NO121665B

NO121665B -

Info

Publication number: NO121665B
Application number: NO1491/68A
Authority: NO
Inventors: J Earley; R Fryer; H Sternbach
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1967-04-21
Filing date: 1968-04-19
Publication date: 1971-03-29
Also published as: IE32026B1; IE32026L; JPS5141640B1; AT278016B; NO121546B; FR1565036A; SE341405B; DE1770200A1; IL29818A; IE32027B1; SE360080B; IE32027L; FR7603M; IL29772A; ES352963A1; FR1565046A; GB1165112A; US3464978A; IL29818A0; ES352962A1

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepin-derivater.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater med den generelle formel hvor n er et helt tall fra 2 - 7 og betyr lavere alkyl,

R2 cyan eller karbamyl,

R^ fenyl, o-halogenfenyl eller 2-pyridyl og

R^ halogen eller nitro,

og syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

Uttrykket "lavere alkyl" omfatter rettkjedete og forgrenete alkylgrupper med 1-7 karbonatomer, som metyl, etyl, propyl, isopropyl og lignende. Når R^ betyr halogen, så er klor og brom foretrukket.

Gruppen _cnH2n- vedrbrer rettkjedete eller forgrenete alkylgrupper med to eller flere karbonatomer mellom nitrogenatomene, som etylen, propylen, isopropylen, butylen og lignende. I

en foretrukket utforelsesform er n enten 2 eller 3.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man omsetter et benzodiazepin-derivat med den generelle formel hvor R^, R^, R^ og n har foran angitte betydning og

Rjj betyr lavere alkyl,

med et cyanhalogenid, hydrolyserer, hvis onsket, en erholdt forbindelse og overforer, hvis onsket, en erholdt forbindelse til et syreaddisjonssalt.

Reaksjonen av en forbindelse med formel II med et cyanhalogenid forer til en forbindelse med formel

hvor R^, R^, R^ og n har foran angitte betydning.

Egnede cyanhalogenider er f.eks. bromcyan og klorcyan. Denne reaksjon gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel. Ethvert inert organisk opplbsningsmiddel som f.eks. hydrokarboner som benzen, toluen, xylen og lignende, klorerte hydrokarboner som etylenklorid, klorbenzen og lignende, etere som tetrahydrofuran, dietyleter, dioksan og lignende eller ethvert annet egnet opplosningsmiddel kan anvendes. Foretrukne opplosningsmidler er kloroform og benzen. Videre er det foretrukket å gjennomfore denne reaksjon ved tilbakelopstemperatur for opplosningsmidlet. Da temperaturen og trykket ved denne reaksjon dog ikke er kritisk, kan man også arbeide ved romtemperatur.

Forbindelser med formel III kan hydrolyseres som foran angitt til forbindelser med formel

hvor , R^, R^ og n har foran angitte betydning.

Hydrolysen kan gjennomfores med et hydrolyseringsmiddel som

et peroksyd, f.eks. en fortynnet vandig 1 - 10%'ig hydrogen-peroksydopplosning eller en sterk uorganisk syre som konsentrert svovelsyre eller en polyfosforsyre. Når man anvender et peroksyd som hydrolysemiddel gjennomfores reaksjonen fortrinnsvis i ét alkaliskt medium ved temperaturer på 15 - 45°c. Det er foretrukket å gjennomfore hydrolysen med et peroksyd ved temperaturer fra 20 - 40°C i nærvær av en sterk base. Enhver vanlig sterk base som alkalimetallhydroksyder eller jordalkali-metallhydroksyder kan anvendes hertil. Egnede alkalier er natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd og litium-

hydroksyd. Videre er det foretrukket ved hydrolysen å arbeide med et peroksyd i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel. Ethvert foran nevnt organisk opplosningsmiddel kan benyttes dertil.

Forbindelser med formel III kan også overfores med en sterk

syre til forbindelser med formel IV. Derved behandles en forbindelse med formel III med en uorganisk syre, fortrinnsvis konsentrert svovelsyre med en svovelsyrekonsentrasjon på 80 - 95 vekts-%. I almindelighet gjennomfores denne reaksjon ved temperaturer fra romtemperatur til 120°c. Ved denne reaksjon med en sterk konsentrert syre skal temperaturen ikke overstige 120°C, da forbindelser med formel IV ikke danner hovedproduktet ved hoye temperaturer. Derved er det foretrukket å arbeide ved temperaturer mellom 80 - 100°C.

Forbindelser med formel III og IV er nye forbindelser.

Forbindelser med formel I danner syreaddisjonssalter med uor-ganiske eller organiske syrer som klorhydrogensyre, fosforsyre, bromhydrogensyre, sitronsyre, svovelsyre, eddiksyre, maursyre, ravsyre, maleinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.

Forbindelser med formel III og IV viser hoy aktivitet som sedativa, muskelrelaksantier og antikonvulsiva. Denne hoye muskelrelakserende, psykosedative aktivitet viser seg klart, når mus, som administreres forbindelser med formel III eller IV, enten testes ved standardprove på det hellende plan eller i kamp-proven. Den sedative virkningen demonstreres klart,

når man underkaster katter, som administreres forbindelser med formel III og IV, standardproven på anesteserte katter. Den antikonvulsive virkning viser seg klart, når mus, som administreres forbindelser med formlene III og IV, proves i standard-mak-simalelektro-sj okkproven.

Forbindelser med formel III og IV egner seg derfor som

hypnotika, psykosedativa, antikonvulsiva, sedative og/eller muskelrelaksantier. Forbindelser med formel III og IV såvel

som deres farmasdytisk anvendbare syreaddisjonssalter kan finne anvendelse i form av farmasoytiske preparater, hvilke inne-holder de eller deres salter i blanding med et for den orale eller parenterale administrasjon egnet organisk eller uorganisk bærematerial. Doseringen finner sted efter individuelle krav, f.eks. kan disse forbindelser administreres i doseringer på

0,1 mg/kg til 5,o mg/kg pr. dag.

Doseringen kan finne sted i enkelte eller fordelte doser.

De folgende eksempler anskueliggjor fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen. Alle temperaturene er angitt i °C. Den i eksemplene anvendte eter er dietyleter.

E KSEMPEL 1

Til 4,0 g (0,0393 mol) bromcyan opplost i 60 ml kloroform tilsettes dråpevis en opplosning av 10 g (0,0258 mol) 7-klor-1-(2-dietylaminoetyl)-5-(2-fluorfenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on opplost i 90 ml kloroform. Reaksjonsblåndingen oppvarmes under luftavkjdling 4 timer under tilbakelop og avkjoles så ved værelsetemperatur. Den erholdte opplosning ekstraheres med 50 ml 2-n saltsyre, kloroformfåsene vaskes med 50 ml 2-n saltsyre. Kloroformfåsene vaskes méd 50 ml fortynnet ammoniumhydroksyd, 50 ml mettet saltoppldsnirig, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes til torrhet. Resten omkrystalliseres 2 ganger fra metanol, hvorved man oppnår hvite små staver av 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-l-(2-[N-cyano-N-etylamino]etyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Smp.

132 - 134°.

EKSEMPEL 2

A) Til en opplesning av 0,2 g (0,00052 mol) 7-klor-5-(2-f luorf enyl) -1,3-dihydro-l- (2-[N-cyano-N-etylamino]etyl) -2H-1,4-f benzodiazepin-2-on i 15 ml etanol tilfdyes 1 ml av en l-n natriumhydroksydopplosning og så 50 ml av en 3%'ig hydrogen-p^roksydopplosning. Den erholdte blanding rores 4 timer og <1 >ekstraheres så 2 gangér med 50 ml dlklormetan. Dé organiske faser forenes og vaskes med 40 ml mettet saltopplosning, torkeg over vannfritt natriumsulf at- og -inndampes -til torrhet.- Resten omkrystalliseres fra en blanding av diklormetan/eter, hvorve l man oppnår hvite små staver av l-etyl-l-{2[7-klor-5-(2-fluorienyl)-1.3- dihydro-2-okso-l,4-benzodiazepin-l-yl]etyl} urea. Smp.

120 - 130°, derpå storkning og annet smp. 185 - 188°.

B) En opplosning av 0,1 g (0,00026 mol) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-l-(2-[N-cyano-N-etylamino]etyl)-2H-1.4- benzodiazepin-2-on i 4 ml konsentrert svovelsyre oppvarmes 5 timer ved 95°, avkjoles og helles på is. Opplosningen

innstilles basisk med ammoniumhydroksyd og ekstraheres 2

ganger med 40 ml diklormetan. De forenede organiske faser torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes til torrhet. Efter omkrystallisasjon av resten fra en blanding av diklormetan og eter oppnår man l-étyl-l-^2[7-klor-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2-okso-l,4-benzodiazepin-l-yl]etyl] urea. Blandings-

smp. med en ifolge metode A) fremstilt, prove viser ingen depresjon (183 - 187°).

EKSEMPEL 3

En opplosning av 2^1 g (0,0047 mol) 3-acetoksy-7-klor-l-(2-dietylaminoetyl)-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-

: benzodiazepin-2-on-hydroklorid i 25 ml torr kloroform tilføyes dråpevis i lopet av en time til en på et isbad avkjolt opplosning av 0,6 g (0,OO56 mol) bromcyan i torr kloroform (20 ml). Reaksjohsblandingen står til henstand 16 timer ved værelsetemperatur. Derpå tilfoyes langsomt 30 ml 2^n saltsyre og reaksjonskaret spyles gjennom med gassformig nitrogen i et avlopsror. Reaksjonsblandingen rystes i en skilletrakt. Kloro-formfasen skilles fra, vaskes med 2 x 50 ml vann og mettet saltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes til torrhet. Dén tilbakeblivende ravfarvede olje krystalliseres fra en blanding av metanol og eter, hvorved man oppnår hvite prismer av 3-acetoksy-7-klor-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-l-(2-[N-cyano-N-etylamino]etyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 91 - 98°. Dette produktet omkrystalliseres fra det samme opplosningsmidlet, hvorved man oppnår analytisk rent 3-acetoksy-7-klor-5- (2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-l-(2-[N-cyano-N-etylamino]etyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on som hvite prismer med smp. 94 - 101°.

Det som utgangsmateriale anvendte 3-acetoksy-7-klor-l- (2-dietylaminoetyl)-5- (2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydroklorid kan fremstilles som folger: En opplosning av pereddiksyre fremstilles ved avkjbling av 25 ml diklormetan på 10° og tilføyelse av 7,5 ml 90%'ig hydrogenperoksyd (0,2 75 mol), 1 dråpe konsentrert eddiksyre og dråpevis tilsetning av 33,6 g eddiksyreanhydrid (0,33 mol). Reaksjonsblandingen rores 15 minutter ved 10° og så 30 minutter ved værelsetemperatur.

Pereddiksyreopplosningen tilfoyes så dråpevis i lopet av 25 minutter til en opplosning av 72,2 g (0,25 mol) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 1,35

liter diklormetan ved 10°. Reaksjonsblåndingen står så til henstand 4 dager ved romtemperatur.

Reaksjonsblandingen deles i 3 deler til hver 460 ml som opparbeides som folger: en alikvat del vaskes med vann

(3 x 40O ml) 10%'ig ammoniumhydroksydopplbsning (1 x 100 ml) vann (2 x 300 ml) 2-n saltsyre (1 x 250 ml) vann (2 x 300 ml) og mettet saltopplbsning. De organiske faser torkes så over vannfritt natriumsulfat og proves med en med sink redusert opplosning av kaliumtiocyanat, jernsulfat-heptahydrat og fortynnet svovelsyre i nærvær av peroksyder. Når testen for-loper negativt, inndampes oppløsningen nesten inntil torrhet og tilsettes eter. Det krystalline bunnfall filtreres fra og de forenede produkter omkrystalliseres fra en blanding av aceton, metanol og petroleter (kokeområde 30 - 60°), hvorved man oppnår hvite prismer av 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd.

En opplosning av 38,0 g (0,125 mol) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd i 100 ml N,N-dimetylformamid tilsettes en opplosning av natriummetoksyd i metanol (0,15 mol NaOCH^) og rores 1 time ved romtemperatur.

En toluenoppldsning av 2-klor-N,N-dietyletylamin tilsettes

så langsomt til opplosningen av natriumderivåtet av 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd. Det

tilsettes ytterligere 100 ml N,N-dimetylformamid og den uklare reaksjonsblandingen rores 2 timer ved 30° og så 0,5 time ved 40°. Reaksjonsblandingen filtreres og inndampes under forminsket trykk til torrhet. Den tilbakeblivende olje fordeles så mellom 300 ml vann og 300 ml diklormetan. Fasene skilles og den vandige fase ekstraheres med 100 ml diklormetan. De forenede organiske faser vaskes med 4 x 300 ml vann og mettet saltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes til torrhet. Den tilbakeblivende olje krystalliseres fra en blanding av etyleter og petroleter (kokeområde 30 - 60°), hvorved man oppnår hvite prismer av 7-klor-l-[2-(dietylamino) etyl]-5- (2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4- oksyd.

Oppløsningen av 2-klor-N,N-dietyletylamin fremstilles som folger: 171 g (0,25 mol) av hydrokloridet tilsettes til 30 g pulverisert is. Det bringes til et pH på 11 med 10-n natriumhydroksyd og opplosningen ekstraheres så 3 ganger med 35 ml toluen. De forenede toluenekstrakter filtreres over celit, vaskes 2 ganger med mettet saltopplosning og torkes over vannfritt natriumsulfat.

En opplosning av 41 g (0,1 mol) 7-klor-l-[2-(dietylamino)etyl]-5- (2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin2-on-4-oksyd i 330 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes under roring 1 tine under tilbakelop. Opplosningen inndampes nesten til torrhet og resten opplbses i 200 ml vann. , Derpå tilsettes en 50%'ig kaliumkarbonatopplosning inntil et pH på 9 og den erholdte blanding ekstraheres med 200 ml diklormetan. Diklormetan-ekstraktet vaskes med vann (4 x 400 ml) og mettet saltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes til torrhet, hvorved man oppnår 49,5 g av en mbrk olje.

Denne olje opploses i en liten mengde benzen og filtreres over 250 g silikagel, hvorved man benytter heksan som elueringsmiddel. Efter fjerning av opplbsningsmidlet oppnår man 32 g av en olje. Silikagelet elueres derefter med etylacetat, hvorved man oppnår, efter fjerning av opplbsningsmidlet, 6,1 g av en olje. Den fbrste fraksjon rives med 2 x 100 ml kokende heksan og heksanen avdekanteres. Heksanopplbsningen tilsettes til den andre fraksjonen og inndampes til torrhet, hvorved man oppnår basen 3-acetoksy-7-klor-l- (2-dietylaminoetyl)-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som olje.

En opplosning av 200 mg av basen i vannfri etyleter behandles

med et overskudd av vannfritt hydrogenklorid. Eteropplbsningen inndampes så til torrhet og den tilbakeblivende olje krystalliseres fra en blanding av aceton og eter, hvorved man oppnår rent 3-acetoksy-7-klor-l-(2-dietylaminoetyl)-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydroklorid som hvite pri smer.

EKSEMPEL 4

En opplosning av 5,6 g (0,0534 mol) bromcyan i 150 ml kloroform tilsettes til en opplosning av 25,4 g (0,0634 mol) 7-brom-l,3-dihydro-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 150 ml kloroform og den erholdte blanding oppvarmes 1 time under tilbakelbp. Reaksjonsblandingen avkjbles, behandles med 125 ml 2-n saltsyre og begge fasene skilles fra. Kloroformopplbsningen ekstraheres med 125 ml 2-n saltsyre, vaskes med 125 ml fortynnet ammoniumhydroksyd, lOO ml vann og lOO ml mettet saltopplosning og torkes over vannfritt natriumsulfat. Efter fjerning av opplbsningsmidlet oppnår man en olje, som krystalliserer fra eter. Efter omkrystallisasjon av produktet fra en blanding av diklormetan, eter og petroleter (kokeområde 30 - 60°) oppnår man hvite prismer av 7-brom-5-(2-pyridyl)-1,3-dihydro-l-[3- (N-cyanometylamino)propyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Smp. lOO - 104°.

EKSEMPEL 5

En opplosning av 8,0 g (0,0194 mol) 7-brom-5-(2-pyridyl)-1,3-dihydro-l-[3- (N-cyanometylamino)propyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2-

on i 200 ml etanol behandles med 200 ml av en 3%'ig hydrogen-peroksydopplosning og 10 ml av en l-n natriumhydroksydoppldsning. Efter 2 timer tilfoyes 1 liter vann og opplosningen ekstraheres 2 ganger med 200 ml diklormetan. De forenede organiske faser vaskes med vann (3 x 250 ml) og 100 ml mettet saltopplosning og torkes over vannfritt natriumsulfat. Opplbsningsmidlet fjernes, hvorved man oppnår en olje, som krystalliserer fra en blanding av diklormetan, metanol og eter, hvorved man oppnår hvite prismer av 1-metyl-l-[3-(7-brom-5-(2-pyridyl)-1,3-dihydro-2-okso-2H-l,4-benzodiazepin-l-yl)propyl]urea. Smp. 196 - 200°.

EKSEMPEL 6

En opplosning av 5,6 g (0,0534 mol) bromcyan i 75 ml kloroform tilfdyes dråpevis til en opplosning av 13 g (0,0355 mol) 1-(3-dimetylaminopropyl)-7-nitro-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 75 ml kloroform. Reaksjonsblandingen oppvarmes 3 timer under tilbakelop, avkjoles og tilsettes 75 ml 2-n saltsyre. Begge fasene skilles fra og en olje, som er uopp-løselig i begge fasene, kastes. Kloroformopplosningen ekstraheres så med 75 ml 2-n saltsyre og så vaskes den med 100

ml fortynnet ammoniumhydroksyd, 100 ml vann, 75 ml mettet saltopplosning og torkes over vannfritt natriumsulfat. Opplosningen inndampes til torrhet og den erholdte olje (9 g) opploses i benzen og filtreres over 200 g "Florisil". Efter eluering med 250 ml benzen og derpå med 500 ml eter oppnår man 1,3 g av et biprodukt, som kastes. Fra etylacetat oppnår man 6 g av en olje, som fra en blanding av diklormetan og eter, krystalliseres, hvorved man oppnår svakt gule små plater av 7-nitro-5-fenyl-1,3-dihydro-l-[3-(N-cyanometylamino)-pfopyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Smp. 154 - 156 .

EKSEMPEL 7

En opplosning av 2,1 g (0,00557 mol) 7-nitro-5-fenyl-1,3-dihydro-l-[3-(N-cyanometylamino)propyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 200 ml etanol behandles med 10 ml l-n natriumhydroksydopplosning og derpå med 200 ml 3%'ig hydrogenperoksyd. Blandingen rores 2 timer ved værelsetemperatur, helles i 800 ml vann og så ekstraheres den 2 ganger med 150 ml diklormetan. De organiske ; faser forenes, vaskes 3 ganger med 5oO ml vann og 100 ml mettet <:> saltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes

til torrhet. Oljen krystalliseres forst fra en blanding av metanol og eter og så fra en blanding av diklormetan og eter,

hvorved man oppnår svakt gule prismer av 1-metyl-l-[3-(7-nitro-5-; fenyl-1,3-dihydro-2-okso-2H-l,4-benzodiazepin-l-yl)-propyl]urea. Smp. 169 - 172°.

EKSEMPEL 8

En opplosning av 1,2 g (0,0116 mol) bromcyan i 20 ml kloroform tilsettes til en opplosning av 2,9 g (0,00774 mol) 1,3-dihydro-1- (2-dimetylaminoetyl)-5-fenyl-7-trifluormetyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 30 ml kloroform og så oppvarmes den 1,5 time under tilbakelop. Reaksjonsblandingen avkjoles og behandles med 25 ml 2-n saltsyre. Begge fasene skilles fra og kloroform-

fasen ekstraheres med 25 ml 2-n saltsyre, vaskes med 50 ml fortynnet ammoniumhydroksyd, 50 ml vann og 25 ml av en mettet saltopplosning. Opplosningen torkes så over vannfritt natriumsulfat og inndampes til torrhet, hvorved man oppnår en olje, som opploses i benzen og kromatograferes over 75 g silikagel. Benzenfraksjonen kastes. Eterfraksjonen (300 ml) gir efter fjerning av opplbsningsmidlet produktet, som krystalliseres fra eter. Efter eluering med 300 ml etylacetat oppnår man en ytterligere mengde av produktet. Efter omkrystallisasjon av de forenede produkter fra en blanding av eter og petroleter (kokeområde 30 - 60°) oppnår man hvite små staver av l-[2-(N-cyano-metylamino) etyl] -1,3-dihydro-5-fenyl-7-trifluormetyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Smp. 50 - 54°.

EKSEMPEL 9

En opplosning av 1,2 g (0,00311 mol) l-[2-(N-cyanometylamino)etyl]-1,3-dihydro-5-fenyl-7-trifluormetyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 50 ml etanol behandles med 1 ml l-n natriumhydroksydopplbsning og derpå med 20 ml 3%'ig hydrogenperoksydopplbsning. Reaksjonsblandingen rores 1,5 time ved romtemperatur, helles i 250 ml vann og ekstraheres 2 ganger med 75 ml diklormetan. De organiske faser forenes, vaskes 3 ganger med 75 ml vann og 75 ml av en mettet saltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes til torrhet. Resten krystalliseres fra en blanding av diklormetan og eter, hvorved man oppnår hvite prismer av 1-metyl-l-[2-(7-trifluormetyl-5-fenyl-1,3-dihydro-2-okso-2H-l,4-benzodiazepin-l-yl) -etyl]urea. Smp. 175 - 176°.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendelige benzodiazepinderivater med den generelle formel hvor n er et helt tall fra 2-7, R betyr lavere alkyl, R^ cyan eller karbamyl, R3 fenyl, o-halogenfenyl eller 2-pyridyl og R^ halogen eller nitro, og syreaddisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert ved at man omsetter et benzodiazepin-derivat med den generelle formel hvor R^, R^, R^ og n har foran angitte betydning og R5 betyr lavere alkyl, med et cyanhalogenid, hydrolyserer, hvis onsket, en erholdt forbindelse og overforer, hvis onsket, et erholdt produkt til et syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte efter krav 1 , karakterisert ved at man behandler 7-klor-l- (2-di etylaminoetyl)-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med bromcyan.