PL81273B1

PL81273B1 - Quinazolinone derivatives[us3712892a]

Info

Publication number: PL81273B1
Application number: PL1970142437A
Authority: PL
Original assignee: Sumitomo Chem Co Ltdja
Priority date: 1969-08-02
Filing date: 1970-08-01
Publication date: 1975-08-30
Also published as: IL35035A; CH554877A; DK127556B; NO128277B; IL35035A0; YU3277A; US3712892A; FI54301C; NL7011359A; FR2060075A1; NL151704B; DE2037693A1; FR2060075B1; DE2037693C3; GB1313789A; CH553791A; CH553190A; DE2037693B2; FI54301B

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinazoliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych chinazoliny o wzorze 1, w którym D oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, n oznacza liczbe calkowita 0 — 3, R1? R2 i R3 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru, chlorowca, grupe nitrowa, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1—4 atomach wegla, grupe alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, grupe al- kilosulfinylowa o 1—4 atomach wegla lub grupe trójfluorometyIowa, R4 oznacza grupe cykloalkilo- wa o 3—6 atomach wegla, a W oznacza atom tlenu lub siarki, oraz ich soli addycyjnych z kwasami. Te nowe zwiazki odznaczaja sie cennymi wlasciwo¬ sciami farmakologicznymi.W zwiazkach o wzorze 1 przykladami atomów chlorowca sa chlor, brom, jod lub fluor, przykla¬ dami grup alkilowych sa grupy metylowa, etylo¬ wa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izo- butylowa i III-rzed. butylowa, przykladami grup alkoksylowych sa grupy metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa i III-rzed. butoksylowa, a przykla¬ dami grup cykloalkilowych sa grupy cyklopropyIo¬ wa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylo- wa, metylocyklopropylowa, dwumetylocyklopropy- lowa i podobne. W przypadku, gdy grupa —CnH2:i we wzorze 1 oznacza grupe alkilenowa o 1—3 ato¬ mach wegla, to jest to grupa metylenowa, etyleno¬ wa, 1-me/tyloetylenowa, 2-metyloetylenowa lub 10 15 20 25 30 trójmetylenowa. Jeden typ zwiazków objetych ogól¬ nym wzorem 1 ma wzór la, a drugi typ zwiazków ma wzór Ib, w których to wzorach D, maja wyzej podane znaczenie. 5 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich farma¬ ceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodoro- wy, siarkowy, fosforowy, azotowy, octowy, meleino- wy, fumarowy, winowy, bursztynowy lub cytryno¬ wy, posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza jako srodki przeciwzapalne i znieczula¬ jace, a takze znajduja zastosowanie jako zwiazki posrednie do otrzymywania innych leków. Na przy¬ klad, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)- -chinazolinon wykazuje dzialanie hamujace obrzek wywolany karagenina u szczura i hamuje obrzek w 44,8% przy dawce 15 mg/kg (przy podawaniu doustnym), w 53,3% przy dawce 75 mg/kg i w 73,1% przy dawce 150 mg/kg, przy czym nie obserwuje sie objawów zatrucia, jak równiez nie stwierdza sie utajonego krwawienia w kale szczurów przy dawce 1500 mg/kg przy podawaniu doustnym. Dzia¬ lanie przeciwzapalne tego zwiazku jest 6-krotnie wieksze niz l,2-dwufenylo-3,5-dwuketo-4-n-butylo- pirazolidyny (fenylobutazon), a jego ostre i chro¬ niczne dzialanie toksyczne jest duzo mniejsze niz fenylobutazonu.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne chinazoliny o wzorze ogólnym 1 mozna 812733 81273 4 wytwarzac róznymi metodami. Pierwszy sposób wytwarzania pochodnych chinazoliny o wzorze 1 polega na reakcji zwiazku o wzorze 4, w którym Ri, R2, R4, D i n maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom tlenu lub grupe iminowa, ze zwiazkiem posiadajacym w czasteczce grupe —NCO lub —NCS, takim jak kwas cyjanowy lub jego sól, kwas tiocyjanowy lub jego sól, ester kwa¬ su karbaminowego, ester kwasu tiocyjanowego lub halogenek kwasu karbaminowego.Przykladami soli kwasu tiocyjanowego sa tio- cyjanian sodu, potasu i amonu. Przykladami estrów kpu^asu karbaminowego sa karbaminiany alkilowe, takfe Jatf karbaminidfo etylu i metylu. Przykladem lfelogenku kwasu karbaminowego jest chlorek kar¬ lemylu. Reakcje prowadzi sie w obecnosci roz- £s^p^aJni]j,aiLl|JD^;b^zl rozpuszczalnika. Temperatura ikcji-fr^trzytjr rozpuszczalnik zaleza od zwiazku zawierajacego grupe —NCO lub —NCS.Pochodne 2(lH)-chinazolinotionu o wzorze Ib mozna przeprowadzic do odpowiednich pochodnych 2(lH)-chinazolinonów o wzorze la przez traktowa¬ nie srodkiem utleniajacym w rozpuszczalniku, lub w mieszaninie rozpuszczalników. Przykladami srodków utleniajacych sa nadtlenek wodoru i nad¬ manganiany. Wybór rozpuszczalnika zalezy od srodka utleniajacego. Równiez temperatura reakcji zalezy od zastosowanego srodka utleniajacego.Z drugiej strony pochodne 2(lH)-chinazolinonu o wzorze la mozna przeprowadzic do odpowiednich pochodnych 2(lH)-chinazolinotionu o wzorze Ib przez reakcje z pieciosiarczkiem dwufosforu.Zwiazki o wzorze 4 otrzymuje sie w reakcji po¬ chodnych indolu o wzorze 5, w którym D, R1? R2, R4 i n maja wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla w rodniku alkoksylowym, grupe karboksylowa, karbamoilowa lub cyjanowa ze srodkiem utlenia¬ jacym, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 6, w którym D, Rj, R2, R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenie hydrolizuje sie. Jesli to pozadane, otrzy¬ many zwiazek o wzorze 4a, w którym R1? R2, R4, D i n maja wyzej podane znaczenie, zadaje sie amo¬ niakiem i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 4b, w którym R1? R2, R4, D i n maja wyzej podane znaczenie.Przykladami srodków utleniajacych stosowanych do utleniania pochodnych indolu o wzorze 5 sa: ozon, nadtlenek wodoru, kwas nadtlenowy (np. kwas nadmrówkowy, nadoctowy, lub nadbenzoeso- wy), kwas chromowy, nadmanganian potasowy i podobne. Korzystnym srodkiem utleniajacym jest dswas chromowy lub ozon. Reakcje utleniania ko¬ rzystnie prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalni¬ ka lub mieszaniny rozpuszczalników. Wybór roz¬ puszczalnika zalezy od zastosowanego srodka utle¬ niajacego i moze nim byc woda, aceton, czterochlo¬ rek wegla, kwas octowy, kwas siarkowy i podobne.Srodek utleniajacy stosuje sie w ilosciach stechio- metrycznych lub w nadmiarze. Temperatura reakcji zalezy od srodka utleniajacego.Hydroliza zwiazku o wzorze 6 zachodzi w obec¬ nosci srodka hydrolizujacego, takiego jak kwas mineralny np. kwas chlorowodorowy i siarkowy, wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotle¬ nek sodowy i potasowy, wodorotlenek metalu ziem alkalicznych, np. wodorotlenek wapniowy i barowy, weglan metalu alkalicznego, np. weglan sodowy i potasowy oraz pochodne amoniaku, np. wodoro- 5 tlenek amonowy. Reakcje hydrolizy prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika lub mieszaniny roz¬ puszczalników. Przykladami odpowiednich rozpusz¬ czalników sa: woda, metanol, etanol, aceton, sulfo- tlenek metylu i podobne oraz ich mieszaniny. io Zwiazki o wzorze 4b otrzymuje sie równiez w reakcji pochodnych benzonitrylu o wzorze 7, w którym Rl5 R2, R4 i n maja wyzej podane znacze¬ nie, ze zwiazkiem o wzorze D-M, w którym D ma wyzej podane znaczenie, a M oznacza Li, MgBr, 15 MhCl lub MgJ, w sposób opisany w japonskim opisie patentowym nr 26459.Inny sposób wytwarzania pochodnych chinazoli¬ ny o wzorze 1 polega na reakcji zwiazku o wzorze 4b z fosgenem, a nastepnie, jesli to pozadane, na 20 traktowaniu produktu o wzorze la pieciosiarczkiem dwufosforu.Reakcje zwiazku o wzorze 4b ze stechiometrycz- na iloscia lub nadmiarem fosgenu prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego 25 jak eter, benzen, chloroform, toluen, dioksan i po¬ dobne. Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas. Przykladami srodków wia¬ zacych kwas sa trzeciorzedowe zasady organiczne, takie jak trójetyloamina, trójbutyloamina, pirydy- 30 na lub N-metylopiperydyna; wodorotlenki metali, takie jak wodorotlenek sodowy lub potasowy; we¬ glany metali alkalicznych, takie jak weglan sodo¬ wy lub potasowy.Inny sposób wytwarzania pochodnych chinazoliny 35 o wzorze 1 polega na reakcji zwiazku o wzorze 4a z kwasem trójchlorowcooctowym o wzorze 8, w którym Xx, X2 i X3 oznaczaja jednakowe lub róz¬ ne atomy chlorowca, lub z reaktywna pochodna kwasu o wzorze 8, a nastepnie otrzymana pochodna 40 trójchlorowcoacetamidu o wzorze 9, w którym Ru R2, R4, D, n, Xi, X2 i X3 maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z amoniakiem.Przykladami reaktywnych pochodnych kwasu trójchlorowcooctowego sa halogenki kwasowe, bez- 45 wodniki lub estry. Reakcje prowadzi sie bez roz¬ puszczalnika lub w srodowisku obojetnego rozpusz¬ czalnika, bez lub ze srodkiem kondensujacym. Roz¬ puszczalnik wybiera sie w zaleznosci od uzytego kwasu trójchlorowcooctowego lub jego reaktyw- so nych pochodnych. Korzystnie stosuje sie rozpusz¬ czalnik obojetny w stosunku do obydwu zwiazków wyjsciowych. Stosowanymi rozpuszczalnikami sa np. benzen, ksylen, eter, czterowodorofuran, chlo¬ rek metylenu, chloroform i podobne. W przypadku 55 gdy pochodna kwasu trójchlorowcooctowego lub srodek kondensujacy sa ciekle, reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika. Gdy pochodna kwasu, trójchlo¬ rowcooctowego jest halogenek kwasowy, pozadane jest prowadzenie reakcji w obecnosci srodka kon- 60 densujacego, którym moze byc zasada nieorganicz¬ na, taka jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, weglan sodowy lub potasowy, albo zasada orga¬ niczna, taka jak pirydyna, trójetyloamina lub po¬ dobne. Jezeli stosuje sie wolny kwas trójchlorowco- 65 octowy, odpowiednimi srodkami kondensujacymi sa5 81273 6 dwucykloheksylokarbodwuimid, N-cykloheksylo- -N'-morfolinoetylokarbodwuimid lub trójchlorek fosforu.Reakcje pochodnych trójchlorowcoacetamidu o wzorze 9 z amoniakiem prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika. Korzystnymi rozpuszczalnikami sa alkohole, takie jak metanol, etanol, alkohol izopro¬ pylowy, trzeciorzedowy butylowy i podobne. Mozna równiez stosowac sulfotlenek metylu. Amoniak do mieszaniny reakcyjnej, w ilosciach stechiometrycz- nych lub w nadmiarze, dodaje sie w postaci gazo¬ wej, cieklej, roztworu alkoholowego lub w postaci soli amonowych, (np. octan amonu lub mrówczan amonu), z których w czasie reakcji wywiazuje sie amoniak. Reakcje zasadniczo prowadzi sie w tem¬ peraturze pokojowej, lecz moze ona byc wyzsza lub nizsza, jesli to konieczne dla pozadanego przebiegu reakcji.Jeszcze inny sposób wytwarzania pochodnych chinazoliny o wzorze 1 polega na reakcji pochodnych chinazoliny niepodstawionych w pozycji 1, o wzorze 10, w którym Rl5 R2, D i W maja wyzej podane zna¬ czenie, z reaktywnym estrem zwiazku o wzorze HO—CnH2n—R4, w którym R4 i n maja wyzej podane znaczenie. Przykladami tych reaktywnych estrów sa estry z kwasem chlorowcowodorowym, takie jak chlorki, bromki lub jodki oraz estry z kwasem sulfonowym, takie jak metanosulfonian, p-toluenosulfonian, (3-naftalenosulfonian i trójchlo- rometanosulfonian. Reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 10 z reaktywnym estrem zwiazku HO—CnH2n—R4 w obecnosci srodka alkalicznego lub zwiazek o wzorze 10 najpierw poddaje sie reakcji ze srodkiem alkalicznym, w celu wytworzenia soli metalicznej, a nastepnie te sól poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem zwiazku HO—CnH2n—R4 Przykladami srodków alkalicznych sa: wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodowy lub litowy, wodorotlenki metali alkalicznych takie jak wodorotlenek potasu, amidki metali alkalicznych takie jak amidek sodowy, potasowy lub litowy, zwiazki metaloorganiczne takie jak butylolit lub fenylolit, alkoholany metali alkalicznych, takie jak metylan sodowy, etylan sodowy, trzeciorzedowy butylan potasowy lub podobne. Reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego takiego jak benzen, toluen, ksylen, dwumetylofor- mamid, dwumetyloacetamid, eter dwufenylowy, sul¬ fotlenek metylu, metyloetyloketon, N-metylopiroli- don i podobne oraz ich mieszanin. Temperature reakcji utrzymuje sie w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.Reakcji wytwarzania zwiazku o wzorze 1 towa¬ rzyszy czesto tworzenie sie pochodnych chinazoliny o wzorze lOa, w którym D, n, Rb R2, R4 i W maja wyzej podane znaczenie. Rozdzielenie pochodnych chinazoliny o wzorze 1 od pochodnych o wzorze lOa przeprowadza sie znanymi metodami, np. metoda chromatografii. Pochodne chinazoliny o wzorze lOa powstaja glównie w reakcji niepodstawionego w pozycji 1 zwiazku o wzorze 10, w którym W ozna¬ cza atom siarki z reaktywnym estrem zwiazku o wzorze HO—CnH2n—R4.Przykladami zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace zwiazki: l-cyklopropylometylo-4-fenylo-2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-fenylo-5-chloro-2(lH)-chi- nazolinon l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chi- 5 nazolinon l-cyklopropylometylo-4-fenylo-7-chloro-2(lH)-chi- nazolinon l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-bromo-2(lH)-chi- nazolinon 10 l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-fluoro-2(lH)-chi- nazolinon l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-chloro-8-metylo- -2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-metoksy-2(lH)- 15 -chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-metylotio-2(lH)- -chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-metylosulfonylo- -2(lH)-chinazolinon 20 1-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-trójfluorometylo- -2(lH)-chinazolinon 1 -cyklopropylometylo-4-fenylo-6,8-dwuchloro- -2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-(o-fluorofenylo)-6-nitro- 25 -2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-(o-chlorofenylo)-6-nitro- -2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-(m-chlorofenylo)-6-nitro- -2(lH)-chinazolinon 30 l-cyklopropylometylo-4-(p-chlorofenylo)-6-nitro- -2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-(o-tolilo)-6-nitro-2(lH)- -chinazolinon l-cyklopropyloetylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH)-china- 35 zolinon l-cyklopropylopropylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH)-chi- nazolinon l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH)-chi- nazolinon 40 l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-metylosulfinylo- -2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6,7-dwuchloro- -2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-chloro-8-nitro- -2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-chloro-8-metylo- tio-2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6,7-dwumetylo- -2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6,7-dwumetoksy- -2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chi- nazolinotion l-cyklopropylometylo-4-(p-metoksyfenylo)-6-chlo- ro-2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-(o-chlorofenylo)-6-chloro- -2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-(p-chlorofenylo)-6-chloro- -2{lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-(m-chlorofenylo)-6-chlo- ro-2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-(m-chlorofenylo)-6-me- toksy-2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-(o-fluorofenylo)-6-chloro- -2(lH)-chinazolinon 55 6081278 7 8 l-cyklopropylometylo-4-(p-fluorofenylo)-6-chloro- -2(lH)-chinazolinon l-cyklopropyloetylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chi- nazolinon l-cyklopropylometylo-4-(2'-pirydylo)-6-chloro- -2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-(2'-pirydylo)-6-bromo- -2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-(3'-pirydylo)-6-chloro- -2(lH)-chinazolinon l-cyklopropylometylo-4-(4'-pirydylo)-6-chloro- -2(lH)-chinazolinon l-cyklobutylometylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chi- nazolinon l-cyklopentylometylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chi- nazolinon l-cykloheksylometylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)- -chinazolinon l-cykloheksylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazoli- non l-cykloheksyloetylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chi- nazolinon Ponizsze przyklady wyjasniaja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu. Przy¬ klady I—VI ilustruja sposób wytwarzania zwiaz¬ ków wyjsciowych.Przyklad I. Roztwór 50 g bezwodnika chro¬ mowego w 50 ml wody wkrapla sie do zawiesiny 60,2 g l-cyklopropylometylo-3-fenylo-5-chloroindo- lokarboksylanu-2 etylu w 340 ml lodowatego kwa¬ su octowego, w temperaturze 20—25°C. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 50—55°C w ciagu 6 godzin, a nastepnie wylewa ja do wody i ekstrahuje sie toluenem.Wyciagi toulenowe laczy sie, przemy¬ wa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Roz¬ puszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 61,8 g surowego 2-(N-cyklo- propylometyloetoksaliloamino)-5-chlorobenzofe- non w postaci oleju. Po rekrystalizacji produktu z mieszaniny etanolu i eteru naftowego otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 67—68°C.Tak otrzymany surowy 2-(N-cyklopropylometylo- etoksaliloamino)-5-chlorobenzofenon rozpuszcza sie w 260 ml sulfotlenku metylu. Do roztworu dodaje sie 57 g 40% wodnego roztworu wodorotlenku po¬ tasowego i mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 50—55°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda, wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 43,4 g su¬ rowego 2-cyklopropylometyloamino-5-chlorobenzo- fenonu o tmperaturze topnienia 77—78°C. Czysty produkt, o temperaturze topnienia 86—87°C otrzy¬ muje sie po przekrystalizowaniu surowego produk¬ tu z etanolu.Przyklad II. Mieszanine 25 ml stezonego kwasu solnego i 25 ml wody dodaje sie do roztworu 2,5 g 2-(N-cyklopropylometyloetoksaliloamino)-5- -chlorobenzofenonu w 62,5 ml etanolu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 go- godzin, a po ochlodzeniu zateza ja pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, dodaje sie 100 ml wody i ekstra¬ huje chloroformem. Wyciagi chloroformowe laczy sie, przemywa kolejno woda i 20°/o roztworem wo¬ dorotlenku potasowego, a nastepnie suszy nad siar¬ czanem sodowym. Chloroform odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie ilosciowo 2-cyklopropylometyloamino-5-chlorobenzofenon.Przyklad III. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, z tym, ze zamiast 1-cyklopropylo- metylo-3-fenylo-5-chloroindolokarboksylanu-2 etylu stosuje sie kwas l-cyklopropylometylo-3-fenylo-5- chloroindolokarboksylowy-2. Otrzymuje sie 2-(N- -cyklopropylometylohydroksyoksaliloamino)-5-chlo- robenzofenon w postaci oleju. Mieszanine 8 g tego produktu, 9,2 g wodorotlenku sodowego i 100 ml wody ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie, wytracony osad odsacza, przemywa woda i su¬ szy. Otrzymuje sie 2-cyklopropylometyloamino-5- chlorobenzofenon o temperaturze topnienia 82-83°C.Produkt ten jest identyczny z produktem wytwo¬ rzonym w przykladzie I, co stwierdzono na pod¬ stawie widma w podczerwieni.Przyklad IV. Roztwór 70 g bezwodnika chro¬ mowego w 70 ml wody wkrapla sie w temperatu¬ rze pokojowej do zawiesiny 73,6 g 1-cyklopropylo- metylo-2-cyjano-3-fenylo-5-chloroindolu w 500 ml lodowatego kwasu octowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy.Nastepnie mieszanine przesacza sie, przesacz wlewa sie do wody i ekstrahuje chloroformem. Wyciagi chloroformowe laczy sie, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie 55 g 2-(N-cyklopropylometylocyjanokarbonyloami- no)-5-chlorobenzofenonu w postaci oleju. Do roz¬ tworu 34 g tego zwiazku w 100 ml etanolu dodaje sie roztwór 120 g wodorotlenku sodowego w 300 ml wody i mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie chloroformem. Wyciagi chloroformowe laczy sie i suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym eluowanym chloroformem.Otrzymuje sie 2-cyklopropylometyloamino-5-chloro- benzofenon o temperaturze topnienia 82—83°C.Produkt ten jest identyczny z produktem z przy¬ kladu I, co stwierdzono na podstawie widma adsorpcyjnego w podczerwieni.Przyklad V. Do roztworu 17,5 g l-((3-cyklo- heksyloetylo)-3-penylo-5-chloroindolokarboksylanu- -2 etylu w 95 ml lodowatego kwasu octowego wkrapla sie w temperaturze 20—25°C roztwór 11,5 g bezwodnika chromowego w 11,5 ml wody. Miesza¬ nine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, a nastepnie ogrzewa w temperaturze 50— -55°C w ciagu 5 godzin. Mieszanine reakcyjna po ochlodzeniu wlewa sie do 500 ml wody i ekstrahuje chloroformem. Wyciagi chloroformowe laczy sie, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym.Nastepnie odpedza sie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem i otrzymuje 17,5 g 2-[N-(|3-cyklo- heksyloetylo)-etoksaliloamino]-5-chlorobenzofenonu w postaci oleju. Produkt ten rozpuszcza sie w 400 ml etanolu i do roztworu wkrapla sie 150 ml stezonego kwasu solnego. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin.Nastepnie odpedza sie rozpuszczalnik pod zmniej- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 81273 10 szonym cisnieniem, a do pozostalosci dodaje sie 300 ml zimnej wody. Mieszanine neutralizuje sie stezonym wodorotlenkiem amonowym, a nastepnie ekstrahuje eterem. Wyciagi eterowe laczy sie, prze¬ mywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Roz¬ puszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i otrzymuje sie 10,7 g 2-(|3-cykloheksyloetylo- amino)-5-chlorobenzofenonu w postaci brazowego oleju.Przyklad VI. Roztwór 13,5 g bezwodnika chromowego w 13,5 ml wody dodaje sie do roztwo¬ ru 17,4 g l-cyklopropylometylo-3-fenylo-5-trój- fluorometyloindolokarboksylanu-2 etylu w 100 ml lodowatego kwasu octowego, w temperaturze 20— —25°C. Otrzymana mieszanine miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 30 minut, a nastepnie ogrzewa w temperaturze 50—55°C w ciagu 7 go¬ dzin.Mieszanine reakcyjna po ochlodzeniu wlewa sie do 500 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie chlo¬ roformem, porcjami po 150 ml. Wyciagi chlo¬ roformowe laczy sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym, a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 16,4 g 2-(N-cyklopropylometyloetoksaliloamino)-5-trójfluo- rometylobenzofenonu w postaci oleju. Produkt ten rozpuszcza sie w 200 ml 20% wodorotlenku pota¬ sowego. Roztwór ogrzewa sie w temperaturze 70— —80°C, mieszajac w ciagu 4 godzin, a nastepnie oziebia na lazni lodowej. Wytracony zólty osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 7,47 g 2-cyklopropylometyloamino-5-trójfluorome- tylobenzofenonu o temperaturze topnienia 102— —103,5°C.Przyklad VII. Do roztworu 11,4 g surowego 2-cyklopropylometyloamino-5-chlorobenzofenonu w 100 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie 3,17 g cyjanianu potasu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 55 —60°C, mieszajac w ciagu nccy. Nastepnie mieszanine wylewa sie do 500 ml lodowatej wody. Wytracony osad oddziela sie przez przesaczenie, przemywa woda, eterem i suszy.Otrzymuje sie l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6- -chloro-2(lH)-chinazolinu o temperaturze topnienia 169—170°C.W sposób analogiczny do wyzej opisanego otrzy¬ muje sie nastepujace zwiazki: l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-bromo-2(lH)-chi- nazolinon o temperaturze topnienia 163—164°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-fluoro-2(lH)-chi- nazolinon o temperaturze topnienia 168,5—169,5°C, l-cyklcpropylometylo-4-fenylo-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 154—155°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH)-china- zolinon o temperaturze topnienia 172—173°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-metoksy-2(lH)~ -chinazolinon o temperaturze topnienia 115—116°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-metylo-2(lH)-chi- nazolinon o temperaturze topnienia 162—163°C, l-cyklopropylometylo-4-(c-fluorofenylo)-6-chloro- -2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 168— —169°C, l-cyklopropylometylo-4-(o-chlorofenylo)-6-chloro- -2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 202— —203°C, l-cyklopropylometylo-4-(p-metylofenylo)-2(lH)-chi- nazolinon o temperaturze topnienia 159—160°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6,7-dwuchloro- -2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 206— 5 —207°C, l-cyklobutylometylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-china- zolinon o temperaturze topnienia 115—116°C, l-cyklopentylometylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chi- nazolinon o temperaturze topnienia 222—223°C, 10 l-cykloheksylometylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chi- nazolinon o temperaturze topnienia 224,5—225,5°C, l-cykloheksylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia okolo 120°C, l-cyklopropylometylo-4-(2'-pirydylo)-6-bromo- 15 -2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 121— 123°C (z rozkladem), l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-metylosulfinylo- -2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 181— —182°C, 20 l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-metylotio-2(lH)- -chinazolinon o temperaturze topnienia 133—134°C.Przyklad VIII. Do roztworu 2,85 g 2-cyklo- propylometyloamino-5-chlorobenzofenonu w 20 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie 1 g tiocyja- 25 nianu sodu.Nastepnie mieszanine ogrzewa sie, mieszajac w temperaturze 60°C w ciagu 20 godzin. Po ochlo¬ dzeniu mieszanine reakcyjna rozciencza sie 50 ml chloroformu i przemywa trzykrotnie woda. War- 30 stwe organiczna oddziela sie, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Olejowa pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym eluowanym chloro¬ formem. Otrzymuje sie l-cyklopropylometylo-4- 35 -fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazolinotion. Po rekrysta¬ lizacji z mieszaniny etanolu i chloroformu otrzy¬ muje sie pomaranczowe igly o temperaturze topnie¬ nia 230—231°C.Przyklad IX. Do roztworu 5,72 g 2-cyklopro- 40 pylometyloamino-5-chlorobenzofenonu w 40 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie 2,43 g tio- cyjanianu potasu.Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 55°C w ciagu 20 godzin. Nastepnie postepuje sie w spo- 45 sób opisany w przykladzie VIII. Otrzymuje sie po¬ maranczowe krysztaly l-cyklopropylometylo-4-fe- nylo-6-chloro-2(lH)-chinazolinotionu o temperatu¬ rze topnienia 225—227°C.Przyklad X. Do roztworu 6,84 g 2-(|3-cyklo- 50 heksyloetyloamino)-5-chlorobenzofenonu w 40 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie 1,8 g cyja¬ nianu potasu.Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 53—55°C, mieszajac, w ciagu 17 godzin. Nastepnie miesza- 55 nine reakcyjna po ochlodzeniu wylewa sie do 200 ml wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odpedza rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromato- 60 graf uje sie na zelu krzemionkowym eluowanym chloroformem.Otrzymuje sie 3,46 g l-(|3-cykloheksyloetylo)- -4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazolinonu, który po przekrystalizowaniu z etanolu daje jasnozólte 65 krysztaly o temperaturze topnienia 115,5—116,5°C.11 81273 12 Przyklad XI. Mieszanine 2,15 g 2-cyklo- heksyloamino-5-chlorobenzofenonu, 3 g karbaminia- nu etylu i 0,15 g chlorku cynku ogrzewa sie na lazni olejowej w temperaturze 190—200°C w ciagu 3 godzin. Mieszanine reakcyjna po ochlodzeniu ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Wyciagi chlor¬ ku metylenu laczy sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym eluowanym benzenem.Otrzymuje sie l-cykloheksylo-4-fenylo-6-chloro- 2(lH)-chinazolinon w postaci zóltego ciala stalego o temperaturze topnienia okolo 120°C.Widmo absorpcyjne w podczerwieni: 1600, 1590, 1580, 1540 cm"1.W sposób analogiczny do wyzej opisanego otrzy¬ muje sie l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-trójfluo- rometylo-2(lH)-chinazolinon o temperaturze top¬ nienia 166,5—167,5°C.Przyklad XII. Do roztworu 2,85 g 2-cyklo- propylometyloamino-5-chlorobenzofenonoiminy i 12 ml trój etyloaminy w 70 ml benzenu wkrapla sie 70 ml 10% roztworu fosgenu w benzynie, stosujac chlodzenie. Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Do pozostalosci dodaje sie 100 ml roz¬ cienczonego wodnego roztworu weglanu sodowego i 100 ml chloroformu. Otrzymana mieszanine mie¬ sza sie a nastepnie warste wodna ekstrahuje sie chloroformem.Warstwy organiczne laczy sie, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 1 -cyklopropylometylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)- -chinazolinon o temperaturze topnienia 171—172°C.Przyklad XIII. Do roztworu 3,8 g 2-cyklo- propylometyloamino-5-chlorobenzofenonu w 40 ml suchego eteru dodaje sie 3,6 g chlorku trójchloro- acetylu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Mieszanine reakcyjna po ochlodzeniu przemywa sie woda, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odpedza roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Olejowa pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemion¬ kowym eluowanym benzenem. Otrzymuje sie 3 g 2-(N-cyklopropylometylotrójchloroacetamido)- -amino-5-chlorobenzofenonu w postaci jasnozóltego oleju.Widmo absorpcyjne w podczerwieni maxl680 cm-1 (C=0) 2,2 g tego zwiazku rozpuszcza sie w 20 ml etanolu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 30 ml etanolowego roztworu amoniaku. Mieszanine pozo¬ stawia sie w pokojowej temperaturze na przeciag 24 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozciera sie z eterem na proszek i otrzy¬ muje sie l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-chloro- -2(lH)-chinazolinon. Po krystalizacji z etanolu otrzymuje sie bladozólte krysztaly o temperaturze topnienia 171—172°C.Przyklad XIV. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie XIII, z tym, ze zamiast 2-cyklo- propylometyloamino-5-chlorobenzonofenonu stosu¬ je sie 2-cyklopropylometyloamino-5-trójfluoromety- lobenzofenon. Otrzymuje sie 1-cyklopropylometylo- -4-fenylo-6-trójfluorometylo-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 166,5—167,5°C.W sposób opisany w przykladzie XIII lub XIV otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 1 -cyklopropylometylo-4-fenylo-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 154—155°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-bromo-2(lH)-chi- nazolinon o temperaturze topnienia 163—164°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-fluoro-2(lH)-chi- nazolinon o temperaturze topnienia 168,5—169,°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-metylo-2(lH)-chi- nazolinon o temperaturze topnienia 162—163°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-metoksy-2(lH)- -chinazolinon o temperaturze topnienia 115—116°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH)-china- zolinon o temperaturze topnienia 172—173°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6,7-dwuchloro- -2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 206— —207°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6,8-dwuchloro- -2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 158— —159°C, l-cyklopropylometylo-4-(o-fluorometylo)-6-chloro- -2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 168— —169°C, l-cyklopropylometylo-4-(o-chlorofenylo)-6-chloro- -2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 202— —203°C, l-cyklopropylometylo-4-(p-tolilo)-6-chloro-2(lH)- -chinazolinon o temperaturze topnienia 159—160°C, l-cyklopropylometylo-4-(2'-pirydylo)-6-bromo- -2(1H)- chinazolinon o temperaturze topnienia 121— —123°C (z rozkladem), l-cyklobutylometylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-china- zolinon o temperaturze topnienia 115—116°C, l-cyklopentylometylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)- -chinazolinon o temperaturze topnienia 222—223°Cr l-cykloheksylometylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)- -chinazolinon o temperaturze topnienia 224,5— —225,5°C, l-cykloheksyloetylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-china- zolinon o temperaturze topnienia 115,5—116,5°C, l-cykloheksylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazoli- non o temperaturze topnienia okolo 120°C.Przyklad XV. Roztwór 5,13 g 4-fenylo-6- -chloro-2(lH)-chinazolinonu w 100 ml dwumetylo- formamidu wkrapla sie do zawiesiny 1 g 50% wo¬ dorku sodowego w 30 ml dwumetyloformamidu.Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 30 minut, mieszajac. Nastepnie do mieszaniny, ochlodzonej do temperatury pokojowej wkrapla sie 5,4 g bromku cyklopropylometyku Otrzymana mieszanine ogrtewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 5 godzin, mieszajac.Mieszanine reakcyjna po ochlodzeniu wlewa sie do 300 ml wody i ekstrahuje chloroformem. Wy¬ ciagi chloroformowe laczy sie, przemywa rozcien¬ czonym wodnym roztworem wodorotlenku sodo¬ wego i przesacza. Przesacz przemywa sie rozcien¬ czonym kwasem solnym, nastepnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odpedza rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w ilosci 7 g 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081273 13 14 chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, sto¬ sujac chloroform jako eluent.Z pierwszej frakcji otrzymuje sie 1,48 g kry¬ sztalów 2-cyklopropylometoksy-4-fenylo-6-chloro- chinazoliny o temperaturze topnienia 120—121°C.Z drugiej frakcji otrzymuje sie 3,2 g kryszta¬ lów l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)- -chinazolinonu o temperaturze topnienia 171— 172°C.Zwiazek wyjsciowy 4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chi- nazolinon, uzyty w tym przykladzie otrzymuje sie nastepujaco: Do roztworu 23,2 g 2-amino-5-chlorobenzofenonu i 10,1 g trójetyloaminy w 100 ml suchego eteru wkrapla sie, w czasie mieszania, roztwór 18,2 g chlorku trójchloroacetylu w 30 ml suchego eteru, stosujac chlodzenie lodem. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze poSo- jowej, a nastepnie przemywa woda.Warstwe eterowa suszy sie nad siarczanem sodo¬ wym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Ole¬ jowa pozostalosc krystalizuje sie z 50 ml etanolu.Otrzymuje sie 32,4 g 2-trójchloroacetamido-5-chlo- robenzofenonu w postaci jasnozóltych graniastoslu- pów o temperaturze topnienia 93—94°C. Do roz¬ tworu 32,1 g tego zwiazku w 600 ml sulfotlenku metylu dodaje sie 17 g trójetyloaminy i 65,5 g octanu amonu. Otrzymana mieszanine pozostawia sie na 24 godziny w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie wlewa ja do 3 1 wody. Wytracony osad od¬ sacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 21,4 g 4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazolinonu o tem¬ peraturze topnienia powyzej 300°C.Przyklad XVI. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie XV. Reakcji poddaje sie 10,7 g 4-fenylo-6-nitro-2(lH)-chinazolinon i 2 g 50% wo¬ dorku sodowego w 250 ml dwumetyloformamidu oraz 12 g bromku cyklopropylornetylu. Otrzymuje sie 6,43 g l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-nitro- -2(lH)-chinazolinonu i 1,72 g 2-cyklopropylome- toksy-4-fenylo-6-nitrochinazoliny.Pierwszy z produktów przekrystalizowuje sie z etanolu i otrzymuje jasnozólte igly o temperatu¬ rze topnienia 172—173°C. Drugi zwiazek równiez przekrystalizowuje sie z etanolu i otrzymuje sie bezbarwne igly o temperaturze topnienia 142— —144°C.Zwiazek wyjsciowy 4-fenylo-6-nitro-2(lH)-china- zolinon wytwarza sie w sposób nastepujacy: Do mieszaniny 12,1 g 2-amino-5-nitrobenzofeno- nu, i 20 ml chlorku metylenu i 10 ml pirydyny wkrapla sie w temperaturze pokojowej 10,9 g chlorku trójchloroacetylu. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin, a nastepnie dodaje do niej 50 ml wody, ciagle mieszajac.Warstwe organiczna oddziela sie i postepujac w dalszym ciagu w sposób opisany w przykladzie XV. Otrzymuje sie 15,1 g 2-trójchloroacetamido-5- -nitrobenzofenonu o temperaturze topnienia 116— —117,5°C, który przekrystalizowuje sie z mieszani¬ ny etanolu i chloroformu. Otrzymuje sie jasnobra- zowe krysztaly o temperaturze topnienia 118— —119°C.Roztwór 3,9 g 2-trójchloroacetamido-5-nitrobenzo- fenonów 100 ml trzeciorzedowego alkoholu butylo¬ wego ogrzewa sie w zatopionej rurze z 3,4 g 10% etanolowego roztworu amoniaku w temperaturze okolo 120°C, w ciagu 3 godzin.Nastepnie mieszanine zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc przemywa sie chlor¬ kiem metylenu i suszy. Otrzymuje sie 4-fenylo-6- -nitro-2(lH)-chinazolinon.Przyklad XVII. Do zawiesiny 4,52 g 4-fe- nylo-6-bromo-2(lH)-chinazolinonu w 70 ml dwu¬ metyloformamidu dodaje sie 0,63 g 62,5% wodorku sodowego. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 30 minut, a nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej i dodaje do niej 4,5 g bromku cyklopropylometylu. Otrzymana mie¬ szanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 6 godzin, nastepnie chlodzi, wlewa do 400 ml wody zakwaszonej kwasem solnym i ekstrahuje chloro¬ formem. Wyciagi chloroformowe przemywa sie ko¬ lejno rozcienczonym kwasem solnym, rozcienczo¬ nym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i woda, a nastepnie suszy nad siarczanem sodowym.Rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc jest w dalszym ciagu obrabiana w sposób opisany w przykladzie XV.Otrzymuje sie 1,58 g krysztalów 2-cyklopropylo- metoksy-4-fenylo-6-bromo-2(lH)-chinazoliny, które po przekrystalizowaniu z etanolu daja bezbarwne igly o temperaturze topnienia 133—134°C oraz 2,63 g krysztalów 1-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-bromo- -2(lH)-chinazolinonu,, które po przekrystalizowaniu z etanolu daja bladozólte igly o temperaturze top¬ nienia 163—164°C.Zwiazek wyjsciowy, 4-fenylo-6-bromo-2(lH)-chi- nazolinon otrzymuje sie w sposób opisany w przy¬ kladach XV i XVI. Po przekrystalizowaniu pro¬ duktu z mieszaniny etanolu i dwumetyloformamidu otrzymuje sie krysztaly o temperaturze topnienia 278—280°C.Postepujac w wyzej opisany sposób poddaje sie reakcji 4,5 g 4-fenylo-6-metylosulfonylo-2(lH)-chi- nazolinonu z 2,8 g bromku cyklopropylometylowego i otrzymuje sie dwa izomery: 1-cyklopropylomety- lo-4-fenylo-6-metylosulfonylo-2(lH)-chinazolinon w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnie¬ nia 186—187°C i 2-cyklopropylometoksy-4-ienylo- -6-metylosulfonylochinazoliny w postaci bezbarw¬ nych igiel o temperaturze topnienia 176—178°C.Zwiazek wyjsciowy, 4-fenylo-6-fluoro-2(lH)-chi- nazolinon otrzymuje sie w sposób opisany w przy¬ kladach XV i XVI. 65 Przyklad XIX. Postepuje sie w sposób opi- 15 20 25 30 35 40 50 Przyklad XVIII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XVII, poddajac reakcji 3,6 g 4-fenylo-6-fluoro-2(lH)-chinazolinonu i 5,4 g brom¬ ku cyklopropylometylu. Otrzymuje sie 1,138 g l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-fluoro-i2(lH) - chi- 55 nazolinonu oraz 1 g 2-cyklopropyk'metoksy-4-fenylo- -6-fluorochinazoliny. Pierwszy zwiazek przekrysta¬ lizowuje sie z etanolu otrzymujac bladozólte igly o temperaturze topnienia 168,5—169,5°C. Drugi zwiazek przekrystalizowuje sie z etanolu otrzymu- 6o jac bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 92—93°C.15 81273 16 sany w przykladzie XVII, z tym, ze zamiast 4-fe- nylo-6-bromo-2(lH)-chinazolinonu uzywa sie 3,78 g 4-fenylo-6-metoksy-2(lH)-chinazolinonu. Otrzymuje sie 2,5 g l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-metoksy- -2(lH)-chinazolinonu w postaci brazowego oleju oraz 1,64 g 2-cyklopropylometoksy-4-fenylo-6-me- toksychinazoliny w postaci zóltego oleju. Pierwszy zwiazek przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru izopropylowego i etanolu. Otrzymuje sie zólte gra- niastoslupy o temperaturze topnienia 115—116°C.Drugi zwiazek przekrystalizowuje sie z eteru izo¬ propylowego. Otrzymuje sie jasnozólte igly o tem¬ peraturze topnienia 121—122°C.Zwiazek wyjsciowy, 4-fenylo-6-metoksy-2(lH)- -chinazolinon otrzymuje sie w sposób opisany w przykladach XV i XVI.Przyklad XX. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie XVII, poddajac reakcji 5,49 g 4-(o-fluorofenylo)-6-chloro-2(lH)-chinazolinonu w 100 ml dwumetyloformamidu, 1 g 50°/o wodorku sodowego i 6 g bromku cyklopropylometylu. Otrzy¬ muje sie 1,48 g krysztalów 2-cyklopropylometoksy- -4-(o-fluorofenylo)-6-chlorochinazoliny oraz 1,85 g l-cyklopropylometylo-4-(o-fluorofenylo)-6-chloro- -2(lH)-chinazolinonu. Pierwszy zwiazek przekrysta¬ lizowuje sie z mieszaniny etanolu i chloroformu w stosunku 5:2. Otrzymuje sie bezbarwne igly o temperaturze topnienia 168—169°C. Drugi zwiazek przekrystalizowuje sie z etanolu i otrzymuje sie bladozólte igly o temperaturze topnienia 171—172°C.Przyklad XXI. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie XX, z tym, ze zamiast 4-(o- -fluorofenylo)-6-chloro-2(lH)-chinazolinonu uzywa sie 5,82 g 4-(o-chlorofenylo)-6-chloro-2(lH)-china- zolinonu. Otrzymuje sie 3,51 g 1-cyklopropylo- metylo-4-(o-chlorofenylo)-6-chloro-2(lH)-chinazoli- nonu i 2,01 g 2-cyklopropylometoksy-4-(o-chlorofe- nylo)-6-chlorochinazoliny. Obydwa zwiazki prze¬ krystalizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie bez¬ barwne igly pierwszego zwiazku o temperaturze topnienia 202—203°C i bezbarwne igly drugiego zwiazku o temperaturze topnienia 171—172°C.Zwiazek wyjsciowy, 4-(o-chlorofenylo)-6-chloro- -2(lH)-chinazolinon otrzymuje sie sposobem analo¬ gicznym do opisanego w przykladach XV i XVI.Przyklad XXII. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie XX, z tym, ze do reakcji uzy¬ wa sie 4,73 g 4-(p-toliloh2(lH)-chinazolinonu.Otrzymuje sie 2,73 g l-cyklopropylometylo-4-(p- -tolilo)-2(lH)-chinazolinu i 1 g 2-cyklopropylo- metoksy-4-(p-tolilo)-chinazoliny. Obydwa zwiazki przekrystalizowuje sie z etanolu. W pierwszym przypadku otrzymuje sie bezbarwne igly o tempe¬ raturze topnienia 159—160°C, w drugim bezbarwne graniastoslupy o temperaturze topnienia 80—81°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie sposobem ana¬ logicznym do opisanego w przykladach XV i XVI.Przyklad XXIII. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie XX, z tym ze do reakcji uzywa sie 4,45 g 4-fenylo-2(lH)-chinazolinonu. Otrzymuje sie 2,3 g l-cyklopropylometylo-4-fenylo-2(lH)-chi- nazolinonu i 1,2 g 2-cyklopropylometoksy-4-fenylo- chinazoliny. Pierwszy zwiazek przekrystalizowuje sie z etanolu i otrzymuje sie jasnozólte plytki o temperaturze topnienia 154—155°C. Drugi zwiazek równiez przekrystalizowuje sie z etanolu i otrzy¬ muje sie jasnozólte graniastoslupy o temperaturze topnienia 98—99°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie sposobem ana- 5 logicznym do opisanego w przykladach XV i XVI.Przyklad XXIV. Do zawiesiny 2,36 g 4-feny- lo-6-metylo-2(lH)-chinazolinonu w 50 ml dwu¬ metyloformamidu dodaje sie porcjami 0,42 g 62,5% wodorku sodowego. Otrzymana mieszanine ogrze- 10 wa sie w temperaturze 100°C w ciagu 30 minut, mieszajac. Nastepnie do mieszaniny wkrapla sie 3 g bromku cyklopropylometylu. Z otrzymana miesza¬ nina postepuje sie w dalszym ciagu w sposób opi¬ sany w przykladzie XV. Otrzymuje sie 0,82 g 15 2-cyklopropylometoksy-4-fenylo-6-metylochinazoli- ny i 1,46 g l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-me- tylo-2(lH)-Chinazolinonu, które przekrystalizowuje sie z etanolu. W pierwszym przypadku otrzymuje sie bezbarwne igly o temperaturze topnienia 162— 20 —167°C, w drugim bezbarwne igly o temperaturze topnienia 95—96°C.Zwiazek wyjsciowy, 4-fenylo-6-metylo-2(lH)-chi- nazolinon otrzymuje sie sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie XV i XVI. Zwiazek ten po 25 przekrystalizowaniu z dwumetyloformamidem ma temperature topnienia 282—283°C.Przyklad XXV. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie XV, z tym, ze reakcji poddaje sie 5,82 g 4-fenylo-6,7-dwuchloro-2(lH)-chinazoli- 30 nonu w 100 ml dwumetyloformamidu, 0,84 g 62,5% wodorku sodowego i 6 g bromku cyklopropylome¬ tylu. Otrzymuje sie 2,4 g 2-cyklopropylometoksy- 4-fenylo<-6,7-dwuchlorochiinazoliny i 2,54 g 1-cyklo- propylometylo-4-fenylo-6,7-dwuchloro-2(lH)-china- 35 zolinonu. Pierwszy zwiazek przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac bezbarwne igly o temperatu¬ rze topnienia 102—103°C, a drugi przekrystalizowuje sie z mieszaniny etanolu i chloroformu otrzymujac bladozólte graniastoslupy o temperaturze topnienia, 40 206—207°C.Przyklad XXVI. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XVII, z tym ze reakcji poddaje sie 5,13 g 4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazolinonu w 100 ml dwumetyloformamidu, 0,84 g 62,5% wo- 45 dorotlenku sodowego i 6 g bromku cyklobutylo- metylu. Otrzymuje sie 2,73 g 2-cyklobutylometoksy- -4-fenylo-6-chlorochinazoliny w postaci zóltego oleju i 1,87 g krysztalów l-cyklobutylometylo-4- fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazolinonu, które po prze- 50 krystalizowaniu z etanolu daja bladozólte igly o temperaturze topnienia 115—116°C.Przyklad XXVII. Sposobem opisanym w przykladzie XXVI poddaje sie reakcji 5,13 g 4-feny- lo-6-chloro-2(lH)-chinazolinonu i 7,1 g bromku cyk- 55 loheksylometylu. Otrzymuje sie dwa izomery — l-cykloheksylometylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chi- nazolinon o temperaturze topnienia po przekrystali¬ zowaniu z etanolu 224,5—225,5°C i 2-cykloheksylo- metoksy-4-fenylo-6-chlorochinazoline o temperatu- 60 rze topnienia 87—88°C.Przyklad XXVIII. Sposobem opisanym w przykladzie XXVI poddaje sie reakcji 5,13 g 4-feny- lo-6-chloro-2(lH)-chinazolinonu i 6,52 g bromku cyklopentylornetylu. Otrzymuje sie dwa izomery — 65 l-cyklopentylometylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)- 15 20 25 30 35 40 45 50 5517 81273 18 -chinazolinon w postaci bladozóltych krysztalów o temperaturze topnienia 222—223°C — (po prze- krystalizowaniu z mieszaniny etanolu z chlorofor¬ mem) i 2-cyklopentylometoksy-4-fenylo-6-chloro- chinazoline w postaci zóltych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 82—84°C.Przyklad XXIX. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XVII. Reakcji poddaje sie 1,21 g 4-(2,-pirydylo)-6-bromo-2(lH)-chinazolinonu w 20 ml dwumetyloformamidu, 0,17 g 62,5% wodorku sodo¬ wego i 1,2 g bromku cyklopropylometylu. Miesza¬ nine reakcyjna wlewa sie do 100 ml wody i eks¬ trahuje eterem.-Wyciagi eterowe przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. 0,87 g pozostalosci chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluowanym chloroformem.Otrzymuje sie 2-cyklopropylometoksy-4-(2'-pirydy- lo)-6-bromochinazoline, która przekrystalizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie bladozólte igly o tem¬ peraturze topnienia 108—109°C.Nastepnie kolumne eluuje sie octanem etylu.Otrzymuje sie l-cyklopropylometylo-4-(2'-pirydy- lo)-6-bromo-2(lH)-chinazolinon w postaci oleju, który krystalizuje sie z mieszaniny etanolu i eteru naftowego. Rekrystalizacja z mieszaniny tanolu i benzenu daje l-cyklopropylometylo-4-(2'-pirydy- lo)-6-bromo-2(lH)-chinazolinon w postaci blado¬ zóltych graniastoslupów o temperaturze topnienia 121—123°C (z rozkladem). PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chi- nazoliny o wzorze ogólnym 1, w którym D oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, n oznacza liczbe calkowita 0—3, Rx, R2 i R3 oznaczaja nieza¬ leznie od siebie atom wodoru, chlorowca," grupe nitrowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylo- wa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1—4 atomach wegla, grupe alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilosulfinylowa o 1—4 ato¬ mach wegla lub grupe trójfluorometyIowa, R4 ozna¬ cza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, a W oznacza atom tlenu lub siarki, oraz ich soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 4, w którym Rl5 R2, R4, D i n maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom tlenu lub grupe iminowa, ze zwiazkiem posiadaja¬ cym w czasteczce grupe —NCO lub grupe —NCS, takim jak kwas cyjanowy, cyjanian sodu, potasu lub amonu, kwas tiocyjanowy, tiocyjanian sodu, potasu lub amonu, ester kwasu karbaminowego, ester kwasu tiocyjanowego lub halogenek kwasu karbaminowego, albo poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 4b, w którym D, n, R1? R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie z fosgenem, przy czym otrzymuje sie pochodne chinazoliny o wzorze la, w którym D, n, Rx, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, albo poddaje sie reakcji z amoniakiem pochodna trój- chlorowcoacetamidu o wzorze 9, w którym D, n, Ri, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a X1? X2 i X3 oznaczaja jednakowe lub rózne atomy chlo¬ rowca, przy czym otrzymuje sie pochodne china¬ zoliny o wzorze la, albo poddaje sie reakcji pochod¬ ne chinazoliny niepodstawione w pozycji 1, o wzorze 10, w którym D, R: i R2 i W maja wyzej podane znaczenie z reaktywnym estrem zwiazku o wzorze HO—CnH2n—R4, w którym n i R4 maja wyzej poda- 5 ne znaczenie, a nastepnie, jesli to pozadane, po¬ chodne chinazoliny o wzorze la przeprowadza sie w pochodne chinazoliny o wzorze Ib, w którym D, n, R1? R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie za po¬ moca pieciosiarczku dwufosforu, albo pochodne chi¬ nazoliny o wzorze Ib przeprowadza sie w pochodne o wzorze la, za pomoca srodka utleniajacego.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywny ester zwiazku o wzorze HO— —CnH2n—R4, w którym n i R4 maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, stosuje sie ester z kwasem chlo- rowcówodorowym lub z kwasem sulfonowym.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje pochodnej chinazoliny niepodstawionej w pozycji 1, o wzorze 10, w którym D, R1? R2 i W ma¬ ja znaczenie podane w zastrz. 1, z reaktywnym estrem zwiazku o wzorze HO—CnH2n—R4, w któ¬ rym n i R4 maja znaczenie podane w zastrz. 1, pro¬ wadzi sie w obecnosci srodka alkalicznego, lub zwiazek o wzorze 10 poddaje sie uprzednio reakcji ze srodkiem alkalicznym w celu wytworzenia soli metalu alkalicznego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w któ¬ rym podstawniki maja znaczenie podano w zastrz. 1, otrzymany na drodze reakcji pochodnej indolu o wzorze 5, w którym D, n, Rx, R2 i R4 maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1, a R5 oznacza grupe alko- ksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla w grupie alkoksylowej, grupe karboksylowa, karbamoilowa lub cyjanowa, ze srodkiem utleniajacym, poddania hydrolizie otrzymanego zwiazku o wzorze 6, w któ¬ rym D, n, R:, R2, R4 i R5 maja wyzej podane zna¬ czenie, a nastepnie, jesli to pozadane, poddania reakcji z amoniakiem otrzymanego zwiazku o wzo¬ rze 4a, w którym R2, R2, R4, D i n maja wyzej po¬ dane znaczenie, w celu otrzymania zwiazku o wzo¬ rze 4b, w którym Rlf R2, R4, Din maja wyzej po¬ dane znaczenie.

5. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie ozon, nadtlenek wodoru, kwas nadmrówkowy, nadoctowy, nadben- zoesowy, chromowy lub nadmanganian potasowy.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie pochodna trójchlorowcoacetamidu o wzo¬ rze 9, w którym podstawniki maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, wytworzona w reakcji zwiazku o wzorze 4a, w którym podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1, z kwasem trójchlorowcoocto- wym o wzorze 8, w którym Xb X2 i X3 maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1 lub jego reaktywna po¬ chodna.

7. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna kwasu trójchlorowcoocto- wego stosuje sie halogenek, bezwodnik lub ester kwasu.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym D oznacza grupe o wzorze 2, W oznacza atom tlenu, R! oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe nitrowa, trójfluorometylowa, alkoksylowa o 1—4 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6019 81 273 20 atomach wegla lub alkilotiolowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub trójfluorometyIowa, R4 ozna¬ cza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, Z oznacza atom tlenu lub grupe iminowa, a n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—3, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem zawierajacym grupy o wzorach —NCS, takim jak kwas cyjanowy lub jego sól, halogenek lub ester kwasu karbaminowego.

9. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach 4, 4a, 4b, 5 i 6, w któ¬ rych to wzorach D oznacza grupe o wzorze 2, Rx oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe nitrowa, a R3 we wzorze 5 oznacza atom wodoru lub chlorowca, zas we wzorze 4 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupe cyklopro- pylowa, R5 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla karbamylowa lub cyjanowa, Z oznacza atom tlenu, a n oznacza liczbe calkowi¬ ta 1—3.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym D oznacza grupe o wzorze 2, Rx oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe nitrowa, R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R4 oznacza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, W oznacza atom tlenu, zas n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—3 zwiazek o wzorze 5, w którym D, R1? R2, R3, R4 i n maja wyzej podane znaczenie, zas R5 oznacza grupe alkoksykarbonylo¬ wa o 2—5 atomach wegla, karbamylowa lub cyjano¬ wa poddaje sie reakcji ze srodkiem utleniajacym uzyskujac pochodna benzofenonu o wzorze 6, w któ¬ rym D, Rlf R2, R3, R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie zwiazek o wzorze 6 przepro¬ wadza sie w pochodna 2-aminobenzofenonu o wzo¬ rze 4a, w którym D, R1? R2, R3, R4 i n maja wyzej podane znaczenie, zas zwiazek o wzorze 4a poddaje sie reakcji z kwasem cyjanowym lub jego sola lub z reaktywnym estrem kwasu karbaminowego. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 9, w którym D oznacza grupe o wzorze 2, Ra i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, nitrowa, alki¬ lotiolowa o 1—4 atomach wegla lub trójfluorome- tylowa, R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, alkilotiolowa o 1—4 atomach wegla lub trójfluorometylowa, R4 oznacza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, zas n oznacza liczbe calkowita 1—3. 12. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym D oznacza grupe o wzorze 2, Rx i R2 nie¬ zaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub chlo¬ rowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla, nitrowa, trójfluoro¬ metylowa lub alkilotiolowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, trójfluorometylowa lub alkilotiolowa o 1—4 atomach wegla, R4 oznacza grupe cykloalki¬ lowa o 3—6 atomach wegla, n oznacza liczbe calkowita 1—3, zas Xj, X2 i X3 oznaczaja atomy chlorowca stosuje sie reagenty, w których podstaw¬ niki maja wyzej podane znaczenie. 5 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze la, w którym D oznacza grupe o wzorze 2, Rx i R2 nie¬ zaleznie od siebie oznaczaja,atom wodoru, chlorow¬ ca lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alko- 10 ksylowa o 1—4 atomach wegla, nitrowa, alkilotio¬ lowa o 1—4 atomach wegla lub trójfluorometylowa, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, alkilotiolowa o 1—4 atomach wegla, lub 15 trójfluorometylowa, R4 oznacza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, zas n oznacza 0, zwiazek o wzorze 4a, w którym D, Ri, R2 ^3 1^4 * n maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z kwa¬ sem trójchlorowcooctowym o wzorze 8, w którym 20 Xx, X2 i X3 oznaczaja atomy chlorowca, a nastepnie wytworzona pochodna o wzorze 9, w którym D, Rj, R2, R3, R4, n, Xi, X2 i X3 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z amoniakiem. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze la, w którym D oznacza grupe o wzorze 2, Rx oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe nitrowa, R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R4 oznacza grupe cyklopropylowa, zas n 30 Oznacza liczbe calkowita 1—3, zwiazek o wzorze 5, w którym D, R1} R2, R3, R4 i n maja wyzej podane znaczenie, zas R5 oznacza grupe alkoksykarbonylo¬ wa o 2—5 atomach wegla, karbamylowa lub cyja¬ nowa, poddaje sie reakcji ze srodkiem utleniaja- 35 cym w obecnosci wody i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym D, Ri, R2, R3, R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie zwiazek o wzorze 6 poddaje sie hydrolizie i uzyskuje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym D, Rb R2, R3, R4 40 i n maja wyzej podane znaczenie, z kolei zwiazek o wzorze 4a poddaje sie kondensacji z kwasem trójchlorowcooctowym o wzorze 8, w którym Xi, X2 i X3 oznaczaja atomy chlorowca, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 9, w którym D, Rb 45 R2, R3, R4, n, X1? X2 i X3 maja wyzej podane znacze¬ nie, po czym zwiazek o wzorze 9 poddaje sie reakcji z amoniakiem. 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1 sto- 50 suje sie reagenty o wzorze 10 i o wzorze HO— —CnH2n—R4, w których to wzorach D oznacza grupe o wzorze 2, W oznacza atom tlenu, Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, grupe nitrowa, trójfluorometylowa, alko- 55 ksylowa o 1—4 atomach wegla, lub alkilotiolowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub trójfluoro¬ metylowa, R4 oznacza grupe cykloalkilowa o 3—6 60 atomach wegla, zas n oznacza liczbe calkowita 1—3. 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym D oznacza grupe o wzorze 2, RL i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, chlorowca lub grupe 55 nitrowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksy-21 81273 22 Iowa o 1—4 atomach wegla, alkilotiolowa o 1—4 atomach wegla lub trójfluorometylowa, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, alkilotiolowa o 1—4 atomach wegla lub trójfluoro¬ metylowa, zas W oznacza atom tlenu, wytworzony w reakcji z amoniakiem pochodnej 2-alkoksykar- bonyloaminobenzofenonu o wzorze ogólnym

11. w którym Rl5 R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, zas R oznacza nizsza grupe alkilowa. Rf W-CnHwR« Wzór iOa Ri NHCOOR rT^c-o Wzdr h81273 R- Wzor Ib Wzór 2 WzOr 3 NH-CnH2KR481273 NH-CnH2-R4 i D Wzór 4b N-C0-R5 I D CnH2n Rr NH-C„H2n-R4 .^CN /yzor / C•COOH Wzor 8 H S IY Ri PL PL