NO121546B

NO121546B -

Info

Publication number: NO121546B
Application number: NO1490/68A
Authority: NO
Inventors: J Earley; R Fryer; L Sternbach
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1967-04-21
Filing date: 1968-04-19
Publication date: 1971-03-15
Also published as: BE713827A; US3464978A; AT278016B; NL6805554A; NL6805555A; FR7603M; IL29772A; CH517752A; CH524561A; IE32026L; ES352963A1; SE360080B; SE343584B; FR1565046A; FI48090C; FR1565036A; CH499525A; ES352962A1; FR7602M; IL29818A

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye benzodiazepinderivater med den generelle formel

hvor R^og R2betyr halogen og

n er et helt tall fra 2-7,

og syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

Uttrykket "halogen" omfatter brom, klor, fluor og jod. Ved en foretrukken utfdrelsesform betyr R^klor eller brom. I det halogensubstituerte fenylradikal er som R2fluor eller klor foretrukket. Gruppen -CnH2n~om^a^ter rettkjedete eller for-grenete alkylgrupper med 2 eller flere karbonatomer mellom nitrogenatomene med hvilke de er forbundet, som etylen, pro-pylen, isopropylen, butylen og lignende. I en foretrukken ut-forelsesform er n 2 eller 3.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man omsetter et 1-alkalimetall-derivat av en forbindelse med den generelle formel hvor og R2har foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel

hvor X betyr halogen og

R^en beskyttet aminogruppe og

n har den foran angitte betydning,

spalter av beskyttelsesgruppen i en erholdt forbindelse med formel

hvor R^, R2, R^og n har den foran angitte

betydning,

og overforer, hvis onsket, en erholdt forbindelse til et syre-

addisjonssalt.

Egnede beskyttede aminogrupper er f.eks. en karbobenzoksyamino-gruppe, en alkylsulfonylaminogruppe, som en mesylaminogruppe, en arylsulfonylaminogruppe, som en tosylaminogruppe eller en ftalamidogruppe. Egnede halogensubstituerte lavere alkylkar-bobenzoksyaminer er f.eks. karbobenzoksy-2-brometylamin, kar-bobenzoksy-2-kloretylamin, karbobenzoksy-3-klorpropylamin, karbobenzoksy-4-brombutylamin og lignende.

Alkalimetallderivatet av en forbindelse med formel II kan frem-stilles ved behandling av en opplosning av en forbindelse med formel II til et inert organisk opplosningsmiddel med en base. Enhver vanlig organisk eller uorganisk base som alkalimetall-hydrider, f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid og organiske alka-lier som f.eks. natriummetoksyd og kaliummetoksyd og lignende kan anvendes. Fremstillingen av en forbindelse IV kan finne sted i ethvert vanlig inert organisk opplosningsmiddel som hydrokarbon som f.eks. benzen, toluen, xylen og lignende, klorert hydrokarbon som etylklorid, klorbenzen og lignende, etere som tetrahydrofuran, dimetyleter, dioksan og lignende eller ethvert annet vanlig opplosningsmiddel. Foretrukket er tetrahydrofuran og N,N-dimetylformamid. Temperatur og trykk er ingen kritisk faktor og reaksjonen kan gjennomføres ved romtemperatur og atmosfæretrykk eller ved forhoyede temperaturer og/eller nedsatte trykk. Fortrinnsvis arbeider man ved en temperatur fra 10 - 20°C.

Forbindelser med formel IV med en hydrolyserbar beskyttelsesgruppe f.eks. en karbobenzoksygruppe kan overfores til forbindelser med formel I med et vanlig hydrolysemiddel. Egnede hy-drolysemidler er f.eks. syrer som halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre og lignende. Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen i nærvær av en flytende organisk syre som eddiksyre, propionsyre og lignende. Temperatur og trykk er ved denne reaksjon ikke kritisk og man kan arbeide ved romtemperatur og atmosfæretrykk eller ved forhoyede temperaturer eller nedsatte trykk.

Forbindelser med formel IV med en beskyttelsesgruppe, som kan avspaltes ved hydrogenolyse kan overfores til forbindelser med formel I, ifolge vanlige metoder som f.eks. hydrering i nærvær av en edelmetallkatalysator som f.eks. platina eller palladium. Fortrinnsvis gjennomføres hydrogenolysen i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel. Ved denne reaksjon er temperatur og trykk ingen kritisk faktor, og man kan arbeide ved romtemperatur og atmosfæretrykk eller ved forhoyede temperaturer eller nedsatte trykk.

Forbindelser med formel I danner syreaddisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer som f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, sitronsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, maursyre, ravsyre, maleinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfon-syre og lignende.

Forbindelser med formel I er hoyvirksomme som sedativa, muskelrelaksantier og antikonvulsiva. Den muskelrelakserende og psykosedative virkning viser seg klart når mus, som administreres forbindelser med formel I, underkastes en standardprove på det hellende plan eller en standard-kamp-prove. Den sedative virkning viser seg når katter, som administreres forbindelser med formel I testes i standardprove på ikke anesteserte katter. Videre administreres den antikonvulsive virkning når man under-kaster mus, som administreres forbindelser med formel I, standard-maksirnal-elektrosjokkproven.

Forbindelser med formel I egner seg som hypnotika, psykosedative, antikonvulsiva, sedativa og/eller muskelrelaksantier. Forbindelser med formel I såvel som deres syreaddisjonssalter

kan finne anvendelse i form av farmasøytiske preparater hvilke inneholder de eller deres salter i blanding med et vanlig, farmasoytisk, organisk eller uorganisk bæremateriale. Disse farmasoytiske preparater kan administreres oralt eller parente-ralt i individuelle doser f.eks. i doser på 0,1 mg/kg til 5,0 mg/kg pr. dag. Doseringen kan finne sted i enkelte eller flere doser.

Det folgende eksempel anskueliggjør fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen. Den i eksemplet anvendte eter er dietyleter.

EKSEMPEL

En opplosning av 33,9 g (0,116 mol) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 150 ml torr N,N-dimetyl-formamid behandles med 5,1 g (0,127 mol) av en 60 %'ig disper-sjon av natriumhydrid i mineralolje. Den erholdte opplosning rores 30 minutter ved romtemperatur og tilsettes så 30 g (0,116 mol) karbobenzoksy-2-brometyl-amin. Reaksjonsblandingen rores 2 timer ved romtemperatur, helles i 500 ml vann og ekstraheres tre ganger med 200 ml diklormetan. De forenede organiske faser vaskes med vann (3 x 50 ml) og mettet saltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes, hvorved man oppnår 60,1 g av en ravfarget olje. Oljen opploses i 1,5 liter eter, og produktet krystalliseres langsomt. Etter fil-trering oppnår man hvite prismer av 1-[2-(benzyloksykarbonyl-amino)-etyl]-7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzo-diazepin- 2-on .

En suspensjon av 10 g (0,0214 mol) 1-[2-(benzyloksykarbonyl-amino)-etyl]-7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzo-diazepin- 2-on i 20 ml iseddik behandles ved romtemperatur med 20 ml av en 33 %'ig opplosning av hydrogenbromid i iseddik. Reaksjonsblandingen rores 2 timer og fortynnes så med 1 liter eter. Det som dihydrobromid fremkommende produkt filtreres fra, vaskes med eter og aceton og omkrystalliseres fra en blanding av metanol og aceton, hvorved man oppnår 10,0 g av dihydro-bromi det.

Saltet av dette suspenderes i diklormetan og behandles med et overskudd av fortynnet ammoniumhydroksyd. Blandingen rystes omhyggelig og fasene skilles fra. De organiske faser vaskes med vann, torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den således erholdte base opploses så i en liten mengde metanol og behandles med et overskudd av en opplosning av hydrogenklorid i etanol. Etter tilsetning av eter utfelles dihydrokloridet av 1-(2-aminoetyl)-7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og saltet filtreres fra. Etter omkrystallisasjon fra etanol oppnår man et rent produkt som hvite prismer.

Claims

1.Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater med den generelle formel

hvor og R 2 betyr halogen og n er et helt tall fra 2-7, og syreaddisjonssalter av disse forbindelser,karakterisert vedat man behandler et 1-alkalimetallderi-vat av en forbindelse med den generelle formel

hvor og R^har foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel

hvor X betyr halogen, en beskyttet aminogruppe og n har foran angitte betydning, spalter av beskyttelsesgruppen i en erholdt forbindelse med den generelle formel

hvor , R^°9n ^ar f°ran angitte betydning, og overforer, hvis onsket, en erholdt forbindelse til et syre-addisjonssalt.

2. Fremgangsmåte etter krav 1,karakterisert vedat man omsetter 1-natriumderivatet av 7- klor-1,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med karbobenzoksy-2-brometylamin, hydrolyserer den erholdte forbindelse og overforer, hvis onsket, til et syreaddisjons-salt.