DE2209844A1

DE2209844A1 - Neue Thienobenzazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2209844A1
Application number: DE19722209844
Authority: DE
Inventors: Lucien Dr Ramey Guillaume Jacques Aulnay sous Bois Allais Andre Dr Les Lilas Nedelec, (Frank reich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1950-01-10
Filing date: 1972-03-01
Publication date: 1972-09-14
Also published as: CH565191A5; AR206873A1; FI52585B; CH583237A5; NL165168C; DD106043A5; SU559648A3; HU163926B; DK136071C; AU3946072A; NL7202673A; CA977750A; DK136071B; FI52585C; DE2209844C3; SE385372B; SU504486A3; AT321921B; ES400256A1; ZA721111B

Description

8 München 2, Bräuhauistraße 4/1»

1449 D
12/10/ka

ROUSSEL-UCLA]?, Paris/Frankreich

Heue Thienobenzazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende-Erfindung betrifft neue [4H]-Thienobenzazepine.

Sie betrifft insbesondere die 4-(Alkylamino-alkyl)-[4H]-thieno-[3,2-b][f!benzazepine der allgemeinen Fonael I¹

^x. Z'Y Z

worin Ha und IU Wasserstoff, ein Halogehatom, einen Trifluormethylrest, einen gegebenenfalls substituierten niedrig-Alkoxyrest, einen niedrig-Alkylthioreot, einen niedrig-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Sulfonamidrest, einen Dialkylamino- oder Acylaminorest bedeuten, A eine Alkylengruppe mit 2 bi3 ^l) PIohLenfjtoffatomen bedeutet, die Alkylsubstituenten tragen kann, B Wasserstoff, einen niedrig-Alkylcest, oder einen niedrLg-Aralky 1 rout bedeubet oder mit 0 eine AlkyLcn/'L-uppe mit 2 bis f>

20 9 838/12 28

Kohlenstoffatomen bildet, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Heteroatome unterbrochen ist, C einen niedrig-Alkyl- oder einen niedrig-Aralkylrest bedeutet, R Wasserstoff oder einen niedrig-Alkylrest bedeutet, Y Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine niedrig-Alkoxygruppe, eine niedrig-Acyloxygruppe oder einen niedrig-Alkylthiorest bedeutet oder Y mit Z den Sauerstoff einer Ketofunktion, eine Alkylendioxy-, Alkylendithio- oder Thioalkylenoxygruppe bildet (wobei der Ausdruck Alkylen eine Kohlenwasserstoffkette bezeichnet, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt) oder Y mit X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet, Z Wasserstoff, eine niedrig-Alkyl, eine niedrig-Alkoxygruppe oder einen niedrig-Alkylthiorest bedeutet oder mit Y den Sauerstoff eines Ketons, eine Alkylendioxy-, Alkylendithio- oder Thioalkylenoxy-Gruppe bildet, Z' V/asserstoff oder einen niedrig-Alkylrest bedeutet, X Wasserstoff bedeutet oder mit Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet, sov/ie ihre Additionssalze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure.

Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel P können insbesondere genannt werden:

a) 4-()*lDimethylaminopropyl)-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin und sein saures Pumarat .

b) 4-(f-Methylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin und sein Chlorhydrat

_c) 4-()*^/-Dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4Ii]-thieno[3,2-b] [f]benzazepin und sein Chlorhydrat

d) 4-(^-Dimethylaminopropyl)-10-hydroxy-9,10-dihydro-[4H]-thieno-[3,2-b][f]benzazepin und sein saures Fumarat

e) 4-(Y-Dimethylaminopropyl)-1O-oxo-9,10-dihydro-[4H]-thieno [3,2-b][fIbenzazepin und sein saures Fumarat

f) 4-(^/)f^v.-Dimethylamino-ß-methylpropyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno [3,2-b][f]bensazepin und sein Chlorhydrat.

2098 38/ 1 228

Die Verbindungen der Formel Έ und ihre Salze mit einer Mineralsäure oder therapeutisch verträglichen organischen Säure unterscheiden sich klar von den bereits bekannten. IT-alkylierten Dihydrodibensazepinen, beispielsweise dein Imipramin, Trimeprimin, Desiprarain oder Opipramol. Bestätigt durch die Gesamtheit der pharmakologisehen Tests besitzen sie in einem deutlich höheren Ausmaß antidepressive Eigenschaften. Dagegen ist ihre auf intraperitonealem Wege bestimmte akute Toxizität bedeutend vermindert. So liegt die mittlere letale Dosis des Imipramins bei 80 mg/kg bei der Haus, wohingegen die der erfindungsgemäßen Verbindungen sich zwischen 150 und 300 mg/kg verteilt.

Daraus folgt eine v/esentlieh größere therapeutische Breite und Sicherheit bei langer andauernder Verabreichung.

Diese Verbindungen sind so bei Dosen wirkeam, v/o die den klassischen Antidepressiva eigentümlichen Nebenwirkungen nicht zum Ausdruck, kommen.

Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als alktives Prinzip zumindest eine der erfindungsgemäßen Verbindungen einschließen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten darüberhinaus einen inerten Exzipienten, der zur Verabreichung auf oralem, parenteralem oder rektalem Wege geeignet ist. Auf diese Weise können sie in Form von nicht umhüllten oder umhüllten Tabletten, Lösungen oder injizierbaren Suspensionen, Sirups, Kapseln, Emulsionen oder Suppositorien vorliegen.

Die Einzeldosis liegt zwischen 5 und 50 mg und die tägliche Dosis beim Erwachsenen liegt zwischen 10 und 300 mg je nach dem Verabreichungswege und der therapeutischen Indikation.

Die Erfindung umfaßt insbesondere:

ein Verfahren zur Herstellung der 4-(Alkylaminoalkyl)-[4H]-thieno· [3,2-bJ[f!benzazepine der allgemeinen Pormel I

209838/1228

(D

worin die Substituenten R, PL, R₂, ^Λ» ^{B und c die} vorstehenden Bedeutungen "besitzen und Z Wasserstoff darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, drS mai ein 4-(Alkylamino-alkyl)-10-hydroxy-9,10-dihydro-[4H]-thieno-benzazepin der allgemeinen Formel II

OH ζ

-μ—η

(H)

worin R, R₁, Rp, A, B und C die vorstehenden Bedeutungen besitzen und 2 Y/asserstoff bedeutet, der Einwirkung eines sauren Agens unterzieht, wobei man das [4H]-Thieno[;5,2-b][f]benzazepin 1 erhält, das man entweder durch Zusatz einer Mineralsäure oder organischen Säure in das Salz umwandeln kann oder durch Einwirkung eines IIalogen-niedrig-Alky]-I⁽¹ormiatü rn.it anschließender alkalischer Hydrolyse entalkylieren kann.

Dieses Verfahren ist auch dadui^ch gekennzeichnet, daß das saure Mittel eine Mineralsäure oder eine Alkyl- oder Arylsulfonsäure ist, wie beispielsweise Gehwefelsäuro, Perchlorsäure, Chlorwasserstoff säure, lietbr-.nr.nlf onsäure, Benzol culf on säure oder p-'J'oluolsulfonsäure.

Die Erfindung umiaßi insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 4-(Alkylamino-alkyl)-10-hydroxy-9, 10-dihydro-[4Il]-thi c-no-[3,2-b][f]benzaz( pi]io der allgemeinen Pormel II

2 Π Π 8 3 8 / 1 2 2 8

worin die Substituenten R, R , R₂, A, B und C die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen und Z Wasserstoff darstellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 4-(Alky!aminoalkyl)^ O-oxo-9, 1 0-dihydro-[4H]-thieno[ 3, 2-b] [f]benzazepin der allgemeinen Formel III

L-R

R/- -f^ ' <^nI>

A-H *

worin die Substituenten R, R.., R₂, A, B und C die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einem Reduktionsmittel behandelt, unter Bildung des gewünschten 10-Hydroxy-9,10-dihydro-[4H]-thieno-[3,2-b][f!benzazepine II, das man entweder durch Zusatz einer Mineralsäure oder organischen Säure in das Salz umwandeln kann oder durch Einwirkung eines Derivats einer niederen organischen Säure verestern kann..

Dieses Verfahren ist darüberhinaus dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel ein gemischtes Alkalimetallhydrid ist, wie beispielsweise das Natrium- oder Kaliumborhydrid, ITatriumtrimethoxyborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid. Es kann auch ein Metall in basischem Milieu sein, wie Zink oder Aluminium in Gegenwart von ITatriumhydroxid oder weiter Aluminium!sopropylat in Anwesenheit eines AlkohoLs.

Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung der 4- (Alky larain o-alky1) -10-o Jco-9, 10-d ihydro-[ 4H ] - thi eno [ j, 2-b ] [ f ] benzazepine der allgemeinen, formal IEI

2ο')>nti/ \n%

' (in)

worin die Substituenten R, R., Rp, A, B und C wie vorstehend definiert sind, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 9,10-Dihydro-10-Y,Z-[4H]~thieno[3,2-b] [f]benzazepin der allgemeinen Formel V

worin die Substituenten R, R. und R₂ wie vorstehend definiert sind und Y und Z jeweils niedrig-A3koxygruppen oder eine niedrig-Alkylthiogruppe bedeuten oder zusammen eine Alkylendioxy-, Alkylendithio- oder Thioalkylenoxygruppe bilden, der Einwirkung eines Alkylamino-alkyl-halogenids der Formel:

HaI-A-N:

-B -C

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und A, B und C wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart eines basischen Mittelsunterzieht, um ein 4-(Alkylamino-alkyl)-10-Y,Z-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][fJbenzazepin der allgemeinen Formel IV

(IV)

zu erluiLtcn, worin die Subati Luonten die vorstehenden Bedeutungen boHltzen, dieses mit uinem sauren Mittel zur Hydrolyse behandelt,

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— π —

um das 10-Oxo-4-(alkylamino-alkyl)-9,10-dihydro-[4Ii]-*thieno-[3,2-b][f]bensasepin III zu erhalten, das man entweder durch Zusatz einer Mineralsäure oder organischen Säure in das Salz umwandeln kann oder durch Einwirkung eines niedrig-Alkyl-haloforniats, gefolgt von alkalischer Hydrolyse, entalkylieren kann.

Dieses Verfahren ist darüberhinaus dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete basische Mittel ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimet allanid, ein Alkalimetallalkoholat oder des weiteren ein Metallierungsmittel ist, wie Dimethy!natrium oder Diphenylnatrium und daß das saure Mittel zur Hydrolyse eine Mineralsäure oder wäßrige organische Säure, eine Ketonsäure oder eine Aldehydsäure ist.

Unter den Mineralsäure sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure insbesondere geeignet.

Von den organischen Säuren verwendet man vorzugsweise Ameisensäure, Essigsäure, Weinsäure, Oxalsäure oder Zitronensäure.

Unter den ICetontv'uren sind die Breii^taul-ensäure oder Limilinsäure zu nennen. Unter den Aldehydsäuren sind die Glyoxylsäure und die Haloiialdehj'd säure eu nennen.

Die Zrfindimr: betrifft darifberhinaus die Herstellung der 4-(Alkyla:r;iiioalkyl)-9,10-dihydro-[4n]-t}iieno[3,2-b] [f ]benzazepine der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

worin die Substituenten ii, R^, Rp, A, 3 und C wie vorstehend definiert sind, welches dadurch gekermzeichnet ist, daß riiaii ein 10-1,Z-9,10-Oihydro-[4H]-thieno[3,2-t][fIbenzazepin der allgemeinen Porno1 V

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BAOORtQfNAL

(V)

worin die Substituenten R, R₁ und Rp v/ie vorstehend definiert sind und Y und Z ,jeweils einen niedrig-Alkoxy-oder niedrig-Alkylthiorest bedeuten oder zusammen eine Alkylendioxy-, Alkylendithio- oder Thioalkylenoxygruppe bedeuten, der Einwirkung eines sauren Hydrolysemittels zur Bildung eines 10-Ketoderivats der Formel VI

(VI)

unterzieht, worin R, R₁ und Rp, v/ie vorstehend definiert sind, letzteres mit einein energischen Reduktionsmittel behandelt, zur Bildung eines 9,10-Dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepins der allgemeinen Formel VII

K«

(VII)

H,

worin die Substituenten R, R und Rp, die vorstehend angegebenen Bedeutungen beibehalten und letzteres anschließend durch Einwirkung eines Alkylaminoalky1-Halogenids der Formel

HaI-A-N'

-Β -C

worin Hal, A, B und C,wie vorstehend definiert sind, in Anwesenheit eines basischen Mittels alkyliert, um ein 4-(Alkylaminoalky1)·

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220S844

9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f Jbenzazepin YIII zu erhalten, das man entweder durch Zusatz einer Mineral- oder organischen Säure in das Salz überführen kann oder durch Einwirkung eines niedrig-Alkyl-halogenformiats, gefolgt γοη einer alkalischen Hydrolyse, entalkylieren kann.

Dieses Verfahren ist darüberhinaus dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zur sauren Hydrolyse eine Mineralsäure oder organische Säure, eine Ketonsäure oder eine Aldehydsäure ist; das energische Reduktionsmittel ist ein gemischtes Alkalimetallhydrid, wie ein Alkali-aluminiumhydrid in Gegenwart eines Aluminiumhalogenids. Das Reduktionsmittel kann gleicherweise Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators der Platin-Familie sein, ein Metall wie Zink in Gegenwart einer Mineralsäure oder Hydrazin in basischem Milieu.

Das Alkylaminoalky!-Halogenid ist ein Chlorid oder ein Bromid. Das basische Mittel ist ein Alkalimetallhydrid.

Die Erfindung umfaßt darüberhinaus ein Verfahren, das dadurch ge-" kennzeichnet ist, daß man ein 10~0xo-4-(alkylamino-alkyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin der allgemeinen Formel III

(in)

worin die Substituenten R, R., R₂, A, B und C, wie vorstehend definiert sind, der Einwirkung eines energischen Reduktionsmittels unterzieht, wobei man das 4-(Alkylamino-alkyl)-9,10-dihydro-[4Il]-thieno[3,2-b][f]benzazepin der Formel VIII erhält, das man in ein Salz überfüliren oder ent acylieren kann.

Das Verfahren ist darüberhinaus dadurch gekennzeichnet, daß das energische Reduktionsmittel ein gemischtes Alkalimetallh.ydrid in

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Anwesenheit eines Aluminiumsalzes ist oder Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators aus der Platin-Familie, ein Metall wie Zink in saurem Milieu oder Hydrazin in basischem Milieu.

Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung von 4-(Alkylamino-alkyl)-[4H]-thieno[3,2-b][fJbenzazepinen der allgemeinen Formel I, das darin besteht, daß man ein 9,10-Dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin-10-on der allgemeinen Formel VI

(VI)

worin R, IL, Rp, wie vorstehend angegeben definiert sind, der Einwirkung eines Reduktionsmittel unterwirft, wobei man ein 10-Hydroxy-9,10-dihydro-[4H]-thieno[-3,2-b][f]benzazepin der allgemeinen Formel IX

(IX)

erhält, worin die Substituenten R, R₁, R₂, die vorstehend aufgeführten Bedeutungen beibehalten und Z Wasserstoff darstellt, dieses durch Erhitzen in Anwesenheit eines Iletalloxyds zu einem [4H]-Thieno[3,2-b][f]benzasepin der allgemeinen Formel X

(X)

dehydratisiert, worin die Definition dor Substituenten unverändert bleibt, das durch Alkylierung mit einem Alkylamino-alkyl-halogenid der Formel

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■η

(Hal, A,B,C sind wie vorstehend definiert)

in Gegenwart eines "basischen Mittels zu einem 4-(Alkylamino-alkyl)-[4H]-thieno[3,2-b][fJbenzazepin der Formel I führt.

Gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens sind die folgenden:

1. das Reduktionsmittel ist ein Alkalimetallborhydrid, v/ie das von Natrium, Kalium oder Lithium,

2. die Dehydratisierung wird unter Rückfluß in einem aromatischen, monocyclisehen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Cymol durchgefülirt,

3. die Dehydratisierung wird in Anwesenheit eines Metalloxyds, wie beispielsweise Aluminiumoxyd durchgef ülirt.

Die verschiedenen vorstehend erwähnten Verfahren ermöglichen den Zugang zu Zwischenprodukten der allgemeinen ITormel

worin die Substituenten R, R.. und R₂, wie vorstehend definiert sind, X Ifasserstoff darstellt oder mit Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindung bildet, Y Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe darstellt oder mit X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet oder mit Z den Sauerstoff einer Ketonfunktion bildet, Z Vfesserstoff bedeutet oder mit Y den Sauerstoff einer Ketogruppe bildet.

Die verschiedenen Verfahren werden durch das Reaktionsschema der

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22098U

Anlage und die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V

wird in der deutschen Patentschrift (Patentanmeldung

P der gleichen Anmelderin von gleichen Anmeldetag mit

dem Arbeitstitel 144-8 D) beschrieben.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel F in der Z¹ und/oder Z niedrig-Alkylgruppen bedeutet, kann ausgehen von einer Keton-Verbindimg der i'ormel III erfolgen:

Durch Einwirkung eines Alkylierungsreagens in Anwesenheit eines
basischen Mittels bildet man eine 10-Keto-Verb.indung (mit Z¹
- niedrig-Alkyl). Durch Reduktion erhält man ein 10-Hydroxyl-Derivat mit Z^! = Alkyl, das man zu einer äthylenischen Verbindung ( mit Z' = niedrig-Alkyl) dehydratisieren kann. Auf gleiche Weise kann man eine 9,10-Dihydro-[4Jl]-thieno[3, 2-b] [f ]benzazepin-Verbindung (mit Z¹ = niedrig-Alkyl) durch Hydrogenolysis erhalten.

Durch Einwirkung eines Organometall-Reagens erhält man ein 10-A1-kylcarbinol (mit Z = niedrig-Alkyl). Dieses kann anschließend zu einem [4H]-Thieno[3,2-b][fJbenzazepin (mit Z = niedrig-Alkyl) dehydratisieren oder der Hydrogenolysis zu einem 9,10-Dihydro-[4Hjthieno[3,2-b][f]benzazepin (rait Z = niedrig-Alkyl) unterzogen
werden.

Man kann auch eine Verbindung der Formel F (mit Z¹ = niedrig-Alkyl und Y und Z = Keto ) der Einwirkung eines organometallischen Reagens unterziehen, um ein 10-Hydroxy-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b]· [f]benzazepin (mit Z und Z^! = niedrig-Alkyl) zu erhalten, das man entweder zu einem Thieno[3,2-b][f]benzazepin (mit Z und Z¹ = niedrig-Alkyl) dehydratisieren oder unter Hydrogenolysis in ein 9,10-Dihydrothieno[3,2-b][f]benzazepin (mit Z und Z¹ = niedrig-Alkyl) überführen kann.

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Βeispiel 1

Fumarat des 10-Oxo-4-(T^-diineth7/laniinoprop7/l)-9, 10-dihydro-C4H]-thieno[;5, 2-1)J [f J"benzazepine.

Man löst unter Rühren 6,5 g 10,IO-Äthylendioxy-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]"benzazepin in 250 cm⁵ Xylol, fügt 1,25 g Katriumhydrid (50 ^cp in Yaselineöl) zu und erhitzt während 25 Minuten unter Rückfluß. Man kühlt ab, fügt 12,5 cur ^f -Dimethylaminopropyl-chlorid zu und erwärmt während 6 Stunden unter Rückfluß. Han kühlt ab, gießt die Reaktionsmischung auf Eis, dekantiert, extrahiert mit Äthylacetat und wäscht die organischen Phasen, die ein Zwischenprodukt enthalten, das 10,10-Äthylendioxy-4-(y-dimethylamiopropyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b]-[fIbenzazepin mit Wasser, extrahiert mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, macht die aminhaltige Fraktion durch Zusatz von Sodalösung alkalisch und, extrahiert nochmals mit Äthylacetat. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destaJUerfc im Vakuum zur Trockne .Man chromatographiert üen Rückstand an Siliciumdioxydgel und eluiert mit einem Chloroformaceton-triäthylamin-Gemisch (60-30-10). Nach dem Eindampfen des Eluierungsmittels erhält man 4,72 g 10-0xo-4-(%-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin.

Man löst 2 g der Base in 10 cnr Methanol, fügt eine Lösung von 770 mg Fumarsäure in Methanol zu und konzentriert, wobei man das Methanol durch Athylacetat ersetzt, bis zum Auftreten einer Trübung. Man leitet die Kristallisation ein, friert während 30 Minuten aus, zentrifugiert, wäscht den Niederschlag mit Athylacetat und trocknet im Vakuum. Man erhält 2,24 g des Fumarats von 10-0xo-4(^-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno-[3,2-b][fJbenzazepjns in Form von blass-gelben Kristallen, die in Wasser, Methanol und Äthanol löslich sind, in den chlorierten organischen Lösungsmitteln wenig löslich sind und bei 198⁰C schmelzen.

Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Isopropanol um;

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der Schnelzpunkt bleibt unverändert
Analyse; ' C₂₁H₂₄O₅F₂S : 416,50

berechnet: C# 60,56 Η?ό 5,81 1ϊ% 6,72 S% 7,70 gefunden: 60,4 5,7 6,6 7,4

UV-Spektrun (Äthanol)

Max. bei 247 nm E ]^°_m =269 <T = 11 200 Max. bei 275 nm E ]$ = 188 S = 7 850 Infl. bei 326 du E Jj₁' = 105

I Olli

Infl. bei 353 nm E ]^l£_m =210

Max. bei 358 nm E V'" = 216 £ = 9 000

ι cm

Das in den organischen Phasen enthaltene 10,10-Athylendioxy-4-(2T-diinethylaininopropyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benz- azepin kann durch Trocknen über Magnesiumsulfat und Destillation zur Trockne im Vakuum gewonnen v/erden. Die so erhaltene Base kann durch Einwirkung von fumarsäure in das Fumarat umgewandelt werden, das in Form eines gelben Feststoffs anfällt, der im Methanol und Wasser löslich ist, in Äthanol und Chloroform wenig löslich ist und bei 18O⁰C schmilzt.

Beispiel 2

10-Hydroxy-4-(fl-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno-[3.2-b]Γ f]benzazepin

Man vermischt 5 g 10-0xo-4-(y-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazpin (hergestellt in Beispiel 1) mit 200 cm Tetrahydrofuran, fügt 500 mg Lithiumaluminiumhydrid zu und rührt 4 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man kühlt ab, fügt Äthylacetat zu, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne.

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Man Chronatograiohiert den Rückstand an Silieiumdioxydgel und eluiert nit einer Chlorof orm-aceton-trläthylanir.-Ilischung (6-3-1). ITach Verdampfen des Eluierunjrsmittels erhält man 4» 12 g 10-iIydroxy-4-CjT-dimetliylaninopropy 1)-9,10-dihydro-[ 4Ii] -thi eno [ 3,2-bHf]-benzasepin in Pom eines gelben amorphen Produkts, das in den Alkoholen und den chlorierten organischen Lösungsmitteln löslich ist und in Wasser unlöslich ist.

lll-Spektrum (Chloroform):

—1 <X

Anwesenheit von 011 bei 3570 cm , Aromaten und von -IT_x

;- rum (Äthanol):

Infl.	bei	234 nm	E	15* _ 1cm	214	ε=	5	200
Max.	bei	262-263 ma	E		172	U	4	700
Max.	bei	295 nm	E	1cm ~	156
Max.	bei	358 nm	E	155 -. 1 cm	1

Biese Verbindung kann mit ITumarsäure in das saure Pumarat-Salz übergeführt werden.

Beispiel 3

A-(Y -Diir,eth7/laminoT)ropyl)-r4ll]-thlenor3,2-bJ ff Ibenzazepin und sein saures Puriarat

Man löst 3, 5g10-Kydroxy-4-(y^x-dinethylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benEasepin in 70 cm Aceton unter Rühren, fügt 7 cut"* konzentrierte Chlorwasserstoffsäure su und rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur. I-Ian gießt die Reaktionsmischung auf Eis, nacht durch Zusatz von Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organischen Phasen mit V/asser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in 30 cnr Äther, filtriert und

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BAD ORIGINAL

— 1 D —

destilliert im Vakuum zur Trockne. Han erhält 2,95 g 4-methylaminopropyl)-[4H]-thieiiQ[3,2-b][f Jbenzazepin.

Han löst die 2,95 g der Base in 10 cnr Methanol, fügt eine Lösung von 1,15 g Fumarsäure in Methanol zu, filtriert und destilliert unter Ersatz des Methanols durch Äthylacetat so lange, bis eine Trübung auftritt, leitet die Kristallisation ein, friert für 30 Minuten ein, zentrifugiert, wäscht den Niederschlag mit Äthylacetat und trocknet im Vakuum. Man löst den Rückstand in 20 Volumenteilen Isopropanol unter Rückfluß, filtriert, konzentriert auf die Hälfte, leitet die Kristallisation ein, friert für 1 Stunde ein, zentrifugiert, wäscht den Niederschlag und trocknet im Vakuum. Han erhält 3,2 g des Pumarats von 4-(Y^-Dimethylaminopropyl)-[4H]-thieno[3,2-b][fJbenzazepin in Form von gelben Kristallen, die in Methanol und Äthanol löslich sind, wenig löslich sind in V/asser und bei 166⁰C schmelzen.

Analyse; ^c ₂i^H24°4³ⁱ2^{3 =} 4-00,50

berechnet: Cf₃ 62,90 Ufo 6,04 W/° 6,99 SjS 8,01 gefunden: 62,9 6,1 7,2 8.0

UV-Spektrum (Äthanol): ■

Max. bei 211 um i> = 30 150
Max. bei 263 nm t = 18 800
Max. bei 363 nm ^= 1 480

Beispiel 4

azepin

Man suspendiert 4 g 10-Oxo-4-(y^/-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin mit 160 cnr Tetrahydrofuran unter .Rühren, kühlt ab, fügt portionsweise 4 g Lithiumaluminiumhydrid zu, wobei man die Temperatur unter O⁰C hält, fügt an-

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schließend 4 g Aluminiumchlorid zu und" rührt 2 Stunden lang "bei O⁰G. Han zerstört das überschüssige Lithiiimaluminiumhydrid durch Zusatz von Isopropanol, fügt 2n-lfetronlauge zu, filtriert, spült mit Wasser und anschließend mit Methylenchlorid, dekantiert, extrahiert mit Äthylenchlorid,v/äscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 3,48 g eines Produktes, zu dem man das Produkt eines vorausgegangenen Versuchs fügt, der ausgehend von 2 g des 10-Oxo-Ausgangsmaterials durchgeführt worden war, chromatographiert auf Siliciumdioxydgel und eluiert mit einem Gemisch von Chloroforin-aceton-triäthylamin (60-30-10). Nach Verdampfen des Sluierungsmittels erhält man 1,62 g eines Rückstandes zu dem man den "bereits chromatographierten Rückstand eines vorausgegenangenen Versuchs fügt, der ausgehend von 2 g des 10-Oxoderivats durchgeführt worden war. Man reinigt die vereinigten Produkte durch Chromatographie an Siliciumdioxydgel und erhält nach Verdampfen des Eluierungsmittels 2,1 g 4-(Y^/-Dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin in Form einer kastanienbraunen Flüssigkeit, die in den Alkoholen, Äthern und Methylenchlorid löslich ist und in Wasser unlöslich ist.

UV-Sp ekt rum (Athano 1).:	Mo _ 1cm ~	283	t = 5 800
Infl. bei 232 nm E	Mo _ 1cm	203	t= 4 550
Max. bei 268 nm E	M 1cm	159
Max. bei 295 nm E	1cm ~	2
Infl. bei 358 nm E			-[4H]-thieno[3,2-b][f]benz-
Beispiel 5	4- (i -DinethylaminoprOOy1)-9,	10-dlhydro-	azepin kann auch nach der folgenden Methode erhalten v/erden:
			Stufe A: 10-0xo-9_:10-d:
	ihydro-
141-n-thienc
_{)f3 2}._{t]rf]benzazeEln}

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Man vermischt 20 g 10,10-Äthylendioxy-9,10-dihydro-[4H]-thieno-[3,2-b][fJbenzazepin und 200 cn Äthanol, fügt 20 cnr konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu und rührt 1 Stunde lang bei Rauntemperatur. Han konezntriert in Vakuum auf 100 cm , gießt die Losung in eine Eis-Waasermischung und extrahiert mit Methylenchlorid. Han wäscht die organischen Phasen mit V/asser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in 100 cm* Äthanol unter Rückfluß, filtriert, konzentriert auf 60 cm , zentrifugiert, wäscht den Niederschlag mit Äthanol und trocknet im Vakuum bei 7O⁰C. Han erhält 7,75 g IO-Oxo-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin. Durch Konzentration der Mutterlaugen erhält man eine zweite Ausfällung von 5,35 g, was eine Gesaratausbeute von 13,10 g (79 #) ergibt.

Das Produkt liegt in Form gelber Kristalle vor, die bei 195⁰C schmelzen und die in den chlorierten organischen Lösungsmitteln und den Alkoholen löslich sind, in Äther und Benzol wenig löslich sind und in Wasser unlöslich sind.

Analyse: C₁₂H₉ONS = 215,28

berechnet: 05S 66,95 HjS'4,21 N$ 6,51 S% 14,90 gefunden: 67,2 4,4 6,3 14,6

IR-Spektrum (Chloroform);

Anwesenheit von NH bei 3402 cm , von komplexem Carbonyl bei 1643 und 1636 cm mit einer Schulter bei 1611 cm über der Carbonylbande.

UV-Spektrum (Äthanol);

Max. bei 245 mn E ]% = 872 ί = 18 750

Max. bei 275 mn E ]%„ = 330 L = 7 100

ι cm

Infl. bei 322 nm E ]^_m = 133

ι cm

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Max. -bei 360 nm E \$ = 422 {,= 9 000

Stufe E:

Han löst unter Rühren 7 g IO-Oxo-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b]-[fjbenzazepin in 280 cm Tetrahydrofuran, bringt die Lösung auf eine Temperatur unter O⁰C, fügt langsam 7 g Lithiuraaluminiumhydrid und anschließend 7 g Aluminiumchlorid zu und rührt 1 Stunde lang bei O⁰C. Man erhöht auf Raumtemperatur, rührt 2 Stunden lang, kühlt auf O⁰C ab, fügt von iieiiem 7 g Lithiumaluminiui^hydrid und anschließend 7 g Aluminiumclilorid zu, läßt auf Raumtemperatur ansteigen und rührt 2 Stunden lang. Man kühlt ab, zerstört überschüssiges Lithiiunaluminiumhydrid duch Zusatz von Isopropanol, wobei man die Temperatur zwischen 0 und +10⁰C hält, löst den ausgefällten niederschlag durch Zusatz von 2n-ITatriuinhydroxyd, filtriert, extrahiert mit Methylenchlorid, wc.scl:-t die organischen Phasen mit einer wäßrigen Lösung von natriumchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 7 g eines Produktes, das man an Siliciundioxydsei Chromatograph!ert, eluiert mit einem Cyclohexan-chlorofom-triäthylamin-Gremisch (60-30-10) und destilliert zur Trockne. Man löst den Rückstand in 10 Volumenteilen Äther, filtriert, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, konzentriert in der Wärme bis zum Beginn der Kristallisation, fügt 10 Volumenteile Pentan zu, zentrifugiert, wäscht mit Pentan und trocknet im Vakuum. Man erhält das 9,10-Dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][fJbenzazepin. Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Isopropylather um, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.

Das Produkt fällt in Form von beigen Kristallen an, die bei 114⁰C schmelzen, die in den chlorierten organischen Lösungsmitteln, den Alkoholen, in Benzol und Äther löslich sind und in Wasser unlöslich sind.

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Analyse: C	Gfo 71,61	201	5	29	W/o 6	,96	*S^c/o*	1	5,	93
berechnet:	71,4		5	,51	7	,0		1	5,	5
gefunden:	(Chloroform)			,6
IR-Spektrum	• •

Anwesenheit von IiII bei 3416 cm und von Aromaten, Abwesenheit von Carbonyl.

UV-Spektrum (Äthanol)

Max. bei 229-230 nra Max. bei 265 nm Max. l)ei 304 nm

S = 12 800 S = 8 060 £ = 8 200

Stufe C:

Man löst unter Rühren 4 g 9,10-Dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin in 80 cm⁵ Xylol, fügt 1,15 ε Katriumhydrid (50 ^f;S in Vaselineöl) zu und erhitzt während 30 Minuten unter Rückfluß. Man kühlt auf etwa 50⁰C, fügt 8 c;^ J'-Dimethylaninopropylchlorid zu und erv/ärrat während 5 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt ab, gießt auf eine E.is-17asVermischung, extrahiert mit Äther und wäscht mit V/asser. Man extrahiert die ätherische Phase mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, macht die wäßrige Phase durch Zusatz von Sodalösung alkalisch, extrahiert sie mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit V/asser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 5,7 g 4-('Y'-Dimethylan.inopro~ pyl)-9,10-dihydro-[4Il]-thieno[3,2-b][fJbenzazepin, das mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 6

Chlorhydrat des 4-(1f-Methylaninopro-p.yl)-9« 10-dihydro-[4Hithieno[3t 2-b][fjbenzazepins

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1. Herstellung; des Carbonate:

Man löst ,unter Rühren 5,7 g 4-(T -Dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4H.]-thieno[3,2-b][f]benzazepin in 57 cm⁵ Benzol, fügt 8,5 cm* Chlorameisensäureäthylester zu und erhitzt unter Rückfluß während 5 Stunden. Man kühlt at, gießt auf Eis, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, anschließend mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur !Trockne. Man erhält 6,73 g 4- ('ST-li-Me thyl-lY-äthoxy carbony laminopr opy 1) -9,10-dihy dr o- [ 4H] thieno[3,2-b][fJbenzazepin.

2. Verseifung und Decarboxylierung:

Man löst unter Rühren die 6,73 g des vorstehend erhaltenen Pro-

•z

dukts in 67 cnr n-Butanol, fügt 6,73 g Kaliumhydroxyd-Plätzchen zu und erhitzt 20 Stunden lang unter Rückfluß. Man setzt Wasser zu, extrahiert mit Äther, extrahiert die organische Phase mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, macht die saure Phase durch Zusatz von Sodalösung alkalisch, extrahiert nochmals mit Äther-, wäscht die ätherische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 4,25 g 4-(1T-Methylaminopropy1)-9,10-dihydro-[4H]-thi eno[3,2-b][f]benzazepin in einer Ausbeute von 79 ^cß>.

3. Herstellung des Chlorhydrats:

Man löst die 4,25 g des vorstehend erhaltenen Produkts in 30 cnr Isopropanol, fügt eine gesättigte lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat bis zu saurem pH zu, zieht das Äthylacetat durch Destillation ab, filtriert, konzentriert auf 20 cm⁵, leitet die Kristallisation ein, friert während 30 Minuten aus, zentrifugiert, wäscht den niederschlag mit Isopropanol und trocknet im Vakuum. Man erhält 3,95g des Chlorhydrats von 4-(T-Methylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin in ϊόώϊι von beigen Kristallen, die in Wasser, Äthanol, Methanol und Chloroform löslich sind und bei 217⁰C schmelzen.

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Zur Analyse kristallisiert man das Produkt, aus Isopropanol uia; der Schmelzpunkt bleibt unverändert.

Analyse: C₁₆H₂₁N₂SCl : 308,88

berechnet: C^f/₀ 62,22 Ufo 6,85 Nf₀ 9,07 S$ 10,38 Cl# 11,48 gefunden: 61,9 6,8 8,9 10,2 11,7

UV-Spelitrum (Äthanol): Infl. bei 231 nm E ^_m = 264

15$ _

Max. bei 266 nm E \'° = 188 L = 5

I CHI

Max. bei 291 nm E \$ =144 L = 4

I GUI

IR-Spektrum (Chloroform):

Anwesenheit von Aromaten. Starke Absorption zwischen 3625 und 3875 cm" und zwischen

2367 und 2500 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₅):

Aromatische Protonen des Thiophenkerns: 407,5 - 413 — 415,5 und

aromatische Protonen des Benzolkerns von 420 bis 440 Hz

Protonen des Dihydroazepin-Kerns bei 184 Hz

Alkylenkette α: 224 - 231 - 237 Hz

ß: 117 - 125 - 132 - 139 Hz

ti 167 - 175 - 184 Hz Methyl am Stickstoff bei 147 Hz

Beispiel 7

Chlorhydrat _i des A-C^-^imothylainjno-ß-!:iüthylpropy.l)-9₁1O-dlhy- dro-[ A3^T] -thieno[ 3, 2-b j [f j benzar:opins

Man löst unter Rühren 3,5 g 9,10-Dihydro-[4Il]-thieno[3,2-b] [f ]-

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•2

bensazopin in 70 cm⁹ Xylol, fügt 1 g Katriumhydrid (50 $ Suspension in Vasolineöl) zu und erwärmt 30 Hinuten lang unter Rückfluß. Man- kühlt leicht ab und fügt 7 cm 1-Dimethylanino-2-raethyl-3-chlorpropan zu und erwärmt die Reaktionsmischung 2 Stunden lang unter Rückfluß. Man kühlt ab, gießt auf ein Eis-1/assergemisch, extrahiert mit Äther, wäscht die ätherischen Phasen mit V/asser, extrahiert mit 2n-Chlorwasserst off säure, macht durch Zusats von Sodalösung alkalisch und extrahiert nochmals mit Äthylacetat, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 5,5 g 4-(^DiIiIe thy laninoß-methylpropyl)-9,10-dihydro-[4H-]~thieno[3,2-b][f]benzazepin.

Man löst die 5,5 g der Base in 50 cm Äthylacetat, fügt langsam eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Athylacetat bis zum pH = 4 zu, erwärmt unter Rückfluß, leitet die Kristallisation ein, friert während 30 I-Iinuten aus, zentrifugiert, wäscht den niederschlag mit Äthylacetat und trocknet im Vakuum bei 7O⁰C. Durch Urlkristallisation aus Isopropanol erhält man 4,95 g des Chlorhydrats von 4-(^-Dimethylamino-ß-methylpropyl)-9,10-dihydro-[41l]-thieno[3,2-b][f]beiisa3epin in Porm von beigen Kristallen, die in Wasser, Chloroform und Äthanol löslich sind und bei 210⁰C schmelzen.

Analyse: C₁₈H₂^H₂SCl = 336,94

berechnet: CjS 64,17 HjS 7,48 Wf* 8,31 S% 9,52 01$ 10,52 gefunden: 64,0 7,5 8,2 9,3 10,8

UV-S-pektrun (Ethanol):

Infl. bei 235 nm E JJ- = 230

ι cm

Max. bei 267 nm E ]^_m =171 t = 5 750 Max. bei 293 nm E V° =131 L = 4 400

ι cm .

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Das 1-Dimethylcjsino~2~inothyl-3-ehlorpropan kann auf folgende V/eise erhalten werden: Man lös.t 50 g des Chlorhydrats von 1 —Di— methylamino-2-metliyl-3-clorpropan in 50 cm Wasser, kühlt in einem Eisbad ab und fügt 50 cn^> Sodalösung zu. Man extrahiert mit Äther, wäscht die ätherischen Phasen ro.it Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, zieht den Äther ab und rektifiziert in Vakuum. Man erhält 27 g 1-Dinethylainino-2-nethyl-3-chlorpropan in Form eines flüssigen Produkts, das bei 43⁰C - 44°C bei 20 mm JI3 siedet (diese Verbindung ist von J.P. Bourquin, HeIv, 4J[, 1072, 1950 beschrieben).

Beispiel 8

4- (T -Dimothylaninonropy1) - Γ 4H] -thi eno [ 3, 2-b ] [ f ] bonzazepi η

Stufe A: 1O_::

Man löst unter Rühren 40 g 10-0;:o-9,10-dihydro~[/jll]-thieno-[3,2-b] [f Jbenaasepin in 800 cn Dioxan und 80 cm Wasser, fügt 40 g Hatriur.borhydrid zu, erwärmt auf 50⁰O und rührt 2 Stunden lang. Man kühlt auf 20⁰C ab, fügt von neuem 20 g liatriumborhydrid au und rührt 2 Stunden lan;!; bei 50⁰C. Man fü^t nochmals 20 g iiatriurnborhydrid zu und rührt 3 Stunden lan^r bei 50 C, anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt auf eine Mischung von Eis-Wasser, extrahiert mit Athylacetat, wäscht die organischen Phasen mit I/asser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 40 g 10-Hydroxy-9,10-dihydro-[4li]-thieno[3,2-b][f]bensazepin, das man unverändert in der folgenden Stufe verwendet.

Stufe B:

Man löst unter Rühren 40 g 10-Hydroxy-9,10-dihydro-[4H]-thieno-[3,2-b][f]benzazepin, das in der Stufe Λ erhalten wurde, in 600 cn Benzol, fügt 40 g Aluminiumoxyd zu, erwärmt 16 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert, spült den Filter mit Methylenchlorid und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man er-

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ORIQfNAL

hält 36,2 g [4H]-ihieno[3,2-b][f]benzazepin, welches man unverändert in der folgenden Stufe verwendet.

Zur Analyse reinigt man das Produkt durch. Umkristallisation aus Isopropyläther. Die Verbindung fällt in Form von roten Kristallen an, die in den chlorierten organischen lösungsmitteln, den Alkoholen und in Äther löslich sind, in ΐ/asser unlöslich sind und bei 187 C unter Zersetzung schmelzen.

Analyse: C₁₂H₉NS = 199,28

berechnet: ' C$5 72,35 H# 4,55 lty 7,03 S°/> 16,06 gefunden: 71,9-71,9 4,9-4,6 7,5-7,0 15,9

IR-Spektrum (Chloroform):

Gegenwart von IH bei 3401 cm , von Aromaten und konjugierten C=C.

UV-Spektrum (Äthanol):

Max. bei 238 nm E ]% = 681 £, = 13 600

Max. bei 270 nm E ]^_m = 1100 £, = 22 000 Infl. bei 284 mn' E ¹^ = 737
Infl. bei 304 nm E ]% = 238

Infl. bei 390 nm E ]& = 36

ι cm

Stufe C: 4-£^-Dimeth;£laminop_ro
azegin

Man löst 6 g [4H]-Thieno[3,2-b][fJbenzazepin in 120 cm⁵ Xylol unter Rückfluß, fügt 3,6 g ITatriumhydrid (50 fa Suspension in Vaselinöl) zu und rührt 1 Stunde lang unter Rückfluß. Man fügt anschließend 12 cnr y-Diruethylaminopropylchlorid zu und erhitzt 2 Stunden lang unter Rückfluß. Man kühlt ab, gießt auf eine Mischung von Eis-Wasser, extrahiert mit Äther und wäscht die orga-

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nischon Phasen rait Y/asser. Han extrahiert die ätherische Phase mit 2n-Chlorv/asserst off säure, trennt die wäßrige Lösung ab, macht sie durch Zusatz von Sodalösung alkalisch, extrahiert mit Äther," wäscht die ätherischen Phasen mit V/asser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den itückstand nochmals in Äther, leitet durch eine Säule mit Magnesiumsilikat, wäscht die Säule mit Äther und destilliert die vereinigten ätherischen Phasen im Vakuum zur Trockne. Man erhält 4,73 g 4-(^-^iniethylaminopropyl)-[4H]-thieno[3,2-b][f]-benzazepin, aus dem man, wie vorstehend angegeben, das Pumarat herstellt.

Die erhaltene Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 9

Chlorhydrat von 4-(ß-I-Iethylanlnoäthyl)-9. lO-dihydro-UHi-thieno-[3,2-b][f]benzazepln

Wie in Stufe C von Beispiel 5, erhält man ausgehend von 9,10-Dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][fJbenzazepin, jedoch durch Einwirkung von ß-Dinethylaminoäthylchlorid das 4-(ß-Dimethylaminoäthyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][fJbenzazepin, auf das man, wie in Beispiel 6 Äthylchloroformiat einwirken läßt, wobei nan 4-(ß-H-Methyl-lT-äthoxycarbonylaminoäthyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b]-[fJbenzazepin erhält, das bei Einwirkung von 2n-Kaliuinhydroxyd das 4-(ß-Methylaminoäthyl)-9,10-dihydro-[4Hj-thieno[3,2-b][fJbfcnzazepin ergibt. Aus diesem bildet man durch Einwirkung von Chlorwasserstoff saure in Äthylacetat das Chlorhydrat, das in Form eines cremefarbenen Feststoffs anfällt, der in Methanol und V/asser löslich ist, in Isopropanol wenig löslich ist, unlöslich ist in Äther und Äthylacetat und bei 248⁰C schmilzt.

Beispiel 10

Haleinat des A-(T -Hethylaminopropy1)-Γ4H]-tnienof3.2-b][f1 benzazepine.

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!lach Stufe C von Beispiel 8 erhält nan, ausgehend von [ 4H]-TM eno-[3,2-b][f]bensa2epin ,jedoch durch Einwirkung von ^-Hethylariinopropylchlorid, das 4-(^f -iuethylaminoprop27l)-[4H]-thieno[3, 2~b]-[f ]benzaz'epiii, das man durch Einwirkung von I-laleinsäure in das Haleiuat überführt, welches in JPorm eines gelben Feststoffs anfällt, der löslich ist in iithanol, !-!ethanol, Chloroform und Wasser und wenig löslich ist in Athylacetat und bei 115 C schmilzt.

Beispiel 11

Ohlorhydrat ΰ-ss /_r-(.T:~I)i^ethyla?r₁ inoäth7/l)-9_< 10-dlhydro-[4Ill-thicnr,- I3, 2-b][f]bensazepjns

Das nach Beispiel 9 erhaltene 4—(ß-Dimethylaminoäthyl)-9,10-dihydro-[4H]-thiGiio[3,2-b] [f ]bensazepin v/ird durch Einv;irkung von Chlorwasserst off säure in Methanol in das entsp?jechendc; Chlorhydrat unsewc-ndelt, das in Poria eines cremefarbenen ITeststoffs anfällt, der in Methanol und Vfesser löslich ist, in.üthylacotat und Isopropanol v/eni_c'r löslich ist, in Chloroforn unlöslich ist und bei 218⁰C schmilzt.

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Claims

Patentansprüche

1y 4-(Alkylamino-alkyl)-[4H]-thieno[3,2-b][f]beiizazepirie der allgemeinen Formel:

*1

v/orin R. und Rp Wasserstoff, ein Halogenatom, einen Trifluormethyl-,' einen gegebenenfalls substituierten niedrig-Alkoxy-, einen niedrig-Alkylthio-, einen niedrig-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten SuIfonamidrest, einen Dialkylaniino- oder Acylaminorest bedeuten,

A einen Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, der Alkylsubstituenten tragen kamij bedeutet,

B Viasserstoff, einen niedrig-Alkyl-, niedrig-Aralkylrest bedeutet oder mit G einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bildet, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Heteroatome unterbrochen sein ko,nn,

C einen niedrig-Alkyl- oder einen niedrig-Aralkylrest bedeutet, R Wasserstoff oder einen niedrig-Alkylrest bedeutet, Y Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, einen niedrig-Alkoxy oder einen niedrig-Acyloxyrest oder einen niedrig-Alkylthiorest bedeutet oder Y mit Z den Sauerstoff einer Ketonfunktion, eine Alkylendioxy-, Alkylendithio- oder Thioalkylenoxygruppe bildet, wobei der Ausdruck Alkylen eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, oder Y mit X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet,

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Z Wasserstoff, einen niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy-Rest oder einen niedrig-Alkylthiorest bedeutet oder mit Y den Sauerstoff eines Ketons oder eine Alkylendioxy-, Alkylendithio- oder JDhioalkylenoxygruppe bildet,

X Wasserstoff darstellt oder mit Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet,

Z¹ Y/asserstoff oder einen niedrig-Alkylrost bedeutet, sowie deren Additionssalze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure.
2. 4-(X-Dimethylaminopropyl)-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin und sein saures Pumarat.
3. 4-(^-Methylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-bi[f]-benzazepin und sein Chlorhydrat.
4. 4-(V^-Dimethylaminopropyl)-9,10-dih3rdro-[4H]-thieno[3,2-b][f]-benzazepin und sein Chlorhydrat.
5. 4-(Y-Dimethylamino-ß-methyIpropyl)-9,10-dihydro-[4H]-thi eno-[3,2-b][fJbenzazepin und sein Chlorhydrat.
6. 4-CX^/-Dinethylaminopropyl)-10-hyärory-9,10-dihydro-[4H]rthieno [3>2-b][fIbenzazepin und sein saures Funarat.
7. 4-(y-Dimethylaminopropyl)-10-oxo-9,10-dihydro-[4H]-thieno-[3,2-b][fIbenzazepin und sein saures Furiarat.
8. 4-(ß~Ilethylaminoathyl)-9,10-dihydro-[4Il]~thieno[3,2-b][l'lbcn"-azepin und sein Chlorhydrat.
9. 4-(ß-üimethylarainoäthyl)~9,10-dihydro-[^!ll-th.i cr.ol 3,2-b ![ f '':<(.·:·.., azepin und sein Chlorhydrat.
10. 4-(y-i-Iethylarainopropyl)-[4H]-thiono[3,2-b)r-f Ibuniiiiaep-i-.i ν.ν.ά sein Maleinat.
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dio als wirküniuea Vvlru'-.lp

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8AD ORIGINAL

zumindest eine Verbindung nach Anspruch 1 enthalten.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, die zumindest eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen inerten Excipienten enthält, der zur Verabreichung auf oralem, parenteralem oder rektalem Wege verträglich ist.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 in der Form von Tabletten mit oder ohne Überzug, von Kapseln, Emulsionen,
Sirups, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen oder von Suppositorien.
14. Verfahren zur Herstellung von 4-(Alkylamino-alkyl)-[4H]-thieno-[3,2-b][f]benzazepinen der allgemeinen Formel I

^X -R (D

worin die Substituenten R, R₁, Rp, A, S und G, wie in Anspruch 1 definiert sind und Z Wasserstoff darstellt, sowie ihrer Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 9,10—Dihydro—10-Y,Ζ—[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin der allgemeinen Formel V

Y 2

worin die Substituenten R, R.. und Rp die vorstehende Bedeutung
besitzen und Y und Z jeweils einen niedrig-ATkoxy- oder einen
niedrig-Alkylthiorest bedeuten oder zusajniaen eine Alky lend i oxy-, Alkylendithiο- oder Thioalkylenoxygruppe bilden, der Einwirkung eines Alkylaminoalkyl-Halogenids der Formel

HaI-A-H
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worin Hal Chlor, Brom oder Jod darstellt und Λ, B und C die vorstehenden Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines basischen Mittels unterzieht, das entstandene 4-(Alleylamino-alkyl)-1 OY₁ Z-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin der allgemeinen Formel IV

(IV)

v/orin die Definition der Substituenten unverändert bleibt, mit einem Mittel zur sauren Hydrolyse behandelt, unter Bildung eines 10-Üxo-4-(alkylamino-alkyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]-benzazcpins der allgemeinen Formel III

,0

'^t-R (III)

v/orin die Substituenten .R, R₁, Rp, A,B und C die vorstehenden Bedeutungen besitzen, die Verbindung der Formel III der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterzieht, wobei ein 4-(Alky!aminoalkyl )-10,hydroxy-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin der allgemeinen Formel II OH

•^R (H)

entsteht, worin die Substituenten R, R₁, R₂, A, B und C die vorstehenden Bedeutungen besitzen und Z Wasserstoff darstellt, die Verbindung der Formel II mit einem sauren Mittel behandelt und das erhaltene [4H]-Thieno[3,2-b][fJbenzazepin der Formel I

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gegebenenfalls entweder durch Zusatz einer Mineralsäure oder organischen Säure in das Salz überführt oder durch Einwirkung eines niedrig-Alkylhalogenformiats, gefolgt von einer alkalischen Hydrolyse^ entalkyliert.
15. Verfahren zur Herstellung von 4-(Alkylamino-alkyl)-9,10-dihydro~[4H]-thieno[3,2--b][f]benzazepinen der allgemeinen Formel THI

(VIII)

worin die Substituenten R, IL, R₂, K B und C wie in Anspruch definiert sind, sowie von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1O-Y,Z-9,10-Dihydro-[4Ii]-thie-

der allgemeinen Formel V

(V)

worin die Substituenten R, R. und Rp, wie vorstehend definiert sind und Y und Z v/ie in Anspruch 14 definiert sind, der Einwirkung eines Mittels zur sauren Hydrolyse unterzieht zur Bildung eines 10-Ketonderivats der Formel VI

'worin R, R^ und R2 wie vorstehend definiert sind, letzteres mit einem energischen Reduktionsmittel behandelt unter Bildung eines 9,10-Dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f!benzazepine der allgemeinen

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-Formel VII

w^t

(VIT)

v/orin die Substituenten R, R₁, R₂ die vorstehende Bedeutung besitzen, anschließend letzteres mit einem Alkylaminoalkyl-Halogenid der Formel

worin Hal, A, B und C, vie in Anspruch 14 definiert sind, in Gegenwart eines basischen Mittels alkyliert, wobei man ein 4-(Alkylainino-alkyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin (VIII) erhält, das man entv/eder durch Addition einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in ein Salz überführen kann oder durch Einwirkung eines niedrig-Alkyl-Halogenformiats, gefolgt von alkalischer Hydrolyse, entalkylieren kann.
16. Verfahren zur Herstellung von 4-(Alkylamino-alkyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][fJbenzazepinen der allgemeinen I'ormel VIII

(VIII)

worin die Substituenten R, R₁, Rp, A, B und C wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein K)-Y,Z-9,10-Dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin der allgemeinen Pormel V

(V)

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worin die Substituenten R, R.. und R₂, wie vorstehend definiert sind und T und Z wie in Anspruch 14 definiert sind, der Einwirkung eines Alkylaminoalkyl-Halogenids der Formel

HaI-A-H

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und A, B und C die vorstehenden Bedeutungen "besitzen, in Gegenwart eines basischen Mittels unterzieht, wobei sich ein 4~(Alkylamino-alkyl)-10-T,Z~9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin der allgemeinen Formel IV

T _f

(IV)

bildet, worin die Definition der Substituenten unverändert ist, dieses mit einem Mittel zur sauren Hydrolyse behandelt, um ein 10-Oxo-4-( alley lamino-alkyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b] [f ]-benzazepin der allgemeinen Formel III

O

(III)

zu erhalten, in der die Substituenten R, R₁, IL, A, B und C die vorstehenden Bedeutungen besitzen, diese Verbindung der Formel III der Einwirkung eines energischen Reduktionmittels unterzieht, wobei man ein 4-(Alkylamino-alkyl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][ [f!benzazepine der allgemeinen Formel VIII erhält, das man in ein Salz überführen kann oder entalkylieren kann.

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17. Verfahren zur Herstellung von 4-(Alkylamino-alkyl)-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepinen fler allgemeinen Formel I

(D

worin die Substituenten R, R₁, R₂, A, B und C wie in Anspruch definiert sind und Z Wasserstoff darstellt, sowie von ihren Sal zen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 9,IO-Dihydro-10-Y, Z-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin der allgemeinen Formel V

(V)

worin die Substituenten R, R₁ und Rp die vorstehende Bedeutung besitzen und Y und Z jeweils einen niedrig-Alkoxy- oder einen niedrig-Alkylthiorest bedeuten oder zusammen eine Alkylendioxy-, Alkylendithio- oder Thioalkylenoxygruppe bilden, der Einv/irkung eines sauren Hydrolysemittels unterzieht zur Bildung eines 10-Ketoderivats der Formel VI

(VI.)

worin R, R₁ und R₂ v/ie vorstehend definiert sind, auf letztere ein Reduktionsmittel einv/irken läßt, wobei man ein 10-Hydroxy-9,10-dihydro-[4Il]-thieno[3,2-b][f]benzazepin der allgemeinen Formel IX

OH.

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erhält, worin die Substituenten R, R., Rp die vorstehenden Bedeutungen besitzen und Z Viasserstoff bedeutet, dieses durch Erhitzen in Gegenwart eines Hetalloxyds zu einem [4H]-Thieno[3,2-b]· [f]benzazepin der allgemeinen Formel X

(X)

entwässert, worin die Definition der Substituenten unverändert bleibt, letztere durch Alkylierung mit einem Alkylaminoalky!-Halogenid der Formel

^. B (worin Hal, A, B, C wie in Anspruch 14 HaI-A-N^ , definiert sind)

in Anwesenheit eines basischen Mittels in ein 4-(Alkylaminoalky I)-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin der Formel I überführt, welches man entweder durch Addition einer Mineralsäure oder organischen Säure in ein Salz überführen kann oder durch Einwirkung eines niedrig-Alkyl-Halogenformiats, gefolgt von einer alkalischen Hydrolyse entalkylieren kann.
18. Verfahren zur Herstellung von 4-(Alkylamino-alkyl)-10-hydroxy-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepinen der allgemeinen Formel II

E₁.

worin die Substituenten R, R₁, R_?, A, B und C wie in Anspruch 1 definiert sind und Z Wasserstoff bedeutet, sowie von ihren Salzen,

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3?

dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein 9,IO-Dihydro-10-Y,Z-[4H]-thieno[3,2-b] [f ]benzazepin der allgemeinen Formel V

(V)

worin die Substituenten Pl, IL und R₂ die vorstehende Bedeutung besitzen und Y und Z jeweils einen niedrig-Alkaxy- oder einen niedrig-Alkylthiorest bedeuten oder zusammen eine Alkylendioxy-, Alkylendithio- oder Thioalkylenoxygruppe bilden, ein Alkylaminoalkyl-Halogenid der Formel

HaI-A-Nr^

einwirken läßt, worin Hai Chlor,Brom oder Jod darstellt und A, B und C die vorstehenden Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wobei nan ein 4-(Alkylaiaino-alkyl)-10-Y,Z-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin der allgemeinen Formel IV .

(IV)

erhält, worin die Definition der Substituenten unverändert.bleibt, dieses mit einem Mittel zur sauren Hydrolyse behandelt, um ein 10-0xo-4-(alkylamino-allryl)-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]-benzazepin der allgemeinen Formel III

(in)

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zu erhalten, worin die Substituenten R, R.., R₂, A, B und C die vorstellenden Bedeutungen "besitzen, auf diese Verbindung der Formel III ein Reduktionsmittel einwirken läßt, wobei sich das gewünschte 10-Hydroxybenzazepin bildet, das man entweder durch Addition einer Mineralsäure oder organischen Säure in ein Salz überführen kann oder durch Einwirkung einer niedrigen organischen Säure verestern kann.
19. Verfahren zur Herstellung von 4-(Alk3'laiaino-alkyl)-10-o:xo-9,10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][fjbenzazepinen der allgemeinen Forme1 III

(III)

worin die Substituenten R, R.., R_?, A, B und C wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 9,10-Dihydro-10-Y,Z-[4n]-thieno[3,2-b][f]benzazepin der allgemeinen Formel V

τ ζ

I (V)

worin die Substituenten R, R₁ und R₂ die vorstehenden Bedeutungen besitzen und Y und Z jeweils einen niedrig-AIcoxy- oder einen niedrig-Alkylthiorest bedeuten oder zusammen eine Alkylendioxy-Alkylendithio- oder Shioalkylenoxygruppe bilden, der Einwirkung eines Alkylaminoalkylhalogenids der Formel

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und A, B und C die vorstehenden Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines basischen Mit tels unterzieht, um ein 4-(Alkylamino-alkyl)-10-Y,Z-9,10-dihydro [4H]-thieno[3,2-b][f]bensazepin der allgemeinen Formel IV

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(IV)

zu erhalten, worin die Definition der Substituenten unverändert bleibt, diese mit einem sauren Hydrolyseraittel behandelt, um das . gewünschte 10-Oxobenzazepin zu erhalten, das man entweder durch Zusatz einer Mineralsäure oder organischen Säure in ein Salz überführen kann oder durch Einwirkung eines niedrig-Alkyl-Halogenformiats, gefolgt von einer alkalischen Hydrolyse, entalkylieren kann.
20. [4H]-Thieno[3,2-b][f!benzazepine der allgemeinen Formel

.X. ? Z

v/orin die Substituenten R, R₁ und R_?, wie in Anspruch 1 definiert sind, X-Wasserstoff darstellt oder mit Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindung bildet, Y Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet oder mit X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet oder mit Z den Sauerstoff einer Ketofunktion bildet, Z Viasserstoff bedeutet oder mit Y den Sauerstoff einer Ketofunktion bildet.

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