DE2037693B2

DE2037693B2 - 1 -Cy clopropylmethyl-2( 1 H)-chinazolinonderivate

Info

Publication number: DE2037693B2
Application number: DE2037693A
Authority: DE
Inventors: Shigeho Takarazuka Inaba; Kikuo Minoo Ishizumi; Kazuo Kobe Mori; Hisao Nishinomiya Yamamoto; Michihiro Toyonaka Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1969-08-02
Filing date: 1970-07-29
Publication date: 1974-05-22
Also published as: US3712892A; FI54301C; FI54301B; FR2060075A1; IL35035A0; PL81273B1; FR2060075B1; GB1313789A; NL151704B; CH553791A; CH553190A; NL7011359A; DK127556B; DE2037693C3; IL35035A; DE2037693A1; CH554877A; YU3277A; NO128277B

Description

2. Veriahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH,

R₄ CH₂-CH

/VNH ^_H.

(IV)

R.

35

40

in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe ist, mit Cyansäure oder deren Salz in Gegenwart eines Lösungsmittels oaer mit einem Carbaminsäurederivat in Gegenwart von Zinkchlorid umsetzt oder b) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

c) ein Trichloracetamidoderivat der allgemeinen

Formel

CH,

CB-,

(VI)

in der R₁, R„ R₃ und R₄ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt oder

d) in an sich bekannter Weise ein in der 1-Stellung nicht substituiertes Chinazolinonderival der allgemeinen Formel

in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base oder nach Bildung des Metallsalzes des in der 1-Stellung unsubstituierten Chinazolinonderivates mit einem reaktionsfähigen Ester des Cyclopropylmethanols der Formel

CH,

CH-CH₂-OH

(III)

umsetzt und gegebenenfalls die nach a) bis d) erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführt.

3. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln.

R₄ CH₂-CH

NH CH₂

C=NH

(IV-b)

Die Erfindung betrifft 1 - Cyclopropylmethyl-2-(l H)-chinazolinonderivate der allgemeinen Formel

in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit mindestens

äquimölaren Mengen Phosgen in Gegenwart

eines inerten Lösungsmittels umsetzt oder in der R₁ eine Phenyl-, ö-Fluorphenyl- oder 2-Pyridyl-

gruppe, R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy-, Metbylmercapto-Methylsulfonyl-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe, R₃ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe und R₄ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.

Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder Citronensäure.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder

a) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂
CH₂-CH

d) in an sich bekannter Weise ein in der 1-Stellung nicht substituiertes Chinazolinonrierivat der allgemeinen Formel

in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base oder nach Bildung des Metallsalzes des in der 1-Stellung iinsubstituierten Chinazolinonderivates mit einem reaktionsfähigen Ester des Cyclopropylmethanols der Formel

CH₂

CH-CH₂-OH
CH,

(III)

CH,

(IV)

in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die vorstehende Bedeutung haben und Z ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe ist, mit Cyansäure oder deren Salz in Gegenwart eines Lösungsmittels oder mit einem Carbaminsäurederivat in Gegenwart von Zinkchlorid umsetzt oder
b) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

35

40 umsetzt und gegebenenfalls die nach a) bis d) erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführt.

Beispiele für die in a) eingesetzten Salze der Cyansäure sind Natriumcyanat, Ammoniumcyanat und Kaliumcyanat. Beispiele für Carbaminsäureester sind Alkylcarbamate, wie Äthylcarbamat und Methylcarbamat. Ein Beispiel für ein Carbaminsäurehalogenid ist Carbamylchlorid. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur und das verwendete Lösungsmittel hängen von der Cyanatgruppen enthaltenden Verbindung ab.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung von Indolderivaten tier allgemeinen Formel

(IV-b)

45

in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die vorstehende Bedeutung haben, mit mindestens äquimolaren Mengen Phosgen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt oder
c) ein Trichloracetamidoderivat der allgemeinen Formel

CH₂

(VlI)

CH,

CH₇-CH

in der R, R₁, R₂, R₃ und R₄ die vorstehende Bedeutung haben und R₅ eine C₁ _₄-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-Carbamoyl- oder Cyangruppe ist, mit einem Oxydationsmittel und anschließende Hydrolyse der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel

CH,

60

(VI)

yX/N—CO-CCl₃
XA₀ = O

in der R₁, R₂, C₀ ν M R* die vorstehende Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt oder

(VIII)

in der R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ die vorstehende Bedeutunj

haben, und gegebenenfalls Behandlung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel

(IV-a)

mit Ammonialc unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂

R₄ CH₂-CH

' yNH CH,

/\ -^C- = NH

R₂ I

R.

hergestellt werden, in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die vorstehende Bedeutung haben.

Beispiele für verwendbare Oxydationsmittel zur Oxydation der Indolderivate der allgemeinen Formel VII sind Ozon, Wasserstoffperoxid. Persäuren, wie Perameisensäure. Peressigsäure und Perbenzoesäure, Chromsäure und Kaliumpermanganat. Das bevorzugte Oxydationsmittel ist Chromsäure oder Ozon. Die Oxydation wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art des Oxydationsmittels ab. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischcr Menge verwendet. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab.

Die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII verläuft in Gegenwart einer Säure oder einer Base. Beispiele für diese Verbindungen sind Mineralsäuren, wie ChlorwasserstofTsäure und Schwefeisäure. Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Erdalkalimetallhydroxide, wie Calciumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, sowie Ammoniumverbindungen, wie Ammoniumhydroxid. Die Hydrolyse wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Dimethylsulfoxid und deren Gemische.

Die Verbindung der allgemeinen Formel IV-b kann auch durch Umsetzen von Benzonitrilderivaten der allgemeinen Formel

CH₂

(ix)

in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die vorstehende Bedeutung

haben, gemäß der japanischen Auslegeschrift 26 457/69 mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel

R₁-M (X)

hergestellt werden, in der R₁ die vorstehende Bedeutung hat und M Li, MgBr, MgCl oder MgJ bedeutet.

Eine andere Methode zur Herstellung der Chinazolinonderivate der allgemeinen Foimel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel IV-b mit Phosgen umsetzt.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV-b mit mindestens der äquimolaren Menge Phosgen wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Äther, Benzol, Chloroform, Toluol oder Dioxan, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise auch in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt. Beispiele für Säureakzeptoren sind tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin, Tributylamin. Pyridin oder N - Methylpiperidin. Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarborit oder Kaliumcarbonat.

Die Umsetzung der Trichloracetamidoderivatc der allgemeinen Formel VI gemäß c) mit Ammoniak Avird in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Losungsmittel wird vorzugsweise ein Alkohol verwendet, wie Methanol. Äthanol. Isopropanol oder tert.-Butanol. Es kann auch Dimethylsulfoxid vciwendet werden. Ammoniak wird in mindestens stöchiometriseher Menge verwendet und wird dem Reaktionsgemisch als Gas, als Lösung in Alkohol, als flüssiges Ammoniak oder als Ammoniumsalz zugegeben, das während der Umsetzung Ammoniak in Freiheit setzt, wie Ammoniumacetat oder Animo niumformiat. Im allgemeinen verläuft die Umsetzung bei Raumtemperatur. Die Reaktion kann jedoch auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden, um die Reaktion zu steuern.

Beispiele für die in d) eingesetzten reaktionsfähigen Ester sind die Ester der Halogenwasserstoffsäuren, wie Chloride. Bromide und Jodide. Sulfonsäureester wie das Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, /i-Naphthalinsulfonal und Trichlormethansulfonat.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel III kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, oder indem man die Verbindung der allgemeinen Formel II zunächst mit einem basischen Metallsalz in das entsprechende Metallsalz überführt und anschließend das Melallsal/. mit dem reaktionsfähigen Ester des Cyclopiopylmethanols der formel III kondensiert. Beispiele für basische Metallsalze sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid, Alkalimelallamide, wie Natriumamid. Kaliumamid oder Lithiumamid. Alkylalkaliverbindungen, wie BulyllUhium, Phenylalkaliverbindungen, wie Phenyllithium, Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Nalriumäthylat und Kalium-tert.-butylat. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgcmisches durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diphenyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid. Methyläthylketon, N-Methylpyrrolidon und deren

2 031$ 9

Gemische. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Häufig entstehen bei dieser Umsetzung Chinazolinderivate der allgemeinen Formel

IO

in der R₁, R₂, Rj und R₄ die vorstehende Bedeutung haben. Die Trennung der Chinazolindcrivate der allgemeinen Formel I von den Chinazolindcrivaten der aligemeinen Forme! II-a kann in üblicher Weise erfolgen, z. ß. durch Chromatographie.

Die Chinazolinonderivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit antiphlogistischer und analgetischer Wirkung. Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneipräparate, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 und üblichen Trägcrsloffcn und/oder Verdünnungsmitteln besiehen.

Die anÜphlogistischu Wirkung einigelt'cdtnduhg> gemäßer Verbindungen wui'dd mil bekannten Verbindungen nach dem RaltcnpfülctHäsl uiUerSueht, Beim RuUenpfoteiilesl wird durcli suußliln.lttCe Injcklion von Ciirrageerün irt eine RiVlienhiiUerpfölo ein lokales Odern erzeugt, Das Pl'olciiVökimen wil'd volumetrisch vor und nach Ausbildung der ent* zündlichen Schwellung gemessen j vgl. Oh. A. Wi iit e f el al. Proc, Soc. cxp. Biöl. Mod.. Bd. Hl (1962). S. 547. In die RaUcrihinlcrpfotc werden 0,05 ml einer l%igcn Carragceniii-Lösiing in sterilisierter 0,9%iger Kochsalzlösung 1 Stunde nach oraler Vcrablblgtittg der zii untersuchenden Verbindung injiziert. Für jede Dosis werden sechs Ratten verwendet. Das Pfotenvolumen jeder Ratte wird 3, 4 und 5 Stunden nach der Injektion bcslimrnl und dt. DurcbBchniUswcrl der erhaltenen drei Werte für die Bercehmiiij» verwendet.

Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. Die Unterdrückung des Ödems wird nach der Formel (1-T/C) · 100(%) bcrcchncl. T ist der Mittelwert des ödemvolumcnt der behandelten (jruppc und ( ist ier Mittelwert des ödemvolurnon«; der K
gruppe.

Tabtüe I

Ϊ rhntltinp

I nlrr I

I 1 -v^yciopropylmethyi-^phenyl-Cvchlor ¹ 2(1 Hh-chinazoljnon

1 -Cy oxy-2<l Hwchinazolinnn

2)' HKhinazolinon

Ii \ HKhinazoImon

Ii \

2f I

ί -Cy cföpTf Jp j !rneth y \-4a ofefsrpheny 1 (-ft-cW«r-2Jl Hf-ctJin.i/r>lm«-wi

{-C ycto-pr otiy ;mex hy i -4- phersy t -6-rüethy imerca.p»'">-2i I Hj-

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100	> 2500
2ΠΓ)
	409-STt 448

Erfindung

Französische Patentschrift
1 520 743

Deutsche Offenlegungsschrift 1 805 501

Fortsetzung

Verbindung

l-C.yclopropylmethyl-4-(2-pyridyl)-6-chIor-2(1 H)-chinazolinon

l-CyclopropyImethyl-4-pheny]-7-ch[or-2(1 H)-chinazolinon

l-CycIopropylmethyM-phenyl-T-methyl-2( 1 H)-chinazolinon

l-CyclopropylmethyM-phenyl-o-methylsulfonyl-2(l H)-chinazolinon

l-CycIopropylmethyl-4-(2-pyridyl)-6-brora-2(l H)-chinazolinon

l-Methyl-4-phenyl-6-ch!or-2(lH)-chinazolinon

l-Äthyl-4-phenyI-6-chlor-2( I H)-chinazolinon

l-AHyl-4-phenyl-6-chior 2(1 H)-chinazolinon

l-Isopropyl-4-phenyl-6-chlor-2( 1 H)-chinazolinon

Phenylbutazon

Indomeihacin

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen «₀ der Erfindung eine sehr geringe Toxizität aufweisen und eine höhere antiphlogistische Wirkung entfalten als die Vergleichsverbindungen. Gegenüber dem bekannten Antiphlogistikum Indomethacin treten auch m hohen Dosen praktisch keine Nebenwirkungen -< wie oeculte Blutungen, auf. '

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 11,4g rohem 2 - Cyclopropyirnethyiamino-5-chlorbenzophenon in 100ml Eisessig wird mit 3,17 g Kaliumcyanat versetzt und 1* bis 18 Stunden auf 55 bis 60⁰C erwärmt und gerührt" Das Reaktionsgemisch wird danach in 500 ml Eiswasser eingegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit Äther gewaschen und getrocknet. Das 1 -Cyclopropylmethyl-

50 100 200

34,0 39,6 56,5 35,4 43,3 59, S 33,7 46,4 54,9

34,2 39,4 55.4 38,4 46,3 60.1

32 44,6

47.2

29,3

100	38,6
200	50,0
5(1
100	19.7
200	26.9
50	25.0
100	35.8
200	36.1
50	30.0
100	40,9
200	62,7
5	43.6
10	56.4
20	67,5

>2500

> 1500

>1500

-2500

•2500

720

29

^H)"

l70c
^VerbindunS^en «erden in gleicher Weise

6o

1 l-

H)-chinazolinon, F. 163 bis 164°C" f^rlh1

Py

, F. 168,5 bis 169,5¹C; pp_ylmethy,^_

azohnon, F. 154 bis 155° C-^CPrlh' chinazolinon, F. 172 bis 173" C;

^r^^pylüI"⁴-P^heny^I-⁶-^meth^y-

n, F. 115 bis 116"C; l^phcnyl-e-methyln, F. 162 bis 163°C-

^^^y'-^o-fluorphenyl).

-2(lH)-chmazolino_n, F. 168 bis 169°C;

l-CyclopropylmethyM-phenyl-o^-dichlor-

2(1 H)-chinazolinon, F. 206 bis 207⁰C;
|-Cyclopropylmethyl-4-(2'-pyridyl)-6-brom-

2(1 H)-chihazolinon, F. 1.-21 bis 123°C

(Zersetzung);
l-Cyclopropylmethyl^-phenyl-o-methyl-

mercapto-2(l H)-chinazolinoni F. 133 bis

134° C.

Beispiel 2

Hin Gemisch aus 2 g 2-C'yclopropylmethylamino-5 - trifluormethylbenzophenon, 3 g Carbaminsäure-Mthylester und 0,15 g Zinkchlorid wird 3 Stunden im Ölbad auf 190 bis 200" C erhitzt. Nach dem Abkühlen Wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chro-•latographiert und mit Benzol eluiert. Das Eluat Wird eingedampft. Man erhält das 1 -Cyclopropyllnethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-2(l H)-chinazolinon vom F. 166,5 bis 167.5 C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 2,85 g 2-Cyclopropylmethylamino-5 - chlorbenzophenonimin und 12 ml Triäthylamin in 70 ml Benzol wird tropfenweise und unter Kühlung mit 70 ml 10%iger Phosgenlösung in Benzol versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung und 100 ml Chloroform versetzt und verrührt. Die wäßrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert, und die organischen Lösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umknstallisiert. Das erhaltene 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chlor-2(l HJ-china/olinon schmilzt bei 171 bis i 72 C.

Ψ «

Beispiel 5 Beispiel 4

45

Eine Lösung von 3.8 g2-Cycloprop\lmethylamino-5-chlorbenzophenon in 40 ml wasserfreiem Äther wird mit 3,6 g Trichloracetylchlorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird »n Silikagel Chromatographien und mit Benzol eluiert. Es werden 3 g 2 - (N - Cyclopropylmethyltrichlor·· acetamido) - 5 - chlorbenzophenon als hellgelbes Ul erhalten. Im IR - Absorptionsspektrum tritt bei 1680 cm"¹ die charakteristische Carbonylbande auf. 2,2 g der erhaltenen Verbindung werden in 20 ml Äthanol gelöst und mit 30 ml einer Lösung von Ammo-•iak in Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther angerieben und aus Äthanol umkristallisiert. Die hellgelben Kristalle des erhaltenen 1 - Cyclopropylmethyl - 4 - phenyl-6-chlor-2(lH)-chinazolinons schmelzen bei 171 bis 172° C.

Gemäß Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 2 - Cyclopropylmethylamino - 5 - trifluormethylbenzophenon, wird das 1-Cyclopropylmethyl-4-pheny 1-6■ⁱtrifluormethyl-2(l·H)-cl.^inäzolinon vom R 166 bis 167° C erhalten.

Gemäß Beispiel 4 werden folgende Verbindungen hergestellt:

UCyclöpropylme;thyl-4-phenyl-2(l H)-chin-

azoiinon. F. Γ54 His 155⁰C;
l-CyclopropylmethyM-phenyi-o-brom-

2(1 H)-chinazolinon, F. 163 bis ;64°C;
l-CycIopropylmethyl-4-phenyl-6-ffuor-2(l H)-

chinazolinon, F. 168,5 bis 169,5¹C;
l-Cyclopropylmethyl-'i-phenyl-o-methyl-

2(lH)-chinazolinon, F. 162 bis 163°C;
l-CyclcpropylmethyM-phenyl-o-Tiethoxy-

2(1 H)-chinazolinon. F. 115 bis 116 C;
l-CyclopropylmethyM-phenyl-o-nitro-

2(1 H)-chinazolinon. F. 172 bis 173 C;
l-CyclopropylmethyM-phenyl-oJ-diehlor-

2(1 H)-chinazolinon, F. 206 bis 207 C;
l-CyclopropylmethyM-phenyl-o.S-dichlor-

2(1 HK'hinazolinon. F. 158 bis 159 C;
l-Cyclopropvlmethyl^-to-fluorphenyH-o-chlor-

2(1 H)-china/.olinon. F. 168 bis 169 C;
l-Cyclopropylmethyl-4-(2'-pyndyl)-ft-brom-

2(1 H)-chinazolinon. F. 121 bis 123 C

(Zersetzung).

Beispiel 6

Eine Lösung von 5.13 g 4-Phenyl-6-chlor-2(l H)-chinazolinon in 100 ml Dimethylformamid wird tropfenweise zu einer Suspension von 1 g 50%igem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei lOO'C gerührt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit 5.4 g Cyclopropylmethylbromid versetzt. Danach wird das Gemisch 5 Stunden auf 100' C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit verdünnter Natronlauge gewaschen und filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (7 g) wird an Silikagel chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Aus der ersten Fraktion werden 1.48 g 2-Cyclopropylmethoxy - 4 - phenyl - 6 - chlorchinazolin vom F. 120 bis 121°C erhalten. Aus der zweiten Fraktion werden 3,2 g l-CyclopropylmethyM-phenyl-o-chlor-2(lH)-chinazolinon vom F. 171 bis 172°C erhalten.

Das verfahrensgemäß eingesetzte 4 - Phenyl-6-chlor-2(1 H)-chinazolinon wird folgendermaßen hergestellt:

Zu einer gerührten Lösung von 23,2 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon und 10.1 g Triäthylamin in 100ml wasserfreiem Äther wird unter Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 18,2 g Trichioracetylchlorid in 30 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Wasser gewaschen, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 50 ml Äthanol umknstallisiert. Es werden 32,4 g

4C69

2 - Trichloitacetamido - 5 - chlorbenzophenon als liellgelbe Prismen vom F. 93 bis 94° C erhalten. ; Eine Lösung von 32,1g 2 - Trichloracetamido- $ - chlorbenzophenon in 600 ml Dimethylsulfoxid wird mit 17,0 g Triäthylamin und 65,5 g Ammoniumicetat versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei jkaumtempeiratur stehengelassen und danach in 3 1 Wässer eingegossen. Die gebildete Fällung wird ibfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 21;,4 g 4-Phenyl-6-chIor-2(l H)-chinazolinon, das oberhalb 300° C schmilzt.

Beispiel 7

Gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 10,7 g 4- Phenyl-6-nitro-2(1 H)-chinazolinon und 2,0 g 50%igem Natriumhydrid in 250 ml Dimethylformamid sowie 12,0 g Cyclopropylmethylbromid, werden 6,43 g 1 - Cyclopropylmethyl - 4 - phenyli-nitro-2(1 H)-chinazolinon sowie 1,72 g 2-Cyclopropylmethoxy-4-phenyi-ö-nitrochina/olin erhalten.

Das Chinazolinon wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden hellgelbe Nadeln vom P. 172 bis 173 C erhalten. Das Chinazolin wird ebenfalls aus Äthanol umkristallisiert. Es werden farblose Nadeln vom F. 142 bis 144° C erhalten.

Das verfahrensgemäß eingesetzte 4 - Phenylfc - nitro - 2( 1 H) - chinazolinon wird folgendermaßen hergestellt:

Fin Gemisch aus 12,1 g 2-Amino-5-nitroben/ophenon, 12''ImI Meihyienchlorid und 10 ml Pyridin wird tropfenweise bei Raumtemperatur mit 10,9 g Trichloracelylchlorid versetzt. Nach 2stündigem Rühren wird das Gemisch mit 50 ml Wasser versetzt. Die organische Lösung wird gemäß Beispiel 6 aufgearbeitet. Es werden 15.1 g 2-Trichloracetamido-5-nitrobenzophcnon vom F. 116 bis 117,5 C erhalten. Nach ümkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Chloroform werden hellbraune Kristalle vom F. 118 bis 119 C erhalten.

Eine Lösung von 3,9 g 2 - Trichloracetamido-5 - nitrobenzophenon in 100 ml tert. - Butanol wird mit 3.4 g einer 10%igen Lösung von Ammoniak in Äthanol 3 Stunden im Bombenrohr auf etwa 120' C erhitzt. Danach wiH das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Man erhält das 4- Phenyl-6-nitro-2(1 H)-chinazolinon.

Beispiel 8

Eine Suspension von 4,52 g 4 - Phenyl - 6 - brom-2(1 H) - chinazolinon in 70 ml Dimethylformamid wird mit 0,63 g 62,5%igem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten auf 100⁰C erhitzt Sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 4,5 g Cyclopropylmethylbromid versetzt. Danach wird das Gemisch 6 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser eingegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand gemäß Beispiel 6 behandelt. Es werden 1,58 g 2-Cyclopropylmethoxy-4-phenyl-6-brom-2(l H)-chinazolin erhalten, das nach Ümkristallisation aus Äthanol in Form Farbloser Nadeln anfällt und bei 133 bis 134 C schmilzt. Ferner werden 2,63 g 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6 - brom - 2{1 H) - chinazolinon erhalten, das nach Ümkristallisation aus Äthanol in Form hellgelber feiner Nadeln anfällt, die bei 163 bis 164⁰C schmelzen. Das verfahrensgemäß eingesetzte 4 - Phenyl-6-brom-2(lH)-chinazolinon wird gemäß Beispiel 6 und 7 hergestellt. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Dimethylformamid schmilzt die Verbindung bei 278 bis 28O⁰C.

Beispiel 9

Gemäß Beispiel 8 werden 3,6 g 4-Phenyl-6-fluor-2(1 H)-chinazolinon mit 5,4g Cydopropylmethyl-

ij bromid umgesetzt. Es werden 1,68 j; 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-fluor-2(l H)-chinazolinon sowie 1,0 g 2 - Cyclopropylmethoxy - 4 - phenyl - 6 - fluorchinazolin erhalten. Das Chinazolinon wird aus Äthanol umkristallisiert. Die hellgelben Nadeln schmelzen bei 168,5 bis 169,5° C. Das Chinazolin wird ebenfalls aus Äthanol umkristallisiert. Die (arblosen Kristalle schmelzen bei 92 bis 93"C.

Das verfahrensgemäß eingesetzte 4-Phenyl-6-rluor-2(1 H)-china/olinon wird gemäß Beispiel 6 und 7 her-

¹S gestellt.

Beispiel 10

Gemäß Beispiel 9 werden 4,5 g 4-Phenyl-6-methylsulfonyl-2(l Hl-china/olinon mit 2,8 g Cyclopropy!- methylbromid umgesetzt. Es werden zwei Isomeren erhalten, nämlich 1 -Cyclopropyimcthyl-4-pheny!- 6 - methylsulfonyl - 2( 1 H)- chinazolinon in farblosen Nadeln vom F. 186 bis 187' C. sowie 2-Cyclopropylmethoxy - 4 - phenyl - 6 - methylsulfonylchinazolin in farblosen Nadeln vom F. 176 bis 178 C.

Beispiel 11

Gemäß Beispiel S, jedoch unter Verwendung von Ίο 3.78 g 4 - Phenyl - 6 - methoxy - 2(1 H) - chinazolinon. werden 2.50 g 1 - Cyclopropylmethyl - 4 - phen>Ιό - methoxy - 2(1 H) - chinazolinon als braunes Π1 und 1,64 g 2-Cyclopropylmethoxy-4-phenyl-6-meihoxychinazolin als gelbes UI erhalten. Das Chinazolinon wird aus einer Mischung von Isopropyläthcr und Äthanol umkristallisiert. Es werden gelbe Prismen erhalten, die bei 115 bis 116 C schmelzen. Das Chinazolin wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Die hellgelben Nadeln schmelzen bei 121 bis 122 C.
Das 4 - Phenyl - 6 - methoxy - 2(1 H) - chinazolinon wird gemäß Beispiel 6 oder 7 hergestellt.

Beispiel 12

Gemäß Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 5,49 g 4-(o-Fluorphenyl)-6-chlor-2(l H)-chinazolinon in 100 ml Dimethylformamid, 1 g 50%igem Natriumhydrid und 6 g Cyclopropylmethylbromid, erhält man 1,48 g 2-Cyclopropylmethoxy-4-(o-fluorphenyl)-

*" 6-chlorchinazolin in Form von Kristallen, die nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Chloroform (5:2) in Form farbloser Nadeln kristallisieren, die bei 168 bis 169⁰C schmelzen. Ferner wurden 1,85 g 1 - Cyclopropylmethyl - 4 - (o - fluorphenyl)-6-chlor-2(1 H)-chinazolinon erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol in Form hellgelber Nadeln kristallisiert, die bei 171 bis 172 C schmelzen.

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Beispiel 13

Gemäß Beispiel 11, jedoch unter Verwendung von 4,45 g 4-Phenyl-2(lH)-chinazolinon, werden 2,30 g 1 - Cyclopropylmethyl-4-phenyl -2(1 H)-chinazclinon sowie 1,20 g 2 - Cyclopropylmethoxy - 4 - phenylchinazolin erhalten. Das Chinazolinon wird aus Äthanol umkristallisiert. Die hellgelben Platten schmelzen bei 154 bis 155° C. Das Chinazolin wird ebenfalls aus Äthanol umkristallisiert. Die hellgelben Prismen schmelzen bei 98 bis 99° C.

Das verfahrensgemäß eingesetzte 4-Phenyl-2(l H)-chinazolinon wird gemäß Beispiel 6 oder 7 hergestellt.

Beispiel 14

Eine Suspension von 2,36 g 4-Phenyl-6-methyl-2(1 H)-chinazolinon in 50 ml Dimethylformamid wird anteilsweise mit 0.42 g 62,5%igem Nairiumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rühren auf 100⁰C erhitzt und danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend werden 3,0 g Cyclopropylmethylbromid eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird gemäß Beispiel 6 behandelt. Man erhält 0,82 g 2 - Cyclopropylmethoxy - 4 - phenyl - 6 - methylchina/olin, das aus Äthanol umkristalüsiert wird. Die fartiosen Nadeln schmelzen bei 162 bis 16TC. Ferner werden 1,46 g l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6 - methyl - 2(1 H) - chinazolinon erhalten, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Die farblosen Nadeln schmelzen bei 95 bis 96^r C.

Das verfahrensgeiiiäß eingesetzte 4 - Phenyl-6 - methyl - 2(1 H) - chinazolinop wird gemäß Beispiel 6 oder 7 hergestellt. Nach UmkristallisaUon aus Dimeihylformamid schmilzt die Verbindung bei 282 bis 283° C.

Beispiel 15

Gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 5,82 g 4 - Phenyl - 6,7 - dichlor - 2(1 H) - chinazolinon in 100 ml Dimethylformamid, 0,84 g o2,5%igem Natriumhydrid und 6,0 g Cyclopropyimethylbromid werden 2,40 g 2-CycIopropylmethoxy-4-pheny1-6,7-dichiorchinazolin erhalten, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Die farblosen Nadeln schmelzen bei 102 bis 103° C. Ferner werden 2,54 g 1-Cyclopropylmethyl - 4 - phenyl - 6,7 - dichlor - 2(1 H) - chinazolinoD erhalten, das aus einer Mischung aus Äthanol und Chloroform umkristallisiert wird. Die hellgelben Prismen schmelzen bei 206 bis 207° C.

Beispiel 16

Gemäß Beispiele werden 1,21g 4-(2'-Pyridyl>6 - brom - 2( 1 H) - chinazolinon in 20 ml Dimethylformamid mit 0,17 g 62,5%igem Natriumhydrid und 1,2 g Cyclopropyimethylbromid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (0,87 g) wird an Silikagel Chromatographien und mit Chloroform eluiert. Es wird das 2-Cyclopropylmethoxy - 4 - (2' - pyridyl) - 6 - bromchinazolin erhalten, das aus Äthanol umkristalüsiert wird. Die

'5 hellgelben Nadeln schmelzen bei 108 bis 109° C.

Nach weiterem Eluieren der Säule mit Äthylacetat

wird das 1 - Cyclopropylmethyl - 4 - (2' - pyridyl)-6-brom-2(1 H)-chinazolinon als öl erhalten, das beim Anreiben mil einer Mischung aus Äthanol und Petroläther kristallisiert. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Benzol wird das 1 -Cyclopropyimethyl-4-(2'-pyridyl)-6-brom-2(l H)-chinazolinon mit 1 MoI Äthanol in Form hellgelber Prismen vom Schmelzpunkt 121 bis 123⁰C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 17

Gemäß Beispiel 2 werden folgende Verbindungen hergestellt:

l-CyclopropylmethyM-pheiiyl^-methyl-

2(1 H)-chmazolinon, F. 125,5 bis 126,5° C;
l-CyclopropyImethyl-4-(2'-pyridyl)-6-nitro-

2(1 H)-chinazolinon, F. 170 bis 172°C;
l-Cyclopropylmethyl-4-(2'-pyridyl)-6-chlor-

2(1 H)-chinazolinon, F. 118 bis 119°C;
l-Cyclopropylmet'r/M-phenyl-S-chlor-

2(lH)-cliinazolinon, F. 163 bis 164° C.

Beispiel 18

Gemäß Beispie! 8 werden folgende Verbindungen hergestellt:

l-Cyclopropylmethyl-4-(2'-pyridyI)-6-chlor-2(1 H)-chinazolinon, F. 120,5 bis 122°C;

l-Cyclopropylmethyl^-phenyl^-chlor-2(1 H)-chinazolinon, F. 169 bis 170°C.

Claims

Patentansprüche:

1. 1 -Cyclopropylmcihyl-2(1 H)-chinazolinonderivate der allgemeinen Formel

CH,

(D

in der R₁ eine Phenyl-, o-Fluorphenyl- oder - Pyridylgruppe, R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy-, Methylmercapto-, Methylsulfonyl-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe, R₃ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe und R₄ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, sowie ihre Salze mit Säuren.