CH433384A - Processo per la preparazione di derivati di isoflavoni - Google Patents

Description

<B>Processo per la preparazione di derivati di isoflavoni</B>

La presente invenzione si riferisce a un processo per la preparazione di derivati di isoflavoni di formula R 0 ORa R20 <I>R3</I> <B>(1)</B>

nella quale R rappresenta un atomo di idrogeno oppure un ossidrile; Ri rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo meti lico, mentre R2 rappresenta un gruppo dialchilaminoalchi lico, in particolar modo i raggruppamenti dimetilarnino etilico e dietilaminoetilico, oppure un gruppo alchilico so stituito o meno, in particolare il gruppo bromoetilico, op pure un gruppo corbetossimetilico; mentre R3 rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo metilico. I nuovi composte di formula I presentano une ele vata attività antilipemica accanto a un'attività estrogena trascurabile. Queste proprietà costituiscono una caratte ristica sorprendente dei composte secondo l'invenzione, essendo nota l'elevata attività estrogena degli isoflavoni naturali da cui i composte della invenzione derivano, cioè la biocanina A, la genisteina, la formononetina e la daidzeina, la cui azione è stata più volte confrontata con quelle degli ormoni femminili estrogeni. Il processo secondo l'invenzione è caratterizzato dal fatto che si fanno reagire in solventi anidri, a tempera tura compresa fra la temperatura ambiente e quelle di ebollizione del solvente, i sali alcaline all'ossidrile in po sizione 7 dei composte isoflavoni di formula

R o l OR l R3 (W

con composte di formula RZX, nella quale X rappresenta un atomo di alogeno. In particolare, s'impiegano corne derivati alogenati di formula R2X il cloruro o il bromuro di dietilaminoetile, il cloruro o il bromuro di dimetilaminoetile, l'1,2-dibro moetano, l'1,2-dicloroetano, il cloro- o bromo- o iodio acetato di etile, nelle quantità stechiometriche oppure in eccesso. Quali solventi per la reazione si prestano parti colarmente bene gli idrocarburi, corne il toluolo e 1o xilolo, gli alcooli superiori, gli eteri dei glicoli, corne il < ccello solve . I composte di formula generale (I), dove R2 indice un gruppo dialchilaminoalchilico, si possono anche ottenere mediante reazione di un alogenoderivato di formula ge nerale (I), dove RZ indice un alogenoalchile, con une ame na opportune, effettuando la reazione di sostituzione in un solvente adatto, oppure in un eccesso della stessa ame na, a temperature comprese fra la temperatura ambiente e la temperatura di ebollizione del solvente o della amine. I composte basici di formula generale (I) possono es sere trasformati in opportune sali con acide minerali op pure organici, particolarmente adatti all'impiego tera peutico. Per l'uso terapeutico le nuove sostanze possono esse re formulate sotto forma di compresse o capsule, per uso orale mescolate con adatti eccipienti; o ancora sciolte in opportuno solvente per ottenere soluzioni iniettabili; ov vero ancora incorporate in opportune eccipienti sotto for ma di supposte. Gli esempi che seguono non sono limitative, ma solo indicative delle tecniche applicabili nella sintesi dei nuovi eomposti. Le temperature sono indicate in grade centigrade. <I>Esempio 1</I> 4'-metossi-isoflavon-7-ossiacetato d'etile Ad une sospensione di g 5,36 (0.02 mole) di formomo netina (4'-metossi-7-idrossi-isoflavone) in 40 ml di alcool metilico si aggiungono 9,2 cc di une soluzione a11'11,75% di NaOCH3 in alcool metilico (0,02 mole). Si agita per al cuni minute poi si aggiungono 60 cc di xilolo e si distilla a pressione ridotta fino ad un allontanamento completo dell'alcool metilico. Si aggiungono 10 g (0,06 mole) di bro-

moacetato d'etile e si scalda all'ebollizione a ricadere per 5 ore. La miscela si filtra e si evapora a piccolo volume e si riprende con benzina. Il prodotto cristallino, che si separa, si ricristallizza da acetato d'etile o da benzolo: Si ottiene cosi il 4'-metossi isoflavon-7-ossiacetato di etile p.f. 139-41 . <I>Esempio 2</I> 4'-metossi-5-idrossi-isoflavon-7-ossiacetato d'etile Sostituendo nell'esempio 1 alla formononetina uns quantità equivalente di biocanina A (4'-metossi-5,7-dii drossiisoflavone) (g 5,68-0,02 moli) ed operando analoga mente, si ottiene il 4'-metossi-5-idrossi-isoflavon-7-ossia cetato d'etile che ricristallizzato da etile acetato presenta p.f.156-8 . <I>Esempio 3</I> 2-metil-4'-metossi-isoflavon-7-ossi-acetato d'etile. Sostituendo nell'esempio 1 alla formononetina uns quantità equivalente (g 5,64 - 0.02 moli) di 2-metil-4'-me tossi-7-idrossi-isoflavone e operando analogamente si ot tiene il 2-metil-4'-metossi-isoflavon-7-ossi-acetato d'etile p.f. 190-111 (benzolo-etere di petrolio). <I>Esempiô 4</I> 7-bromoetossi-4'-metossi-isoflavone Ad uns soluzione di 5,36 g (0,02 moli) di formonone tina in 130 ml di cellosolve si aggiungono 9, 2 cc. della soluzione di NaOCH3 citata nell'esempio 1 e si distilla fino ad allontanamento del metanolo; si aggiungono 30 ml di 1,2-dibromoetano; poi si scalda alla ebollizione a rica dere per 20 ore, si evapora il solvente a pressione ridotta, si tritura con NaOH al 5%, si filtra, si lava bene con ac qua, si ricristallizza da alcool e si ottiene cosi il 7-bromo etossi-4'-metossi-isoflavone con p.f. 169-170 . <I>Esempio S</I> 7-bromoetossi-4'-metossi-5-idrossi-isoflavone Sostituendo nell'esempio 4 alla formononetina uns quantità equivalente di biocanina A (g 5,68 - 0,02 moli) e operando analogamente, si ottiene il 7-bromoetossi-4' metossi-5-idrossiisoflavone con p.f. 158-160 (da ben zolo). <I>Esempio 6</I> 7-dietilaminoetossi-4'-metossi-isoflavone Si sciolgono 3,75 g di 7-bromoetossi-4'-metossi-isofla vone in uns miscela di cc 35 di dimetilformamide e cc 35 di dietilamina. Si lascia a sè per 4' giorni a temperatura ambiente, si evapora il solvente a pressione ridotta, il re siduo si riprende con aequa, si filtra e si ricristallizza da lïgroina, si ottiene cosi il 7-dietilaminoetossi-4'-metossi isoflavone con p.f. 101-2 . <I>Esempio 7</I> 7-dietilaminoetossi-4'-metossi-isoflavone Ad uns sospensione di 5,36 g (0,02 moli) di formono netina in 40 ml di metanolo si aggiungono 9,2 cc di uns soluzione all'11,75% di NaOCH3 in alcool metilico (0,02 moli); si agita per alcuni minuti e si aggiungono 60 ml di xilolo. Si distilla a pressione ridotta fino ad allontana mento completo dell'alcool metilico, poi si aggiungono 4 g (0,03 moli) di dietilaminoetilcloruro distillato di fre sco, poi si scalda per 2 ore a 120'.

Si estrae la miscela con acido acetico al 10%; l'estrat to acetico si filtra e si alcalinizza leggermente con ammo niacs. Precipita cosi il 7-dietilamino-etossi-4'-metossi isoflavone, che ricristallizzato da ligroina presenta p:f. 101-102 . Il cloridrato, preparato in acetone con acido clocidrico anidro, presenta p.f. 182-4 (da alcool). <I>Esempio 8 -</I> 7-dimetilaminoetossi-4'-metossi-isoflavone. Sostituendo nell'esempio. 7 al - dietilaminoetilcloruro uns quantità equivalente (3,20 g - 0,03 moli) di dimetila minoetilcloruro e operando analogamente (tempo di rea zione 2,5 h), si ottiene il 7-dimelaminoetossi-4'-metossi isoflavone, p.f. 136-8 (da metanolo). <I>Esempio 9</I> 2-metil-4'-metossi-7-dietilaminoetossi-isoflavone Sostituendo nell'esempio 7 alla formononetina uns quantità equivalente (g 5;64 - 0,02 moli) di 2- metil-4' metossi-7-idrossi-isoflavone e operando analogamente, si ottiene il 2-metil-4'-metossi-7=dielaminoetossi-isoflavone, p.f.63-4 (da ligroina). Il cloridrato, preparato in etere con HCl anidro, pre sénta p.f. 211-13 (da alcool-etece). . <I>Esempio i'0</I> 5-idrossi-4'-metossi-7-dietilaminoetossi-isôflavone Sostituendo nell'esempio 7 alla formo_ nonetina uns quantità equivalente di biocanina A (5,68 g - 0,02 moli) e operando analogamente, si ottiene il 5-idrossi-4'-metos si-7-dietilaminoetossi-isoflavone, p.f. 77-79 (da ligroi na). Il solfato preparato in acetone con acido solforico presenta p.f. 174-6 (da alcool metilico). <I>Esempio 11 ' '</I> 5-idrossi-4'-metossi-2-metil-7-dietilaminoetossi-isoflâ.vone Sostituendo nell'esempio 7 alla formononetina uns quantità equivalente di 2metil-4'-metossi-5-7-diidrossi isoflavone (5,96g - 0,02 moli) e operando analogamente, si ottiene il 5-idrossi-4'-metossi-2-metil-7-dietilaminoetos si-isoflavone con p.f. 71-2 (da benzina) . ' <B>Il</B> cloridrato presenta p.f. 230-3 (da metanolo-etere). <I>Esempio 12</I> 7-dimetilaminoetossi-5-idrossi-4'-metossi-isoflavone Ad uns sospensione di 5,68 g (0,02 ml) di biocanina A in 40 ml di metanolo si aggiungono 9,2 cc di uns solü zione a11'11,75% di NaOCH3 in alcool metilico (0,02 mo.: 1i); si agita per alcuni minuti e si aggiungono 60 ml di xilolo. Si distilla a pressione ridotta fino ad allontanamen to completo dell'alcool metilico; poi si aggiungono 3,2 g (0,03 moli) di dimetilaminoetilcloruro distillato di recente. Si scalda per 2,5 ore a 120 . Si isola e si purifica il prodotto in modo analogo a quanto indicato nell'esem pio 7. Il 7-dimetilaminoetossi-5-idrossi-4'-metossi-isoflavone cosi ottenuto presenta p.f. 116-7 (da ligroina). <I>Esempio 13</I> 7-dimetilaminoetossi-5-idrossi-2-metil-4'-metossi-iso flavone. Sostituendo nell'esempio 12 alla biocanina A uns quantità equivalente (g. 5,96 - 0,02 moli) di 2-métil 5,7-diidrossi-4'-metossi-isoflavone e operando analoga-

mente, si ottiene il 7-dimetilaminoetossi-5-idrossi-2-metil 4'-metossi-isoflavone, p.f. 113-15 da ligroina). <SDOCL>

RIVENDICAZIONE Processo per la preparazione di derivati di isoflavoni di formula

0 OR1 R20 R3 @@T@

nella quale rappresentano R un atomo di idrogeno oppu re un gruppo ossidrile, Ri un atomo di idrogeno o un grup po metilico, Rz un residuo dialchilaminoalchilico oppure un gruppo alchilico sostituito o meno oppure il gruppo ca.rbetossimetilico, e R3 un atomo di idrogeno oppure un gruppo metilico, ca.ratterizzato dal fatto che si fanno rea gire in solventi anidri, a temperatura compresa fra la tem peratura ambiente e quella in ebollizione del solvente, i sali alcalini all'ossidrile in posizione 7 di composti iso flavoni di formula

R 0 ! /. OR1 R3 i@i

con composti di formula R2X, nella quale X rappresenta un atomo di alogeno. SOTTORIVENDICAZIONI 1. Processo secondo la rivendicazione, caratterizzato dal fatto che, nel caso in cui R. rappresenti un residuo alogenoetilico, si fanno reagire i composti cosi ottenuti con un'amina secondaria, in presenza di solventi o in un eccesso della stessa amina. 2. Processo secondo la rivendicazione, caratterïzzato dal fatto che come solventi per la reazione si impiegano idrocarburi, come toluolo o xilolo, o alcooli superiori, o eteri di glicoli, come il cellosolve. 3. Processo secondo la rivendicazione, ca ratterizzato dal fatto che come composti di formula R!!X si impiegano cloruro o bromuro di dietilaminoetile. 4. Processo secondo la rivendicazione, ca.ratterizzato dal fatto che come composti di formula R2X si impiegano cloruro o bromuro di dimetilaminoetile. 5. Processo secondo la rivendicazione, caratterizzato dal fatto che come composti di formula R2X si impiegano dibromoetano o dicloroetano. 6. Processo secondo la rivendicazione, caratterizzato dal fatto che come composti di formula R2X si impiegano cloro- oppure bromo- oppure iodoacetato di etile. 7. Processo secondo la rivendicazione, caratterizzato dal fatto che i reagenti vengono fatti reagire in quantità sostanzialmente stechiometriche.