DE2344814A1 - Stickstoffhaltige heterocyclische verbindungen - Google Patents
Stickstoffhaltige heterocyclische verbindungenInfo
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Description
The Wellcome Foundation Ltd. London / Großbritannien
Stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen.
Die Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen mit
pharmakologisehen Eigenschaften, die Synthese der Verbindungen und ihre Anpassung für die pharmakologische
Verwendung.
Es wurde gefunden, daß tricyclische Verbindungen der unten definierten Formel I bei Säugetieren und bei in
vitro säugetierartigen Zubereitungen als Inhibitoren allergischer Zustände in Verbindung mit rückwirkenden
(reaginic) Antikörpern von der Art, die für Asthma bei Menschen verantwortlich sind, wirksam sind und
daß diese Wirkung zusätzlich zur Unterdrückung der Auslösung von anaphylaktisehen Schocks (mediators)
409811/1175
auftritt.
23448H
In Formel I
8 | J | (_) | 1 | |
"ζ | 1 ... | Ίί ; | ||
/i" | ||||
I | ||||
(D
1 2 ist mindestens einer der Reste von Z und Z ein 5-(l-R)Tetrazolyl- oder 5-(2-R)Tetrazolylrest, worin
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen ist, und der andere Rest Carboxy, 5-(l-R)Tetrazolyl oder
5-(2-R)Tetrazolyl wie definiert;
bedeutet Z eine Bindung oder ist Sauerstoff, Carbonyl
oder ein NR -Rest, worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen ist, und - wenn Z eine Bindung
bedeutet oder ein NR -Rest, wie definiert ist, - ist Z2 auch Wasserstoff, Nitro, Cyano, Halogen,
vorzugsweise Chlor oder Brom, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl,
Acyl, Alkyl oder Alkoxy, worin der "Alkyl"-Anteil von Acyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylsulfinyl und Alkylsulf
onyl 1-6 C-Atome aufweist;
zusammen mit Salzen, und wo einer der Reste von Z oder Z Carboxyl ist, Amide und Ester der Verbindungen.
Verbindungen der Formel I sind 2-Z -, 7-Z -Fluorenone, 2-Z1-, 6-Z2-Anthrachinone, 2-Z1-, 6-Z2-Xanthone, 2-Z1-,
0 9 8 11/117 5
BAD ORIGINAL
2 3-4 L 8 1 A
6-Z -Acridone und 2-Z -,. 7-Z -N-Alkylacridone, in denen
1 ο
mindestens einer der Reste von Z oder Z 5-Tetrazolyl
ist und der andere Rest 5-Tetrazolyl oder Carboxy ist, zusammen mit Salzen der Verbindungen.
Ester von Verbindungen der Formel I sind Alkylester mit 1-6 C-Atomen und Amide sind N-Alkyl- und N,N-Dialkylamide,
worin die Alkylreste 1-6 C-Atome aufweisen. Die Inhibierungswirksamkeit der Verbindungen der Formel
I ist gezeigt worden
(a) in Versuchen unter Verwendung der Rückwirkung der passiven kutanen Anaphylaxe (PCA-Test), bei dem die
Hautreaktion bestimmt wird, die als Ergebnis der Wechselwirkung zwischen spezifischem Antigen, das
intravenös injiziert wurde, und der Zell-fixierten rückwirkenden (reaginic) Antikörper, die vorher in
die Haut eines Säugetieres injiziert wurden, hervorgerufen wird. (Vgl. beispielsweise Z. Ovary:
Fedn. Proc. Am. Soc. exp. Biol. 24, 94 (1965)).
(b) durch Bestimmung der Histaminmenge, die nach
Antigenanforderung von peritonealen Mastzellen von wirksam sensibilisierten Ratten freigesetzt wurde
(vgl. beispielsweise 1. Acta Pharmacol, et Toxicol.
30, Ergänzungsband 1 (1971), und 2. Thorax, 27/1, 38 (1972) und
(c) durch Bestimmung des Histamins, das aus menschlichem herausgelöstem Lungengewebe, das pass^
sensibilisiert in vitro mit rückwirkenden (reaginic)
4 0 9 8 11/117 6
23448U
Antikörpern war, freigesetzt wurde, wenn es mit dem homologen Antigen angefordert wurde. (Brit. Med. J. 3,
S. 272 (1968)).
Die Wirksamkeit der Säuren der Formel I wurde - wie oben beschrieben - unter Verwendung von Lösungen des
Carboxylatanions gezeigt.
Aus Zweckmäßigkeitsgründen werden die Verbindungen der
1 2
Formel I, in denen sowohl Z als auch Z ein Alkylcarboxylatrest
ist, nachfolgend als "Ester" der Formel I bezeichnet. Auf gleiche Weise werden als "Amide" der
Formel I Verbindungen der Formel I bezeichnet, in denen
1 2
einer der Reste von Z und Z ein gegebenenfalls substituiertes Carboxamid ist, und als "Salze" der Formel I
Verbindungen der Formel I bezeichnet, in denen einer
1 2 oder beide der Reste von Z und Z ein Carboxylat- oder
Tetrazolyl-Salzrest ist.
Pharmazeutisch akzeptable Salze der Formel I sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze,
Erdalkalisalze, wie Magnesium- und Calciumsalze, und Salze organischer Basen, beispielsweise Aminsalze,
wie Triäthanolamin und Diäthylaminoathylaminsalze und Piperazin- und Morpholinsalze. Besonders wertvoll sind
wasserlösliche Salze der Formel I. Am bevorzugtesten sind solche mit einer Löslichkeit in Wasser von mindestens
1 mg/ml.
Die anti-allergische Wirksamkeit der Salze der Formel I
beruht auf dem Anion und die Beschaffenheit des Kations
U 0 9 8 1 1 / 1 1 7 &
23U8H
trägt nicht zu der Wirksamkeit bei; aber für pharmakologische Zwecke muß das Kation natürlich pharmazeutisch
annehmbar sein.
Pharmazeutisch annehmbare Kationen in Verbindungen der Formel I sind Wasserstoff-, Ammonium-, Alkalimetallkationen,
wie das Natrium- und Kalium-Kation, Erdalkalimetallkationen, wie das Calcium- und Magnesium-Kation,
und organische Basenkationen, wie Alkylammoniumkationen solcher Alkylamine, wie Triethanolamin und Diäthylaminoäthylamin,
Piperazinium- und Morpholiniumkationen. Geeignete substituierte Carboxyamidreste sind N-Alkyl-
und Ν,Ν-Dialkyl-substituierte Carboxyamidreste, worin
der Alkylanteil ein Alkylrest mit 1-6 C-Atome, vorzugsweise 1-4 C-Atomen, ist.
Zubereitungen von Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch irgendeine bekannte Herstellungsmethode und aus Verbindungen von analoger chemischer
Struktur.
Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel I,
1 2 worin einer der Reste von Z und Z ein Carboxylatderivat (beispielsweise Amid, Ester oder Salz) ist,
durch geeignete Behandlung der entsprechenden Säure hergestellt. Unter gewissen Umständen ist es jedoch
möglich, derartige Derivate ohne vorherige Isolierung der Carboxylsäure herzustellen entweder durch Auswahl
geeigneter Reaktionspartner oder durch Bildung des gewünschten Derivats im Reaktionsgemisch der Säure,
40981 1/1175
ohne zuerst die Säure zu isolieren.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen und Salzen der Formel I werden unten beschrieben, aber es ist
verständlich, daß in einigen Fällen Verfahren angewandt werden können, um die entsprechenden Ester oder Amide
der Formel I zu erhalten, und zwar
1. Hydrolyse einer Verbindung der Formel II
(II)
1 2 worin einer der Reste von Y und Y eine Carboxylrest-Vorstufe ist, wie ein Nitrilrest, Trichlormethylrest
oder ein Rest COL -Rest, worin L ein nucleophiler (leaving) Rest ist, wie ein nucleophiles Atom oder
ein nucleophiler Rest, beispielsweise ein Trichlormethylrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe,
ein Halogenatom oder ein Alkoxyrest, und der andere Rest von Y1 und Y2 der Rest Z oder Z , wenn
passend, ist, wie in Formel I definiert und Z die in Formel I definierte Bedeutung hat. Die Hydrolyse
wird zweckmäßig durch Erhitzen einer Verbindung der Formel II mit verdünntem wässrigen Alkali oder mit
einer verdünnten wässrigen Mineralsäure gegebenenfalls mit einer organischen Säure durchgeführt. Man kann
beispielsweise verdünnte Schwefelsäure, verdünnte SaIz-
409811/1175 " ? "
ORIGINAL
säure mit Essigsäure oder verdünnte wässrige Natriumhydroxidlösung
verwenden. Die Hydrolyse mit wässrigem Alkali ergibt unter anderem eine wässrige Lösung eines
Dicarboxylatsalzes, aber falls es gewünscht wird, die maximale Menge der Carbonsäure zu gewinnen, so sollte
das Reaktionsgemisch angesäuert werden, wenn die Hydrolyse vollständig ist, um die Säure zu fällen. Falls
andererseits das gewünschte Endprodukt das Carboxylatsalz ist, so kann im Anschluß an die Hydrolyse das
Kation des gewünschten Salzes zugesetzt werden, um das gewünschte Salz durch üblichen Ioneneffekt ohne vorherige
Isolierung der entsprechenden Säure auszufällen. Mit Hilfe von nucleophilen Substitutionsreaktionen,
die der Hydrolyse analog sind, wie Alkoholyse und Ammonolyse, können die Verbindungen der Formel I, andere
als die Carbonsäure, direkt aus Verbindungen der Formel II hergestellt werden. Die Reaktion der Verbindung
der Formel II mit einem passenden Alkohol ergibt so einen Ester der Formel I und die Reaktion mit Ammoniak
oder mit einem passenden primären oder sekundären Amin ergibt ein Amid der Formel I.
2. Cyclisierung einer Verbindung der Formel III
(IH)
11/117
BAD ORIGiNAi
234 48H
12 3
worin Z , Z und Z die oben in Formel I definierte Bedeutung haben und 0 eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine RCCU-Gruppe, ROCO^-Gruppe oder eine RSOo-Gruppe ist, worin R Alkyl oder Aryl ist. Die Cyclisierung kann durchgeführt werden, indem eine Verbindung der Formel II bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bis zu etwa 300°C erhitzt v/ird. Die Erhitzung wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Lewis-Säure unter wasserfreien Bedingungen oder einer protonischen Säure gegebenenfalls in Anwesenheit eines nicht-polaren Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugte Lewis-Säuren sind Bortrifluorid und Aluminiumtrichlorid und bevorzugte protonische Säuren sind Schwefelsäure, Chlorwasserstoff säure und Polyphosphorsäuren.
worin Z , Z und Z die oben in Formel I definierte Bedeutung haben und 0 eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine RCCU-Gruppe, ROCO^-Gruppe oder eine RSOo-Gruppe ist, worin R Alkyl oder Aryl ist. Die Cyclisierung kann durchgeführt werden, indem eine Verbindung der Formel II bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bis zu etwa 300°C erhitzt v/ird. Die Erhitzung wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Lewis-Säure unter wasserfreien Bedingungen oder einer protonischen Säure gegebenenfalls in Anwesenheit eines nicht-polaren Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugte Lewis-Säuren sind Bortrifluorid und Aluminiumtrichlorid und bevorzugte protonische Säuren sind Schwefelsäure, Chlorwasserstoff säure und Polyphosphorsäuren.
Falls jedoch Z ein Carboxylatsubstituent in 5-Stellung
der entstehenden Verbindung der Formel I ist, müssen Reaktionsbedingungen und/oder der Rest Q so gewählt
werden, daß eine Reaktion des Restes Z vermieden
Im Falle von Anthrachinonverbindungen der Formel I kann die Cyclisierung unter Bildung der Carbonylverknüpfung
im tricyclischen Kern erfolgen, um eine der beiden Carbonylverknüpfungen des tricyclischen
Anthrachinonkerns zu bilden.
- 9 11/117
5
Die Zwischenverbindungen der Formel IV
234A8H
(17)
können durch Reaktion einer geeigneten einwertigen Phenolverbindung der Formel V
(V)
hergestellt werden,
worin X ein Nitril- oder Carbalkoxyrest ist, mit einer geeigneten aktivierten Mononitrophenylverbindung
der Formel VI
■ W2
2 3
worin X und X jeweils ein Nitril- oder Carbalkoxyrest ist, um ein Diphenylather der Formel VII
worin X und X jeweils ein Nitril- oder Carbalkoxyrest ist, um ein Diphenylather der Formel VII
- 1
0 -
409811/1175
BAD
2 3 A i, 3 U
zu erhalten,
12 3
worin X , X und X die obige Bedeutung haben. Die Reaktion
wird in einem dipolaren, aprotonischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon,
Sulfolan, Hexamethylphosphoramid, Dimethylformamid und Acetonitril bei erhöhter Temperatur
von 50 - 150°C, vorzugsweise 100 - 120°C, durchgeführt. Im Falle der Verbindungen der Formel VII,
worin die Reste X und X die gleiche Bedeutung haben,
1 2
wie die Reste Z und Z , wie oben definiert, und worin
wie die Reste Z und Z , wie oben definiert, und worin
der Rest X die gleiche Bedeutung wie der Rest C(:O)Q,
wie in Formel IV definiert, hat, ist keine weitere Umsetzung vor der Cyclisierung erforderlich. Im Falle
von anderen Verbindungen der Formel VII beispiels-
1 weise jenen, worin einer oder mehrere der Reste X , X und XJ eine Nitrilgruppe sind, werden die anderen Verbindungen
hydrolisiert, um eine Verbindung der Formel IV zu erhalten, worin Q eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe
ist. Die Hydrolyse wird zweckmäßig durchgeführt, indem eine Verbindung der Formel VII mit verdünnter
wässriger Mineralsäure gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Säure oder mit verdünntem
wässrigen Alkali durchgeführt wird.
- 11 U 0 9 8 1 1 / 1 1 7 b
23448U
3. Oxydation einer Verbindung der Formel VIII
1 2 worin einer der Reste von W und W ein Niedrigalkylrest oder ein Rest C(:O)R ist, worin R ein gegebenenfalls
substituierter Niedrigalkylrest mit 1-4 C-Atomen
1 2 1 ist, oder OH ist und der andere Rest W und W Z oder
Z , wenn passend, ist, wie in Formel I definiert; und R wie in Formel I definiert ist. Die Oxydation von
1 2
Verbindungen, worin W und/oder W Niedrigalkylreste sind, können mit üblichen Oxydationsmitteln, wie Säure
oder alkalische wässrige Kaliumpermanganat-Lösung, Chromtrioxid, beispielsweise mit Essigsäure oder Schwefelsäure,
Sauerstoff in Anwesenheit konventioneller Katalysatoren, wie Blei, Kobalt,und Hangansalze, beispielsweise
Bleiacetat, oder wässrigen Lösungen von Natriumdichromat, durchgeführt werden.
1 2 Die Oxydation von Verbindungen, worin W oder W die
Reste C(:O)R sind, kann mit üblichen Oxydationsmittel^,
wie Chromtrioxid, beispielsweise mit Essigsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt werden; wässrigen Lösungen
von Salzen der Hypochlor- und Hypobromsäure in Gegenwart einer Ease, Natrium- oder Kaliumdichromat mit
Essigsäure oder Salpetersäure durchgeführt werden.
A 0 9 8 1 1 / Ί 'i 7 b - 12-
23U8H
Diese Oxydationsvorgänge werden vorteilhaft unter Erhitzen in der flüssigen Phase durchgeführt.
4. Oxydation einer Verbindung der Formel IX
1 2
worin Z und Z die oben in Formel I definierte Bedeutung haben, Y ein Rest Z , wie in der oben in
4
Formel I definiert, und Y ist eine Methylengruppe oder Y und Y gleich oder verschieden sind und CH oder CR sind, worin R ein Niedrigalkyl ist, vorausgesetzt, daß - wenn Y CH ist, Y auch N sein kann. Die Oxydation von Verbindungen der Formel IX kann mit einem üblichen Oxydationsmittel, wie Salpetersäure, wässrigen Lösungen von unterchloriger und unterbromiger Säure in Anwesenheit einer Base, Chromtrioxid, beispielsweise mit Essigsäure oder mit Schwefelsäure, oder wässrigen Lösungen von Natriumdichromat durchgeführt werden. Die Oxydation von Verbindungen der Formel IX, worin
Formel I definiert, und Y ist eine Methylengruppe oder Y und Y gleich oder verschieden sind und CH oder CR sind, worin R ein Niedrigalkyl ist, vorausgesetzt, daß - wenn Y CH ist, Y auch N sein kann. Die Oxydation von Verbindungen der Formel IX kann mit einem üblichen Oxydationsmittel, wie Salpetersäure, wässrigen Lösungen von unterchloriger und unterbromiger Säure in Anwesenheit einer Base, Chromtrioxid, beispielsweise mit Essigsäure oder mit Schwefelsäure, oder wässrigen Lösungen von Natriumdichromat durchgeführt werden. Die Oxydation von Verbindungen der Formel IX, worin
4 3
Y eine Methylengruppe und Y eine Bindung ist, Sauerstoff
oder NR, worin R Alkyl mit 1-4 C-Atomen ist,
4 ^
oder Y und Y jeweils CH sind, kann auch mit üblichen Oxydationsmitteln, wie Sauerstoff in Anwesenheit von Triton B in Pyridinlösung, oder Sauerstoff in Anwesen-
oder Y und Y jeweils CH sind, kann auch mit üblichen Oxydationsmitteln, wie Sauerstoff in Anwesenheit von Triton B in Pyridinlösung, oder Sauerstoff in Anwesen-
- 13 i 0 9 « I 1 / i 1 7 h
bad
23448U
heit von Kalium-tert.-Butoxid, in Anwesenheit von tert.-Butanol
und Dimethylsulfoxid durchgeführt werden.
Analoge Verbindungen mit Verbindungen der Formel IX,
12
worin sowohl Z als auch Z durch den Rest W oder W
ersetzt ist, wie in Formel VIII definiert, können auch oxydiert werden, um Carbonsäuren oder Salze der
Formel I zu erhalten. Die Oxydation kann im Falle solcher Verbindungen mit konventionellen Oxydationsmitteln,
wie Chromtrioxid, beispielsweise mit Essigsäure oder mit Schwefelsäure, oder wässrigen Lösungen von
Natriumdichromat durchgeführt werden. Im Falle von
1 2
solchen Verbindungen, worin weder W noch W Alkyl
ist, kann die Oxydation mit solchen üblichen Oxydationsmitteln, wie wässrigen Lösungen von Salzen von unterchloriger oder unterbromiger Säure in Anwesenheit
einer Base oder Salpetersäure durchgeführt werden. Vorteilhafterweise werden irgendx-zelche oben beschriebenen
Oxydationsprozeduran, wobei wässrige Lösungen von Natriumdichromat verwendet werden, bei erhöhter
Temperatur in einem verschlossenen Behälter durchge-
1 2
führt. Die Oxydation von Resten Vl und VJ wird in
einem solchen Fall bevorzugt, durchgeführt bei einer Temperatur von 200 - 210°C. Die Oxydation des Xanthonkernes
wird in einem solchen Fall bevorzugt bei einer Temperatur von 240 - 26O°C durchgeführt. Die Oxydation
von tricyclischem Anthracen, 9,10-Dialkylanthracen
oder Anthronkern wird erwünschterweise in solch einem
- 14 -
4 0 9 8 11/117 5
2 3 <U S U
Fall vorzugsweise bei einer Temperatur von 250 - 26O°C
durchgeführt.
5. Cyclisierung einer Verbindung der Formel X
(X)
1 2
worin Z und Z die in Formel I oben definierte Bedeu-
worin Z und Z die in Formel I oben definierte Bedeu-
4 1
tung hat und Z eine Hydroxylgruppe oder ein NKR -Rest ist, worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen
ist, und X ein nucleophiler (leaving) Rest ist, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Hydroxyl, p-Toluolsulfonyloxy,
Nitro oder SuIfinat.
Die Cyclisierung kann durch Erhitzen einer Verbindung der Formel X, worin X eine andere Bedeutung als Nitro
hat, bei einer erhöhten Temperatur bis zu etwa 1200C in Anwesenheit eines Alkalihydroxids, wie Natriumhydroxid,
und gegebenenfalls in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, wie Wasser oder wässrigem Äthanol
erfolgen. VIo X eine Nitrogruppe ist, kann die Cyclisierung
vorzugsweise in einem dipolaren aprotonischen Lösungsmittel, wie Dimethylsuifoxid, Dimethylacetamid,
N-Methyl-2-pyrrolidonsulfolan, Hexamethylphosphoramid,
Dimethylformamid und Acetonitril bei erhöhter Temperatur von 50 - 150°C, vorzugsweise 100 - 120°C, durchgeführt
- 15 A 0 9 8 1 1 / Ί 1 7 6
~c ORIGINAL
23A48U
v/erden.
Wahlweise kann eine Verbindung der Formel X, worin Z
2 1
und Z durch eine Carboxylrestvorstufe Y wie oben definiert, ersetzt ist und X eine andere Gruppe als
Nitro ist, gleichzeitig cyclisiert und hydrolisiert werden. Eine solche Reaktion kann durcheeführt werden,
indem eine Verbindung der Formel (X) bei erhöhter Temperatur, bis zu etwa 120°C, in Anwesenheit eines
Alkalihydroxids, wie Natriumhydroxid, und gegebenenfalls in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, wie
Wasser oder wässrigem Äthanol, durchgeführt werden. Die Zwischenverbindungen der Formel (X) können durch
Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel XI
•\
Hill
^X
^X
2 worin Hai ein Halogenatom ist und X und Z die in
Formel (X) bzw. in (I) angegebene Bedeutung haben, und einer Verbindung der Formel XII
- 16 L Ü 9 H 1 1 / Ί 1 7 b
23U8H
worin Z die in Formel (X) angegebene Bedeutung hat, hergestellt v/erden. Die Umsetzung wird in Gegenwart
einer Lewis-Säure, v/ie Aluminiumchlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, wie
Nitrobenzol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 50°C bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Wahlweise können die Zwischenverbindungen der
4
Formel (X) worin Z eine Hydroxylgruppe ist, durch Erhitzen der passenden Verbindung der Formel XIII
Formel (X) worin Z eine Hydroxylgruppe ist, durch Erhitzen der passenden Verbindung der Formel XIII
'/?■ (XIJl)
1 2
worin Z , Z und X die in Formel X definierte Bedeutung haben, in Anwesenheit einer Lewis-Säure, v/ie Aluminiumchlorid,
gegebenenfalls in Anwesenheit eines nichtpolaren Lösungsmittels, wie Nitrobenzol oder Tetrachloräthan,
bei erhöhter Temperatur von 5O°C bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches hergestellt
werden. Unter solchen Bedingungen gehen die Verbindungen der Formel XIII in die entsprechenden Verbindungen
der Formel X über.
N-Alkylacridonester der Formel I können auch durch
Alkylierung der entsprechenden Acridonverbindungen der
- 17 L 0 9 8 1 1 / Ί 1 7 b
BAD ORIGINAL
DR. BERG DIPL.-ING.-5TAPF DIPL.-ING. SCIJ1-?I=F γ-v^^m;. ;...-.
i.JJ.-iAiil:! r-cue seit* -~l%~ 1 7. Okt. 1973
'-'ellcoip.e Foundation Ltd. 11 :_.--..-·.- ",1
Anwaltsakte Nr. 24 3.1Ο
Formel I hergestellt werden. Die Alkylierung kann mit Hilfe von beliebigen konventionellen Verfahren für die
Alkylierung von sekundären Aminogruppen, beispielsweise
5 durch Reaktion mit einer Rest RX' , worin V Alkyl mit
1-6 C-Λtonen und X ein nucleophiler (leaving) Rest
wie Halogenatom ist, in Anwesenheit einer starken Säure
durchgeführt werden. Geeignete Basen sind Natriumamid
und Natriuivhydrid. Zweckmäßigerweise wird die Alkylieruna
in Anwesenheit eines Lösungsnittels, wie Dimethylsulfoxid,
Xylol oder flüssicrem Ammoniak, durchaeführt.
Die Verbindungen der Forrel I kennen auch durch BiI-duncf
eines 5-Tetrazolylrestes als Endstufe hergestellt
v/erden. In Formel I, V7orin einer oder beide
1 2
Reste von Z und Z Tetrazolyl- oder (1-Alkyl)tetrazolyl-Reste sind, können diese Verbindungen durch Reaktion von Stickstoffwasserstoffsäure oder eines Salzes davon oder Nitrilseure mit einer passenden Verbinduncr
Reste von Z und Z Tetrazolyl- oder (1-Alkyl)tetrazolyl-Reste sind, können diese Verbindungen durch Reaktion von Stickstoffwasserstoffsäure oder eines Salzes davon oder Nitrilseure mit einer passenden Verbinduncr
der Formel XIV durchgeführt werden, .2 Y
YÖ 4— : (XIV)
v;orin Y ein Rest Z wie in Formel I definiert oder
P 2
eine Tetrazolylrestvorstufe ist und Y ein Rest Z wie in Formel I definiert ist oder eine Tetrazolylrest
vorstufe ist vorausgesetzt, daß mindestens ein Rest von
- 18 -
U 0 9 8 l/k/ X \gji BAD
2 3 L U 8 U
7 8
Y und Y eine Tetrazolylrestvorstufe ist.
Y und Y eine Tetrazolylrestvorstufe ist.
Wenn Stickstoffwasserstoffsäure oder ein Salz davon verwendet wird, ist eine geeignete Tetrazolylrestvor-
3 4 stufe ein Rest -C=N , worin R und R zusammen eine
t I
R4 R3
(Nitril)Bindung bilden, R Wasserstoff oder Alkyl und R Alkoxy mit 1-6 C-Atomen (Imidoester), Thioalkyl mit 1-6 C-Atomen (Imidothioester), -NH-NK- (Amidrazon) oder Amino (Amidin) ist oder F. Hydroxy ist und R Amino (Amidoxim) ist oder R Alkyl und R Halogen (Iraidohalid) ist. Im Falle von Amidoximen und Nitrilen können nur Tetrazolylverbindungen hergestellt werden und im Falle von Imidohaliden nur Alkyltetrazolyl-Verbindungen hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren aprotonischen flüssigen Medium unter Verwendung eines Salzes der Stickstoffwasserstoffsäure durchgeführt.
(Nitril)Bindung bilden, R Wasserstoff oder Alkyl und R Alkoxy mit 1-6 C-Atomen (Imidoester), Thioalkyl mit 1-6 C-Atomen (Imidothioester), -NH-NK- (Amidrazon) oder Amino (Amidin) ist oder F. Hydroxy ist und R Amino (Amidoxim) ist oder R Alkyl und R Halogen (Iraidohalid) ist. Im Falle von Amidoximen und Nitrilen können nur Tetrazolylverbindungen hergestellt werden und im Falle von Imidohaliden nur Alkyltetrazolyl-Verbindungen hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren aprotonischen flüssigen Medium unter Verwendung eines Salzes der Stickstoffwasserstoffsäure durchgeführt.
Wenn Nitrilsäure verwendet wird, ist eine geeignete Tetrazolylrestvorstufe ein Rest -C=M , worin R3 Wasser-
I I
R4 R3
stoff oder Alkyl und R4 -KH-MH (Amidrazon) oder R3
Wasserstoff und R Amino (Amidin) ist. Im letzteren Fall ist die Reduktion des Zv/ischennitrosierungsproduktes
mit oder ohne vorheriger Isolierung unter Verwendung von beispielsweise Natriumamalgan erforderlich,
um die entsprechende Tetrazolylverbindung zu erhalten. Die so hergestellten Tetrazolylverbindungen der Formel I
können als freie Säure ader als Tetrazolylsalz isoliert
4 0.981 1/1 175
-19-
2 3 A A 3 1 4
werden und das eine in das andere in an sich bekannter
Weise umgewandelt v/erden und wie unten speziell in Bezug auf die Carboxylsäuren der Formel I und ihrer
Salze beschrieben.
Die 5-(l- und 2-Alkyl-)TetrazoIy!verbindungen der Formel
I können aus den entsprechenden Tetrazolylverbindungen der Formel I oder ihren Salzen durch Alkylierung
hergestellt werden.
Salze der Formel I können aus dem Reaktionsmedium durch irgendein konventionelles Verfahren für die Isolierung
von Salzen aus einer Lösung davon in einem polaren Medium isoliert werden.
Die Salze der Formel I werden erwünschterweise vor der Einverleibung in eine pharmazeutische Zubereitung durch
irgendeine konventionelle Methode gereinigt. Ester und Amide von Säuren der Formel I können durch
irgendeine konventionelle Methode, einschließlich Veresterung der Säure oder des Säurechlorides mit einem
Alkyl- oder Arylalkohol hergestellt werden, um den entsprechenden Alkyl- bzw.Arylester zu ergeben, und Reaktion
der Säure oder des Säurechlorides mit Ammoniak oder einem Amin, um das entsprechende Amid bzw. substituierte
Amid zu ergeben. Verbindungen der Formel I,
1 2
worin Z und Z verschieden sind und Säure-, Ester-, Amid- oder Salzfunktion haben, können nach den obigen Verfahren durch partielle Hydrolyse, wo passend, hergestellt werden.
worin Z und Z verschieden sind und Säure-, Ester-, Amid- oder Salzfunktion haben, können nach den obigen Verfahren durch partielle Hydrolyse, wo passend, hergestellt werden.
- 20 -
4 0 9 8 11/117 6
23U8U
Die Verbindungen der Formel I sind bei der Behandlung oder Prophylaxe von allergischen Zuständen bei Säugetieren,
wie Asthma und anderen allergischen Xrankheitszuständen, Heufieber (allergische Rhinitis), Conjunctivitis,
Urticaria und Ekzemen, brauchbar.
Insbesondere sind sie von Wert bei rückwirkenden (reaginic) Reaktionen, wie-überempfindlichem Asthma Typ I
(extrinsic asthma) und beim sogenannten "intrinsic Asthma", bei dem keine Empfindlichkeit gegenüber dem
extrinsic Antigen festgestellt werden kann. Die Größe der prophylaktischen und therapeutischen
Dosis der Verbindung der Formel I schwankt natürlich mit der Beschaffenheit der Ernsthaftigkeit des zu
behandelnden allergischen Zustandes und mit der besonderen Verbindung der Formel I und der Verabreichungsart.
Im allgemeinen liegt der Dosisbereich innerhalb des Bereiches von 2 ug bis 100 mg pro kg Körpergewicht des
Säugetieres.
Im Falle eines allergischen Zustandes, wie oben definiert, beispielsweise allergischem Asthma, ist eine
geeignete Dosierung 20 ug bis 0,5 mg, beispielsweise etwa 0,1 bis 0,5 mg einer Verbindung der Formel I pro
Körpergewicht des der Behandlung unterworfenen Patienten, wenn eine pulmonare Verabreichung, wie nachfolgend
beschrieben, vorgenommen wird. Im Falle, wo eine Zubereitung für die intravenöse Verabreichung verwendet
wird, liegt eine geeignete Dosis im Bereich von 0,2 bis
- 21 4 0 9 81 1 / 1 17b
23448U
10 mg (vorzugsweise 1-5 mg) einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht des Patienten und im
Falle, wo eine orale Zubereitung verwendet wird, liegt eine geeignete Dosis im Bereich von 1 - 50 mg einer
Verbindung der Formel I pro Körpergewicht eines Patienten, vorzugsweise von 10 - 40 mg/kg.
Im Falle, wo eine Zubereitung für eine nasale und okulare
Verabreichung angewandt wird, beispielsweise bei der Behandlung der allergischen Rhinitis, liegt eine
geeignete Dosis im Bereich von 0,5 - 25 mg einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht des Patienten
.
Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine Verbindung der Formel I als aktiven
Bestandteil und können auch pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanzen und gegebenenfalls andere therapeutische
Bestandteile enthalten. Die Zubereitungen sind geeignete Zubereitungen für die orale, rektale
ophthale, pulmonare, nasale, dermale, lokale oder
parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung, obgleich die geeigneteste
Verabreichungsart in einem gegebenen Fall von der Beschaffenheit und der Ernsthaftigkeit des zu behandelnden
Zustandes abhängt und von der Beschaffenheit des wirksamen Bestandteiles. Sie können zweckmäßigerweise
in Form von Dosiseinheiten vorliegen und nach in der Pharmazie gut bekannten Methoden hergestellt werden.
- 22 4 0 9811/1175
234^-314
Pharmazeutische Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, die sich für die orale Verabreichung eignen,
können als einzelne Einheiten, wie Kapseln, Tabletten oder Kügelchen vorliegen, die jeweils eine vorbestimmte
Menge an aktivem Bestandteil enthalten, wie eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen
Flüssigkeit, eine nicht-wässrige Flüssigkeit, eine Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine Wasser-in-Öl-Emulsion.
Solche Zubereitungen können nach irgendeiner der in der Pharmazie bekannten Methoden hergestellt werden,
aber alle Verfahren umfassen die Stufe des Inverbindungbringens des aktiven Bestandteiles mit dem Träger der
einen oder mehrere zugehörige Bestandteile enthält. Jede einzelne Einheit enthält erwünschtenfalls 50 mg
aktiven Bestandteil.
Eine wertvolle Form einer pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung
von allergischem Asthma ist die, die sich für die pulmonare Verabreichung über die buccalen Hohlräume
eignet. Vorzugsweise ist die Zubereitung eine solche, daß Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis
7 u, bevorzugter 1 - 6 u, die den aktiven Bestandteil enthalten, in die Lungen eines Patienten eingebracht
werden. Solche Gemische liegen zweckmäßigerweise in Form von trockenen Pulvern zur Verabreichung aus einem
Pulverinhalierungsbehälter oder selbsttreibende Pulverabgebenden Behältern vor. Vorzugsweise bestehen die
- 23 -
4098 1 1/1175
23A48H
Pulver aus Teilchen, die den aktiven Bestandteil enthalten, mindestens zu 98 Gew.-% aus Teilchen mit einem
Durchmesser von größer als 0,5 u und mindestens zu 95 Vol.-% aus Teilchen mit einem Durchmesser von weniger
als 7 u. Am erwünschtesten haben mindestens 95 Gew.-%
der Teilchen einen Durchmesser von mehr als 1 ία und mindestens
90 Vol.-% der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 6 u.
Die Zubereitungen in Form von trockenen Pulvern sind vorzugsweise ein festes feines Pulververdünnungsmittel
und liegen zweckmäßig in einer durchdringbaren Kapsel, beispielsweise Gelatine, vor.
Die selbsttreibendenZubereitungen der Erfindung können
entweder Pulver-abgebende Zubereitungen sein oder Zubereitungen, die den aktiven Bestandteil in Form von
Tröpfchen einer Lösung oder Suspension abgeben. Selbsttreibende Pulver-abgebende Zubereitungen sind ein
flüssiges Treibmittel mit einem Siedepunkt unterhalb von 18,3°C bei atmosphärischem Druck. Im allgemeinen
kann das Treibmittel 50 - 99,9 % Gew./Gew. des Gemisches ausmachen, während der aktive Bestandteil 0,1
bis 20 Gew.-%/Gew. beispielsweise etwa 2 Gew.-%/Gew. des Gemisches ausmachen kann. Der Träger in solchen
Zubereitungen kann andere Bestandteile enthalten, insbesondere eins nicht-ionische Flüssigkeit oder ein
festes anionisches oberflächenaktives Mittel oder ein
festes Verdünnungsmittel ''vorzugsweise mit einer Teil-
U 0 9 ö 1 1 / 1 1 ? B
2 3 U 8 H
chengröße der gleichen Größenordnung wie die Teilchen des aktiven Bestandteiles) oder beide. Das oberflächenaktive
Mittel kann bis zu 20 Gew.-%/Gewicht ausmachen, obgleich vorzugsweise weniger als 1 Gew.-%/
Gewicht der Zubereitung ausmacht.
Die selbsttreibende Zubereitung, in der der aktive Bestandteil in Lösung vorliegt, umfaßt einen aktiven
Bestandteil, das Treibmittel und das Colösungsmittel und vorteilhafterweise einen Antioxydationsstabilisator.
Die Colösungsmittel können 5-40 Gew.-%/Gew. der Zubereitung ausmachen, obgleich vorzugsweise weniger als
20 Gew.-%/Gew. der Zubereitung bevorzugt sind. Die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können
auch in Form einer wässrigen oder verdünnten alkoholischen Lösung, gegebenenfalls einer sterilen Lösung,
des aktiven Bestandteiles zur Verwendung in einem Zerstäuber vorliegen. Die Zubereitungen der vorliegenden
Erfindung, die sich für die parenterale Verabreichung eignen, umfassen zweckmäßigerweise sterile wässrige
Lösungen des aktiven Bestandteiles. Die Lösungen sind vorzugsweise mit dem Blut des unter Behandlung stehenden
Patienten isotonisch.
Pharmazeutische Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, die für die lokale Verwendung geeignet sind,
sind zur Verabreichung auf die Haut, Augen, Nase und Mund geeignete Zubereitungen. Zubereitungen zur Anwendung
auf die Haut sind Lotions und Cremes, die flüssige oder halbfeste Emulsionen enthalten, entweder öl-in-
-609811/1175
— cj —
" 25 " 234 48 U
Nasser- oder VJasser-in-öl-Enulsionen, und Salben, die
vorzugsweise 0,2 - 5 Gew.-%/Volumen aktiven Bestandteil
enthalten. Die Cremes und Salben sollten erwünschterweise einen Schutzstoff, wie Methylhydroxybenzoat,
enthalten.
Zubereitungen zur Verabreichung auf das Auge sind Augentropfen, die den aktiven Bestandteil in wässriger oder
öliger Lösung enthalten und vorzugsweise 0,2 bis 5 Gew.-%/Volumen des aktiven Bestandteiles enthalten.
Die Augentropfen sind zweckmäßigerweise fungistatisch
und bakteriostatisch und werden vorzugsweise steril hergestellt.
Zubereitungen, die sich zur Verabreichung für die Nase eignen, sind Pulver, selbsttreibende und Spray-Zubereitungen
ähnlich den bereits unter Zubereitungen, die sich zur pulmonaren Verabreichung eignen, beschriebenen,
aber diese haben - wenn sie dispergiert sind - eine etwas größere Teilchengröße von 10 - 200 Mikron. Andere
Zubereitungen, die sich für die nasale Verabreichung eignen, sind ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße
von 20 - 500 Mikron, das in einer Weise verabreicht v?ird, wie eine Prise genommen wird, d.h. durch schnelle
Inhalation durch den Nasendurchgang aus einem Behälter, der dicht unter die Nase gehalten wird. Eine andere
Zubereitung, die sich für die nasale Verabreichung eignet, sind Nasentropfen, die 0,2 - 5 Gew.-%/Vol. wirksamen
Bestandteil in wässriger oder öliger Lösung ent-
4 0 9 0 11/117 5
" ** ~ 23Li S U
halten.
Zubereitungen, die sich für die lokale Verabreichung im Mund eignen, sind Pastillen, die 10 - lOO mg aktiven
Bestandteil in einer Geschmacksgrundlage enthalten, gewöhnlich
Saccharose und Acazia oder Tragant, und Pastillen mit 10 - 100 mg aktiven Bestandteil in einer
inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin, oder Saccharose und Acazie.
Andere therapeutische Bestandteile, die sich zum Einschluß in die oben beschriebenen Zubereitungen eignen,
besonders im Falle jener Zubereitungen, die für die Behandlung von allergischeni Asthma vorgesehen sind,
sind Bronchodiiatoren, wie Isoprenalin, Adrenalin, Orciprenalin t IncLthanin und physiologisch annehmbare
Säureadditionssalze davon, insbesondere Isoorenalinsulfat.
Zweckmäßigerweise liegt der Bronchodilator in einer Menge von 0,1 - 50 Gew.-%/Gew. des aktiven
Bestandteiles vor.
Die Erfindung besteht also aus folgenden Punkten:
Die Erfindung besteht also aus folgenden Punkten:
1. einer Verbindung der Formel I wie oben definiert,
die neu ist,
2. der Synthese der Verbindungen der Formel I wie oben definiert durch ein an sich bekanntes Herstellungsverfahren
und Verbindungen von analoger chemischer Struktur.
3. pharmazeutischen Zubereitungen, die eine Verbindung
der Formel I wie oben definiert in Verbindung mit einem
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k0 9 S 1 1 / 11 7 b
ORJGWAL INSPECTED
ORJGWAL INSPECTED
" ' " 23/, 48 H
dafür akzeptablen Träger enthalten.
4. der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel I wie oben definiert
als aktiven Bestandteil enthalten durch ein konventionelles Verfahren, einschließlich dem Mischen der
Bestandteile.
5. Behandlungsverfahren oder Prophylaxe von allergischen Zuständen bei Säugetieren, das bzw. die aus der
Verabreichung einer therapeutischen bzw. prophylaktischen Dosis einer Verbindung der Formel I, wie oben
definiert, besteht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
2,6-Di-(5-tetrazolyl)anthrachinon
a) Anthrachinon-2,6-dicarboxamid
5,0 g Anthrachinon-2,6-dicarbonsäure wurden mit 5O ml
Thionylchlorid und 0,25 ml Dimethylformamid 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wurde
zur Trockene eingedampft und das restliche Säurechlorid mit 0,880 Ammoniak behandelt. Nach 30-minütigem Stehenlassen
wurde das rohe Amid abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Fp. 42O°C (unter Zersetzung).
Fp. 42O°C (unter Zersetzung).
b) 2,6-Dicyanoanthrachinon
10 ml Thionylchlorid wurden zu 100 ml Dimethylformamid bei -30°C unter Rühren in 1 ml Anteilen gegeben. Zu
der erhaltenen Lösung wurden 4,74 g Anthrachinon-2,6-
- 28 -
A 0 9 8 1 1 / 1 1 7 &
2 3 A U 8 U
dicarboxamid in einem Anteil zugegeben und die Temperatur des Gemisches wurde langsam auf 5°C durch Stellen
in ein Eisbad steigengelassen. Nach 30-minütigem Stehenlassen bei dieser Temperatur wurde das Gemisch innerhalb
von 30 Minuten auf 65°C erhitzt. Das heterogene Gemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und der
Feststoff abfiltriert, getrocknet und aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert.
Ausbeute: 2,6O g; Fp. 392 C (unter Zersetzung) in einem
verschmolzenen evakuierten Rohr.
c) 2,6-Di-(5-tetrazolyl)anthrachxnon
c) 2,6-Di-(5-tetrazolyl)anthrachxnon
2.06 g 2,6-Dicyanoanthrachinon, 1,3 g Natriumazid,
1.07 g Ammoniumchlorid und 100 ml Dimethylformamid wurden zusammen 24 Stunden bei 105 - 11O°C gerührt.
Das Gemisch wurde in einem Überschuß von verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen und der Feststoff abfiltriert
und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde mit 100 ml 2,5 %iger Kaliumbicarbonatlösung behandelt
und etwas unlösliches Material abfiltriert. Das FiI-trat wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, zum
Sieden erhitzt, um den gelatinösen Miederschlag zu koagulieren und das Rohprodukt wurde abfiltriert,
getrocknet, aus Dimethylformamid umkristallisiert und bei etwa 300°C zersetzt.
- 29 -
Q 9 8 1 1 / 1 1 7 &
5- (7-Propoxycar'jonal-2-f luorenon) tetrazol
a) uipropylf luorenon-2, 7-dicarboxylat (Fp. 146,5 bis
148°C) wurde aus Fluorenon-2,7-dicarbonsäure durch Veresterung mit Propanol in Anwesenheit von Schwefelsäure
hergestellt. Dieser Diester wurde zu 7-Propoxycarbonylfluorenon-2-carbonsäure
(Fp. 250 - 252°C) unter Verwenduncf von Natriumhydroxid in Anwesenheit
von Propanol hydrolysiert. Dieser Halbester wurde mit Thionylchlorid behandelt, um das entsprechende
Säurechlorid zu erhalten, und das letztere v/urde in das entsprechende Amid durch Behandlung mit wässrigem
Ammoniak überfährt (Fp. 278 - 279°C).
b) 3,8 g 7-PropoxycarbonyIfluorenon-2-carboxamid wurden
in 50 ml Dimethylformamid unter Erwärmen gelöst und die Lösung wurde anschließend gerührt und auf -25 C
abgekühlt. 7,55 ml Thionylchlorid wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugesetzt und das
Gemisch wurde auf 00C erwärmen gelassen, 60 Stunden
bei dieser Temperatur belassen und anschließend mit einem Eis-Wasser-Gemisch behandelt. Der schwach gelbe
Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 7-Propoxycarbonylfluorenon-2-carbonitril
zu erhalten, Fp.: 198 - 199°C.
c) Ein Anteil von 2 g dieses 'Nitrils, 450 mg Natriumacid,
und 400 mg Ammoniumchlorid in 20 ml Dimethylformamid wurden bei 100°C 18 Std. unter Rühren erhitzt.
4 0 9 B 1 1 /1 1 7 5 - 30 -
-30- 234^-314
Das Gemisch wurde abgekühlt in 200 ml Wasser gegossen
und mit 2 U Chlorwasserstoff säure eben angesäuert. Der gelatineartige niederschlag wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und in wässrigem natriumbicarbonat
wieder gelöst, die Lösung abfiltriert und anschließend mit 2 K-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene
Feststoff wurde abfiltriert, in 2K wässrigem Ammoniak
gelöst, mit Chlorwasserstoffsäure wieder gefällt und anschließend filtriert, mit Wasser gewaschen und
im Vakuum getrocknet, um 5-(7-Propoxycarbonyl-2-fluorenon) tetrazol zu erhalten. Fp. 227 - 228°C. (unter
Zersetzung).
Ein Gemisch von 14,92 g 2,7-Dibromfluorenon und 9,35 g
Kupfercyanid in 40 ml Dimethylformamid wurde 5 Std.
unter Rückfluß erhitzt, das heiße Gemisch wurde zu einer Lösung von 38 g Eisenchlorid in 57 ml Wasser
und 9,5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde 2 Std. auf einem Dampfbad erhitzt, abfiltriert
wieder mit einer gleichen wässrigen Säurelösung von Eisenchlorid behandelt und anschließend filtriert,
gut mit Kasser gewaschen und i.n Vakuum getrocknet, um
2,7-Dicyanofluorenon als gelben Feststoff zu erhalten.
Fp. oberhalb von 300°C. - 31 -
4098 Π / 1 175
-31- 23U8U
B. Herstellung von 2,7-Di(5-tetrazolyl)fluorenon.
Ein Gemisch von 4,6 g 2,7-Dicyanofluorenon, 2,62 g
Natriumacid und 2,6 Ammoniumchlorid in 25 ml Dimethylformamid
wurde IO Std. gerührt und auf 1000C erhitzt.
Das Gemisch wurde abgekühlt, mit überschüssiger 2 K Chlorwasserstoffsäure behandelt und der Feststoff abfiltriert,
mit Wasser gewaschen, im.Vakuum getrocknet und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser
umkristallisiert. Dieses Produkt wurde in überschüssigem 0,1 N wässrigem Natriumhydroxid gelöst, die Lösung
abfiltriert und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und im Vakuum getrocknet, um 2,7-Di-(5-tetrazolyl)fluorenon,
Fp. oberhalb von 300°C, zu erhalten.
Herstellung von 2 ,6-Di-(5-tetrazolyl)xanthon.
2,6-Dicyanoxanthon (wahlweise Nomenklatur = 9-0xaxanthen-2,6-dicarbonitril),
hergestellt (a) durch Anwendung der Sandmeyer-Reaktion auf 2,6-Diaminoxanthon oder (b) durch Dehydrierung von Xanthon-2,6-dicarboxamid
mit Thionylchlorid in Dimethylformamid
bei -65°C, wurde in Dimethylformamid mit 1 Teil Natrium-
azid und 1 Teil Natriumchlorid 24 Std. bei 115°C
erhitzt. Bei der Zugabe von Wasser und Verdünnen durch Chlorwasserstoffsäure wurde 2,6-Di-(5-tetrazolyl)xan-
4 0 9 811/117 5 - 32 -
2 3 U U 8 U
thon, Fp. oberhalb von 4000C, erhalten, das in den
meisten organischen Lösungsmitteln unlöslich, aber in
verdünnter Matriumbicarbonatlösung löslich war.
Herstellung von 2,6-Di-(5-tetrazolyl)acridon.
2,6-Diaminoacridon wurde durch Sandmeyer-Reaktion in Acridon-2,6-dicarbonitril, Fp. J>
35O°C umgewandelt. Zu einer Suspension von 0,52 g Natriumazid und 0,43 g
Ammoniumchlorid in 10 ml trockenem Dimethylformamid wurden 0,98 g Dicarbonitril nach 8-stündigem Erhitzen
bei 1OO°C gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde in verdünnter Chlorwasserstoff säure, die Eis enthielt, gegossen und der Niederschlag
gewonnen. Die Kristallisation aus Dimethylformamid ergab 2,6-Di-(5-tetrazolyl)acridon. Fp.
> 4000C.
lO-Methyl-2,7-di-(5-tetrazolyl)acridon
Analog
'Beispiel 2 ergab lO-Methylacridon-2,7-dicarbonitril
lO-Methyl-2,7-di-(5-tetrazolyl) acridon. Fp. )>
400°C. Das Dicarbonitrilzwischenprodukt wurde aus 2,7-Diamino-N-methylacridon
durch Sandmexer-Reaktion hergestellt.
5-(7-Butylfluorenon-2)-tetrazol.
Ein Gemisch von 300 mg 7-Butylfluorenon-2-carbonsäure
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" 33 " 23U8U
5 ml Thionylchlorid und 2 Tropfen Dimethylformamid wurde 2 Std. unter Rückfluß erhitzt und anschließend
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde auf 00C abgekühlt und mit 0,380 wässrigem Ammoniak
behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, anschließend 15 Minuten
bei 1OO°C und wurde anschließend abgekühlt und abfiltriert, um 7-Butylfluorenon-2-carboxamid zu erhalten.
Fp. 185 - 190°C.
Die obigen 650 mg Amid wurden in 11 ml Dimethylformamid
gelöst und die Lösung auf -20°C abgekühlt, gerührt und tropfenweise mit 1,5 ml Thionylchlorid behandelt. Nach
weiterem 30-minütigem Rühren bei -20°C wurde die Lösung eine Stunde bei Zimmertemperatur belassen und
anschließend in 50 ml Eiswasser gegossen. Das erhaltene amorphe Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und
die Chloroformlösung wurde gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das rückständige amorphe Nitril wurde in 10 ml Dimethylformamid gelöst, mit 200 mg Natriumacid und
180 mg Ammoniumchlorid behandelt und 20 Std. unter Rühren auf 110°C erhitzt. Das Gemisch wurde in 50 ml
Viasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Kristallisation.aus Äthanol ergab reines 5-(7-Butylfluorenon-2)tetrazol, Fp. 233 - 234°C (unter
Zersetzung).
- 34 -
4 0 9 8 11/117 5
5-(7-Bromfluorenon-2)tetrazol.
Ein Gemisch von 350 mg 7-Bromfluorenon-2-carbonsäure ,
5 ml Thionylchlorid und 2 Tropfen Dimethylformamid wurde 4 Std. unter Rückfluß erhitzt und anschließend
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde auf O0C abgekühlt und mit wässrigem Ammoniak
behandelt. Das Gemisch wurde 16 Std. bei Zimmertemperatur
gerührt und 30 Minuten bei 1000C und anschließend abgekühlt und abfiltriert, um 7-Bromfluorenon-2-carboxamid,
Fp. 2 70 - 2 74°C zu erhalten. Diese 7OO mg Amici wurden in 11 ml heißem Dimethylformamid
gelöst und die Lösung auf -2O°C abgekühlt, gerührt und tropfenweise mit 1,5 ml Thionylformamid
behandelt. Ein gelber Feststoff begann sich während der Zugabe abzuscheiden. Das Gemisch wurde eine weitere
Stunde bei -200C gerührt, anschließend 3 Std. bei
Zimmertemperatur und dann in 5O ml Eiswasser gegossen.
Der gelbe Feststoff wurde abfiltriert, gut rät Wasser gewaschen und getrocknet, um 7-Bromfluorenon-2-carbonitril,
Fp. 205-21O0C, zu erhalten.
Diese 500 mg ITitril wurden in 10 ml Diraethy 1 formamid
mit 200 mg Ilatriumazid und 130 mg Ammoniumchlorid
behandelt und das Gemisch gerührt und 20 Std. auf 1100C
erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 50 ml '.vasser gegossen
mit Salzsäure angesäuert und der gelbe Feststoff abfiltriert, mit Uasser gewaschen und getrocknet, um
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5-{7-Bromfluorenon-2)-tetrazol, Fp. 29O-295°C (unter
Zersetzung), zu erhalten.
Herstellung von 2,6-Di-(5-tetrazolyl)acridondinatriumsalz.
0,2 g 2,6-Di-(5-tetrazolyl)acridon wurden in IO ml
Wasser suspendiert und mit 1#2 ml 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung
behandelt. Das Gemisch wurde auf 5 ml eingedampft und Äthanol zugesetzt, um das Dinatriumsalz
auszukristallisxeren, das unter Phosphorpentoxid trocknete. Das Salz schmolz nicht bei 470 C und war
hygroskopisch.
2,6-Di-(5-tetrazolyl)acridon
Dinatriumsalz (0,5 - 7,0 μτα Pulver) 4 mg
Laktose (30 - 90 pm Pulver) 46f0 mg
Die Pulver wurden bis zur Homogenität gemischt und in
geeignet große harte Gelatinekapseln gefüllt, und zwar 50 mg des Gemisches pro Kapsel.
Beispiel B - Injektionslösung
2,6-Di-(5-tetrazolyl)acridon
50 mg Dinatriumsalz
Wasser für Injektionen, aufgefüllt auf 1,O ml
Das Dinatriumsalz wurde in der Hälfte des Wassers gelöst und dann auf das Volumen aufgefüllt und durch Filtfa-
409811/1175
2 3 U k 8 1 A
tion sterilisiert. Die erhaltene Lösung wurde auf Ampullen unter aseptischen Bedingungen verteilt.
Beispiel C - Inhalierungs-Spray
2,6-Di-(5-tetrazolyl)acridon
(0,5 - 7,0 ^m Pulver) 2OO mg
Sorbitantrioleat 100 mg
Saccharinnatrium (0,5 - 0,7 pm Pulver) 5 mg
Menthol 2 mg
Trichlorfluormethan 4,5 g
Dichlordifluormethan aufgefüllt auf 10,0 ml Das Sorbitantrioleat und Menthol wurden in dem Trichlorfluormethan
gelöst. Das Saccharinnatrium und die Disäure wurden in dem Gemisch dispergiert, das anschließend
in einen geeigneten Aerosolbehälter überführt wurde und das Dichlorfluormethan wurde durch
ein Ventilsystem eingespritzt. Diese Zubereitung enthält 2 mg Säure pro 100 ul Dosis.
Beispiel D - Pulverkapseln zur Inhalierung 2,7-Di-(5-tetrazolyl)fluorenon
(0,5 - 7,0 pm Pulver) 4 mg
Laktose ( 30 - 90 jam Pulver) 46,0 mg
Die Pulver wurden bis zur Homogenität gemischt und in geeignet große harte Gelatinekapseln gefüllt, und -zwar
50 mg Gemisch pro Kapsel.
Beispiel E - Inhalationsaerosol 2,7-Di-(5-tetrazolyl)fluorenon
Beispiel E - Inhalationsaerosol 2,7-Di-(5-tetrazolyl)fluorenon
(0,5 - 7,0 ^um Pulver) 200 mg
Sorbitantrioleat 100 mg
- 37 -
40981 1/117b
Saccharinnatrium (0,5 - 7,0 um Pulver) 5 mg Menthol 2 mg
Trichlorfluormethan 4,5 g
Dichlordifluormethan aufgefüllt auf 10,0 ml
Das Sorbitantrioleat und Menthol wurden in dem Trichlorf luormethan gelöst. Das Saccharinnatrium und die
Disäure wurden in dem Gemisch dispergiert, das anschließend in einen geeigneten Aerosolbehälter überführt
wurde, und das Dichlorfluormethan wurde durch ein Ventilsystem eingespritzt. Diese Zubereitung enthält
2 mg Säure pro 100 ul Dosis.
- 38 -
4 0 9 8 1 1 / Ί 1 7 b
Claims (18)
- Patentansprüche}.. Tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel I(D1 2 worin mindestens einer der Reste von Z und Z ein 5-(l-R)Tetrazolyl- oder ein 5-(2-R)Tetrazolylrest ist, in dem R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - G C-Atomen ist, und der andere Rest Carboxy, 5-(1-R)Tetrazolyl oder 5-(2-R)Tetrazolyl wie definiert ist;3
Z eine Bindung bedeutet oder Sauerstoff, Carbonyl oder ein NR -Rest ist, worin R Wasserstoff oder ALkyl mit 1-4 C-Atomen ist; und- wenn Z eine Bindung bedeutet oder ein IiR -Rest2
wie definiert ist - Z auch Wasserstoff, Nitro, Cyan, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Acyl, Alkyl oder Alkoxy ist, wobei der "Alkyl"-Anteil von Acyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl 1-6 C-Atome aufweist; zusammen mit Salzen, und - wann einer der Reste von1 2
Z und Z Carboxyl ist - Ester und Amide der Verbindungen der Formel I.U 0 9 8 1 1 / Ί 1 7 b- 39 -23U8H - 2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,1 2 daß mindestens einer der Reste von Z und Z ein 5-(l-R)Tetrazolyl- oder ein 5-(2-R)Tetrazolylrest ist, worin R Viasserstoff oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen ist, und der andere Rest Carboxy, 5-(l-R)Tetrazolyl und 5-(2-R)Tetrazolyl wie definiert ist; Z wie in Anspruch 1 definiert ist; und - wenn Z eine Bindung1- 2bedeutet oder ein NR -Rest wie definiert ist - Z auch Wasserstoff, Nitro, Cyan, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Acyl, Alkyl oder Alkoxy ist, wobei der "Alkyl"-Anteil von Acyl, Alkyl und Alkoxy 1-6 C-Atome aufweist, zusammen mit Salzen, und - wenn einer1 2
der Reste von Z und Z Carboxyl ist - Ester und Amide davon sind. - 3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste von Z und Z 5-Tetrazolyl ist und der andere Rest 5-Tetrazolyl oder Carboxy ist, zusammen mit Salzen der Verbindungen.
- 4. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Bindung bedeutet oder ein NR Rest ist, in dem R Alkyl mit 1-4 C-Atomen ist, und2
Z XVasserstoff oder ein oben definierter Substituent in 7-Stellung ist. - 5. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-- 40 -U 0 9 8 1 1 / 1 1 7 B2 3 Ui* 8 1 U3
zeichnet, daß R Sauerstoff, Carbonyl oder -NH- ist,und Z Wasserstoff oder ein Substituent wie definiert in 6-Stellung ist. - 6. Verbindung gemäß Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste von Z undZ 5-Tetrazolyl ist und der andere 5-Tetrazolyl oder Carboxy ist, zusammen mit Salzen der Verbindungen.
- 7. 2 ,6-Di-(5-tetrazolyl)anthrachinon und dessen Salze,
- 8. 2,7-Di-(5-tetrazolyl)fluorenon und dessen Salze.
- 9. 2,6-Di-(5-tetrazolyl)acridon und dessen Salze.
- 10. Pharmazeutische Zubereitung, die sich zur Behandlung von allergischen Zuständen eignet, bestehend aus einer tricyclischen Verbindung, wie in den Ansprüchen 1-9 definiert, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
- 11. Zubereitung gemäß Anspruch 10 in Form eines für die pulmonare Verabreichung durch Inhalierung geeigneten Pulvers.
- 12. Zubereitung gemäß Anspruch 10, bestehend aus einemselbsttreibenden Aerosolgemisch in einem verschlossenen- 41 4 0 9 8 1 1 / 1 1 7 52 3 4 U 8 1 4Behälter, der zur Freigabe der Verbindung als Pulver geeignet ist, einer Lösung oder Suspension in einer zur pulmonaren Verabreichung geeigneten Form.
- 13. Zubereitung gemäß Anspruch 10 in Form von einzelnen Einheiten, die jeweils eine vorbestimmte Menge der Verbindung enthalten.
- 14. Zubereitung gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Einheiten Tabletten, Kapseln, Pastillen und Suppositorien sind.
- 15. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 10, bestehend aus dem Mischen der Verbindung mit dem Träger.
- 16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß mana) mit einem passenden Oxydationsmittel eine Verbindung der Formel Iworin Y ein Alkyl-, Acyl-, Carboxylrest oder ein Z -Rest wie oben definiert ist; Y ein Z -Rest wie oben defi-409811/1175- 42 -2 3 Λ ζ, S 1 Aniert oder ein 2Iethylenrest ist und Y ein Ifethylen-4 3oder ein Carbonylrest ist oder Y und Y gleich oder verschieden und jeweils CK o-icrCR sind, wobei R I»Tiedrig-4 3alkyl ist, vorausgesetzt, daß - wenn Y CH ist, Y2
auch N sein kann und Y ein Alkyl-, Acyl-, Carboxyl-rest oder ein Z -Rest wie oben definiert ist, vorausgesetzt, daß - wenn Y die gleiche Bedeutung wie Z2 2 4und Y die gleiche Bedeutung wie Z hat, Y kein Carbonylrest ist, oxydiert;1 2 b) wenn einer der Reste von Z und Z Carboxyl ist, eine Verbindung der Formelworin einer der Reste von Y und Y eine Carbonylrest-1 2Vorstufe ist und der andere Rest Z oder Z , wenn passend, ist, mit einem wässrigen Alkali oder einer wässrigen Mineralsäure gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Säure hydrolysiert; c) eine Verbindung der Formel- 43 -1 /T 1 75neu3 te±ce ;The Wellcome Foundation Ltd. Anwaltsakte Nr. 24 31O^-^; ' - -H*rl 234A81AzlZ2 " 0 -~^z3"worin Z und Z die obige Bedeutung haben; Z die obige Bedeutung hat und Q ein nucleophiler (leaving) Rest ist, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Lewis-Säure oder einer protonischen Säure erhitzty
d) - wenn Z Sauerstoff oder NR wie oben definiert ist - eine Verbindung der Formel ..O " Zz2-worin Z und Z die obige Bedeutung haben, X ein nucleo4 1philer (leaving) Rest ist und Z Hydroxyl oder NHR wie oben definiert ist, durch Erhitzen in Anwesenheit eines Lösungsmittels cyclisiert, odere) eine Verbindung der Formel 70 /Y8-- 44 -40981 1/1 17b BAD ORlGINAl.23448Uworin Z wie oben definiert ist, Y ein Rest Z wie oben definiert ist oder eine Tetrazolylrestvorstufe8 2ist und Y ein Rest Z wie oben definiert oder eine Tetrazolylrestvorstufe ist, vorausgesetzt, daß min-7 8destens einer der Reste von Y und Y eine Tetrazolylrestvorstufe ist, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder ein Salz davon oder mit Nitrilsäure, wenn passend, umsetzt, um eine Verbindung gemäß Anspruch 1 - 9 zu erhalten, und wo ein Salz, Amid oder Ester oder Alkyltetrazolylderivat dieser Verbindungen erforderlich ist, man gegebenenfalls das Reaktionsprodukt zu dem gewünschten Salzester oder Amid oder (1- oder 2-Alkyl)-Tetrazolylverbindung der Formel I umsetzt. - 17. Verfahren gemäß Anspruch 16 (e), dadurch gekennzeichnet, daß - v/enn man die Reaktion mit Stickstoffwasserstoffsäure oder deren Salzen durchführt, die Tetrazolylrestvorstufe ein Rest -C=N ist, worin RR4 R34 1und R zusammen ein Nitril bilden, R Wasserstoff oder4
Alkyl ist und R Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Thioalkyl mit 1-6 C-Atomen, -NH-NH2 oder Amino ist oder R Hydroxy und R Amino ist oder R Alkyl und R Halogen ist. - 18. Verfahren gemäß Anspruch 16 (e), dadurch gekennzeichnet, daß - wenn man die Reaktion mit Nitrilsäure durchführt - die Tetrazolylrestvorstufe ein RestAO981 1/1 175ο 4■C=N ist, worin R Wasserstoff oder Alkyl und R R4 R3ο 4-NH-NH0 ist oder R Wasserstoff und R Amino ist.409811/1175
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