素気流中−10〜−５℃で加え、混合物を
同条件で30分間攪拌する。混合物に氷酢酸（0.15ml）を
−10〜０℃で加える。混合物を減圧濃縮して残渣を得
る。残渣を酢酸エチル（40ml）に溶解する。溶液を水
（40ml）洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
てシロップ状物を得る。シロップ状物をシリカゲル（20
g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノールとクロロホルムの混合物（容量比1:99）で溶出し
て、（2S,4S）−２−（カルバモイルメチル）オキシメ
チル−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（0.60g）を得る。
IR（ニート）:1710−1670cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.96（2H,s）,5.20（2H,s）,7.48（2
H,d,J＝8.5Hz）,8.20（2H,d,J＝8Hz） 製造例31−２） 製造例31−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−［｛（2H−1,2,4−トリアゾール−３
−イル）メチル｝オキシメチル］ピロリジン（1.18g）
を28％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液と反応さ
せて、（2S,4S）−４−メルカプト−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［（2H−1,2,4−ト
リアゾール−３−イル）メチルオキシメチル］ピロリジ
ン（1.0g）を得る。
IR（CH2Cl2）:1690−1710,1610cm-1 NMR（CDCl3，δ）:4.72（2H,s）,5.23（2H,s）,7.52（2
H,d,J＝9Hz）,8.08（1H,s）,8.27（2H,d,J＝9Hz） 製造例31−３） 製造例31−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−
［（ウレイドカルボニルメチル）オキシメチル］ピロリ
ジン（0.58g）を28％ナトリウムメトキシド−メタノー
ル溶液（0.36ml）と反応させて、（2S,4S）−１−アリ
ルオキシカルボニル−４−メルカプト−２−（ウレイド
カルボニルメチル）オキシメチルピロリジン（0.36g）
を得る。
IR（ニート）:1720−1670cm-1 NMR（CDCl3，δ）:4.10（2H,s） 製造例31−４） 製造例31−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
４−アセチルチオ−２−（１−カルバモイル−１−メチ
ルエチル）オキシメチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（0.83g）を28％ナトリウ
ムメトキシド−メタノール溶液と反応させて、（2S,4
S）−２−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）オ
キシメチル−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（0.65g）を得る。
IR（ニート）:1705−1675cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.39（6H,s）,3.66（2H,d,J＝4.5H
z）,3.9−4.3（2H,m）,5.23（2H,s）,7.52（2H,d,J＝8.
5Hz）,8.25（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例32 １）水素化ナトリウム（油中62.8％）（0.38g）のN,N−
ジメチルホルムアミド（12ml）中懸濁液に５−メルカプ
ト−１−メチル−1H−テトラゾール（1.14g）を氷冷下
に加える。混合物を同温で30分間攪拌する。この溶液を
（2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−
２−メタンスルホニルオキシメチル−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（3.0g）のN,N
−ジメチルホルムアミド（60ml）溶液に氷冷下滴下す
る。混合物を60〜70℃で２時間攪拌する。反応混合物を
氷水（200ml）中に注ぎ、酢酸エチル（100ml）で３回抽
出する。抽出物を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。生成する残渣
をシリカゲル（100g）を使用するクロマトグラフィーに
付し、ジクロロメタンとアセトンの混合物（容量比40:
1）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、減圧
濃縮して、（2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（1.68g）を得る。
IR（ニート）:1710−1700,1610,1530−1520,1350,1260c
m-1 NMR（CDCl3，δ）:0.07（6H,s）,0.86（9H,s）,1.90−
2.15（2H,m）,3.40−3.60（2H,m）,3.60−3.85（2H,
m）,3.83（3H,s）,4.25−4.55（2H,m）,5.15−5.35（2
H,m）,7.53（2H,ブロード d,J＝8Hz）,8.23（2H,d,J＝
8Hz） ２）製造例32−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）
−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−メタン
スルホニルオキシメチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（3.0g）を２−メルカプト
−1,3,4−チアジアゾール（2.32g）と反応させて、（2
S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（1,3,
4−チアジアゾール−２−イルチオメチル）ピロリジン
（2.41g）を得る。
IR（ニート）:1705,1610,1525,1350,1260cm-1 NMR（CDCl3，δ）:0.06（6H,s）,0.82（9H,s）,1.56（1
H,s）,1.93−2.22（2H,m）,3.43−3.63（2H,m）,3.66−
3.95（2H,m）,4.30−4.65（2H,m）,5.25（2H,ブロード
ｓ）,7.52（2H,ブロード d,J＝8Hz）,8.21（2H,d,J
＝8Hz）,8.98（1H,s） ３）製造例32−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）
−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−メタン
スルホニルオキシメチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（3.0g）を１−［２−（N,
N−ジメチルアミノ）エチル］−５−メルカプト−1H−
テトラゾール（2.28g）と反応させて、（2S,4R）−４−
第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［１−｛２−
（N,N−ジメチルアミノ）エチル｝−1H−テトラゾール
−５−イル］チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（2.55g）を得る。
IR（ニート）:1710,1678,1610,1528,1405,1260cm-1 NMR（CDCl3，δ）:0.04（6H,s）,0.83（9H,s）,1.88−
2.21（2H,m）,2.25（6H,s）,3.45−3.64（2H,m）,3.68
−3.91（2H,m）,4.17−4.60（4H,m）,5.21−5.36（2H,
m）,7.55（2H,ブロード d,J＝8Hz）,8.62（2H,d,J＝8H
z） ４）製造例32−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）
−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−メタン
スルホニルオキシメチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（3.5g）を４−メルカプト
ピリジン（1.28ml）と反応させて、（2S,4R）−４−第
三級ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−（ピリジン−４−イル
チオメチル）ピロリジン（2.59g）を得る。
IR（ニート）:1710−1700,1610,1580,1525,1350,1260cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:0.06（9H,s）,0.86（3H,s）,1.90−
2.25（4H,m）,2.80−3.30（1H,m）,3.35−3.65（3H,
m）,4.10−4.65（2H,m）,5.25（2H,ブロード ｓ）,7.2
0−7.75（4H,m）,8.15−8.55（4H,m） 製造例33 １）（2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（1.67g）のメタノール（30ml）溶液に
濃塩酸（0.82ml）を常温で加える。同温で１時間攪拌
後、反応混合物を減圧濃縮する。生成する残渣を酢酸エ
チル（80ml）に溶解する。溶液を炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（2S,4R）−４−ヒ
ドロキシ−２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（1.25g）を得る。
IR（ニート）:1710−1680.1610,1525,1350cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.10−2.35（3H,m）,3.50−3.90（4
H,m）,3.93（3H,s）,4.30−4.70（2H,m）,5.21（2H,
s）,7.56（2H,d,J＝8Hz）,8.22（2H,d,J＝8Hz） Mass:394（M+） ２）製造例33−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）
−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（1,3,4−チ
アジアゾール−２−イルチオメチル）ピロリジン（2.40
g）を濃塩酸と反応させて、（2S,4R）−４−ヒドロキシ
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（1,3,4−チアジアゾール−２−イルチオメチル）ピロ
リジン（1.76g）を得る。
IR（ニート）:1710,1690,1610,1520,1350cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.06−2.34（3H,m）,3.50−3.90（4
H,m）,4.33−4.73（2H,m）,5.22（2H,s）,7.53（2H,ブ
ロード d,J＝8Hz）,8.202H,d,J＝8Hz）,9.86（1H,s） Mass:396（M+） ３）製造例33−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）
−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［１−
｛２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル｝−1H−テトラ
ゾール−５−イル］チオメチル−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（2.54g）を濃塩酸
と反応させて、（2S,4R）−２−［１−｛２−（N,N−ジ
メチルアミノ）エチル｝−1H−テトラゾール−５−イ
ル］チオメチル−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.83g）を得
る。
IR（ニート）:1705,1610,1525,1405,1350cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.02−2.25（1H,m）,2.26（6H,s）,
2.63−3.01（2H,m）,3.53−3.95（4H,m）,4.18−4.67
（4H,m）,5.25（2H,s）,7.58（2H,ブロード d,J＝8H
z）,8.63（2H,d,J＝8Hz） Mass:451（M+） ４）製造例33−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）
−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（ピリジン−
４−イルチオメチル）ピロリジン（2.57g）を濃塩酸と
反応させて、（2S,4R）−４−ヒドロキシ−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（ピリジン−
４−イルチオメチル）ピロリジン（1.98g）を得る。
IR（ニート）:1700−1685,1610,1590,1525,1350cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.70−3.20（3H,m）,3.35−3.85（3
H,m）,4.15−4.60（2H,m）,5.21（2H,s）,7.15−7.40
（2H,m）,7.48（2H,d,J＝8Hz）,8.18（2H,d,J＝8Hz）,
8.20−8.45（2H,m） Mass:389（M+）,265（M+−124） 製造例34 １）（2S,4R）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチル−1
H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.23
g）とトリフェニルホスフィン（1.23g）のテトラヒドロ
フラン（25ml）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（0.74
ml）のテトラヒドロフラン（2ml）溶液を氷冷下滴下す
る。
同温で30分間攪拌後、溶液にＳ−チオ安息香酸（0.55m
l）を氷冷下で加える。混合物を同温で２時間攪拌す
る。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣を酢酸
エチル（100ml）に溶解し、溶液を炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。生成する残渣をシ
リカゲル（100g）を使用するクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタンとアセトンの混合物（容量比19:1）
で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、減圧濃縮
して、（2S,4S）−４−ベンゾイルチオ−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（1.61g）を得る。
IR（ニート）:1710−1700,1665,1610、1525,1350,1210c
m-1 NMR（CDCl3，δ）:3.92（3H,s）,5.92（2H,s）7.41−7.
75（5H,m）,7.83−8.08（2H,m）,8.25（2H,d,J＝8Hz） ２）製造例34−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）
−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（1,3,4−チアジアゾール−２−イル
チオメチル）ピロリジン（1.77g）をトリフェニルホス
フィン（1.76g）、アゾジカルボン酸ジエチル（1.05m
l）およびＳ−チオ安息香酸（0.79ml）と順次反応させ
て、（2S,4S）−４−ベンゾイルチオ−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−（1,3,4−チアジ
アゾール−２−イルチオメチル）ピロリジン（2.73g）
を得る。
IR（ニート）:1710−1660,1610,1530−1520,1350cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.80−4.06（2H,m）,5.27（2H,s）,
7.37−7.73（5H,m）,7.82−8.05（2H,m）,8.24（2H,d,J
＝8Hz）,9.01（1H,s） ３）製造例34−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）
−２−［１−｛２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル｝
−1H−テトラゾール−５−イル］チオメチル−４−ヒド
ロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（1.82g）をトリフェニルホスフィン（1.59
g）、アゾジカルボン酸ジエチル（0.95ml）およびＳ−
チオ安息香酸（0.98ml）と順次反応させて、（2S,4S）
−４−ベンゾイルチオ−２−［１−｛２−（N,N−ジメ
チルアミノ）エチル｝−1H−テトラゾール−５−イル］
チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（2.68g）を得る。
IR（ニート）:1710,1670−1660,1610,1525,1405,1350cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:2.22（3H,s）,2.66−2.96（2H,m）,
4,15−4.50（4H,m）,5.26（2H,s）,8.25（2H,d,J＝8H
z） ４）製造例34−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）
−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（ピリジン−４−イルチオメチル）ピ
ロリジン（1.97g）をトリフェニルホスフィン（1.99
g）、アゾジカルボン酸ジエチル（1.19ml）およびＳ−
チオ安息香酸（0.89ml）と順次反応させて、（2S,4S）
−４−ベンゾイルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−（ピリジン−４−イルチオメチ
ル）ピロリジン（3.56g）を得る。
IR（ヌジョール）:1710,1670,1585,1525,1350cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.40−2.70（2H,m）,4.10−4.45（2
H,m）,5.25（2H,s）,8.15−8.60（4H,m） 製造例35 １）（2S,4S）−４−ベンゾイルチオ−２−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（1.60g）のメタノール（30ml）溶液に28％ナトリウム
メトキシド−メタノール溶液（0.78ml）を氷冷下に加え
る。同温で30分間攪拌後、この溶液に氷酢酸（1ml）を
加える。混合物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣を酢酸
エチル（100ml）に溶解する。溶液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。生
成する残渣をシリカゲル（100g）を使用するクロマトグ
ラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンの混合物
（容量比20:1）で溶出する。所望の化合物を含む画分を
集め、減圧濃縮して、（2S,4S）−４−メルカプト−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（0.78g）を得る。
mp:144−145℃ IR（ニート）:1710−1690,1610,1520,1350cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.63−1.93（2H,m）,1.98−2.25（1
H,m）,2.52−3.03（1H,m）,3.12−3.53（2H,m）,3.65−
3.95（1H,m）,3.92（3H,s）,4.02−4.54（2H,m）,5.22
（2H,s）,7.56（2H,ブロード d,J＝8Hz） Mass:410（M+）,377（M+−33） ２）製造例35−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）
−４−ベンゾイルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−（1,3,4−チアジアゾール−２−
イルチオメチル）ピロリジン（2.71g）をナトリウムメ
トキシドと反応させて、（2S,4S）−４−メルカプト−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（1,3,4−チアジアゾール−２−イルチオメチル）ピロ
リジン（1.74g）を得る。
mp:81−82℃ IR（ヌジョール）:1700,1605,1535（sh）,1520,1405,13
40cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.71−1.90（1H,m）,1.90−2.23（2
H,m）,2.43−2.96（1H,m）,3.03−3.60（2H,m）,3.70−
4.03（2H,m）,5.25（2H,s）,7.60（2H,ブロード d,J＝8
Hz） Mass:379（M+−34） ３）製造例35−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）
−４−ベンゾイルチオ−２−［１−｛２−（N,N−ジメ
チルアミノ）エチル｝−1H−テトラゾール−５−イル］
チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（2.66g）をナトリウムメトキシドと反
応させて、（2S,4S）−２−［１−｛２−（N,N−ジメチ
ルアミノ）エチル｝−1H−テトラゾール−５−イル］チ
オメチル−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（1.13g）を得る。
IR（ニート）:1710−1700,1610,1525,1405,1350cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.28（6H,s）,5.25（2H,s）,8.24（2
H,d,J＝8Hz） Mass:467（M+−１） ４）製造例35−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）
−４−ベンゾイルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−（ピリジン−４−イルチオメチ
ル）ピロリジン（3.54g）をナトリウムメトキシドと反
応させて、（2S,4S）−４−メルカプト−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−（ピリジン−４
−イルチオメチル）ピロリジン（2.40g）を得る。
IR（ヌジョール）:1690,1580,1525,1350cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.65−2.20（2H,m）,2.40−2.90（1
H,m）,3.05−3.50（2H,m）,3.50−3.65（1H,m）,3.80−
4.40（3H,m）,5.25（2H,s）,8.20（2H,d,J＝8Hz）,8.36
（2H,ブロード d,J＝6Hz） Mass:405（M+）,281（M+−124） 製造例36 （2S,4R）−２−（カルボキシメチルオキシメチル）
−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（2.4g）のテトラヒ
ドロフラン（50ml）溶液にトリエチルアミン（1.6ml）
を加える。クロロギ酸イソブチル（1.1ml）を混合物に
窒素存在化−５〜−10℃で滴下し、同温で30分間攪拌す
る。不溶物を濾去し、濾液を水素化ホウ素ナトリウム
（0.70g）の水（20ml）溶液に０℃で加える。同温で２
時間攪拌後、酢酸（3ml）をこれに加える。反応混合物
を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、順次水、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液および食塩水で洗浄する。有機層を乾
燥後減圧濃縮し、得られるシロップ状物をシリカゲルを
使用するカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメ
タンとアセトンの混合物（4:1）で溶出して、（2S,4R）
−２−（２−ヒドロキシエチルオキシメチル）−４−メ
タンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（2.1g）を得る。
IR（CH2Cl2）:3460,1680−1720,1605cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.1−2.5（2H,m）,3.02（3H,s）,3.4
−4.0（8H,m）,4.1−4.4（1H,m）,5.2−5.5（3H,m）,7.
53（2H,d,J＝8.5Hz）,8.27（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例37 製造例30−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）−
２−（２−ヒドロキシエチルオキシメチル）−４−メタ
ンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（2.1g）をＳ−チオ酢酸（0.54
ml）および水素化ナトリウム（油中62.8％）（0.29g）
と反応させて、（2S,4S）−４−アセチルチオ−２−
（２−ヒドロキシエチルオキシメチル）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.8g）を
得る。
IR（ニート）:3350−3450,1670−1720,1605cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.8−2.7（2H,m）,2.33（3H,s）,3.2
8（1H,m）,3.5−4.4（9H,m）,5.27（2H,s）,7.54（2H,
d,J＝9Hz）,8.29（2H,d,J＝9Hz） 製造例38 （2S,4S）−４−アセチルチオ−２−（２−ヒドロキ
シエチルオキシメチル）−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（1.1g）のアセトニトリル
（20ml）溶液にイソシアン酸クロロスルホニル（0.32m
l）を０〜５℃で加え、混合物を20〜25℃で１時間攪拌
する。水（3ml）を同温でこの溶液に加え、混合物を20
時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で
順次洗浄する。有機層を乾燥後濃縮して、（2S,4S）−
４−アセチルチオ−２−（２−カルバモイルオキシエチ
ルオキシメチル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（1.19g）を得る。
IR（ニート）:3450,3350,1680−1730,1605cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.32（3H,s）,2.2−2.8（2H,m）,3.0
−3.4（1H,m）,3.5−3.8（4H,m）,3.8−4.3（5H,m）,4.
5−5.0（2H,m）,5.22（2H,s）,7.56（2H,d,J＝9Hz）,8.
29（2H,d,J＝9Hz） 製造例39−１） 製造例31−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
４−アセチルチオ−２−（２−ヒドロキシエチルオキシ
メチル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（640mg）を28％ナトリウムメトキシド
−メタノール溶液（0.5ml）と反応させて、（2S,4R）−
２−（２−ヒドロキシエチルオキシメチル）−４−メル
カプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（520mg）を得る。
IR（ニート）:3400,1685−1710,1605cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.1−3.4（1H,m）,3.4−3.8（6H,
m）,3.9−4.3（3H,m）,5.21（1H,m）,7.52（2H,d,J＝9H
z）,8.29（2H,d,J＝9Hz） 製造例39−２） 製造例31−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
４−アセチルチオ−２−（２−カルバモイルオキシエチ
ルオキシメチル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（1.19g）と28％ナトリウムメト
キシド−メタノール溶液（0.83ml）を反応させて、（2
S,4S）−２−（２−カルバモイルオキシエチルオキシメ
チル）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（910mg）を得る。
IR（ニート）:3300−3400,1670−1720,1600cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.0−3.4（2H,m）,3.5−3.8（4H,
m）,3.9−4.3（4H,m）,5.22（2H,s）,7.53（2H,d,J＝9H
z）,8.29（2H,d,J＝9Hz） 製造例40 （2S,4R）−２−アセチルチオメチル−４−第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（1g）のメタノール（10
ml）溶液に28％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液
（0.45ml）を氷冷攪拌下に加え、混合物を同温で10分間
攪拌する。反応混合物にエピクロロヒドリン（0.22ml）
を滴下し、次いで混合物を常温で２時間攪拌する。反応
混合物を減圧濃縮する。生成する残渣を酢酸エチル（40
ml）に溶解し、溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。生成する残渣をシ
リカゲル（50g）を使用するカラムクロマトグラフィー
に付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（容量比2:
1）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、減圧
濃縮して、（2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−［（2,3−エポキシプロピル）チオメチ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（0.61g）を得る。
IR（ニート）:1710,1610,1525,1350,1260cm-1 NMR（CDCl3，δ）:0.06（6H,s）,0.86（9H,s）,1.90−
2.20（2H,m）,2.45−3.30（7H,m）,3.45−3.65（2H,
m）,4.10−4.60（2H,m）,5.27（2H,s）,7.55（2H,d,J＝
9Hz）,8.37（2H,d,J＝9Hz） 製造例41 （2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−［（2,3−エポキシプロピル）チオメチル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（2.59g）、アジ化ナトリウム（0.52g）および塩化アン
モニウム（0.43g）のN.N−ジメチルホルムアミド（26m
l）溶液を80〜90℃で２時間攪拌する。反応混合物を氷
水（100ml）中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。抽
出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮する。生成する残渣をシリカゲル（100
g）を使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルの混合物（容量比3:1）で溶出する。所
望の化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、（2S,4
R）−２−［（３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）
チオメチル］−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（1.95g）を得る。
IR（ニート）:2110,1740,1710−1700,1680−1665,1610,
1525,1350,1255cm-1 製造例42 （2S,4R）−２−［（３−アジド−２−ヒドロキシプ
ロピル）チオメチル］−４−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（1.94g）のピリジン（6ml）溶液にトリ
フェニルホスフィン（1.55g）を加え、混合物を常温で
１時間攪拌する。反応混合物に濃アンモニア（0.5ml）
を加え、混合物を一夜常温で放置する。反応混合物を減
圧濃縮する。生成する残渣を酢酸エチル（40ml）に溶解
し、溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮して、（2S,4R）−２−［（３−アミノ
−２−ヒドロキシプロピル）チオメチル］−４−第三級
ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジンを得る。上記で得られ
る化合物を含む残渣を酢酸エチルと水の混液（容量比3:
1）（40ml）に溶解する。溶液に塩化４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル（0.87g）のテトラヒドロフラン（3
ml）溶液を２〜５℃で攪拌下、1N水酸化ナトリウムでpH
9〜10の間に保ちながら滴下する。混合物を同温で１時
間攪拌する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。生成する残渣
をシリカゲル（100g）を使用するクロマトグラフィーに
付し、ジクロロメタンとアセトンの混合物（容量比9:
1）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、減圧
濃縮して、（2S,4R）−２−｛３−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル｝チオメチル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（2.25g）を得る。
IR（ニート）:1710−1700,1610,1525,1350,1260cm-1 NMR（CDCl3，δ）:0.06（6H,s）,0.86（9H,s）1.90−2.
20（2H,m）,5.15−5.30（4H,m）,7.52（4H,d,J＝8Hz）,
8.25（4H,d,J＝8Hz） 製造例43 （2S,4R）−２−［３−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−２−ヒドロキシプロピル］チオメ
チル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（2.24g）のジクロロメタン（40ml）溶液にピリジン
（0.52ml）と塩化アセチル（0.46ml）を氷冷攪拌下で加
える。混合物を同温で１時間攪拌する。反応混合物を
水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
して（2S,4R）−２−［２−アセトキシ−３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノプロピル］チオ
メチル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（2.37g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:0.06（6H,s）,0.83（9H,s）,2.06（3
H,d,J＝3Hz）,5.15−5.30（4H,m）,8.22（4H,d,J＝8H
z） 製造例44 製造例９と実質的に同様にして、（2S,4R）−２−
［２−アセトキシ−３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）アミノプロピル］チオメチル−４−第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（2.36g）を濃塩酸（0.5
4ml）と反応させて、（2S,4R）−２−［２−アセトキシ
−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ
プロピル］チオメチル−４−ヒドロキシ−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.94g）
を得る。
NMR（CDCl3，δ）:2.06（3H,s）,5.15−5.35（4H,m）,
7.40−7.60（4H,m）,8.21（4H,d,J＝8Hz） 製造例45 製造例４と実質的に同様にして、（2S,4R）−２−
［２−アセトキシ−３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）アミノプロピル］チオメチル−４−ヒドロキ
シ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（1.94g）をトリフェニルホスフィン（1.10g）お
よびアゾジカルボン酸ジエチル（0.66ml）と順次反応さ
せて、（2S,4S）−２−［２−アセトキシ−３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノプロピル］チ
オメチル−４−ベンゾイルチオ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.51g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:2.06（3H,s）,4.90−5.20（2H,m）,
5.20−5.40（4H,m）,7.40−7.70（7H,m）,7.97（2H,dd,
J＝7Hz,J＝2Hz）,8.26（4H,d,J＝8Hz） 製造例46 製造例７−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
２−［２−アセトキシ−３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アミノプロピル］チオメチル−４−ベン
ゾイルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（1.50g）を28％ナトリウムメトキシド
−メタノール溶液（0.81ml）と反応させて、（2S,4S）
−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）アミノプロピル］チオメチル−４−メ
ルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（0.49g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.50−2.05（3H,m）,2.40−3.60（9
H,m）,3.70−4.25（3H,m）,5.22（4H,s）,5.25−5.45
（1H,m）,7.53（4H,d,J＝8Hz）,8.25（4H,d,J＝8Hz） 製造例47 （2S,4R）−２−アミノメチル−４−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（2g）溶液に順次トリエチルア
ミン（0.82ml）および塩化メタンスルホニル（0.42ml）
を氷冷攪拌下に加え、混合物を同温で１時間攪拌する。
反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して、（2S,4R）−２−メタンス
ルホニルアミノメチル−４−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（2.15g）を得る。
IR（ニート）:1705,1690,1610,1530,1350cm-1 NMR（CDCl3，δ）:0.08（6H,s）,0.86（9H,s）,1.80−
2.20（2H,m）,2.94（3H,s）,4.00−4.55（2H,m）,5.23
−5.46（2H,m）,7.55（2H,m）,8.26（1H,d,J＝9Hz） 製造例48 製造例９と実質的に同様して、（2S,4R）−４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−メタンスルホニル
アミノメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（2.14g）を濃塩酸（0.73ml）と反応
させて、（2S,4R）−４−ヒドロキシ−２−メタンスル
ホニルアミノメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（1.57g）を得る。
IR（ニート）:1760−1750,1710−1690,1640,1605,1515c
m-1 製造例49 製造例25−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）−
４−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノメチル−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（1.62g）を塩化メタンスルホニル（0.37ml）と反応
させて、（2S,4R）−２−メタンスルホニルアミノメチ
ル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.63g）を得
る。
NMR（CDCl3，δ）:2.00−2.70（2H,m）,2.92（3H,s）,
3.03（3H,s）,5.25（2H,s）,7.55（2H,d,J＝8Hz）,8.25
（2H,d,J＝8Hz） EI MS:277（M+−174） 製造例50 水素化ホウ素ナトリウム（0.5g）のテトラヒドロフラ
ン（30ml）中懸濁液に三フッ化ホウ素・エーテル付加物
（5.8ml）を氷冷下滴下する。30分後、（2S,4R）−２−
（カルバモイルメチルオキシメチル）−４−メタンスル
ホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（2.40g）のテトラヒドロフラン（10m
l）溶液を混合物に氷冷下に加え、混合物を同温で２時
間、常温で18時間攪拌する。混合物を減圧濃縮して残渣
を得る。残渣を濃塩酸（4ml）とメタノール（40ml）の
混合物中、常温で16時間攪拌し、減圧濃縮してシロップ
状物を得る。シロップ状物のテトラヒドロフラン（30m
l）溶液にトリエチルアミン（1.2ml）と塩化メタンスル
ホニル（0.5ml）を順次氷冷下に加える。１時間攪拌
後、反応混合物を酢酸エチル（150ml）と水（100ml）の
混合物中に注ぐ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状物をシリ
カゲル（30g）を使用するカラムクロマトグラフィーに
付し、メタノールとクロロホルムの混合物（容量比3:9
7）で溶出して（2S,4R）−２−［２−（メタンスルホニ
ルアミノ）エチルオキシメチル］−４−メタンスルホニ
ルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（1.30g）を得る。
IR（ニート）:1705−1685,1605cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.96（3H,s）,3.03（3H,s）,5.23（2
H,s）,7.48（2H,d,J＝8.5Hz）,8.18（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例51−１） 製造例30−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）−
２−メタンスルホニルアミノメチル−４−メタンスルホ
ニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（1.61g）をＳ−チオ酢酸カリウム（0.8
1g）と反応させて（2S,4S）−４−アセチルチオ−２−
メタンスルホニルアミノメチル−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.16g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.50−2.20（2H,m）,2.33（3H,s）,
2.92（3H,s）,3.10−3.60（3H,m）,3.70−4.25（3H,
m）,5.23（2H,s）,7.55（2H,d,J＝9Hz）,8.22（2H,d,J
＝9Hz） 製造例51−２） 製造例30−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）−
２−［２−メタンスルホニルアミノ）エチルオキシメチ
ル］４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.28g）をＳ−
チオ酢酸と反応させて、（2S,4S）−４−アセチルチオ
−２−［２−（メタンスルホニルアミノ）エチルオキシ
メチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（0.80g）を得る。
IR（ニート）:1705−1685,1605cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.33（3H,s）,2.96（3H,s）,5.20（2
H,s）,7.48（2H,d,J＝8.5Hz）,8.18（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例52−１） 製造例31−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
４−アセチルチオ−２−メタンスルホニルアミノメチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（1.15g）を28％ナトリウムメトキシド−メタノー
ル溶液（0.61ml）と反応させて、（2S,4S）−４−メル
カプト−２−メタンスルホニルアミノメチル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（0.72
g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:1.50−2.05（2H,m）,2.40−2.80（1
H,m）,2.95（3H,s）,3.00−3.75（4H,m）,3.80−4.25
（2H,m）,5.25（2H,s）,7.56（2H,d,J＝9Hz）,8.30（2
H,d,J＝9Hz） 製造例52−２） 製造例31−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
４−アセチルチオ−２−［２−（メタンスルホニルアミ
ノ）エチルオキシメチル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（0.79g）を28％ナトリ
ウムメトキシド−メタノール溶液と反応させて、（2S,4
S）−４−メルカプト−２−［２−（メタンスルホニル
アミノ）エチルオキシメチル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（0.53g）を得る。
IR（ニート）:1705−1685,1605cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.96（3H,s）,5.21（2H,s）7.48（2
H,d,J＝8.5Hz）,8.20（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例53 ジメチルホルムアミド（1.50ml）とテトラヒドロフラ
ン（10ml）の混合物にオキシ塩化リン（1.50ml）を−５
〜５℃で滴下し、混合物を同温で30分間攪拌する。混合
物に（2S,4R）−２−カルボキシメチルオキシメチル−
４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（2.30g）のテトラヒドロフラン（2
0ml）溶液を−５〜５℃で加え、同温で30分間攪拌す
る。混合物を濃アンモニア水（30ml）に攪拌下０〜10℃
で滴下する。混合物を同温で２時間攪拌する。テトラヒ
ドロフランを減圧留去して混合物を得る。混合物を酢酸
エチル（50ml）で３回抽出する。酢酸エチル層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ状物を得
る。シロップ状物をシリカゲル（20g）を使用するカラ
ムクロマトグラフィーに付し、メタノールとクロロホル
ムの混合物（容量比3:97）で溶出して、（2S,4R）−２
−（カルバモイルメチルオキシメチル）−４−ヒドロキ
シ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（1.43g）を得る。
mp:131−133℃ IR（ヌジョール）:1705−1685cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.8−2.1（2H,m）,3.27（2H,s）,
3.2−3.45（2H,m）,3.45−3.65（2H,m）,3.77（2H,s）,
3.85−4.35（2H,m）,4.90（2H,d,J＝3Hz）,5.19（2H,
s）,7.08（2H,ブロード d,J＝15Hz）,7.57（2H,d,J＝8.
5Hz）,8.18（2H,d,J＝8.5Hz） EI MS:295（M+−58）,278（M+−75）,265（M+−88） 製造例54 水素化ホウ素ナトリウム（0.30g）のテトラヒドロフ
ラン（15ml）中懸濁液に三フッ化ホウ素・エーテル付加
物（3.5ml）を窒素気流中攪拌下０〜10℃で加える。混
合物を同温で30分間攪拌する。混合物に（2S,4R）−２
−（カルバモイルメチルオキシメチル）−４−ヒドロキ
シ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（1.40g）のテトラヒドロフラン（3ml）溶液を０
〜10℃で加える。混合物を０〜10℃で３時間、常温で一
夜攪拌する。メタノール（10ml）を反応混合物に１〜10
℃で加え、２時間後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮
して残渣を得る。残渣を濃塩酸（3ml）とメタノール（3
0ml）の混合物に溶解し、溶液を常温で20時間攪拌す
る。混合物を減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロッ
プ状物の酢酸エチル（30ml）溶液を1N塩酸（30ml）で３
回抽出する。水溶液を水酸化ナトリウム水溶液でpH10に
調整し、クロロホルム（30ml）で３回抽出する。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ状
物を得る。シロップ状物をシリカゲル（20g）を使用る
カラムクロマトグラフィーに付し、メタノールとクロロ
ホルムの混合物（容量比5:95、次いで10:90）で溶出し
て、（2S,4R）−２−（２−アミノエチルオキシメチ
ル）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（1.13g）を得る。
IR（ニート）:3500−3050,1705cm-1 NMR（CDCl3，δ）:5.21（2H,s）,7.48（2H,d,J＝8.5H
z）,8.18（2H,d,J＝8.5Hz） 製造例55 （2S,4R）−２−（２−アミノエチルオキシメチル）
−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（1.12g）を水（20ml）とテトラ
ヒドロフラン（40ml）の混合物に溶解し、これに塩化４
−ニトロベンジルオキシカルボニル（0.85g）のテトラ
ヒドロフラン（4ml）溶液を氷冷攪拌下、4N水酸化ナト
リウム水溶液でpH8.5〜9.5の間に保ちながら加える。混
合物を同温で２時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮
し、次いで酢酸エチル（50ml）をこれに加える。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ状
物を得る。シロップ状物をシリカゲル（20g）を使用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、メタノールとクロ
ロホルムの混合物（容量比2:98）で溶出して、（2S,4
R）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−［２−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ）エチルオキシメチル］ピロリジン
（0.88g）を得る。
IR（ヌジョール）:1710−1685cm-1 製造例56 （2S,4R）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−［２−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチルオキシメチル］ピ
ロリジン（0.87g）とトリエチルアミン（0.35ml）をテ
トラヒドロフラン（5ml）とジクロロメタン（10ml）の
混合物に溶解し、これらに塩化メタンスルホニル（0.16
ml）のジクロロメタン（2ml）溶液を攪拌下０〜５℃で
滴下し、混合物を０〜５℃で30分間攪拌する。反応混合
物を水（20ml）洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状物をシリカゲ
ル（20g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノールとクロロホルム（容量比1:99）で溶出し
て、（2S,4R）−４−メタンスルホニルオキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［２−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル
オキシメチル）ピロリジン（0.92g）を得る。
IR（ニート）:1725−1700cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.2−2.6（2H,m）,3.02（3H,s）,3.2
−4.3（9H,m）,4.9−5.4（6H,m）,7.45（4H,d,J＝8.5H
z）,8.16（4H,d,J＝8.5Hz） 製造例57−１） 製造例10と実質的に同様にして、（2S,4R）−２−
（カルバモイルメチルオキシメチル）−４−メタンスル
ホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（3.60g）を水素化ホウ素ナトリウム
（0.75g）と三フッ化ホウ素・エーテル付加物（8.7ml）
の混合物、濃塩酸（6ml）および塩化４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル（2.1g）と順次反応させて、（2S,4
R）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［２−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルオキシメチ
ル］ピロリジン（1.80g）を得る。
IR（ニート）:1725−1700cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.2−2.6（2H,m）,3.02（3H,s）,3.2
−4.3（9H,m）,4.9−5.4（6H,m）,7.45（4H,d,J＝8.5H
z）,8.16（4H,d,J＝8.5Hz） 製造例57−２） 製造例７および８と実質的に同様にして、（2S,4R）
−２−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）オキシ
メチル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.60g）を
水素化ホウ素ナトリウム（0.34g）と三フッ化ホウ素・
エーテル付加物（3.25ml）の混合物と、次いで塩化４−
ニトロベンジルオキシカルボニル（0.75g）と反応させ
て、（2S,4R）−２−［｛1,1−ジメチル−２−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル｝オキシ
メチル］−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.78g）
を得る。
IR（ニート）:1725−1700,1605cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.12（6H,s）,3.06（3H,s）,5.20（2
H,s）,5.23（2H,s） 製造例58−１） （2S,4R）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［２−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルオキ
シメチル］ピロリジン（0.90g）のジメチルホルムアミ
ド（2ml）溶液をＳ−チオ酢酸（0.16ml）と水素化ナト
リウム（油中62.8％）（0.07g）のジメチルホルムアミ
ド（9ml）中反応混合物に窒素気流中で加え、混合物を7
0〜75℃で６時間加熱する。混合物を水（100ml）中に注
ぎ、酢酸エチル（50ml）で２回抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロッ
プ状物をシリカゲル（20g）を使用するカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムで溶出して、（2S,4
S）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−［２−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エチルオキシメチル］ピロリジ
ン（0.60g）を得る。
IR（ニート）:1725−1685cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.30（3H,s） 製造例58−２） 製造例58−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）−
２−［｛1,1−ジメチル−２−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エチル｝オキシメチル］−４−
メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（1.77g）をＳ−チオ酢酸
と反応させて、（2S,4S）−４−アセチルチオ−２−
［｛1,1−ジメチル−２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）エチル｝オキシメチル］−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンの粗製
物（1.77g）を得る。
IR（ニート）:1720−1690,1605cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.13（6H,s）,2.31（3H,s） 製造例59−１） （2S,4S）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［２−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）エチルオキシメチル］
ピロリジン（0.59g）をメタノール（12ml）とテトラヒ
ドロフラン（12ml）の混合物に溶解し、これに28％ナト
リウムメトキシド−メタノール溶液（0.25ml）を窒素気
流中−20〜−10℃で加え、混合物を同条件で１時間攪拌
する。混合物に氷酢酸（0.1ml）を−10〜０℃で加え
る。混合物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣を酢酸エチ
ル（20ml）に溶解する。溶液を水（20ml）洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状物を得
る。シロップ状物をシリカゲル（10g）を使用するカラ
ムクロマトグラフィーに付し、アセトンとクロロホルム
の混合物（容量比5:95）で溶出して、（2S,4S）−４−
メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）エチルオキシメチル］ピロリジン（0.46g）
を得る。
IR（ニート）:1725−1690cm-1 製造例59−２） 製造例59−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
４−アセチルチオ−２−［｛1,1−ジメチル−２−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル｝オ
キシメチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（2.00g）を28％ナトリウムメトキシ
ド−メタノール溶液（0.75ml）と反応させて、（2S,4
S）−２−［｛1,1−ジメチル−２−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）エチル｝オキシメチル］−
４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（0.71g）を得る。
IR（ニート）:1725−1680,1605cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.13（6H,s） 製造例60 （2S,4R）−２−アミノメチル−４−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（8.43g）のジクロロメタン（8
0ml）溶液に第三級ブトキシカルボニルグリシン（3.61
g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.78g）およ
び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（3.95g）を氷冷下に加える。混合
物を氷冷下１時間、常温で15時間攪拌する。溶液を水
（80ml）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（80ml）およ
び食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状物をシリカ
ゲル（80g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノールとクロロホルムの混合物（容量比2:98）
で溶出して、（2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−［（第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ）メチルカルボニル］アミノメチル−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（9.07g）を
得る。
IR（CHCl3）:3330,1720−1660cm-1 NMR（CDCl3，δ）:0.03（6H,s）,0.85（9H,s）,1.58（9
H,s）,7.52（2H,d,J＝7.5Hz）,8.92（2H,d,J＝7.5Hz） 製造例61 （2S,4R）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−［（第三級ブトキシカルボニルアミノ）メチルカ
ルボニル］アミノメチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（9.05g）のテトラヒドロ
フラン（90ml）溶液にテトラヒドロフランに溶解したフ
ッ化テトラブチルアンモニウムの1M溶液を０〜10℃で加
える。混合物を０〜10℃で１時間、常温で３時間攪拌す
る。混合物を水（100ml）と酢酸エチル（200ml）の混合
物中に注ぐ。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状物を
シリガケル（80g）を使用するカラムクロマトグラフィ
ーに付し、メタノールとジクロロメタンの混合物（容量
比3:97）で溶出して、（2S,4R）−２−［（第三級ブト
キシカルボニルアミノ）メチルカルボニル］アミノメチ
ル−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（5.32g）を得る。
IR（CHCl3）:3400−3200,1710−1740cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.43（9H,s） 製造例62 （2S,4R）−２−［（第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ）メチルカルボニル］アミノメチル−４−ヒドロキシ
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（5.30g）をアニソール（1ml）とトリフルオロ酢酸
（50ml）の混合物に溶解し、これを常温で１時間攪拌す
る。混合物を減圧濃縮して、（2S,4R）−２−（アミノ
メチルカルボニル）アミノメチル−４−ヒドロキシ−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
を得る。上記で得られる化合物を水（25ml）とテトラヒ
ドロフラン（25ml）の混合物に溶解し、これにシアン酸
カリウム（4.75g）の水（15ml）溶液を40〜50℃で、濃
塩酸でpH4〜５の間に保ちながら加える。テトラヒドロ
フランを留去し、水溶液を得る。水溶液を1N塩酸でpH6.
0に調整し、非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」
（50ml）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、
メタノールと水の混液（容量比50:50）で溶出する。所
望の化合物を含む画分を集め、減圧濃縮し、メタノール
とジイソプロピルエーテルの混合物から結晶化させ、
（2S,4R）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−［（ウレイドメチルカルボ
ニル）アミノメチル］ピロリジン（3.93g）を得る。
mp:167−169℃ IR（ヌジョール）:3500−3200,1685,1660,1640cm-1 MS:395（M+）,369（M+−26）,300 製造例63 水素化ホウ素ナトリウム（1.38g）のテトラヒドロフ
ラン（50ml）中懸濁液に三フッ化ホウ素・エーテル付加
物（4.49ml）を窒素気流中攪拌下０〜５℃で加える。混
合物を同条件で30分間攪拌する。混合物に（2S,4R）−
４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−［（ウレイドメチルカルボニル）アミノ
メチル］ピロリジン（2.90g）のテトラヒドロフラン
（5.8ml）溶液を０〜５℃で加える。混合物を０〜５℃
で１時間、常温で一夜攪拌する。エタノール（30ml）を
反応混合物に０〜10℃で加える。２時間攪拌後、不溶物
を濾去し、濾液を減圧濃縮して残渣を得る。残渣を濃塩
酸（2.9ml）とメタノール（29ml）の混液に溶解し、こ
れを常温で20時間攪拌する。混合物を減圧濃縮して、
（2S,4R）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−［（２−ウレイドエチル）
アミノメチル］ピロリジン塩酸塩を得る。上記で得られ
る化合物を水（200ml）とテトラヒドロフラン（20ml）
の混液に溶解し、これに塩化４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル（1.60g）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液
を氷冷下、濃塩酸でpH8.5〜9.5の間に保ちながら加え
る。反応混合物を酢酸エチル（100ml）で抽出する。有
機層を食塩水（50ml）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロップ
状物をシリカゲル（20g）を使用するカラムクロマトグ
ラフィーに付し、メタノールとクロロホルムの混合物
（容量比5:95）で溶出して、（2S,4R）−４−ヒドロキ
シ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ
−（２−ウレイドエチル）アミノ］メチルピロリジン
（1.78g）を得る。
IR（CHCl3）:3500−3200,1705−1650cm-1 製造例64 （2S,4R）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−ウレイドエチル）
アミノ］メチルピロリジン（1.75g）のピリジン（17.5m
l）溶液に塩化メタンスルホニル（0.60ml）を０〜10℃
で加える。混合物を同温で１時間、常温で15時間攪拌す
る。混合物を水（100ml）と酢酸エチル（100ml）の混液
中に注ぐ。有機層を順次1N塩酸（100ml）で３回、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液（100ml）および食塩水（100
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
てシロップ状物を得る。シロップ状物をシリカゲル（30
g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノールとクロロホルムの混合物（容量比1:99）で溶出し
て、（2S,4R）−２−［Ｎ−｛２−（シアノアミノ）エ
チル｝−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
アミノメチル］−４−メタンスルホニルオキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（1.53g）を得る。
IR（CHCl3）:2240,1715−1685cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.03（3H,s）,5.20（4H,s）,7.48（4
H,d,J＝7.5Hz）,8.20（4H,d,J＝7.5Hz） 製造例65 （2S,4R）−２−［Ｎ−｛２−（シアノアミノ）エチ
ル｝−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ア
ミノメチル］−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.52
g）のアセトン（30ml）溶液にシユウ酸二水和物（1.92
g）を常温で加える。混合物を同温で18時間攪拌する。
アセトンを留去して残渣を得る。このシロップ状物の酢
酸エチル（100ml）中懸濁液を順次1N水酸化ナトリウム
水溶液（50ml）で２回、水（50ml）および食塩水（50m
l）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
てシロップ状物を得る。シロップ状物をシリカゲル（20
g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノールとクロロホルムの混合物（容量比2:98）で溶出し
て、（2S,4R）−４−メタンスルホニルオキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−
ウレイドエチル）アミノメチル］ピロリジン（1.43g）
を得る。
IR（CHCl3）:3500−3200,1710−1670cm-1 NMR（CDCl3，δ）:3.03（3H,s）,5.21（4H,s）,7.52（4
H,d,J＝7.5Hz）,8.22（4H,d,J＝7.5Hz） 製造例66 製造例58−１）と実質的に同様にして、（2S,4R）−
４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−ウレイドエチル）ア
ミノメチル］ピロリジン（1.40g）をＳ−チオ酢酸（0.2
5ml）と反応させて、（2S,4S）−４−アセチルチオ−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（２
−ウレイドエチル）アミノメチル］ピロリジン（1.11
g）を得る。
IR（CHCl3）:3500−3200,1710−1655cm-1 NMR（CDCl3，δ）:2.32（3H,s）,5.20（4H,s）,7.52（4
H,d,J＝7.5Hz）,8.25（4H,d,J＝7.5Hz） 製造例67 製造例59−１）と実質的に同様にして、（2S,4S）−
４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｎ−（２−ウレイドエチル）アミノメチ
ル］ピロリジン（1.06g）を28％ナトリウムメトキシド
−メタノール溶液（0.45ml）と反応させて、（2S,4S）
−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｎ−（２−ウレイドエチル）アミノメチ
ル］ピロリジン（0.77g）を得る。
IR（CHCl3）:3500−3200,1715−1655cm-1 NMR（CDCl3，δ）:7.54（4H,d,J＝7.5Hz）,8.25（4H,d,
J＝7.5Hz） 実施例１ （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸４−ニトロベンジ
ル（0.5g）の1,2−ジクロロエタン（10ml）溶液に酢酸
ロジウム（II）（2mg）を還流下に加える。30分間還流
後、反応混合物を冷却し、減圧濃縮して残渣を得る。残
渣を無水ベンゼン（10ml）に溶解し、次いで濃縮する。
この操作をもう一度くり返し、残渣を減圧乾燥して、
（4R,5R,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−3,7−ジオキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプタン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルを
得る。上記で得られる化合物を無水アセトニトリル（10
ml）に溶解し、窒素雰囲気中０℃まで冷却する。この溶
液にN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（0.27m
l）およびクロロリン酸ジフェニル（0.28ml）を順次加
え、溶液を０℃で40分間攪拌する。得られる溶液に（2
S,4S）−２−（ジフルオロメチル）チオメチル−４−メ
ルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（0.54g）の無水アセトニトリル（3ml）
溶液およびN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン
（0.29ml）を攪拌下５℃で加え、攪拌を同温で２時間続
ける。反応混合液に酢酸エチル（30ml）を加える。溶液
を飽和食塩水（20ml）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮する。油状残渣をシリカゲル（60g）
を使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン
とアセトンの混合物（容量比5:1）で溶出して、（4R,5
S,6S）−３−［（2S,4S）−２−（ジフルオロメチル）
チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸４−ニトロベンジル（0.58g）を得る。
IR（ヌジョール）:1770,1760,1710,1690,1610,1525,135
0cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.30（3H,d,J＝7Hz）,1.35（3H,d,J
＝7Hz）,1.70−2.10（2H,m）,5.15−5.50（4H,m）,6.80
（1H,t,J＝56Hz）,7.53（2H,d,J＝8Hz）,7.65（2H,d,J
＝8Hz）,8.37（4H,d,J＝8Hz） 実施例２ （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸４−ニトロベンジ
ル（0.4g）の1,2−ジクロロエタン溶液に酢酸ロジウム
（II）を還流下に加える。１時間還流後、反応混合物を
冷却し、減圧濃縮して残渣を得る。残渣を無水ベンゼン
（10ml）に溶解し、次いで減圧濃縮する。この操作をも
う一度くり返し、残渣を減圧乾燥して、（4R,5R,6S）−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
3,7−ジオキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−
２−カルボン酸４−ニトロベンジルを得る。上記で得ら
れる化合物を無水アセトニトリル（10ml）に溶解し、窒
素雰囲気中０℃まで冷却する。この溶液にN,N−ジイソ
プロピル−Ｎ−エチルアミン（0.21ml）およびクロロリ
ン酸ジフェニル（0.22ml）を順次加え、溶液を０℃で40
分間攪拌する。得られる溶液に（2S,4S）−２−（カル
バモイルメチル）チオメチル−４−メルカプト−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（0.45g）のN,N−ジメチルホルムアミド（3ml）溶液お
よびN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（0.21m
l）を攪拌下０〜２℃で滴下し、攪拌を同温で２時間続
ける。反応混合物に酢酸エチル（30ml）を加える。溶液
を飽和食塩水（20ml）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮して残渣を得る。残渣をシリカ
ゲル（60g）を使用するクロマトグラフィーに付し、ジ
クロロメタンとアセトンの混合物（容量比1:1）で溶出
する。所望の化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、
（4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−（カルバモイル
メチル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸４−ニトロベンジル（0.44g）を得る。
IR（ヌジョール）:1760,1710−1700,1690−1670,1610,1
540−1515cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.26（3H,d,J＝7Hz）,1.35（3H,d,J
＝7Hz）,1.55−2.10（6H,m）,3.20（2H,s）,3.20−3.50
（3H,m）,3.85−4.40（4H,m）,5.10−5.70（4H,m）,7.5
3（2H,d,J＝7Hz）,7.65（2H,d,J＝7Hz）,8.24（4H,d,J
＝7Hz） 実施例３ （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−（ジフルオロ
メチル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸４−ニトロベンジル（0.58g）、20％水酸
化パラジウム−炭素（0.5g）、0.05M燐酸緩衝液（pH6.
3）（18ml）およびテトラヒドロフラン（18ml）の混合
物を水素雰囲気中大気圧下常温で４時間攪拌する。触媒
を濾去し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を留去する。残
留する水層を酢酸エチル（10ml）で２回洗浄し、水層を
減圧濃縮して有機溶媒を留去する。残留渣を非イオン性
吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（商品名、三菱化成工
業製）（20ml）を使用するクロマトグラフィーに付し、
順次水（80ml）および６％アセトン水（80ml）で溶出す
る。所望の化合物を含む画分を集め、凍結乾燥して、
（4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−（ジフルオロメ
チル）チオメチルピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸（0.19g）を得る。
mp:＞165℃（分解） IR（ヌジョール）:1760,1590,1180,1150cm-1 NMR（D2O，δ）:1.22（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3H,d,J＝7
Hz）,1.71−1.86（1H,m）,2.74−2.95（1H,m）3.20（1
H,dd,J＝10,15Hz）,3.28−3.50（3H,m）,3.69（1H,dd,J
＝8,12Hz）,3.90−4.10（2H,m）,4.18−4.30（2H,m）,
7.11（1H,t,J＝55Hz） SI Mass:407（M+）,363（M+−44） 実施例４ （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−（カルバモイ
ルメチル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（0.42g）、20％
水酸化パラジウム−炭素（0.4g）,0.05M燐酸緩衝液（pH
6.3）（20ml）およびテトラヒドロフラン（20ml）の混
合物を水素雰囲気中大気圧下常温で４時間攪拌する。触
媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を留去する。
生成する残渣を酢酸エチル（20ml）で２回洗浄し、水層
を減圧濃縮して有機溶媒を留去する。残渣を非イオン性
吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（商品名、三菱化成工
業製）（20ml）を使用するカラムクロマトグラフィーに
付し、順次水（100ml）および５％アセトン水（100ml）
で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、凍結乾燥
して、（4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−（カルバ
モイルメチル）チオメチルピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸（0.16g）を得る。
mp:171−174℃（分解） IR（ヌジョール）:1750,1670,1580,1150cm-1 NMR（D2O，δ）:1.21（3H,d,J＝7Hz）,1.27（3H,d,J＝7
Hz）,1.45−2.00（2H,m）,2.55−3.20（5H,m）,3.59（2
H,s） 実施例５ 実施例２と実質的に同様にして、（4R）−２−ジアゾ
−４−［（2R,3S）−３−｛（1R）−１−ヒドロキシエ
チル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキ
ソペンタン酸４−ニトロベンジル（0.30g）を酢酸ロジ
ウム（II）（1mg）と、次いで順次クロロリン酸ジフェ
ニル（0.17ml）および（2S,4S）−４−メルカプト−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［｛3S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−３−イルチオ｝メチル］ピロリジン
（0.41g）と反応させて、（4R,5S,6S）−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［（2S,4
S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［｛（3S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−３−イルチオ｝メチル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニト
ロベンジル（0.32g）を得る。
IR（ニート）:1775−1760,1710,1690,1610,1520cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.30（3H,d,J＝7Hz）1.38（3H,d,J＝
7Hz）,1.75−2.10（3H,m）,2.80−3.90（11H,m）,3.90
−4.40（4H,m）,5.20−5.50（6H,m）,7.55（4H,d,J＝8H
z）,7.66（2H,d,J＝8Hz）,8.25（6H,d,J＝8Hz） 実施例６ 実施例２と実質的に同様にして、（4R）−２−ジアゾ
−４−［（2R,3S）−３−｛（1R）−１−ヒドロキシエ
チル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキ
ソペンタン酸４−ニトロベンジル（0.30g）を酢酸ロジ
ウム（II）（1mg）、次いで順次クロロリン酸ジフェニ
ル（0.17ml）および（2S,4S）−４−メルカプト−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［｛２
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ルチオ｝メチル］ピロリジン（0.46g）と反応させて、
（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−３−［（2S,4S）−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［｛２−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルチオ｝メチ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸４−ニトロベンジル（0.22g）を得る。
IR（ニート）:1765−1750,1710,1660−1640,1530−1510
cm-1 製造例７ 実施例４と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−６−
｛（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−
［（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−［｛（3S）−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ｝メチル］
ピロリジン−４−イルチオ］−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４
−ニトロヘジル（350mg）を水素添加して、（4R,5S,6
S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−７−オキソ−３−［（2S,4S）−２−｛（3S）−
ピロリジン−３−イルチオメチル｝ピロリジン−４−イ
ルチオ］−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸リン酸塩（61.4mg）を得る。
IR（ヌジョール）:1760−1740,1580cm-1 NMR（D2O，δ）:1.22（3H,d,J＝7Hz）,1.29（3H,d,J＝7
Hz）,1.46−1.95（2H,m） 実施例８ 実施例４と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−
［（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−［｛２−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ）エチルチオ｝メチル］ピロリジン−４−
イルチオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル
（0.20g）を水素添加して、（4R,5S,6S）−３−［（2S,
4S）−２−｛（２−アミノエチルチオ）メチル｝ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸リン酸塩
（0.04g）を得る。
mp:＞178℃（分解） IR（ヌジョール）:1750,1590−1580cm-1 NMR（D2O，δ）:1.22（3H,d,J＝7Hz）,1.30（3H,d,J＝7
Hz）,1.45−1.95（2H,m）,2.55−3.08（5H,m）,3.12−
4.35（9H,m） SI Mass:402（M+） 実施例９ 実施例２と実質的に同様にして、（4R）−２−ジアゾ
−４−［（2R,3S）−３−｛（1R）−１−ヒドロキシエ
チル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキ
ソペンタン酸４−ニトロベンジル（0.85g）を酢酸ロジ
ウム（II）（1mg）、次いで順次クロロリン酸ジフェニ
ル（0.47ml）および（2S,4S）−２−［Ｎ−カルバモイ
ルメチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）］アミノメチル−４−メルカプト−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.43g）と
反応させて、（4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−
｛Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル｝アミノメチル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］チオ
−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（1.05g）
を得る。
IR（ヌジョール）:1755,1710−1700,1610,1520,1350cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:1.24（3H,d,J＝7Hz）,1.36（3H,d,J
＝7Hz）,3.15−3.46（3H,m）,3.56−4.40（12H,m）,5.1
2−5.50（6H,m）,7.36−7.80（6H,m）,8.24（6H,d,J＝8
Hz） 実施例10 実施例２と実質的に同様にして、（4R）−２−ジアゾ
−４−［（2R,3S）−３−｛（1R）−１−ヒドロキシエ
チル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキ
ソペンタン酸４−ニトロベンジル（0.90g）を酢酸ロジ
ウム（II）（1mg）、次いで順次クロロリン酸ジフェニ
ル（0.50ml）および（2S,4S）−４−メルカプト−２−
（２−ウレイドエチル）チオメチル−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.05g）と反
応させて、（4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）］−２−
（２−ウレイドエチル）チオメチル−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］チ
オ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（0.97
g）を得る。
IR（ヌジョール）:1770,1705,1610,1525,1350cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.25（3H,d,J＝7Hz）,1.32（3H,d,J
＝6Hz）,3.10−4.38（11H,m）,4.81（2H,ブロード s）,
5.24（2H,s）,5.38（2H,dd,J＝14,29Hz）,7.56（2H,d,J
＝8Hz）,7.68（2H,d,J＝8Hz）,8.26（4H,d,J＝8Hz） 実施例11 実施例２と実質的に同様にして、（4R）−２−ジアゾ
−４−［（2R,3S）−３−｛（1R）−１−ヒドロキシエ
チル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキ
ソペンタン酸４−ニトロベンジル（0.62g）を酢酸ロジ
ウム（II）（2mg）、次いで順次クロロリン酸ジフェニ
ル（0.35ml）および（2S,4S）−２−（カルバモイルメ
チル）オキシメチル−４−メルカプト−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（0.58g）と
反応させて、（4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−
（カルバモイルメチル）オキシメチル−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（0.75
g）を得る。
mp:58° −64℃ IR（KBr）:1765,1705−1675cm-1 NMR（D2O，δ）:1.29（3H,d,J＝6Hz）,1.36（3H,d,J＝
6.5Hz）3.94（2H,s）,7.45（2H,d,J＝8.5Hz）,7.61（2
H,d,J＝8.5Hz）,8.18（4H,d,J＝8.5Hz） 実施例12 実施例４と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−３−
［（2S,4S）−２−｛Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）｝アミノメチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニ
トロベンジル（1.03g）を水素添加して、（4R,5S,6S）
−３−［（2S,4S）−２−｛（Ｎ−カルバモイルメチ
ル）アミノメチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸（0.30g）を得る。
mp:188℃（分解） IR（ヌジョール）:1760−1750,1660−1640cm-1 NMR（D2O，δ）:1.22（3H,d,J＝6Hz）,1.30（3H,d,J＝6
Hz）,1.55−2.05（2H,m）,2.50−2.96（2H,m）3.00−4.
40（10H,m） 実施例13 実施例４と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−３−
［（2S,4S）−２−（２−ウレイドエチル）チオメチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル））ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニ
トロベンジル（0.95g）を水素添加して、（4R,5S,6S）
−３−［（2S,4S）−２−｛（２−ウレイドエチル）チ
オメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸（0.30g）を得る。
mp:＞169℃（分解） IR（ヌジョール）:1755,1650,1580cm-1 NMR（D2O，δ）:1.21（3H,d,J＝9Hz）,1.27（3H,d,J＝6
Hz）,1.42−2.03（2H,m）,2.53−4.36（14H,m） SI Mass:445（M+）,444（M+−１）,443（M+−２） 実施例14 実施例４と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−３−
［（2S,4S）−２−（カルバモイルメチル）オキシメチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニ
トロベンジル（0.73g）を水素添加して、（4R,5S,6S）
−３−［（2S,4S）−２−｛（カルバモイルメチル）オ
キシメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸（0.33g）を得る。
mp:165℃（分解） IR（KBr）:1745,1670,1585cm-1 NMR（D2O，δ）:1.19（3H,d,J＝6.5Hz）,1.26（3H,d,J
＝6.5Hz）,1.6−2.0（1H,m）,2.5−2.9（1H,m） SI Mass:400（M+＋１） 実施例２と実質的に同様にして、下記の化合物を得
る。
実施例15 （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（2S,4S）−２−（２−ヒドロキシエチル
オキシメチル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル IR（ヌジョール）:3400,1740−1770,1680−1710,1605cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:1.1−1.6（6H,m）,5.1−5.6（4H,
m）,7.3−7.7（4H,m）,8.21（4H,d,J＝9Hz） 実施例16 （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−（２−カルバ
モイルオキシエチルオキシメチル）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］チ
オ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル IR（CH2Cl3）:3400−3500,1765,1700−1720,1605cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.1−1.7（6H,m）,5.0−5.6（4H,
m）,7.4−7.8（4H,m）,8.21（4H,d,J＝8.5Hz） 実施例17 （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）］−２−（１−カル
バモイル−１−メチルエチル）オキシメチル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−
イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル IR（CHCl3）:1770,1710−1680cm-1 実施例18 （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）］−２−｛２−ヒド
ロキシ−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）プロピル｝チオメチル−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］チオ−６
−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル NMR（CDCl3，δ）:1.26（3H,d,J＝9Hz）,1.36（3H,d,J
＝6Hz）,5.15−5.45（6H,m）,7.40−7.75（6H,m）,8.25
（6H,d,J＝8Hz） 実施例19 （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（2S,4S）−２−（メチルスルホニルアミ
ノ）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸４−ニトロベンジル IR（ヌジョール）:1770−1750,1710−1690,1605,1520cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:1.28（3H,d,J＝7Hz）,1.37（3H,d,J
＝7Hz）,1.65−2.10（3H,m）,2.35−2.85（2H,m）,2.94
（3H,s）,5.25（4H,s）,5.40−5.75（2H,m）,7.56（2H,
d,J＝9Hz）,7.66（2H,d,J＝9Hz）8.26（4H,d,J＝9Hz） 実施例４と実質的に同様にして、下記の化合物を得
る。
実施例20 （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（2S,4S）−２−（２−ヒドロキシエチル
オキシメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸 mp:170−175℃（分解） IR（KBr）:1730−1760,1570−1590cm-1 NMR（D2O，δ）:1.21（3H,d,J＝8Hz）,1.28（3H,d,J＝7
Hz）,1.5−2.1（1H,m）,2.4−2.9（1H,m） SI Mass:387（M+＋１） 実施例21 （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−（２−カルバ
モイルオキシエチルオキシメチル）ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸 mp:145−155℃（分解） IR（KBr）:1750,1705−1725,1580cm-1 NMR（D2O，δ）:1.22（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3H,d,J＝6
Hz）,1.6−1.9（1H,m）,2.4−2.9（1H,m） SI Mass:430（M+＋１） 実施例22 （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−（１−カルバモ
イル−１−メチルエチル）オキシメチルピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 mp:175℃（分解） IR（KBr）:1755−1730,1670−1645cm-1 NMR（D2O，δ）:1.18（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3H,d,J＝7
Hz）,1.44（6H,s） 実施例23 （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−（３−アミノ
−２−ヒドロキシプロピル）チオメチルピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸酢酸塩 IR（ヌジョール）:1755−1740,1585−1560cm-1 NMR（D2O，δ）:1.22（3H,d,J＝8Hz）,1.28（3H,d,J＝6
Hz）,1.55−2.00（2H,m）,1.92（3H,s） 実施例24 （4R,5S,6S）−６［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−３−［（2S,4S）−２−（メチルスルホニルアミノ）
メチルピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸 mp:＞178℃ IR（ヌジョール）:1760−1750,1590−1580,1150cm-1 NMR（D2O，δ）:1.22（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3H,d,J＝6
Hz）、1.45−2.00（2H,m）,2.46−2.95（1H,m）,3.13
（3H,s） SIMS:420（M+） 実施例25 （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（2S,4S）−２−（２−ヒドロキシエチル
オキシメチル）ピロリジン−４−イルチオ］−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸（300mg）の0.05M燐酸緩衝液
（pH7）（30ml）溶液を０℃で30％炭酸カリウムでpH8.5
に調整し、アセトイミド酸エチル塩酸塩（3g）を分割し
て加える。この間混合物のpHを8.5に調整する。１時間
攪拌後、反応混合物を1N塩酸で中和し、酢酸エチルで洗
浄し、減圧濃縮する。残渣を非イオン性吸着樹脂「ダイ
ヤイオンHP−20」を使用するクロマトグラフィーに付
し、順次水および５％アセトン水で溶出する。所望の化
合物を含む画分を集め、凍結乾燥して、（4R,5S,6S）−
３−［（2S,4S）−１−アセトイミドイル−２−（２−
ヒドロキシエチルオキシメチル）ピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸（290mg）を得る。
IR（KBr）:3100−3400,1730−1750,1580cm-1 SI Mass:426（M+−１） 実施例26 （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1R）
−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン−２
−イル］−３−オキソペンタン酸４−ニトロベンジル
（0.6g）の無水1,2−ジクロロエタン（12ml）溶液に酢
酸ロジウム（II）（2mg）を還流下に加える。20分間還
流後、反応混合物を冷却し、減圧濃縮して残渣を得る。
残渣を無水ベンゼン（10ml）に溶解し、次いで濃縮す
る。この操作をさらに１回繰返し、残渣を減圧乾燥し
て、（4R,5R,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−3,7−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン酸４−ニトロベンジ
ルを得る。上記で得られる化合物を無水アセトニトリル
（15ml）に溶解し、窒素雰囲気中０℃まで冷却する。こ
の溶液にN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（0.3
2ml）およびクロロリン酸ジフェニル（0.33ml）を順次
加え、溶液を０℃で40分間攪拌する。得られる溶液に
（2S,4S）−４−メルカプト−２−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（0.76g）の
無水アセトニトリル（3ml）溶液およびN,N−ジイソプロ
ピル−Ｎ−エチルアミン（0.32ml）を攪拌下０〜２℃で
滴下し、攪拌を同温で２時間続ける。酢酸エチル（50m
l）を反応混合物に加える。混合物を飽和食塩水で２回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。生成する残渣をシリカゲル（100g）を使用するクロ
マトグラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンの混
合物（容量比5:1）で溶出する。所望の化合物を含む画
分を集め、減圧濃縮して、（4R,5S,6S）−３−［（2S,4
S）−２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−６
−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸４−ニトロベンジル（0.81g）を得る。
IR（ニート）:1765,1710−1700,1660,1610,1525,1350cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:1.39（3H,d,J＝7Hz）,1.36（3H,d,J
＝7Hz）,1.63（1H,m）,3.20−3.42（2H,m）,3.93（3H,
s）,4.10−4.40（4H,m）,5.13−5.66（4H,m）,7.66（4
H,d,J＝8Hz）,8.26（4H,d,J＝8Hz） 実施例26と実質的に同様にして、下記の化合物を得
る。
実施例27 （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（2S,4S）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
｛（1,3,4−チアジアゾール−２−イル）チオメチル｝
ピロリジン−４−イルチオ］−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベン
ジル IR（ヌジョール）:1760−1740,1670−1650,1610,1515cm
-1 NMR（CDCl3，δ）:1.28（3H,d,J＝7Hz）,1.38（3H,d,J
＝7Hz）,1.62−1.88（2H,m）,5.22−5.52（4H,m）7.41
−7.83（4H,m）,8.23（4H,d,J＝8Hz） 実施例28 （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−［１−｛２−
（N,N−ジメチルアミノ）エチル｝−1H−テトラゾール
−５−イル］チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸４−ニトロベンジル IR（ヌジョール）:1765,1700,1605,1520,1350cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.27（3H,d,J＝6Hz）,1.36（3H,d,J
＝6Hz）,1.73−1.96（4H,m）,2.25（6H,s）,2.56−2.93
（3H,m）,5.20−5.47（4H,m）,8.25（4H,d,J＝8Hz） 実施例29 （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３−［（2S,4S）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（2H−1,2,4−
トリアゾール−３−イルメチル）オキシメチル｝ピロリ
ジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニト
ロベンジル IR（CH2Cl2）:3200−3400,1765,1760−1710,1610cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.1−1.4（6H,m）,2.3−2.7（1H,
m）,4.71（2H,s）,5.1−5.6（4H,m）,7.4−7.7（4H,
m）,8.0−8.3（4H,m） 実施例30 （2R,5R,6S）−６−［（1R）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ）エチル］−3,7−ジオキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボ
ン酸４−ニトロベンジル（1.2g）の乾燥ジクロロメタン
（40ml）溶液にN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミ
ン（0.44ml）および無水トリフルオロメタンスルホン酸
（0.40ml）を−40℃で加え、溶液を同温で15分間攪拌す
る。この溶液にN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミ
ン（0.63ml）および（2S,4S）−４−メルカプト−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピリジ
ン−４−イルチオメチル）ピロリジン（1.38g）の乾燥
ジクロロメタン（5ml）溶液を順次窒素雰囲気中同温で
加え、常温で２時間攪拌する。反応混合物を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
て残渣を得る。残渣をシリカゲル（100g）を使用するク
ロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンの
混合物（容量比4:1）で溶出する。所望の化合物を含む
画分を集め、減圧濃縮して（5R,6S）−３−［（2S,4S）
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（ピリジン−４−イルチオメチル）ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（1R）−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ）エチル］−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸４−ニトロベンジル（0.94g）を得る。
IR（ヌジョール）:1780,1750,1690,1610,1575,1520,135
0cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.42（3H,d,J＝7Hz）,1.80−2.15（2
H,m）,2.35−2.80（1H,m）,2.85−3.25（3H,m）,3.25−
3.75（4H,m）,3.90−4.35（3H,m）,5.00−5.60（6H,
m）,7.35−7.75（8H,m）,8.10−8.45（8H,m） 実施例31 （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−
イル］チオ−４−メチル−６−［（1R）−１−ヒドロキ
シエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル
（0.80g）、20％水酸化パラジウム−炭素（0.5g）、0.0
5M燐酸緩衝液（pH6.3）（30ml）およびテトラヒドロフ
ラン（30ml）の混合物を水素雰囲気中大気圧下常温で３
時間攪拌する。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮して有機
溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル（30ml）で２回洗浄
し、減圧濃縮して有機溶媒を留去する。残渣を非イオン
性吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（商品名、三菱化成
工業製）（20ml）を使用するクロマトグラフィーに付
し、順次水（60ml）および10％アセトン水溶液（120m
l）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、凍結
乾燥して、（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−３−［（2S,4S）−２−
｛（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル｝ピロリジン−４−イルチオ］−７−オキソ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸（0.23g）を得る。
mp:＞165℃（分解） IR（ヌジョール）:1760−1750,1590−1580,1170cm-1 NMR（D2O，δ）:1.21（3H,d,J＝7Hz）,1.30（3H,d,J＝7
Hz）,1.65−2.05（1H,m）,2.60−3.10（1H,m）,3.25−
3.90（7H,m）,3.90−4.40（3H,m）,4.03（3H,s） SI Mass:441（M+） 実施例31と実質的に同様にして、下記の化合物を得る。
実施例32 （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（2S,4S）−２
−（1,3,4−チアジアゾール−２−イルチオメチル）ピ
ロリジン−４−イルチオ］−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 mp:＞178℃（分解） IR（ヌジョール）:1750−1585,1290,1260cm-1 NMR（D2O，δ）:1.19（3H,d,J＝7Hz）,1.27（3H,d,J＝7
Hz）,1.60−2.10（2H,m）,2.10−3.03（2H,m）,9.40（1
H,s） 実施例33 （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（2S,4S）−２
−［１−｛２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル｝−1H
−テトラゾール−５−イル］チオメチルピロリジン−４
−イルチオ］−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸 mp:＞163−168℃（分解） IR（ヌジョール）:1650,1590−1580,1290−1260cm-1 NMR（D2O，δ）:1.28（3H,d,J＝7Hz）,1.27（3H,d,J＝7
Hz）,1.53−1.95（2H,m）,2.64（6H,s）,2.20−3.04（2
H,m） 実施例34 （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（2S,4S）−２
−｛2H−1,2,4−トリアゾール−３−イルメチル）オキ
シメチル｝ピロリジン−４−イルチオ］−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 IR（KBr）:1740−1760,1580cm-1 NMR（D2O，δ）:1.19（3H,d,J＝8Hz）,1.28（3H,d,J＝6
Hz）,2.5−2.9（1H,m）8.40（1H,s） SI Mass:424（M+＋１） 実施例35 （5R,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−７−オキソ−３−［（2S,4S）−２−（ピリジン−４
−イルチオメチル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸 mp:＞184℃（分解） IR（ヌジョール）:1770−1760,1580,1250−1220cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.11（3H,d,J＝7Hz）,1.36−1.50
（1H,m）,2.72−2.90（1H,m）,7.22−7.32（2H,m）,8.3
2−8.40（2H,m） SI Mass:420（M+−２） 実施例36 実施例２と実質的に同様にして、（4R）−２−ジアゾ
−４−［（2R,3S）−３−｛（1R）−１−ヒドロキシエ
チル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキ
ソペンタン酸４−ニトロベンジル（0.60g）を（2S,4S）
−４−メルカプト−２−［２−（メタンスルホニルアミ
ノ）エチルオキシメチル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（0.52g）と反応させ
て、（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（2S,4S）−２−｛２−（メタンスルホニ
ルアミノ）エチルオキシメチル｝−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］チオ
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベン
ジル（0.60g）を得る。
IR（CHCl3）:1765,1705−1695cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.28（3H,d,J＝7Hz）,1.36（3H,d,J
＝7Hz）,2.95（3H,s） 実施例37 実施例４と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（2S,4S）
−２−｛２−（メタンスルホニルアミノ）エチルオキシ
メチル｝−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸４−ニトロベンジル（0.60g）を水素添
加して、（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−３−［（2S,4S）−２−｛２−（メタンスル
ホニルアミノ）エチルオキシメチル｝ピロリジン−４−
イル］チオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（0.23
g）を得る。
mp:160℃（分解） IR（KBr）:1755−1730cm-1 NMR（D2O，δ）:1.20（3H,d,J＝7Hz）,1.28（3H,d,J＝7
Hz）:,3.08（3H,s） 実施例38 （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（0.36g）
のジクロロメタン（2.25ml）溶液にオクタン酸ロジウム
（II）（6mg）を還流下に加える。20分間還流後、溶液
にオクタン酸ロジウム（II）（6mg）を加える。混合物
を40分間還流する。反応混合物を冷却し、減圧濃縮して
残渣を得る。残渣を無水アセトニトリル（4.5ml）に溶
解し、次いで濃縮する。この操作をさらに１回繰返し、
生成する残渣を減圧乾燥して、（4R,5R,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル3,7−
ジオキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−
カルボン酸アリルを得る。上記で得られる化合物を含む
残渣を無水アセトニトリル（4.5ml）に溶解し、窒素雰
囲気中０〜５℃に冷却する。この溶液にクロロリン酸ジ
フェニル（0.35ml）およびN,N−ジイソプロピル−Ｎ−
エチルアミン（0.32ml）を順次加え、溶液を０〜５℃で
１時間攪拌する。この溶液に、（2S,4S）−１−アリル
オキシカルボニル−４−メルカプト−２−［（ウレイド
カルボニルメチル）オキシメチル］ピロリジン（0.35
g）をジメチルホルムアミド（1ml）とアセトニトリル
（3ml）の混合物に溶かした溶液およびN,N−ジイソプロ
ピル−Ｎ−エチルアミン（0.35ml）を順次攪拌下０〜５
℃で滴下し、攪拌を同温で３時間続ける。反応混合物に
酢酸エチル（50ml）および水（50ml）を攪拌下に加え、
有機層を分取する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル（15g）を使用す
るクロマトグラフィーに付し、アセトンとジクロロメタ
ンの混合物（容量比1:9、次いで2:8）で溶出する。所望
の化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、（4R,5S,6
S）−３−［（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−
２−｛（ウレイドカルボニルメチル）オキシメチル｝ピ
ロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ル（160mg）を得る。
IR（CHCl3）:1760,1710−1685cm-1 実施例39 （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛（ウレイドカルボニルメチル）オキ
シメチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸アリル（0.23g）をテトラヒドロフラン（11.5m
l）と水（2.3ml）の混液に溶解し、これにトリフェニル
ホスフィン（23mg）、モルホリン（0.12ml）、ギ酸（0.
05ml）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（26mg）を順次氷冷攪拌下に加える。混
合物を同温で１時間、常温で２時間攪拌し、酢酸エチル
（50ml）と水（50ml）の混液中に注ぐ。水層を分取し、
酢酸エチル（50ml）で２回洗浄する。この水層を減圧濃
縮して、有機溶媒を留去する。残渣を非イオン性吸着樹
脂「ダイヤイオンHP−20」（商品名、三菱化成工業製）
（10ml）を使用するクロマトグラフィーに付し、順次水
およびアセトンと水の混液（容量比5:95）で溶出する。
所望の化合物を含む画分を集め、凍結乾燥して、（4R,5
S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−
メチル−７−オキソ−３−［（2S,4S）−２−｛（ウレ
イドカルボニルメチル）オキシメチル｝ピロリジン−４
−イル］チオ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸（0.09g）を得る。
mp:155℃（分解） IR（ヌジョール）:1750−1680cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.20（3H,d,J＝7.5Hz）,1.27（3H,d,
J＝7.5Hz） SI MS:443（M+＋１）,426 実施例40 （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸４−ニトロベンジ
ルのジクロロエタン（10ml）溶液に酢酸ロジウム（II）
（1ml）を窒素気流中還流下に加える。混合物を30分間
還流し、減圧濃縮して、（4R,5R,6S）−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−3,7−ジオキソ
−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン
酸４−ニトロベンジルを得る。上記で得られる化合物を
アセトニトリル（10ml）に溶解する。溶液にクロロリン
酸ジフェニル（0.20ml）を窒素気流中−10〜−５℃で加
え、同条件でN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン
（0.20ml）を滴下する。混合物を同条件で１時間攪拌す
る。溶液にN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン
（0.2ml）、次いで（2S,4S）−４−メルカプト−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［２−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル
オキシメチル］ピロリジン（0.46g）のアセトニトリル
（2ml）溶液を−20℃で加える。混合物を同温で30分
間、次いで０〜10℃で３時間攪拌する。混合物を水（60
ml）と酢酸エチル（90ml）の混液中に注ぐ。有機層を水
（90ml）で２回、次いで食塩（90ml）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状物を得
る。シロップ状物をシリカゲル（20g）を使用するカラ
ムクロマトグラフィーに付し、アセトンとジクロロメタ
ンの混合物（5:95,10:90および15:85で順次）で溶出し
て、（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３−［（2S,4S）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−｛２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルオキシメチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−ア
サ・ビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸４−ニトロベンジル（0.45g）を得る。
IR（CHCl3）:1765,1705cm-1 実施例41 実施例40と実質的に同様にして、（4R）−２−ジアゾ
−４−［（2R,3S）−３−｛（1R）−１−ヒドロキシエ
チル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキ
ソペンタン酸４−ニトロベンジル（0.55g）を（2S,4S）
−２−［｛1,1−ジメチル−２−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル｝オキシメチル］−４
−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（0.70g）と反応させて、（4R,5S,6
S）−３−［（2S,4S）−２−［｛1,1−ジメチル−２−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル｝オキシメチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸４−ニトロベンジル（0.79g）を得る。
IR（CHCl3）:1765,1705,1605cm-1 NMR（CDCl3，δ）:1.10（6H,s）,1.28（3H,d,J＝7Hz）,
1.38（3H,d,J＝7Hz） 実施例42 （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３−［（2S,4S）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−｛２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルオキシメチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸４−ニトロベンジル（0.45g）をテトラヒドロフラン
（25ml）と0.2M酢酸塩緩衝液（pH5.8）（25ml）の混合
物に溶解し、これを20％水酸化パラジウム−炭素（0.1
g）の存在下、水素雰囲気中大気圧下常温で８時間攪拌
する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮してテトラヒドロ
フランを留去する。残留溶液を酢酸エチル（40ml）で２
回洗浄し、有機溶媒を留去する。残留溶液を非イオン性
吸着樹脂「HP−20」（商品名、三菱化成工業製）（20m
l）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、水で
溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、凍結乾燥し
て、（4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−（２−アミ
ノエチルオキシメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸酢酸塩（0.053g）を得る。
mp:90℃（分解） IR（KBr）:1760−1735cm-1 NMR（D2O，δ）:1.23（3H,d,J＝7Hz）,1.19（3H,d,J＝7
Hz）,1.93（3H,s） FD MS:386 実施例43 実施例42と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−３−
［（2S,4S）−２−［｛1,1−ジメチル−２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル｝オキシメ
チル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４
−ニトロベンジル（0.78g）を水素添加して、（4R,5S,6
S）−３−［（2S,4S）−２−｛（２−アミノ−1,1−ジ
メチルエチル）オキシメチル｝ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸酢酸塩（0.16g）を得る。
mp:180℃（分解） IR（KBr）:1750−1730cm-1 NMR（D2O，δ）:1.1−1.4（12H,m）,1.78（3H,s） SI MS:414,343 実施例44 （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸４−ニトロベンジ
ル（0.6g）のジクロロエタン（12ml）溶液に酢酸ロジウ
ム（II）（1mg）を窒素気流中還流下に加える。30分間
還流後、混合物を減圧濃縮してシロップ状物を得る。シ
ロップ状物をアセトニトリル（12ml）に溶解し、窒素雰
囲気中０〜５℃まで冷却する。溶液にクロロリン酸ジフ
ェニル（0.35ml）およびN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エ
チルアミン（0.30ml）を順次加え、混合物を同条件で１
時間攪拌する。この混合物に（2S,4S）−４−メルカプ
ト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ
−（２−ウレイドエチル）アミノメチル］ピロリジン
（0.75g）のアセトニトリル（2ml）溶液およびN,N−ジ
イソプロピル−Ｎ−エチルアミン（0.30ml）を順次０〜
５℃で加える。混合物を０〜５℃で３時間攪拌する。混
合物に酢酸エチル（100ml）を加える。溶液を水（100m
l）で２回、次いで食塩（50ml）で順次洗浄して、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状物を得
る。シロップ状物をシリカゲル（15g）を使用するカラ
ムクロマトグラフィーに付し、アセトンとジクロロメタ
ンの混合物（容量比50:50）で溶出して、（4R,5S,6S）
−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル
−３−［（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−｛Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−Ｎ−（２−ウレイドエチル）アミノメチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸４−ニトロベンジル（0.53g）を得る。
IR（CHCl3）:1765,1710−1685cm-1 実施例45 実施例42と実質的に同様にして、（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−３−［（2S,4S）−２−（２−ウレイドエチ
ル）アミノメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イル］チオ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−
ニトロベンジルを水素添加して、（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−３−［（2S,4S）−２−｛（２−ウレイドエチ
ル）アミノメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸（0.11g）を得る。
mp:200℃（分解） IR（KBr）:1750−1730cm-1

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、R1はカルボキシ基または保護されたカルボキシ
    基、 R2はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護されたヒ
    ドロキシ（低級）アルキル基、 R3は水素または低級アルキル基、 R4は保護されたまたは保護されていないヒドロキシ（低
    級）アルキル基；保護されたまたは保護されていないア
    ミノ基を有する保護されたまたは保護されていないヒド
    ロキシ（低級）アルキル基；ハロ（低級）アルキル基；
    保護されたまたは保護されていないカルバモイル（低
    級）アルキル基；保護されたまたは保護されていないア
    ミノ（低級）アルキル基；保護されたまたは保護されて
    いないウレイド（低級）アルキル基；保護されたまたは
    保護されていないウレイドカルボニル（低級）アルキル
    基；トリアゾリル（低級）アルキル基；低級アルキル
    基、アミノ基、アミノ（低級）アルキル基、モノ（また
    はジ）（低級）アルキルアミノ基、モノ（またはジ）
    （低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基およびイミ
    ノ保護基から選択された適当な置換基で置換されていて
    もよい、ヘテロ原子として窒素原子を含むかまたはイオ
    ウ原子と窒素原子とを含む、飽和または不飽和３〜８員
    複素単環基；または低級アルキルスルホニル基、 R5は水素、低級アルカンイミドイル基またはイミノ保護
    基、 Ａは低級アルキレン基、 Ｘはイオウ、酸素、イミノ基または保護されたイミノ基
    を意味し、 Ｘが酸素を意味する場合には、R4は「保護されたまたは
    保護されていないウレイド（低級）アルキル基」を意味
    しない］で示される化合物および医薬として許容される
    その塩類。
  2. 【請求項２】R1がカルボキシ基、 R2がヒドロキシ（低級）アルキル基、 R3が水素または低級アルキル基、 R5が水素または低級アルカンイミドイル基である特許請
    求の範囲第１）項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2がヒドロキシ（C1〜C4）アルキル基、 R3が水素またはC1〜C4アルキル基、 R4がカルバモイル（C1〜C4）アルキル基；［フェニル
    （またはニトロフェニル）（C1〜C4）アルコキシ］カル
    ボニルオキシ（C1〜C4）アルキル基；［トリフェニル
    （C1〜C4）アルコキシ］（C1〜C4）アルキル基；［トリ
    （C1〜C4）アルキルシリル］オキシ（C1〜C4）アルキル
    基；ヒドロキシ（C1〜C4）アルキル基、アミノ基または
    フェニル（またはニトロフェニル）（C1〜C4）アルコキ
    シカルボニルアミノ基を有するヒドロキシ（C1〜C4）ア
    ルキル基；ジハロ（C1〜C4）アルキル基；カルバモイル
    （C1〜C4）アルキル基；トリハロ（C1〜C4）アルカノイ
    ルカルバモイル（C1〜C4）アルキル基;N−［ビス｛（C1
    〜C4）アルコキシフェニル｝（C1〜C4）アルキル］カル
    バモイル（C1〜C4）アルキル基；ハロスルルホニルカル
    バモイル（C1〜C4）アルキル基；アミノ（C1〜C4）アル
    キル基;N−［フェニル（またはニトロフェニル）（C1〜
    C4）アルコキシカルボニル］アミノ（C1〜C4）アルキル
    基；（C1〜C4）アルキルスルホニルアミノ（C1〜C4）ア
    ルキル基；ウレイド（C1〜C4）アルキル基；フェニル
    （C1〜C4）アルキルウレイド（C1〜C4）アルキル基；ウ
    レイドカルボニル（C1〜C4）アルキル基；フェニル（C1
    〜C4）アルキルウレイドカルボニル（C1〜C4）アルキル
    基；トリアゾリル（C1〜C4）アルキル基；C1〜C4アルキ
    ル基、N,N−ジ（C1〜C4）アルキルアミノ（C1〜C4）ア
    ルキル基およびフェニル（またはニトロフェニル）（C1
    〜C4）アルコキシカルボニル基から選択された置換基を
    有していてもよい、窒素原子１〜４個、またはイオウ原
    子１〜２個と窒素原子１〜３個とを含む飽和または不飽
    和５員または６員複素単環基；または（C1〜C4）アルキ
    ルスルホニル基； R5が水素またはC1〜C4アルカンイミドイル基、 ＡがC1〜C4アルキレン基である特許請求の範囲第２）項
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3がC1〜C4アルキル基、 R4がカルバモイルオキシ（C1〜C4）アルキル基；ヒドロ
    キシ（C1〜C4）アルキル基；アミノ基またはニトロフェ
    ニル（C1〜C4）アルコキシカルボニルアミノ基を有する
    ヒドロキシ（C1〜C4）アルキル基；ジフルオロ（C1〜
    C4）アルキル基；カルバモイル（C1〜C4）アルキル基；
    アミノ（C1〜C4）アルキル基;N−［ニトロフェニル（C1
    〜C4）アルコキシカルボニルアミノ（C1〜C4）アルキル
    基；（C1〜C4）アルキルスルホニルアミノ（C1〜C4）ア
    ルキル基；ウレイド（C1〜C4）アルキル基；ウレイドカ
    ルボニル（C1〜C4）アルキル基；トリアゾリル（C1〜
    C4）アルキル基；C1〜C4アルキル基、N,N−ジ（C1〜
    C4）アルキルアミノ（C1〜C4）アルキル基およびニトロ
    フェニル（C1〜C4）アルコキシカルボニル基から選択さ
    れた置換基を有していてもよい、テトラゾリル基、ピロ
    リジニル基、チアジアゾリル基またはテトラゾリル基；
    または（C1〜C4）アルキルスルホニル基である特許請求
    の範囲第３）項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R2が１−ヒドロキシエチル基、 R3がメチル基、 R4が２−ヒドロキシエチル基、２−カルバモイルオキシ
    エチル基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル基、ジ
    フルオロメチル基、カルバモイルメチル基、１−カルバ
    モイル−１−メチルエチル基、２−アミノエチル基、２
    −アミノ−1,1−ジメチルエチル基、２−（メチルスル
    ホニルアミノ）エチル基、２−ウレイドエチル基、1,1
    −ジメチル−２−ウレイドエチル基、ウレイドカルボニ
    ルメチル基、1,2,4−トリアゾリルメチル基、ピロリジ
    ニル基、チアジアゾリル基、１−メチル−1H−テトラゾ
    リル基、１−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル］
    −1H−テトラゾリル基またはメチルスルホニル基、 Ａがメチレン基、 Ｘがイオウ、酸素またはイミノ基である特許請求の範囲
    第４）項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】（4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−
    ｛（２−ウレイドエチル）チオメチル｝ピロリジン−４
    −イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
    −４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
    0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である特許請求
    の範囲第５）項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R4が２−ヒドロキシエチル基、２−カルバ
    モイルオキシエチル基カルバモイルメチル基、１−カル
    バモイル−１−メチルエチル基、２−アミノエチル基ま
    たは２−（メチルスルホニルアミノ）エチル基、 Ｘが酸素である特許請求の範囲第５）項に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】（4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−
    （２−アミノエチルオキシメチル）ピロリジン−４−イ
    ル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４
    −メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
    プト−２−エン−２−カルボン酸・酢酸塩である特許請
    求の範囲第７）項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R4が２−ウレイドエチル基またはメチルス
    ルホニル基、 Ｘがイミノ基である特許請求の範囲第５）項に記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒド
    ロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（2
    S,4S）−２−｛（２−ウレイドエチル）アミノメチル｝
    ピロリジン−４−イル］チオ−１−アザビシクロ［3.2.
    0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である特許請求
    の範囲第９）項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R3が水素である特許請求の範囲第３）項
    に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】R4が窒素原子１〜４個を含む不飽和５員
    または６員複素単環基である特許請求の範囲第11）項に
    記載の化合物。
  13. 【請求項１３】R2が１−ヒドロキシエチル基、 R4がピリジル基、 R5が水素、 Ａがメチレン基、 Ｘがイオウである特許請求の範囲第12）項に記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】（5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロ
    キシエチル］−７−オキソ−３−［（2S,4S）−２−
    （ピリジン−４−イルチオメチル）ピロリジン−４−イ
    ルチオ］−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エ
    ン−２−カルボン酸である特許請求の範囲第13）項に記
    載の化合物。
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