CH433384A

CH433384A - Process for the preparation of isoflavone derivatives

Info

Publication number: CH433384A
Application number: CH897964A
Authority: CH
Inventors: Giorgio Prof Ferrari; Cesare Dr Casagrande
Original assignee: Siphar Sa
Priority date: 1964-07-08
Filing date: 1964-07-08
Publication date: 1967-04-15
Also published as: BE666541A; ES315051A1

Description

Processo per la preparazione di derivati di isoflavoni Process for the preparation of isoflavone derivatives

La presente invenzione si riferisce a un processo per la preparazione di derivati di isoflavoni di formula R 0 ORa R20 R3 (1) The present invention relates to a process for the preparation of isoflavone derivatives of formula R 0 ORa R20 R3 (1)

nella quale R rappresenta un atomo di idrogeno oppure un ossidrile; Ri rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo meti lico, mentre R2 rappresenta un gruppo dialchilaminoalchi lico, in particolar modo i raggruppamenti dimetilarnino etilico e dietilaminoetilico, oppure un gruppo alchilico so stituito o meno, in particolare il gruppo bromoetilico, op pure un gruppo corbetossimetilico; mentre R3 rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo metilico. I nuovi composte di formula I presentano une ele vata attività antilipemica accanto a un'attività estrogena trascurabile. Queste proprietà costituiscono una caratte ristica sorprendente dei composte secondo l'invenzione, essendo nota l'elevata attività estrogena degli isoflavoni naturali da cui i composte della invenzione derivano, cioè la biocanina A, la genisteina, la formononetina e la daidzeina, la cui azione è stata più volte confrontata con quelle degli ormoni femminili estrogeni. Il processo secondo l'invenzione è caratterizzato dal fatto che si fanno reagire in solventi anidri, a tempera tura compresa fra la temperatura ambiente e quelle di ebollizione del solvente, i sali alcaline all'ossidrile in po sizione 7 dei composte isoflavoni di formula where R represents a hydrogen atom or a hydroxyl; Ri represents a hydrogen atom or a methyl group, while R2 represents a dialkylaminoalkyl group, especially the dimethylaminenoethyl and diethylaminoethyl groupings, or a substituted or unsubstituted alkyl group, especially the bromoethyl group, or a corbethoxymethyl group ; while R3 represents a hydrogen atom or a methyl group. The new compounds of formula I have a high antilipemic activity alongside a negligible estrogenic activity. These properties constitute a surprising characteristic of the compounds according to the invention, being known the high estrogenic activity of the natural isoflavones from which the compounds of the invention derive, namely biocanine A, genistein, formononetin and daidzein, whose action is been repeatedly compared with those of the female hormone estrogen. The process according to the invention is characterized in that the alkaline hydroxyl salts in position 7 of the isoflavone compounds of formula

R o l OR l R3 (W R o l OR l R3 (W

con composte di formula RZX, nella quale X rappresenta un atomo di alogeno. In particolare, s'impiegano corne derivati alogenati di formula R2X il cloruro o il bromuro di dietilaminoetile, il cloruro o il bromuro di dimetilaminoetile, l'1,2-dibro moetano, l'1,2-dicloroetano, il cloro- o bromo- o iodio acetato di etile, nelle quantità stechiometriche oppure in eccesso. Quali solventi per la reazione si prestano parti colarmente bene gli idrocarburi, corne il toluolo e 1o xilolo, gli alcooli superiori, gli eteri dei glicoli, corne il < ccello solve . I composte di formula generale (I), dove R2 indice un gruppo dialchilaminoalchilico, si possono anche ottenere mediante reazione di un alogenoderivato di formula ge nerale (I), dove RZ indice un alogenoalchile, con une ame na opportune, effettuando la reazione di sostituzione in un solvente adatto, oppure in un eccesso della stessa ame na, a temperature comprese fra la temperatura ambiente e la temperatura di ebollizione del solvente o della amine. I composte basici di formula generale (I) possono es sere trasformati in opportune sali con acide minerali op pure organici, particolarmente adatti all'impiego tera peutico. Per l'uso terapeutico le nuove sostanze possono esse re formulate sotto forma di compresse o capsule, per uso orale mescolate con adatti eccipienti; o ancora sciolte in opportuno solvente per ottenere soluzioni iniettabili; ov vero ancora incorporate in opportune eccipienti sotto for ma di supposte. Gli esempi che seguono non sono limitative, ma solo indicative delle tecniche applicabili nella sintesi dei nuovi eomposti. Le temperature sono indicate in grade centigrade. Esempio 1 4'-metossi-isoflavon-7-ossiacetato d'etile Ad une sospensione di g 5,36 (0.02 mole) di formomo netina (4'-metossi-7-idrossi-isoflavone) in 40 ml di alcool metilico si aggiungono 9,2 cc di une soluzione a11'11,75% di NaOCH3 in alcool metilico (0,02 mole). Si agita per al cuni minute poi si aggiungono 60 cc di xilolo e si distilla a pressione ridotta fino ad un allontanamento completo dell'alcool metilico. Si aggiungono 10 g (0,06 mole) di bro- with compounds of the formula RZX, where X represents a halogen atom. In particular, diethylaminoethyl chloride or bromide, dimethylaminoethyl chloride or bromide, 1,2-dibromoethane, 1,2-dichloroethane, chloro- or bromine are used as halogenated derivatives of formula R2X - or iodine ethyl acetate, in stoichiometric quantities or in excess. As solvents for the reaction, hydrocarbons are particularly suitable, such as toluene and 10 xylene, higher alcohols, glycol ethers, such as the cell solvent. The compounds of general formula (I), where R2 indicates a dialkylaminoalkyl group, can also be obtained by reacting a halogen derivative of general formula (I), where RZ indicates a haloalkyl, with a suitable amena, carrying out the substitution reaction in a suitable solvent, or in an excess of the same amine, at temperatures between room temperature and the boiling temperature of the solvent or amine. The basic compounds of general formula (I) can be transformed into suitable salts with mineral or organic acids, particularly suitable for therapeutic use. For therapeutic use, the new substances can be formulated in the form of tablets or capsules, for oral use mixed with suitable excipients; or still dissolved in a suitable solvent to obtain injectable solutions; or rather still incorporated in suitable excipients in the form of suppositories. The following examples are not limiting, but only indicative of the techniques applicable in the synthesis of the new compounds. Temperatures are indicated in degrees Celsius. Example 1 4'-Methoxy-isoflavon-7-oxyacetate of ethyl A a suspension of 5.36 g (0.02 mole) of formomonetine (4'-methoxy-7-hydroxy-isoflavone) in 9.2 cc of an 11.75% solution of NaOCH3 in methyl alcohol (0.02 mole) are added to 40 ml of methyl alcohol. The mixture is stirred for a few minutes then 60 cc of xylene are added and the mixture is distilled under reduced pressure until the methyl alcohol is completely removed. 10 g (0.06 mole) of bro-

moacetato d'etile e si scalda all'ebollizione a ricadere per 5 ore. La miscela si filtra e si evapora a piccolo volume e si riprende con benzina. Il prodotto cristallino, che si separa, si ricristallizza da acetato d'etile o da benzolo: Si ottiene cosi il 4'-metossi isoflavon-7-ossiacetato di etile p.f. 139-41 . Esempio 2 4'-metossi-5-idrossi-isoflavon-7-ossiacetato d'etile Sostituendo nell'esempio 1 alla formononetina uns quantità equivalente di biocanina A (4'-metossi-5,7-dii drossiisoflavone) (g 5,68-0,02 moli) ed operando analoga mente, si ottiene il 4'-metossi-5-idrossi-isoflavon-7-ossia cetato d'etile che ricristallizzato da etile acetato presenta p.f.156-8 . Esempio 3 2-metil-4'-metossi-isoflavon-7-ossi-acetato d'etile. Sostituendo nell'esempio 1 alla formononetina uns quantità equivalente (g 5,64 - 0.02 moli) di 2-metil-4'-me tossi-7-idrossi-isoflavone e operando analogamente si ot tiene il 2-metil-4'-metossi-isoflavon-7-ossi-acetato d'etile p.f. 190-111 (benzolo-etere di petrolio). Esempiô 4 7-bromoetossi-4'-metossi-isoflavone Ad uns soluzione di 5,36 g (0,02 moli) di formonone tina in 130 ml di cellosolve si aggiungono 9, 2 cc. della soluzione di NaOCH3 citata nell'esempio 1 e si distilla fino ad allontanamento del metanolo; si aggiungono 30 ml di 1,2-dibromoetano; poi si scalda alla ebollizione a rica dere per 20 ore, si evapora il solvente a pressione ridotta, si tritura con NaOH al 5%, si filtra, si lava bene con ac qua, si ricristallizza da alcool e si ottiene cosi il 7-bromo etossi-4'-metossi-isoflavone con p.f. 169-170 . Esempio S 7-bromoetossi-4'-metossi-5-idrossi-isoflavone Sostituendo nell'esempio 4 alla formononetina uns quantità equivalente di biocanina A (g 5,68 - 0,02 moli) e operando analogamente, si ottiene il 7-bromoetossi-4' metossi-5-idrossiisoflavone con p.f. 158-160 (da ben zolo). Esempio 6 7-dietilaminoetossi-4'-metossi-isoflavone Si sciolgono 3,75 g di 7-bromoetossi-4'-metossi-isofla vone in uns miscela di cc 35 di dimetilformamide e cc 35 di dietilamina. Si lascia a sè per 4' giorni a temperatura ambiente, si evapora il solvente a pressione ridotta, il re siduo si riprende con aequa, si filtra e si ricristallizza da lïgroina, si ottiene cosi il 7-dietilaminoetossi-4'-metossi isoflavone con p.f. 101-2 . Esempio 7 7-dietilaminoetossi-4'-metossi-isoflavone Ad uns sospensione di 5,36 g (0,02 moli) di formono netina in 40 ml di metanolo si aggiungono 9,2 cc di uns soluzione all'11,75% di NaOCH3 in alcool metilico (0,02 moli); si agita per alcuni minuti e si aggiungono 60 ml di xilolo. Si distilla a pressione ridotta fino ad allontana mento completo dell'alcool metilico, poi si aggiungono 4 g (0,03 moli) di dietilaminoetilcloruro distillato di fre sco, poi si scalda per 2 ore a 120'. ethyl moacetate and is heated by refluxing for 5 hours. The mixture is filtered and evaporated to a small volume and taken up again with petrol. The crystalline product, which separates, recrystallizes from ethyl acetate or from benzene: 4'-methoxy isoflavon-7-oxyacetate of ethyl m.p. 139-41 . Example 2 Ethyl 4'-methoxy-5-hydroxy-isoflavon-7-oxyacetate By substituting in example 1 for formononetin an equivalent amount of biocanine A (4'-methoxy-5,7-dii hydroxyisoflavone) (g 5.68-0.02 moles) and operating in the same way, 4'-methoxy-5-hydroxy-isoflavon-7-oxy ethyl acetate is obtained which recrystallized from ethyl acetate has m.p.156-8. Example 3 2-methyl-4'-methoxy-isoflavon-7-oxy-ethyl acetate. By substituting in example 1 formononetin an equivalent quantity (5.64 g - 0.02 moles) of 2-methyl-4'-methoxy-7-hydroxy-isoflavone and operating in the same way, 2-methyl-4'-methoxy is obtained -isoflavon-7-oxy-ethyl acetate m.p. 190-111 (benzole petroleum ether). Example 4 7-bromoethoxy-4'-methoxy-isoflavone To a solution of 5.36 g (0.02 moles) of formononetin in 130 ml of cellosolve are added 9.2 cc. of the NaOCH3 solution mentioned in example 1 and it is distilled off until the removal of the methanol; 30 ml of 1,2-dibromoethane are added; then it is heated to the boiling point at reflux for 20 hours, the solvent is evaporated under reduced pressure, triturated with 5% NaOH, filtered, washed well with water, recrystallized from alcohol and thus 7-bromine is obtained ethoxy-4'-methoxy-isoflavone with m.p. 169-170 . Example S 7-bromoethoxy-4'-methoxy-5-hydroxy-isoflavone Substituting formononetin in example 4 with an equivalent amount of biocanine A (5.68 g - 0.02 moles) and operating analogously , 7-bromoethoxy-4' methoxy-5-hydroxyisoflavone is obtained with m.p. 158-160 (from benzole). Example 6 7-diethylaminoethoxy-4'-methoxy-isoflavone 3.75 g of 7-bromoethoxy-4'-methoxy-isoflavone are dissolved in a mixture of 35 cc of dimethylformamide and 35 cc of diethylamine . It is left to stand for 4 days at room temperature, the solvent is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up with water, filtered and recrystallised from lïgroin, thus obtaining 7-diethylaminoethoxy-4'-methoxy isoflavone with m.p. 101-2 . Example 7 7-diethylaminoethoxy-4'-methoxy-isoflavone To a suspension of 5.36 g (0.02 moles) of formanetine in 40 ml of methanol are added 9.2 cc of a solution to 11.75% NaOCH3 in methyl alcohol (0.02 moles); it is stirred for a few minutes and 60 ml of xylene are added. It is distilled under reduced pressure until the methyl alcohol is completely removed, then 4 g (0.03 moles) of freshly distilled diethylaminoethylchloride are added, then it is heated for 2 hours at 120'.

Si estrae la miscela con acido acetico al 10%; l'estrat to acetico si filtra e si alcalinizza leggermente con ammo niacs. Precipita cosi il 7-dietilamino-etossi-4'-metossi isoflavone, che ricristallizzato da ligroina presenta p:f. 101-102 . Il cloridrato, preparato in acetone con acido clocidrico anidro, presenta p.f. 182-4 (da alcool). Esempio 8 - 7-dimetilaminoetossi-4'-metossi-isoflavone. Sostituendo nell'esempio. 7 al - dietilaminoetilcloruro uns quantità equivalente (3,20 g - 0,03 moli) di dimetila minoetilcloruro e operando analogamente (tempo di rea zione 2,5 h), si ottiene il 7-dimelaminoetossi-4'-metossi isoflavone, p.f. 136-8 (da metanolo). Esempio 9 2-metil-4'-metossi-7-dietilaminoetossi-isoflavone Sostituendo nell'esempio 7 alla formononetina uns quantità equivalente (g 5;64 - 0,02 moli) di 2- metil-4' metossi-7-idrossi-isoflavone e operando analogamente, si ottiene il 2-metil-4'-metossi-7=dielaminoetossi-isoflavone, p.f.63-4 (da ligroina). Il cloridrato, preparato in etere con HCl anidro, pre sénta p.f. 211-13 (da alcool-etece). . Esempio i'0 5-idrossi-4'-metossi-7-dietilaminoetossi-isôflavone Sostituendo nell'esempio 7 alla formo_ nonetina uns quantità equivalente di biocanina A (5,68 g - 0,02 moli) e operando analogamente, si ottiene il 5-idrossi-4'-metos si-7-dietilaminoetossi-isoflavone, p.f. 77-79 (da ligroi na). Il solfato preparato in acetone con acido solforico presenta p.f. 174-6 (da alcool metilico). Esempio 11 ' ' 5-idrossi-4'-metossi-2-metil-7-dietilaminoetossi-isoflâ.vone Sostituendo nell'esempio 7 alla formononetina uns quantità equivalente di 2metil-4'-metossi-5-7-diidrossi isoflavone (5,96g - 0,02 moli) e operando analogamente, si ottiene il 5-idrossi-4'-metossi-2-metil-7-dietilaminoetos si-isoflavone con p.f. 71-2 (da benzina) . ' Il cloridrato presenta p.f. 230-3 (da metanolo-etere). Esempio 12 7-dimetilaminoetossi-5-idrossi-4'-metossi-isoflavone Ad uns sospensione di 5,68 g (0,02 ml) di biocanina A in 40 ml di metanolo si aggiungono 9,2 cc di uns solü zione a11'11,75% di NaOCH3 in alcool metilico (0,02 mo.: 1i); si agita per alcuni minuti e si aggiungono 60 ml di xilolo. Si distilla a pressione ridotta fino ad allontanamen to completo dell'alcool metilico; poi si aggiungono 3,2 g (0,03 moli) di dimetilaminoetilcloruro distillato di recente. Si scalda per 2,5 ore a 120 . Si isola e si purifica il prodotto in modo analogo a quanto indicato nell'esem pio 7. Il 7-dimetilaminoetossi-5-idrossi-4'-metossi-isoflavone cosi ottenuto presenta p.f. 116-7 (da ligroina). Esempio 13 7-dimetilaminoetossi-5-idrossi-2-metil-4'-metossi-iso flavone. Sostituendo nell'esempio 12 alla biocanina A uns quantità equivalente (g. 5,96 - 0,02 moli) di 2-métil 5,7-diidrossi-4'-metossi-isoflavone e operando analoga- The mixture is extracted with 10% acetic acid; the acetic extract is filtered and slightly alkalized with ammonia. The 7-diethylamino-ethoxy-4'-methoxy isoflavone thus precipitates, which, recrystallized from ligroin, has m:f. 101-102 . The hydrochloride, prepared in acetone with anhydrous hydrochloric acid, has m.p. 182-4 (from alcohol). Example 8 - 7-dimethylaminoethoxy-4'-methoxy-isoflavone. Substituting in the example. 7al - diethylaminoethyl chloride in an equivalent quantity (3.20 g - 0.03 moles) of dimethylaminoethyl chloride and by operating in the same way (reaction time 2.5 h), 7-dimelaminoethoxy-4'-methoxy isoflavone is obtained, m.p. 136-8 (from methanol). Example 9 2-methyl-4'-methoxy-7-diethylaminoethoxy-isoflavone Substituting formononetin in example 7 for an equivalent amount (g 5.64 - 0.02 moles) of 2-methyl-4 'methoxy-7-hydroxy-isoflavone and operating in the same way, 2-methyl-4'-methoxy-7=dielaminoethoxy-isoflavone, m.p.63-4 (from ligroin) is obtained. The hydrochloride, prepared in ether with anhydrous HCl, has m.p. 211-13 (from alcohol-ethece). . Example 10 5-hydroxy-4'-methoxy-7-diethylaminoethoxy-isoflavone Substituting in example 7 for formononethine an equivalent amount of biocanine A (5.68 g - 0.02 moles) and operating in the same way, 5-hydroxy-4'-methoxy-7-diethylaminoethoxy-isoflavone, m.p. 77-79 (from ligroina). The sulphate prepared in acetone with sulfuric acid has m.p. 174-6 (from methyl alcohol). Example 11 ' ' 5-hydroxy-4'-methoxy-2-methyl-7-diethylaminoethoxy-isoflâ.vone Substituting in example 7 for formononetin an equivalent amount of 2methyl-4'-methoxy-5 -7-dihydroxy isoflavone (5.96g - 0.02 moles) and by operating in the same way, 5-hydroxy-4'-methoxy-2-methyl-7-diethylaminoethoxy-isoflavone is obtained with m.p. 71-2 (from gasoline) . The hydrochloride has m.p. 230-3 (from methanol-ether). Example 12 7-dimethylaminoethoxy-5-hydroxy-4'-methoxy-isoflavone To a suspension of 5.68 g (0.02 ml) of biocanine A in 40 ml of methanol is added 9.2 cc of a 11.75% solution of NaOCH3 in methyl alcohol (0.02 mo.: 1i); it is stirred for a few minutes and 60 ml of xylene are added. It is distilled under reduced pressure until the methyl alcohol has been completely removed; then 3.2 g (0.03 moles) of freshly distilled dimethylaminoethyl chloride are added. It heats up for 2.5 hours at 120 . The product is isolated and purified in the same way as indicated in Example 7. The 7-dimethylaminoethoxy-5-hydroxy-4'-methoxy-isoflavone thus obtained has m.p. 116-7 (from ligroin). Example 13 7-dimethylaminoethoxy-5-hydroxy-2-methyl-4'-methoxy-isoflavone. Substituting in example 12 for biocanine A an equivalent quantity (g. 5.96 - 0.02 moles) of 2-methyl 5,7-dihydroxy-4'-methoxy-isoflavone and operating analogously

mente, si ottiene il 7-dimetilaminoetossi-5-idrossi-2-metil 4'-metossi-isoflavone, p.f. 113-15 da ligroina). <SDOCL> mind, 7-dimethylaminoethoxy-5-hydroxy-2-methyl 4'-methoxy-isoflavone, m.p. 113-15 from ligroin). <SDOCL>

RIVENDICAZIONE Processo per la preparazione di derivati di isoflavoni di formula CLAIM Process for the preparation of isoflavone derivatives of formula

0 OR1 R20 R3 @@T@ 0 OR1 R20 R3 @@T@

nella quale rappresentano R un atomo di idrogeno oppu re un gruppo ossidrile, Ri un atomo di idrogeno o un grup po metilico, Rz un residuo dialchilaminoalchilico oppure un gruppo alchilico sostituito o meno oppure il gruppo ca.rbetossimetilico, e R3 un atomo di idrogeno oppure un gruppo metilico, ca.ratterizzato dal fatto che si fanno rea gire in solventi anidri, a temperatura compresa fra la tem peratura ambiente e quella in ebollizione del solvente, i sali alcalini all'ossidrile in posizione 7 di composti iso flavoni di formula where R represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, Ri a hydrogen atom or a methyl group, Rz a dialkylaminoalkyl residue or a substituted or unsubstituted alkyl group or the carboxymethyl group, and R3 a hydrogen atom or a methyl group, characterized in that the alkali hydroxyl salts in position 7 of isoflavone compounds of formula

R 0 ! /. OR1 R3 i@i R0! /. OR1 R3 i@i

con composti di formula R2X, nella quale X rappresenta un atomo di alogeno. SOTTORIVENDICAZIONI 1. Processo secondo la rivendicazione, caratterizzato dal fatto che, nel caso in cui R. rappresenti un residuo alogenoetilico, si fanno reagire i composti cosi ottenuti con un'amina secondaria, in presenza di solventi o in un eccesso della stessa amina. 2. Processo secondo la rivendicazione, caratterïzzato dal fatto che come solventi per la reazione si impiegano idrocarburi, come toluolo o xilolo, o alcooli superiori, o eteri di glicoli, come il cellosolve. 3. Processo secondo la rivendicazione, ca ratterizzato dal fatto che come composti di formula R!!X si impiegano cloruro o bromuro di dietilaminoetile. 4. Processo secondo la rivendicazione, ca.ratterizzato dal fatto che come composti di formula R2X si impiegano cloruro o bromuro di dimetilaminoetile. 5. Processo secondo la rivendicazione, caratterizzato dal fatto che come composti di formula R2X si impiegano dibromoetano o dicloroetano. 6. Processo secondo la rivendicazione, caratterizzato dal fatto che come composti di formula R2X si impiegano cloro- oppure bromo- oppure iodoacetato di etile. 7. Processo secondo la rivendicazione, caratterizzato dal fatto che i reagenti vengono fatti reagire in quantità sostanzialmente stechiometriche. with compounds of the formula R2X, where X represents a halogen atom. SUBCLAIMS 1. Process according to claim, characterized in that, in the case in which R? represents a haloethyl residue, the compounds thus obtained are reacted with a secondary amine, in the presence of solvents or in an excess of the same amine. 2. Process according to claim, characterized in that hydrocarbons, such as toluene or xylene, or higher alcohols, or glycol ethers, such as cellosolve, are used as solvents for the reaction. 3. Process according to claim, characterized in that diethylaminoethyl chloride or bromide are used as compounds of formula R!!X. 4. Process according to claim, characterized in that dimethylaminoethyl chloride or bromide are used as compounds of formula R2X. 5. Process according to claim, characterized in that dibromoethane or dichloroethane are used as compounds of formula R2X. 6. Process according to claim, characterized in that ethyl chloro- or bromo- or ethyl iodoacetate are used as compounds of formula R2X. 7. Process according to the claim, characterized in that the reactants are made to react in substantially stoichiometric quantities.