Obydwa ostatnio wymienione zwiazki sa bardzo podobne pod wzgledem budowy do nowych zwiaz¬ ków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, przy czym jednakze nie wiedziano dotad, ze zwiazki te powoduja bradykardie lub, ze dzialaja antago- nistycznie wobec N-izopropylo-noradrenaliny.Wyniki badan porównawczych zostaly zestawione w nizej podanej tablicy.Jak z tablicy wynika otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku zwiazki maja w stosunku do zna¬ nych juz zwiazków przewage zarówno pod wzgle¬ dem dzialania wywolujacego bradykardie, jak i dzialania antagonistycznego w stosunku do N-izo¬ propylo-noradrenaliny. Przy stosowaniu w postaci iniekcji dawkuje sie nowe zwiazki nastepujaco: dozylnie 0,5—10 mg, korzystnie 1— 5 mg podskórnie 1 —50 mg, korzystnie 5—15 mg Dawkowanie, przy stosowaniu doustnym wynosi: 25—200 mg, korzystnie 50—150 mg.Przyklad I. Chlorowodorek l-(2', 4'-dwuchlo- rofenylooksy)- 2 -hydroksy- 3 izopropyloaminopro- panu.Do roztworu z 94,5 g (0,405 mola) tlenku 2,4-dwu- chlorofenylooksypropylenu w 400 ml etanolu doda¬ je sie mieszajac roztwór z 100 g (1,7 mola) izbpropy- loaminy w 60 ml wody. Po ustaniu reakcji egzoter¬ micznej calosc ogrzewa sie 2 godziny w temperatu¬ rze 60°C. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzy¬ muje sie pozostalosc w postaci substancji stalej, która rozpuszcza sie w nadmiarze kwasu stolnego.Kwasny roztwór po wyekstrahowaniu eterem alkali- zuje sie wodorotlenkiem sodowym, przy czym wolna zasada wytraca sie w postaci krystalicznej. Po wy¬ suszeniu nad P205 otrzymuje sie 112,5 (93,7% wy¬ dajnosci teoretycznej) l-(2', 2,-dwuchlorofenyro- oksy)-2-hydroksy- 3-izopropyloaminopropanu. Po rozpuszczeniu w alkoholu wytraca sie dzialaniem eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego chlo- 10 15 20 25 80 35 40 45 50 55 60 65 Substancja A 1 B C 1 l-(3,-chlorofenooksy)~2-hy- droksy- 3 -izopropyloami- nopropan L -(3'-metylofenooksy)-2-hy- ' droksy- 3 izopropyloamino- propan l-(2', 4'-dwuchlorofenooksy)-2- hydroksy- 3 -izopropyloami- nopropan l-(2', 4', S^trójchlorbfenylo- oksy)- 2 hydroksy-3-izopro- pyloaminopropan l-(2', S^dwumetylofenoooksy)- 2-hydroksy- 3 -zbpropylo- aminopropan l-(2', 3'-dwumetylofenooksy)- 2-hydroksy- 3 -izopropylo- aminopropan l-(2', S^dwumetylofenoboksy)- 2-hydroksy- 3 -izopropylo- aminopropan l-(2', 5'-dwumetylofenooksy)- 2-hydroksy- 3 -izopropylo- aminoprtopan l-(3', 4'-dwumetylofenooksy)- 2-hydroksy- 3 -izópropylo- aminopropan ¦ ¦ i Dzialanie wy wolujace bra dykardie 1 0.5 1,2 | 18 23 12 10 15 60 11 7,3 6 wo- Antagonizm ' bec N-izopro pylo-noradre- naliny 1 4,5 1.5 | 12 5 11 3,3 7 4 4 7,4 2 *1* l Toksycznosc mg/kg wagi 1 lej myszy (pc 1 skórnie) 235 770 700 490 630 500 418 255 510 625 830 rowodorek, który po przekrystalizbwaniu z miesza¬ niny alkoholu i eteru wykazuje temperature top¬ nienia 150,5—152°C.Przyklad II. Chlorowodorek M3'-metylofe- nylooksy)- 2 -hydroksy- 3 izopropyloaminoprtopanu.Do roztworu z 82 g (0,5 mola) tlenku l-(3'-mety- lofenylooksy)-propylenu w 400 ml etanolu dodaje sie 59 g (1 mol) izoprbpyloaminy w 60 ml wody i po ustaniu reakcji egzotermicznej ogrzewa sie calosc w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°C. Po oddesty¬ lowaniu lotnych skladników otrzymuje sie jako po¬ zostalosc zasade w postaci stalej. Zasade rozpuszcza sie w kwasie solnym, kwasny roztwór ekstrahuje eterem, a nastepnie alkalizuje lugiem bodowym. Po wykrystalizowaniu i wysuszeniu zasady nad P2Oj otrzymuje sie 101,9 g (91,3°/o wydajnosci teoretycz¬ nej) l-^-metylofenylooksy)- 2-hydroksy- 3 -izopro- pyloaminopropanu. Zasada ta, przekrystalizowana z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego top¬ nieje w temperaturze 75—76°C.Po dodaniu eterowego roztworu kwasu chlorowo¬ dorowego do alkoholowego roztworu zasady wy¬ traca sie chlorowodorek, który wykazuje po prze- krystalizowaniu z mieszaniny alkoholu i eteru temperature topnienia = 120—121°C.52623 Przyklad III. l-(2', 3'-dwumetylofenylooksy)- 2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan. 17,8 g (0,1 mola) tlenku l-(2\ 3'-dwumetylofenylo- oksy)-propylenu rozpuszcza sie w 100 ml etanolu, dodaje 17,7 g (0,3 mola) izopropyloaminy rozpuszczo¬ nej w 15 ml wody i po 2-godzinnym pozostawieniu mieszaniny w temperaturze pokojowej ogrzewa 3 godziny w temperaturze 50—60°C. Nastepnie od- destylowuje sie rozpuszczalniki, otrzymana pozosta¬ losc rozpuszcza w kwasie solnym i ekstrahuje ete¬ rem. Warstwe wodna alkalizuje sie za pomoca 20°/o-owego lugu sodowego, w wyniku czego zasada krystalizuje. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 21,5 g zasady (90,7°/o wydajnosci teoretycznej).Zasade wytraca sie z alkoholowego roztworu ete¬ rowym roztworem kwasu chlorowodorowego, wy¬ tracony chlorowodorek przekrystalizowuje z mie¬ szaniny etanolu i eteru. Chlorowodorek l-(2', 3'- dwumetylofenylooksy)- 2 hydroksy- 3 -izopropylo- aminopropanu wykazuje temperature topnienia 150—151°C.Przyklad IV. l-(3'-chlorofenylooksy)-2-hydro- ksy-3-izopropyloaminopropan. 14,8 g (0,08 mola) tlenku l-(3'-chlorofenylooksy)- propylenu poddaje sie p*odobnie jak w wyzej przyto¬ czonych przykladach reakcji z izopropyloamina. Po odpedzeniu rozpuszczalników odsacza sie krystalizu¬ jaca zasade, suszy ja, rozpuszcza w malej ilosci eta¬ nolu i traktuje eterowym roztworem HC1. Krysta¬ liczny chlorowodorek l-(3'-chlorofenylooksy)-2-hy- droksy-3-izopropyloaminopropanu przekrystalizo- wuje sie z mieszaniny etanolu i eteru. Otrzymuje sie 12,6 g (5GVo wydajnosci teoretycznej) chlorowo¬ dorku l-(3'-chlorofenyl'ooksy)-2-hydroksy-3-izopro- pyloaminopropanu o temperaturze topnienia (86— 88°C).Przyklad V. l-(2'-nitrofenylooksy)-2-hydro- ksy-3-izopropyloaminopropan. 23,15 g (0,1 mola) l-(2'-nitrofenylooksy)-3-chloro- izopropanolu rozpuszcza sie w 75 ml etanolu i do tego roztworu dodaje 17,7 g (0,3 mola) izopropylo- aminy. Po ustaniu reakcji egzotermicznej pozosta¬ wia sie mieszanine reakcyjna przez noc w tempera¬ turze pokojowej, a nastepnie ogrzewa 3 godziny w temperaturze 60°C. Po oddestylowaniu alkoholu w prózni postepuje sie dalej z sucha pozostaloscia jak w wyzej podanych przykladach, po czym pro¬ dukt przekrystalizowuje sie z mieszaniny etanolu i eteru. Chlorowodorek l-(2'-nitrofenylooksy)-2-hy- droksy-3-izopropyloaminopropanu topnieje w tempe¬ raturze 140—141°C.Przyklad VI. l-(2', 4', 5'-trójchlorofenylboksy)- 2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan. l-(2', 4', 5,-trójchlorofenylooksy)-3-bromo-izopro- panol poddaje sie reakcji z izopropyloamina, po czym postepuje analogicznie jak w przykladzie V.Zasade wytraca sie jak zwykle w postaci chloro¬ wodorku. Po przekrystalizowaniu wykazuje ona temperature topnienia 156—158°C.Przyklad VII. l-m-folilooksy-2-hydroksy-3- izopropyloaminopropan. 21,75 g (0,1 mola) chlorowodorku m-tblilo-oksy-2- hydrobsy-3-aminopropanu rozpuszcza sie w 100 ml dwumetyloformamidu z dodatkiem 250 ml czterohy- drofuranu, dodaje 16,8 g (0,2 mola) drobno spro- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 szkowanego kwasnego weglanu sodowego i 12,3 g (0,1 mola) bromku izopropylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrot¬ na przy stalym mieszaniu. Po oziebieniu odsaczo sie nierozpuszczone, nieorganiczne substancje, a roz¬ puszczalnik oddestylowuje sie w prózni. Sucha po¬ zostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, po czym dodaje eteru naftowego az do wystapienia zmetnie¬ nia cieczy. Wytracajace sie, przewaznie nieorganicz¬ ne substancje, odsacza sie za pomoca pompy, a do warstwy organicznej dodaje sie eterowego roztworu kwasu solnego. Wytracajacy sie chlorowodorek przekrystalizowuje sie parokrotnie z mieszaniny etanolu i eteru.Otrzymany chlorowodorek l-m-tolilooksy-2-hy- droksy-3-izopropyrcaminopropanu wykazuje tempe¬ rature topnienia 118—120°C.Przyklad VIII. l-m-tolilooksy-2-hydroksy-3- izopropyloaminopropan. 5 g 3-izopropylo-5-m-tolilobksy-metylooksazolido- nu-2 i 5 g lugu sodowego ogrzewa1 sie w ciagu okolo 10 minut w temperaturze 200—250°C. Po oziebieniu dodaje sie wody, zakwasza kwasem solnym i ekstra¬ huje eterem. Warstwe wodna oddziela sie i alkali¬ zuje za pomoca amoniaku. Po ekstrakcji eterem otrzymana w ten sposób warstwe eterowa osusza sie siarczanem sodowym, po czym eter oddestylo¬ wuje sie. Otrzymana 'oleista pozostalosc zawiera 1-m-tolilooksy- 2 -hydroksy- 3 -izopropyloaminopro- pan, który wytraca sie eterowym roztworem kwasu chlorowodorowego, a po odsaczeniu i rozpuszczeniu w etanolu wytraca ponownie przez dodanie eteru w postaci stalego chlorowodorku.Przyklad IX. l-m-tolilooksy-2-hydrbksy-3- izopropyloaminopropan. 31,3 g (0,1 mola) l-m-tolilooksy-2-hydroksy-3-izo- propylobenzyloaminopropanu rozpuszcza sie w 200 ml metanolu i w 10 ml wody i poddaje uwodornie¬ niu nad chlorkiem palladu w temperaturze 60°C i przy cisnieniu 5 atmosfer. Po odsaczeniu kataliza¬ tora oddestylowuje sie rozpuszczalnik. Pozostaje sta¬ ly 1-m-tolilooksy-2-hydroksy-3-izopropyloaminopro- pan, który przekrystalizowany z octanu etylu wy¬ kazuje temperature topnienia 76—78°C. Zwiazek ten otrzymuje sie z wydajrioscia = 67%.Dalsze zwiazki o ogólnym wzorze 1, które zosta¬ ly juz zsyntetyzowane umieszczono w nizej podanej tablicy: 60 6* Nr 1 2 3 4 5 6 7 8 R 3-CH3, 4-C1, 5-CH3 4-OCH3 4-CH3 4-N02 3-C1, 4-C1 4-NH2 3-CH3, 4-CH3 3-CH3, 5-CH3 X 3 1 1 1 2 1 2 2 *-• 3 KM £ 0 u n +* 0 165—168 141—142 141—142 160—161 151—152 240—241 148—149 130—132 r * 1 Ul ^»F 5fc u -o 1 1 1 1 1 1 V V7 52623 8 Nr 9 10 11 12 13 14 115 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 86 37 38 39 R 2-CH3, 5-CHj 2-CH3, H-CH3 3,4-0-CH2-0 4-C1 4-OH 2-NH2 3-N02 3-NH2 2-C1, 4-Br, 5-C1 2-C1, 5-C1 3-OCH3 2-C4H9 (trzeciorzed.), 4-CHj 2-OH 2-CH3, 4-C4H9 (trzecio¬ rzed.) 2-C1, 6-C1 2-C1, 3-C1 4-OCH2C6H5 2-CH3, 3-CH3, 5-CHj 3-CH3, 5-C2H5 4-CN 4-CO-C2H5 3-C1, 5-C1 3-CH3, 4-CH3, 5-CH3 2-CH3, 4-CH3, 6-CH3 2-CH3, 4-CH3, 5-CH3 2-CHg, 6-C1 2-CH3, 4-C1 2-CO-C2H5, 4-C1 3-CH3, 4-C1 2-COC2H5, 5-CH3 2-C2H5 X 2 2 1 1 1 1 1 1 3 2 1 2 1 2 2 2 1 3 2 1 1 2 3 3 3 2 2 2 2 2 1 Temperatura topnienia °C 123—125 129—130 127—127,5 152—154 166—169 216—219 151—152 91— 92 188-189 153—154 77— 78,5 161—162 126—128 110—115 130—131 144—146 165—166 158—160 105—107 157—159 168—170 142—144 174—176 167—168 167—168 126—128 144—146 120—123 139—141 136—138 75— 77,5 Zwiazek wy- 1 tworzony we¬ dlug przy- | kladu V V V 1 1 1 1 1 1 1 1 V 1 1 V 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Wszystkie podane w powyzszej tablicy tempera¬ tury topnienia za wyjatkiem przykladu 39 'odnosza sie do chlorowodorków. PL PL PL PL