DE2632539A1 - Neue benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

DR.-ING. VON ICRlSiSLER DR.-!ft9@. SCH0NWALD DR.-ING. TH. MEYER DR.FUES DIPL^CIHIIiAA. ALECC VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLAKELLIi lii iHifl " ' '" Hi DIPL.-IN6. SELTING

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den J^ J_Uj| AvK/IM

E.I. Du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Del./US

Neue Benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel.

In der US-PS 3 198 789 werden 3-Chlorderivate von Benzodiazepinen als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Benzodiazepinen beschrieben, die eine Aminogruppe in der 3-Stellung aufweisen. Es wird ausgeführt, daß das Chlor in der 3-Stellung sehr reaktiv ist und die Verbindungen bei Raumtemperatur oder darunter reagieren. Der Fachmann auf diesem Gebiet der organischen Chemie würde annehmen, daß die analogen 3-Brom- und 3-Jodverbindungen anstelle der 3-Chlorverbindungen verwendet werden können.

In der US-PS 3 296 249 wird eine Reihe von Reaktionen beschrieben, die die Herstellung von S-Halo-S-monocyclischem-aryl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on aus dem unsubstituierten N-Cbgr er'umfassen ο Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung der 3-Hydroxyverbindungen. Der Ausdruck "Halo" ist nicht definiert. Es wird außerdem beschrieben, daß die 3-Hydroxyverbindungen in ihre entsprechenden 3-Chlorderivate umgewandelt werden können, indem man sie mit einem anorganischen Säurehalogenid

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wie z.B. Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid behandelt. Thionylfluorid wurde ohne Erfolg als Fluorierungsmittel mit Alkoholen verwandt. (K. Weichert und R. Hoffmeister, J. Prakt. Chem., 1o, 29o - 3o2 (196o)).

In der US-PS 3 296 251 werden 3-Halo-benzodiazepine als Zwischenprodukte für die Herstellung von 3-Mercaptobenzodiazepinen beschrieben und festgestellt, daß ein Halogensubstituent in der 3-Stellung sehr aktiv ist und die Reaktion mit der Mercaptoverbindung bei Raumtemperatur stattfindet.

In der US-PS 3 371 o83 werden Benzodiazepine beschrieben, die in der 3-Stellung mit Chlor, Brom oder Jod substituiert sind und als Zwischenprodukte geeignet sind.

In der US-FS 3 371 o84 werden 3-Halo-1,4-benzodiazepin-2-one, die als Zwischenprodukte geeignet sind, beschrieben, wobei das Halogen vorzugsweise Brom, Chlor oder Jod ist. Fluor wird nicht beschrieben.

In der US-PS 3 45o 695 werden 3-Halo-benzodiazepine als Swischenprodukte beschrieben, die durch Behandeln von 3-Hydroxy-Verbindungen mit einem Halogenierungsmittel wie einem anorganischen Säurehalogenid hergestellt werden.

Sternbach et al beschreiben in J.Med.Chem. 8, 815 (1965) die Herstellung und einige Reaktionen von 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Bell und Childress beschreiben in J.Org.Chem., 27, 1691, (1962) die Herstellung von 3,7-Dichlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2E-1_/4-benzodiazepin-2-on durch Umsetzen der 3-Hydroxyverbindung mit Thionylchlorid. Dieses 3-Chlorderivat v/ird jedoch als extrem reaktiv beschrieben, bloßes Erwärmen in Alkohol verursachte Zersetzung.

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In der US-PS 3 321 467 werden 3-Halo-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyde beschrieben, die durch Behandeln von 2-HaIochinazolin-3-oxyden mit einer geeigneten anorganischen Base hergestellt werden. Das Halogen wird als Chlor, Brom oder Fluor und vorzugsweise Chlor, beschrieben. Das Fluorderivat wird nicht speziell beschrieben oder durch ein Beispiel be-· legt.

Keine bekannte Literaturstelle beschreibt die 3-Fluorbenzodiazepine gemäss der Erfindung. Verschiedene Literaturstellen lehren 3-Haloderivate, wobei Chlor, Brom und Jod genannt werden und insbesondere Chlor durch Beispiele dargelegt wird. Die übereinstimmende Meinung des Standes der Technik ist, daß 3-Halobenzodiazepine zu reaktionsfähig sind und zu unstabil, um sie praktisch als Arzneimittel verwendbar zu machen.

Es gibt jedoch fundamentale Unterschiede zwischen Chlor, Brom und Jod einerseits - d.h. den gemäss Stand der Technik beschriebenen Halogenen -, und Fluor andererseits. Es ist in der organischen Chemie bekannt, daß Fluor ein besonderes und verschiedenartiges Element im Vergleich zu Chlor, Brom und Jod ist. Der Unterschied ist so gross, daß die Fluorkohlenstoffchemie einen vollständig gesonderten Status erreicht hat.

Es gibt viele Unterschiede zwischen diesen Elementen.Zum Beispiel:

Fluor hat keine niedrig-liegenden d-Orbitale zur Rückbindung, wie es Chlor, Brom und Jod aufweisen und so zu weniger polarisierbaren Bindungen führen; Chlor, Brom und Jod können in einem positiven Valenzstatus auftreten (ClO₄, BrO₃ und I₂°5)r während Fluor dies nicht vermag;

die wohlbekannte "Haloform"-Reaktion findet mit Brom, Chlor und Jod, aber nicht mit Fluor statt?

Metallfluoride sind verschieden von Metallchloriden, Metallbromiden und Metalljodiden: z.B. ist die Löslichkeit von

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Silberfluorid in Wasser eine Million mal größer als die Löslichkeit von Silberchlorid, Silberbromid und Silberjodid.

Viele bekannte Wissenschaftler haben die Unterschiede zwischen Fluor einerseits und den Halogenen andererseits festgestellt und erkannt. Als Beispiele seien genannt: Sheppard und Sharts widmen in "Organic Chemistry" W.A. Benjamin (1969) die ersten zwei Kapitel den Unterschieden zwischen Fluor und den Halogenen;

Cotton und Wilkinson diskutieren in "Advanced Inorganic Chemistry", Interscience (1962) die Fluorverbindungen in Kapitel 14 und die Chlor-, Brom- und Jodverbindungen in Kapitel 22;

Roberts und Caserio behandeln in "Basic Principles of Organic Chemistry" W.A. Benjamin (1964) in Kapitel 17 Chlor, Brom und Jodverbindungen unter den Überschriften "Alkyl Halides", "Alkenyl Halides", "Cycloalkyl Halides" und "Polyhalogen Compounds". Fluorverbindungen werden unter dem Titel "Fluorinated Alkanes" behandelt.

Dementsprechend hat Fluor in der modernen chemischen Praxis einen separaten Status erlangt und deshalb ist es unrichtig anzunehmen, daß die Erwähnung der Halogene Chlor, Brom oder Jod notwendigerweise Fluor nahelegt.

Im auffallenden Gegensatz zu den 3-Chlor-benzodiazepinen des Standes der Technik, die nach Bell und Childress zu unstabil waren um sogar befriedigende analytische Resultate zu geben, sind die 3-Fluorbenzodiazepine gemäss der Erfindung überraschenderweise stabil gegen Hydrolysen durch sowohl wässrige Säuren als auch Basen, wodurch sie besonders geeignet als Arzneimittel sind.

Eine Reihe von Benzodiazepinen sind gut bekannte Tranquilizer, Muskelrelaxantien und Sedativa. Metabolische Studien mit verschiedenen dieser Verbindungen umfassen Diazepam (M.A. Schwartz et al, J.Pharmacol.Exp.Ther., 149, 423 (19SS)I₁, FlurasepaiR (M.A. Schwartz und S. Postma_f J.Pharm-.

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o j'

— 5 —

Sei., 59, 18oo (197o)} und Nitrazepam (J₀ Rieder und G. Wendt "Benzodiazepines", S. Garattini, E. Mussini und L.O. Randall (Herausg.) 799, Raven Press, New York N.Y. (1973 )). Diese Studien zeigten, daß die Verbindungen bei Mensch und Tier durch oxidativen Angriff an der 3-Stellung metabolisiert werden. Die Substitution mit Fluor in der 3-Stellung scheint diese metabolische Umwandlung zu verzögern, woraus eine stärkere Aktivität der 3-Fluorderivate gemäss der Erfindung resultiert.

Die Erfindung betrifft neue Benzodiazepine der Formel

(D

in der

X = Cl, Br, NO₂ oder CF₃;

Y = H, Cl, Br oder F;

Z=H, Hydrocarbyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, -CH₂CF₃,, -CONHR, -CH₃CH₂NR₂ oder -CH₂CH₂NR₂ ^-A worin R = Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und A eine pharmazeutisch geeignete Säure ist;

B=O oder

B und Z zusammengenommen sind =N-N=C(R')-/ worin R¹ = H odeir C₁-C₄ Alkyl.

Wegen ihrer Aktivität sind die folgenden Verbindungen unabhängig voneinander bevorzugt:
B = O
X = Cl
Z=H

S09886/ 1

204

ζ = C₁-C₃

X = Cl und Z=H, j

X = Cl und Z = C₁-C₃ Alkyl. j

Stärker bevorzugt sind Verbindungen, in denen X = Cl oder Br

Y=H, Cl oder F, j

Z=H, -CH₃ oder -CH₂CH₃ und ;

B = O. '

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen

X = Cl oder Br, j

Y=H oder F, j

1 Z = CH-. und

■J I

B = O j

Besonders bevorzugte Verbindungen sind die folgenden:

3-Fluor-1,3-dihydro-1-methyl-V-chlor-S-phenyl^H-i,4- j benzodiazapiii-2-on;

3-Fluor-1,3-dihydro-1-methyl-7-chlor-5-(2'-fluorphenyl)-2H-1 ,.4-bensodiazepin-2-on; j

3-Fluor-i ,S-aihydro-i-methyl-V-brom-S-phenyl^H-i ,4-benzo- j diazepin-2-on und '

3=Fluor~1,S-dihydro-T-brom-S-phenyl^H-i,4-benzodiazepin-2™on. I

Der Ausdruck Hydrocarbyl von 1-4 Kohlenstoffatomen
umfasst Alky!gruppen wie z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl
und Isobutyl; Cycloalkyl enthaltende Gruppen wie z.B. j Cyclopropyl und Cyclopropylmethyl und Alkenylgruppen wie
s.B. Allyl und 2-Butenyl.

Pharmazeutisch geeignete Säuren (A) umfassen z.B. HCl,
H₂SO₄, HHO₃, H₃PO₄, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure,
Maleinsäure, Fumarsäure u.dgl.

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Herstellung der Verbindungen

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach den folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden: Umsetzung eines 3-Hydroxybenzodiazepins mit einem Dialkylaminoschwefeltrif luorid bei etwa - 80 bis 1o°C unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen:

^N-SF

R^£

1 Hierin sind B, X, Y und Z wie vorstehend definiert. R und

R sind jeweils eine primäre Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen -(CH₂)a~ oder -(CH₂)^-♦

Vorzugsweise wird in einem Temperaturbereich von -80 bis -1o°C gearbeitet wenn Z Wasserstoff ist. Bei -8o° bis +1o°C wird gearbeitet, wenn Z eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.

Die Dialkylaminoschwefeltrifluoride zersetzen sich sehr leicht bei Berührung mit Wasser, so daß Wasser so weit wie möglich von der Reaktion ausgeschlossen sein sollte. "Im wesentlichen wasserfreie Bedingungen" soll daher bedeuten, daß die vorhandene Wassermenge so gering ist, daß sie nicht merkbar die Dialkylaminoschwefeltrifluoride zersetzt und deshalb die Reaktion nicht stört.

Die Reaktion kann durchgeführt werden,, indem man die Hydroxylverbindungen in einem inerten Lösungsmittel löst oder suspendiert und dann das Fluorierungsmittel zugibt. Ein

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inertes Lösungsmittel ist eines, das in die Reaktion nicht ! eingreift wie z.B. Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme ),i Pentan und Trichlorfluormethan. Bevorzugt werden chlorierte Lösungsmittel, die bei der Reaktionstemperatur flüssig sind, wie z.B. Methylenchlorid und Chloroform. Das Produkt kann ₍ aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Beispielsweise kann die Reaktionsmischung in Wasser gegossen werden, die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen und dann zur Trockene eingedampft werden. Die erhaltenen rohen 3-Fluorbenzodiaze-j pine können dann weiter durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln gereinigt werden.

Die bei dieser Reaktion verwendeten 3-Hydroxybenzodiazepine, sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Als Beispiele seien genannt:

Bell und Childress, J.Org. Chem., 27, 1691 (1962); Bell et al, Tetrahedron Lett., S. 2889 (1965); Bell et al, J.Org. Chem, 33, 216 (1965), Miyadera et al, J.Med. Chem. 14, j 52o (1971); Ning et al, J.Org. Chem., 38, 42o6 (1973); DT-PS 1 812 252 , 1 952 2o1 und 1 954 o65, Schlager, Tetrahedron Lett., S. 4519 (197o), Stempel et al, J.Org. Chem. 32, 4267 (1967) und Stempel et al, J.Org. Chem. 3o, 4267 (1965).

Die Dialkylaminoschwefeltrifluoride können durch Umsetzung eines Dialkylaminotrimethylsilans mit Schwefeltetrafluorid bei niederen Temperaturen in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Diäthylaitiinoschwefeltrifluorid, Dimethylaminoschwefeltrifluorid und Pyrrolidinoschwefeltrifluorid können nach diesem Verfahren hergestellt werden. Wenn diese Reaktion in Trichlorfluormethan bei -7o°C

durchgeführt wird, werden hohe Ausbeuten eines Produkts von) hoher Reinheit erhalten, da das einzig merkliche Nebenprodukt Fluortrimethylsilan ist, ein leicht abtrennbares niedrigsiedendes Material. Diese drei Trifluoride sind

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-₉. 2632533

stabile Produkte, die destilliert und in Kunststoff-Flaschen bei Raumtemperatur gelagert werden können.

Die Herstellung und Verwendung dieser Fluorierungsmittel wird von W.J. Middleton, J.Org. Chem., 4o, 574 (1975) und im ÜS-PS 3 914 265 beschrieben.

Diäthylaminoschwefeltrifluorid

(CX)J-Si(CH-), + SF₁. ► (C H₁J₉NSF ⁺

2 5 2 53 " 2 p*: j

Ein trockener 1 1-Vierhalsrundkolben wird mit einem Thermometer (-1oo bis 5o°C), einem mit festem Kohlendioxyd gekühlen Rückflußkondensator (von der Atmosphäre durch ein Trockenröhrchen geschützt), einem Gaseinlaßrohr oberhalb des Flüssigkeitsspiegels und einem Magnetrührer ausgestattet Der Kolben wird mit trockenem Stickstoff gespült und 3oo ml Trichlorfluormethan in den Kolben gegeben. Während die Stickr stoffatmosphäre aufrecht erhalten wird, wird das Trichlorfluormethan auf -7o°C mit Hilfe eines festen Kohlenstoffdioxyd-Acetonbads gekühlt und 119 g (1,1 Mol) Schwefeltetrafluorid werden aus einem Zylinder durch das Gaseinlassrohr zugegeben. Das Gaseinlaßrohr wird dann durch einen 25o ml-Druck-ausgeglichenen Tropftrichter ersetzt, der mit einer Lösung von 145 g (1 Mol) N,N-Diäthylaminotrimethylsilan in 9o ml Trichlorfluormethan gefüllt ist. Diese Lösung j wird tropfenweise unter Rühren zu der Schwefeltetraföuorid- j lösung mit einer Geschwindigkeit gegeben, die langsam genug J ist, um die Temperatur der Reaktionsmischung unter -6o°C zu halten (etwa 4o Minuten). Das Kühlbad wird dann entfernt und die Reaktionsmischung wird der spontanen Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen. Der Kondensator wird durch einen einfachen Destillationskopf ersetzt und das Lösungsmittel (Siedepunkt 24°) und das Nebenprodukt Fluortrimethylsilan (Siedepunkt 17°) werden in eine gut gekühlte Vorlage ab·= destilliert _B indem die Reaktionsmischung gelinde auf 45° mit Hilfe eines Hsigraaafeels erwärmt vircL Der gelbe bis

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braune flüssige Rückstand wird aufgenommen und bei vermindertem Druck mit einer Drehbandkolonne destilliert, wobei , 129 bis 145 g (8o - 9o%) Diäthylaminoschwefeltrifluorid ! als leicht gelbliche Flüssigkeit vom Siedepunkt 46 bis j

47°C/ 1o mm erhalten werden.

Eine alternative Methode zur Herstellung von Benzodiazepine nen, in denen Z eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, besteht darin, daß man 3-Fluorbenzodiazepinon mit Natriumhydrid bei etwa 0 bis 3o°C in einem inerten Lösungsmittel ; wie z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxymethylen oder Di- ! äthylather umsetzt, um das Natriumsalz zu bilden. Dieses ' wird dann im selben Lösungsmittel ohne Isolieren mit einen I Alkylierungsmittel umgesetzt, um ein 1-Alkyl-3-fluorbenzo- ; diazepinon herzustellen. Das Alkylierungsmittel kann die |

1 1

Formel QZ haben, worin Z dieselbe Bedeutung hat wie vorher für Z angegeben mit Ausnahme von Wasserstoff und Q ist I, Cl, Br, CF₃SO₂O-, FSO₂O-, CCl₃SO₂O- oder Z¹OSO₂O-.

4-Fluortriazolbenzodiazepine wie z.B. 4-Fluor-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazol/4,3-§/-^Τ, 4_7~benzodiazepin können wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von e-Chlor^-hydroxy-i-methyl^H-s-triazol-/4,3-a7/Ti-47-benzodiazepin in Methylenchlorid wird mit Diäthylaminoschwefeltrifluorid bei -7o°C behandelt, die Reaktionsmischung wird auf -2o°C erwärmt und dann in kaltes Wasser gegossen. 4-Fluor-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s- | triazol₍/4,3-§7/T,47-benzodiazepin kann aus der organischen Schicht durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Diese spezielle 4-Hydroxy-verbindung kann wie im US-PS 3 9o7 82o beschrieben, hergestellt werden.

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OH + Et N-SF

-P

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Teile sind in Gew.-teilen und die Temperaturen in ⁰C, wenn nicht anders angegeben.

Beispiel 1

3-Fluor-1,3-dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-

2-on

H .0

F=N

/-0H + Et₂NSF.

Eine gut gerührte Suspension von Io g (o_fo3 Mol) 3-Hydroxy-1,3-dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 5oo ml Methylenchlorid wurde auf -7o°C gekühlt. 25 ml (o,2 Mol) Diäthylaminoschwefeltrifluorid wurden dann tropfen weise unter Ausschluss von Feuchtigkeit und Luft zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Trockeneis-Acetonbad entfernt, der Inhalt des Kolbens der Erwärmung in etwa 25 Minuten auf -1o°C überlassen und dann die Reaktion unmittelbar abgebrochen, indem man in einen Becher goß, der 4oo bis 5oo ml Eiswasser enthielt (wenn die Reaktionsmischung der

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Erwärmung auf 25 überlassen ist, wird keines der gewünschten Produkte erhalten). Heftiges Rühren des Eiswassergemisches ; wurde 7 - 1o Minuten fortgesetzt. Die organische Schicht : wurde abgetrennt, über MgSO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein leicht orange-farbenes ; Pulver erhalten wurde. Das Produkt wurde in heissem Benzol i

gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und heiss filtriert.! Nach Zugabe von Heptan zur Benzollösung, gefolgt von Kühlen in Eis, kristallisierte 3-Fluor-1,3-dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als weisses Pulver in einer Ausbeute von 8,19 g (82 %) mit Schmelzpunkt 19o - 192° (Zers.) aus.¹⁹F nmr (DMSO-dg) β—161.5 ppm Cd, d, J = 56, 4 Hz, IH), ¹H nmr CDMSO-d₆) « 7.2-7.8 Cm, 8h), 6 5.72 Cd, J ="56 Hz, IH), δ 11.0 ppm (N-H). · . _:

Analyse berechn. für ^C15^H1o^ClN2^OF gefunden

C, 62.4Oj- H, 3A9; N, 9.7Ο

C, 62.77J ~H, '3 ."97;' N, 9.29' 62.72 ^

Beispiel 2

3-Fluor-1,3-dihydro-1-methyl-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-

benzodiazepin-2-on

OH + Et NSP

S88ö/ ι 2 0 4

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A. Eine Lösung von 12,1 g (o,o4 Mol) 3-Hydroxy-1,3-dihydro-i 1-methyl-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten zu einer gerührten Lösung | von 12,6 ml (o,1 Mol)Diäthylaminoschwefeltrifluorid in j 3oo ml wasserfreiem Methylenchlorid, das auf -7o°C gekühlt j war, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde der langsamen Erwärmung über einen Zeitraum von 45 Minuten auf 5°C überlassen und dann in 5oo ml Eis und Wasser gegossen. Die untere organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1o,9 g (9o % Ausbeute) eines rohen Produkts als leicht gelber Feststoff erhalten wurde. Umkristallisieren aus Heptan ergab 8,48 g (7o % Ausbeute) 3-Fluor-1,3-dihydro-imethyl-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 138 - 14o°C. ¹⁹F nmr (CCl₃D) if -161,7 ppm

(d, J = 57 Hz); ¹H nmr (CCl₃D) 5 3.43 ppm (s, 3H), 5.54 ppm (d, J = 57 Hz, IH), 7.5 ppm (m, 8H).

Analyse: berechnet für

₁₆₁₂₂O C, 63.47; H, 4.00; F, 6.28;

N, 11.71

gefunden: C, 63.53; H, 4.21; P,6.'2Ij

N, 11.50

B. Dieselbe Verbindung kann durch die folgende alternative Methode hergestellt werden:

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F + NaH + CH,I

Zu einer gut gerührten Lösung von 3,ο g (o,o1 Mol) 3-Fluor-1,3-dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 75 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) und 25,56 g (o,18 ' Mol, 11,2 ml) Methyljodid wurde eine Suspension von o,48 g (o,o2 Mol) Natriumhydrid in 2o ml THF gegeben. Es fand eine sofortige Entwicklung von Wasserstoff statt. Der Inhalt des Kolbens wurde unter einer Stickstoffatmosphäre , genau 2 Stunden gerührt. Das Produktgemisch wurde in etwa ι

1oo ml Wasser gegossen und Methylenchlorid zugegeben, um ! das Produkt zu extrahieren. Die organische Schicht wurde abgetrennt und 2 mal mit ca 5o ml Portionen von frischem Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 1,38 g eines gelb-kristallinen Materials. Umkristallisieren.aus heissem Heptan ergab o,97 g eines grau-weissen Pulvers, das als 3-Fluor-1-(N-methyl)-7-chlor-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-on identifiziert wurde: ¹H nmr (DMSO-dg) : ό 7,2 - 7,72 ppm (m, 8H), /5,8 ppm (d, 1H, 56 Hz), ^3,37 (m, 3H, N-Methyl) ;¹⁹F nmr (DMSO-dg) t^-16o,14 ppm (d, J = 56 Hz).

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Beispiel 3

3-Fluor-1,S-benzodiazepin-2-on

-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-

OH +

Eine gut gerührte Suspension von 3,ο g (o,o1 Mol) 3-Hydroxy-1,S-dihydro-V-chlor-S-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 15o ml Methylenchlorid wurde auf -7o°C gekühlt und 7,5 ml (0,06 Mol) Diäthylaminoschwefeltrifluorid tropfenweise über einen Zeitraum von 1o Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann der langsamen Erwärmung über einen Zeitraum von 26 Minuten auf -1o°
überlassen und dann in 2oo ml Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO. getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wo bei 2,95 g (98 %) rohes Produkt erhalten wurden. Umkristal

lisieren aus Benzol/Heptan ergab 2,oo g (67 %J 3-Fluor-1,3-dihydro-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als grau-weisse (off-white) Kristalle vom Schmelzpunkt 2o6 bis 2o7°C (Zers.). Ij₁ ^₀₁. (DMSO-dg) δ 5·95 PP^

(d, J = 56 Hz, in), 7.1*7 ppm (m, 7H), 11.25 Ppm (s, IH)l ¹⁹F nmr (DMSO-dg) 8 -162.0.ppm (d, J = 56 Hz, IF) und δ -.115 Ό ppm (m, IF) .

Analyse: berechnet für C₁₅H₉ClF₂N₃O:

gefunden:

N,-

C, 58.SU; H₅ 3.21; F, 12.11j N, 8.98

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Beispiel 4

3-Fluor-1,3-dihydro-1-äthyl-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

CH₂CH₃

Eine Lösung von 3,5 g (o,o1 Mol) 3-Hydroxy-1,3-dihydro-1-äthyl-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 7 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde tropfenweise zu e iner gerührten Lösung von 3,53 ml (o,o28 Mol) Diäthylaminoschwefeltrifluorid in 84 ml wasserfreiem Methylenchlorid, gekühlt auf -7o°, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde der langsamen Erwärmung auf 5° überlassen und dann in 15o ml Eis und Wasser gegossen. Die untere organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 2,84 g (9o % Ausbeute) eines rohen Produkts als leichtgelbe Kristalle erhalten wurde. Umkristallisieren aus 2oo ml Heptan ergab 1,81 g (57 % Ausbeute) 3-Fluor-1,3-dihydro-1-äthyl-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 156 bis 158°C. ¹H nmr (DMSO-dg) <f 7,2 - 7,8 ppm (m, 8H),^5,85 ppm (d, 1H, J = 57 Hz), 4 3,5 - 4,38 (m, 2H, Methylenprotonen am Stickstoff)C 1,o2 (t, 3H)

Analyse: berechnet für

C₅ 64.46; H, 4.46; F, 6.00;

N, 8.84

gefunden:

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C, 64.46; H₅ 4.71; F, 6;57; N, 8.67

Beispiel 5

3-Fluor-1,3-dihydro-1-methyl-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2H-

1 ,4-benzodiazepin-2-on

F=N

OH + Et NSP

Eine Lösung von 1,4 g 3-Hydroxy-1,3-dihydro-1-methyl-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 1o ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zu einer gerührten Lö- ^;

ι sung von 1,5 ml Diäthylamxnoschwefeltrifluorid in 5o ml j auf -7o° gekühltem Methylenchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde der langsamen Erwärmung auf 5° überlassen und dann in 1oo ml Eiswasser gegossen. Die untere organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Heptan umkristallisiert, wobei 1,17 g 3-Fluor-1,3-dihydro-1-methyl-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als cremfarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 91 bis 95°C erhalten wurden.

¹H nmr (CCl₃D) 6 3.51 ppm (s, 3H), 5.66 ppm (d, J =57 H2, IH) and 7.5 ppm (m, 7H).

Analyse: berechnet für ^C16^H11^C1F2^N2°2

gefunden:

C, 59.91; H, 3.46; F,. 11.85; N, 8.74

C, 60.00; H. 3,57; F₄ 11.55 j Ν» 8.69

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Beispiel 6

3-Fluor-i-(allyl)-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

THF _v F + NaH + CH₂=CHCH₂Br "

CH CH=CH

Zu einer gut gerührten Lösung von 3,o g (o,o1 Mol) 3-Fluor-1,3-dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 75 ml trockenem THF und 21,78 g (o,18 Mol) 3-Brompropen wurde eine Suspension von ο,48 g (o,o2 Mol) Natriumhydrid in 2o ml THF gegeben. Eine unverzügliche Entwicklung von Wasserstoff fand statt. Der Inhalt des Kolbens wurde unter einer Stickstoffatmosphäre für genau 2 Stunden gerührt. Das Produktgemisch wurde in 1oo ml Wasser gegossen und Methylenchlorid zugegeben, um das Produkt zu extrahieren. Die organische Schicht wurde 2 mal mit 5o ml-Portionen Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab ein orangenes klebriges Material, das aus 45o ml heissem Heptan umkristallisiert wurde, wobei 1,42 g 3-Fluor-1-(allyl)-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als sehr blass-oranges Pulver vom Schmelzpunkt 138 bis 14o° erhalten wurde. ¹H nmr (CDCl₃U¹" 7,2 - 7,9 ppm (m, 8H), '/5,6 ppm (d, J = 57,5 Hz, 1H), J 4,85 - 5,95 ppm (m, 3H, olefinisch) <P 4,58 ppm (2H, N-CH₃); ¹⁹F nmr (CDCl₃) </i61,97 ppm.

C, 65,76; H, 4.29; F, 5.78; N, 8c52

C, 6G*06i H, 4,.55; F, 5Jf6; N, 8.29

Analyse: berechnet für
^C18^H14^N2^C1F:

gefunden:

Beispiel 7

3-Fluor-7-brom-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

+ Et₃NSF₃

Eine gut gerührte Suspension von 6,0 g (o,o18 Mol) 7-Brom-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1_/4-benzodiazepin-2-on in 25o ml Methylenchlorid wurde auf -7o° gekühlt und 7,5 ml (o,o6 Mol) Diäthylamxnoschwefeltrxfluorxd tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmxschung wurde der langsamen Erwärmung auf -1o° während eines Zeitraums von 3o Minuten überlassen und 2o Minuten bei -1o° gehalten, bis der größte Teil des Feststoffes gelöst war. Die Reaktionsmischung wurde in 5oo ml Eiswasser gegossen und gerührt, bis die gelbe Farbe verschwand. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO. getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 3oo ml heissem Benzol gelöst und heiss filtriert. Das Filtrat wurde mit 4oo ml Hexan gemischt und gekühlt. Die sich ausscheidenden Kristalle wurden auf einem Filter gesammelt, mit Hexan gewaschen und lufgetrocknet, wobei 5,28 g (88 %) 3-Fluor-7-brom-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 2o7 bis 2o9° (Zers.) erhalten wurden. F nmr (Aceton-dg) <? -162,6 ppm (d, J = 57 Hz); H nmr (Aceton-dg) / 5,86 ppm, (d, J = 57 Hz, 1H), 7,2 - 8 ppm (m, 8H), 9,9o ppm (NH); IR (KBr) 5,84 ii(C=0) . Eine Probe wurde in einem Vakuumofen für die Analyse getrocknet.

609886/ 1 204

-2ο-

Analyse: berechnet für

^C15^H1o^BrFN2° O₁ 5^.07; H, 3.03; N, 8.4l;

F, 5.70

gefunden: C, $k .31 j H, 3-17; N, 8.40;

Das bei dieser Herstellung verwendete 7-Brom-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on wurde auf die folgende Weise hergestellt: Eine 1o,o g (o,o3 Mol) Probe von 7-Brom-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd wurde portionsweise zu 5o ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Der suspendierte Feststoff wurde auf einem Filter durch und durch mit Pentan gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd zu Pellets getrocknet, wobei 12,8 g (99 %) 7-Brom-1,3-dihydro-5-phenyl-3-trifluoracetoxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als weisses kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 181 - 183 C erhalten wurden. H nmr (DMSO-d,) <$ 6,28 ppm (s, 1H) , 764 ppm (m, 8H) und 11,38 ppm (NH); ¹⁹F nmr (DMSO-dg) /-74,6 ppm (s) . Analyse: berechnet für

^ci7^Hio^BrF3^N2°3^: c, 47.79; H, 2.36; N, 6.56

gefunden:

C, 47.66; H, 2.33; N, 6.26

Eine Suspension von 1o g (o,o23 Mol) 7-Brom-1,3-dihydro-5-phenyl-3-trifluoracetoxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in einem Gemisch von 13o ml Äthanol und 13o ml 5 %igem wässrigem Natriumbicarbonat wurde bei Raumtemperatur (25°C) 2o Stunden gerührt. Der suspendierte Feststoff wurde dann auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 6,5 g (85 %) 7-Brom-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 19o bis 192° erhalten wurden. ¹H nmr (DMSO-dg) /4,86 ppm (1H), 6,27 ppm (1H,OH) , 7,18 - 7,9o ppm (m, 8H).

8-6/1204

Analyse: berechnet für C₁₅H₁₁BrN₂O₂:

gefunden: ■

C, 54.4O₅ H; 3-35; N, 8.46 C, 54.61; H, 3.51; N, 8.47

Beispiel 8

3-Fluor-7-brom-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

CH I ' NaH

Eine Aufschlämmung von o,34 g (o,o14 Mol) Natriumhydrid in 2ο ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 4,ο g (o,o12 Mol) 7-Brom-1,3-dihydro-3-fluor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 13 ml Methyljodid in 125 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur (25°) gerührt und dann in 6oo ml Wasser gegossen, das 2oo ml Methylenchlorid enthielt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO- getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 3,4 g eines gelben Rückstands erhalten wurden. Umkristallisieren aus Cyclohexan ergab 1,5o g 7-Brom-1,3-dihydro-3-fluor-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als ein amorpher, cremfarbener Feststoff (kein bestimmter Schmelzpunkt) . H nmr (CDCl-.)

δ 3.46 ppm (s, 3H), 5.60 ppm (d, J = 57 Hz, IH), 7.2-7.9 ppm (m, 8h); ¹⁹P nmr (CDCl,) 6 -161.7 ppm (d, J = 57Hz).

609886/120A

Analyse: berechnet für C₁g_Hi2BrFN₂O

gefunden:

, 55.35j H, 3.49; F₃ 5.47,·

C, 55.62; H, 3.72j F, 5.3Oj N, 7.97

Beispiel 9

3-Fluor-7-brom-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-i,4-benzodiazepin-2-on

OH + Et NSF

Eine gerührte Suspension von 4,2 g (o,o12 Mol) 7-Brom-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 2oo ml Methylenchlorid wurde auf -7o°C gekühlt und 5 ml (o,c4 Mol) Diäthylaminoschwefeltrifluorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktxonsgemisch wurde der Erwärmung auf -1o°C über lassen und bei dieser Temperatur gehalten bis der größte Teil des Feststoffs gelöst war. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und heftig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet j und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der ' Rückstand wurde aus Benzol-Hexan umkristallisiert, wobei 3,12g 3-Fluor-7-brom-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als leicht gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 195 - 197°(Zers.) erhalten wurden. ¹^F nmr (DMSO-d_fi) 5 -113.0 ppm (m, IF) und -162.1 ppm (d, J = 56 Hz, IF) 5 ¹H nmr (DMSO-dg) 6 5.88 ppm (d, J _e 56 Hz, IH), 7.2-7.9 ppm (m, 7H) 11.2 ppm (NH).

557 TTO

Analyse: berechnet für

C₁₅H₉BrF₂N₂O _c; 51.30. H, 2.585 F, 10.81j

N, 7.98

gefunden: C, 51.50; H, 2.69J F, 10.53;

N, 8.O5

Das hier verwendete 7-Brom-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-on wurde auf die folgende Weise hergestellt:

Eine Portion von 9,5g (o,o27 Mol) 7-Brom-5-(2-fluorphenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd wurde portionsweise zu 5o ml Trifluoressigsäureanhydric gegeben und das Reaktionsgemisch 9o Minuten gerührt. Der suspendierte gebildete Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt, durchgehend mit Pentan gewaschen und im Vakuum über KOH getrocknet. Es wurden 9,82 g (80 %) 7-Brom-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-3-trifluoracetoxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als ein gräulich-weisses (off-white) kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 175 bis 177°C (Zers.) erhalten.¹⁹F nmr (DMSO-dg) £-74,6 ppm

(2, 3F) und -112,7 ppm (m, 1F);¹H nmr (DMSO-d_c) S 6,34

ppm (s, 1H), 7,1 - 8,1 ppm (m, 7H), 11,5 ppm (NH).

Analyse: berechnet für

C₁₇H₉BrF₄N₂O_{3 Cf} 45.86; H, 2.04; F, 17-70; j

N, 6.29

gefunden: C, 44.55; H, I.9I3 F, I8.OO;

N, 6.

Eine Suspension von 9,5 g (o,o21 Mol) 7-Brom-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-3-trifluoracetoxy-2H-1,4-benzo diazepin-2-on in einem Gemisch von 13o ml Äthanol und 130 ml wässrigem 5%igem Natriumbicarbonat wurde bei 25°C 18 Stunden gerührt. Der suspendierte Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen, in der Luft getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert wobei 4,54 g (62 %) 7-Brom-5-(2-fluorphenyl)-1,3-di-

hydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als farblose ' Kristalle vom Schmelzpunkt 196 bis 198°C erhalten wurdenJ F nmr (DMSO-d ) c? -113,5 ppm (m) ; ¹H nmr (DMSO-d,-) i <M,88 ppm (s, 1H) , 6,36 ppm (s, OH)₇ 7,ο - 7,9 ppm (m,7H).

Analyse: berechnet für

C₁₁-H₁ BrFN₉O₉: C, 51-595 H, 2.89j F, 5. ^{lb IO} N, 8.02

gefunden:

O₁. 51-63s H, 2.97; F, 5 Al· N, 7.89

Beispiel 1o

3-Fluor-7-brom-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-i-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

CHI NaH

Eine Aufschlämmung von o_f17 g (o,oo7 Mol) Natriumhydrid in 1o ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 1,8 g (o,oo5 Mol) 3-Fluor-7-brom-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 1o ml Methyljodid in I00 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch ! wurde 3 Stunden bei 25° gerührt und dann in 3oo ml Eis- , wasser gegossen. Die wässrige Mischung wurde mit Methylen Chlorid extrahiert und die Extrakte über MgSO. getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Heptan umkristallisiert, wobei o,91 g (5o %) cremfarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 127 wurden.

(mit vorhergehendem Erweichen) erhalten

6 0.9 8S.fi

1_H nmr (CDCl₃) »3,49 ppm (s, 3H), 5,62 ppm (d, J= 57 Hz₇ 1H) und 6,9 - 7,9 ppm (m, 7H); ¹⁹F nmr (CDCl₃) c^r-111,9 ppm (m, 1F) und -162,4 ppm (d, J = 57 Hz, 1F)

Analyse: berechnet für

N₂O: _C, 52.62; H, 3.04 j F, ΙΟΛί; N, 7.67

gefunden:

.49j H, 3-30', P, IO.3I5 N, 7-57

Beispiel 11

3-Fluor-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

OH +

Eine gut gerührte Suspension von 6,8 g (o,o21 MoI) 8-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 35o ml Methylenchlorid wurde auf -72°C unter Stickstoff gekühlt. 1o,5 ml (0,80 Mol) Diäthylamxnoschwefeltrifluorid wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 1o Minuten bei -72 bis -7o°C zugegeben. Die Suspension wurde der langsamen Erwärmung auf -1o° überlassen und dann 3o Minuten bei -1o°C gehalten und dann in 5oo ml Eiswasser mit he-ftigem Rühren gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO. getrocknet und eingedampft, wobei 7,8 g eines orange-gelben Feststoffs erhalten wurden. Das Produkt wurde in Benzol gelöst und der Kristallisation überlassen wobei 3,59 g weisse Kristalle von 8-Chlor-5-(2-chlorphenyl) -3-fluor-3H-1 ,4-benzodiazepin-5-on vom Schmelzpunkt 21 ο - 211°C (Zers.) erhalten wurden; 95 % rein durch Hochdruckflüssig-Chromatographie und UV-Analyse.

609886/120A . . ._ _:

Eine zweite Ausbeute (1,7 g) wurde durch Zugabe von η-Hexan erhalten. ·*■«

(_DMS0__d6) _{δ 11<3 ppm}. (m, IH), 6 7.5 ppm (in, 6H), 7.03 ppm (d, IH), 6 5-92 ppm (^d> J = 56 Hz, IH); ¹⁹P nmr (BMSO-dg) δ -162.3 ppm (d. J = 56 Hz, bis d, J = 4 Hz) .

Beispiel 12

3-FIuOr-V-ChIOr-S-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-

2H-1_/4-benzodiazepin-2-on

F + NaH + CH I

F + NaI +

Natriumhydrid (o,25 g einer 5o %igen Mineralölemulsion, zweimal mit Tetrahydrofuran gewaschen, o,oo5o Mol) in 1o ml Tetrahydrofuran wurde portionsweise und bei Umgebungstemperatur zu einer gut gerührten Lösung von 1/7 g (o,oo53 Mol) S-Fluor-T-chlor-S-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 5,6 g (o,o39 Mol) Methyljodid in 5o ml Tetrahydrofuran unter Stick- ι stoff gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtempe- '

ratur gerührt und dann in 1oo ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt über MgSO. getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein lohfarbener Feststoff erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde in Benzol gelöst und der Kristallisation überlassen, wobei ein weisser Feststoff erhalten wurde. Eine zweite Ausbeute wurde durch Zugabe von η-Hexan erhalten, so daß insgesamt 1,1 g 3-Fluor-8-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-

benzodiazepin-2-onvqm Schmelzpunkt 2o4 - 2o5°C erhal-6098867ΊT04 ~~~~

ten wurden. H nmr (DMSO-cL·) <^'7,6 ppm (m, 6H), <ζ1,ο ppm (m, 1H),cT 5,94 ppm (d, 56 Hz, 1H)_fef3,45 ppm (s, 3H); ¹⁹F nmr (DMSO-dg) d -161,8 ppm (d, J = 56 Hz).

Analyse: berechnet für

C₁₆H₁₁N₂OCi₂F c, 56.99; H, 3.29J N, 8.3I;

Cl, 21.03; F, 5.63

gefunden: C, 57-11; H, 3-54; N, 8.37$

Cl, 20.84; P, 5.69

Beispiel 13

3-Fluor-1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiaze-j pin-2-on

Eine gut gerührte Suspension von 3,6 g (o,o12 Mol) 1,3-Dihydro-3-hydroxy-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 2oo ml Methylenchlorid wurde auf -7o°C gekühlt und 5 ml (o,o4 Mol) Diäthylaminoschwefeltrifluorid tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde der langsamen Erwärmung auf -1o° überlassen, bei welcher Temperatur der gesamte Feststoff in Lösung ging. Die Reaktionsmischung wurde in 4oo ml Eiswasser gegossen, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSOi getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Benzol-Heptan umkristallisiert, wobei 3,ο g (83 %)

3-Fluor-1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 174 bis 175°C (Zers.) erhalten wurden.¹H nmr (DMSO-d_g)J¹ 5,9o ppm (d_f J = 57 Hz, 1H), 7,3 - 7,7 ppm (m, 6H), 8,o7 ppm (d, J = 2,5 Hz, 1H) und 8,45 ppm (d, d, J = 9,o, 2,5 Hz, 1H); ¹⁹F nmr (DMSO-dg) <-^T -161 ,4 ppm (d, J = 57 Hz). !

Analyse: berechnet für ^C15^H1o^FN3°3

gefunden:

C, 60.20; H, 3.37J F, 6.35j N, 1^.04

C, 60.02; H, 3Λ3; F, 6.21; N, 13.88

Beispiel 1 4

3-Fluor-1 ,S-dihydro-i-methyl-^-nitro-S-phenyl-^H-i ,4-benzodiazepin-2-on

CH I
NaH

Eine Aufschlämmung von o,2o g (0,08 Mol) Natriumhydrid in 1o ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 1,74 g (o,oo58 Mol) 3-Fluor-1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 1o ml Methyljodid in 1oo ml Tetrahydrofuran bei 25°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt und dann in 3oo ml Eiswasser gegossen. Die wässrige Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte über MgSO₄ getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in heissem ' Benzol gelöst und dann durch. Zugabe von Hexan fraktio-

8887 12

niert ausgefällt. Die ersten dunklen Fraktionen des Feststoffs wurden verworfen. Die verbleibenden Fraktionen wurden auf einem Filter gesammelt und in Vakuum getrocknet, wobei 1,1o g (60 %) 3-Fluor-1,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als leicht lohfarbener amorpher Feststoff mit keinem bestimmten Schmelzpunkt erhalten wurde. H nmr (CDCl₃) tf3,53 ppm (s, 3H), 5,59 ppm (d, J = 57 Hz, 1H), 7,2 7,9 ppm (m, 6H) und 8,2 - 8,9 ppm (m, 2H);¹⁹F nmr (CDCl₃) tf-161,7 ppm (d, J = 57 Hz).

Beispiel 15

3-Fluor-7-chlor-1,3-dihydro-N-methyl-2-oxo-5-phenyl-2H-

1,4-benzodiazepin-i-carboxamid

CNCH.

CH-N=C=O

Eine gerührte Lösung von 3,56 g (o,12 Mol) 3-Fluor-7-chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 35 ml Benzol und 1,06 g (o,o19 Mol) Methylisocyanat wurde langsam während etwa 2o Stunden am Rückfluss erhitzt. Die kühle Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 4,42 g rohes Produkt als leicht beiges Pulver erhalten wurden. Umkristallisieren aus etwa I00 ml heissem Äthanol ergab 1,99 g eines weissen Pulvers vom Schmelzpunkt 224 bis 225°C, das als 3-Fluor-7-chlor-1,3-dihydro-N-methyl-2-oxo-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-i-carboxamid identifiziert wurde.

60988 8/1204

-3ο-

H nmr (CDCl₃) if 8,4 - 8,7 ppm (1H, N-H, breit, Quartett)';

<·^Γ7,25 - 8,o (8H, m, aromatisch) ; cf 5,72 (1H, d, J= 56,5 Hz) cf 2,93 (3H, d, J = 4,5 Hz, N-CH₃) ¹⁹F nmr (CDCl₃) }

⁵ -16o,75 ppm (J = 57 Hz) j

Analyse: berechnet für

^C17^H13^N3^C1O2^F

17^H13^N3

gefunden:

C, 59-05j H, 3-79; N, 12.15;

C, 59.01j H, 4.00; N, 11.69; F, 5.28

Beispiel 16

3-Fluor-7-chlor-1,3-dihydro-N-äthyl-2-oxo-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-1-carboxamid

CNCH CH

F + CH CH IT=C=O

Eine gerührte Mischung von 3,56 g (o,o12 Mol) 3-Fluor-7-chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 35 ml Benzol und 1,29 g (0/0I8 Mol) Äthylisocyanat wurden langsam während etwa 2o Stunden am Rückfluss erhitzt. Ein suspendierter unlöslicher Feststoff wurde aus der kühlen Mischung durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 1,92 g eines gelben glasartigen Materials erhalten wurden. Umkristallisation aus etwa I00 ml Cyclohexan ergab o,9o g eines grau-weissen Puders vom Schmelzpunkt Ho bis 112°C, der als 3-Fluor-7-chlor-1,3-dihydro-N-äthyl-2-oxo-5-phehyl-2H-1,4-benzodiazepin-1-carboxamid identifiziert wurde.

¹H nmr (CDCl ): 6 1.2 ppm (t, 3H, J = 7 Hz), 6 3.1-3.68 (dfi, 2H), 6 5.67 (d, IH, J = 57 Hz)., 6 7.2-8.0 (aromatisch) 6 8.7 (N-H). ¹⁹F nmr (CDCl₃): 5 -I6O.67 I PPm(d, J = 57 Hz).

Beispiel 17

4-Fluor-8-chlor-1-methyl-o-phenyl^H-s-triazol/i,3-a/-

/T,47benzodiazepin

OH-CH₃OH

Et NSP

Eine Lösung von 5,ο g (o_fo14 Mol) 8-Chlor-4-hydroxy-1-methyl-4H-s-triazol^4,3-a//T, 4/benzodiazepinmethanolsolva-t in 25o ml Methylenchlorid wurde auf -7o° gekühlt und 1o ml Diäthylaminoschwefeltrifluorid über einen Zeitraum von 1o Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während eines Zeitraumes von 2o Minuten auf -2o° erwärmt, bei -2o° 2o Minuten gehalten und dann in 5oo ml Eiswasser gegossen. Die wässrige Mischung wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert, die organische Schicht wurde abgetrennt mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und zur Trocke ne eingedampft, wobei 4,1 g 4-Fluor-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazol^4,3-a7^T,47benzodiazepin vom Schmelzpunkt 232 bis 235°C (Zers.) erhalten wurden. ¹⁹F nmr (DMSO-dg) <f -167,1 ppm (d, J= 52 Hz);¹H nmr (DMSO-dg) cf2,62 ppm (s, 3H), 6,71 ppm (d, J= 52 Hz, 1H), 7,3 - 8,1 ppm (m, 8H).

6098 867 "TTÖT

Die bei dieser Herstellung verwendete 4-Hydroxyverbindung kann wie in US-PS 3 9o7 82o beschrieben hergestellt werden ι

Tabelle 1 zeigt zusätzliche Verbindungen, die unter Verwendung der geeigneten 3-Hydroxy-Ausgangsverbindungen nach der allgemeinen Methode erhalten werden können.

3-Hydroxybenzodiazepinon

Tabelle

Dialkylaminoschwefeltrifluorid

3-Fluorbenzodiazepinon

_/^NSF:

ORIGINAL IMSPcCTED

■ 3-Hydroxybenzo-'diazepinon

-33-Fortsetzung Tabelle 1

Dialkylaminoschwefeltrifluorid

3-Fluorbenzodiazepinon

NSF-

6 0 9 8 8 67 Ί2Ί0Τ

ORIGINAL INSPECTED

3-Hydroxybenzoj diazepinon

Fortsetzung Tabelle 1

Dialkylaminoschwefel trifluorid

3-Fluorbenzodiazepinon

OH

F=N -

,NSF.

Tabelle 2 zeigt zusätzliche Verbindungen, die nach einer alternativen Methode unter Verwendung des geeigneten Fluorbenzodiazepxnons hergestellt werden können.

6Ό 9 S"8 57 Ύ

1-unsubstituxertes
Benzodiazepxnon

Tabelle 2

Alkylierungsreagens

1-substituiertes Benzodiazepinon

CH₂CH₂CH₂CH^

BrCH CHCHCH,

CF-CH₀OSO₀CF-P 2 2

CH₂CH₂K(C₂H₅)₂

F C1CH₂CH_ON(C_OH₅)₂

ORIGINAL INSPECTED

-36-Fortsetzung TAbelle

1-unsubstituiertes
Benzodxazepinon

Alky1ierung s reagens 1-substituiertes | Benzodiazepinon I

CH₃I

.CH

•P BrGH₂CH

CH,

BrCH₂CH=CHCH CH₉CH=CHCH .0

ORIGINAL INSPECTED

j Tabelle 3 zeigt zusätzliche 4-Fluortriazolbenzodiazepine, ι die unter Verwendung der geeigneten 4-Hydroxy-Ausgangs-I materialien hergestellt werden können.

Tabelle 3 '[

4-Hydroxytriazolbenzo- Dialkylaminoschwefel- 4-Fluortriazolbenzodiazepin trifluorid diazepin I

OH +

CH

OH + Et NSP

OH + Et NSF

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Dosierungsformen
Die Tranquilizer, Muskelrelaxantien und Sedativa gemäss i der Erfindung können auf jede Weise zur Erzielung des ! gewünschten Effekts verabreicht werden, die bei Mensch ■ und Tier den Kontakt mit dem Mittel bewirkt. Sie können j nach üblichen Verfahren für die Verwendung in Zusammenhang mit Arzneimitteln entweder als einzelne Arzneimittel oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet werden. Sie können als solche verabreicht werden, jedoch werden sie im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der aufgrund des Verabreichungsweges und der allgemeinen pharmazeutischen Praxis gewählt wird.

Die zu verabreichende Dosierung hängt natürlich von verschiedenen bekannten Faktoren wie den pharmakodynamxschen I Eigenschaften des speziellen Mittels, der Weise und des Wegs seiner Verabreichung, dem Alter, der Gesundheit ι und dem Gewicht des Empfängers, der Natur und dem Ausmaß der Symptome, der Art einer konkurrierenden Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und dem gewünschten Effekt ab. üblicherweise kann eine tägliche Dosis des aktiven Ingrediens etwa 0,001 bis ioo mg/kg Körpergewicht betragen

Gewöhnlicherweise werden o,o1 bis 5o und vorzugsweise [ o,o5 bis 25 mg/kg/Tag in geteilten Dosen von 2 bis 4 mal am Tag oder in Form einer ununterbrochenen Freigabe gegeben, um das gewünschte Ergebnis zu erhalten.

Die Dosierungsformen (Zusammensetzungen), die für die innere Verabreichung geeignet sind, enthalten etwa o,1 bis etwa 5oo mg aktives Ingredienz pro Einheit. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist das aktive Ingredienz im allgemeinen in einer Menge von etwa o,5 bis 95 Gew.-%,bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden.

Das aktive Ingredienz kann oral in festen Formulierungen wie z.B. Kapseln, Tabletten und Pulver oder in flüssigen

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Formulierungen wie z.B. Elixieren, Syrupen und Suspensionen verabreicht werden. Es kann ebenso parenteral in sterilen flüssigen Formulierungen oder rektal in Form von Suppositorien verabreicht werden. Gelatinekapseln enthalten das aktive Ingredienz und pulverförmige Träger wie z.B. Lactose/ Saccharose, Mannit, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure u.dgl. In ähnlicher Weise können Verdünnungsstoffe zum Pressen von Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können so hergestellt werden, daß sie den Wirkstoff ununterbrochen für einen gewissen Zeitraum von Stunden freigeben. Gepresste Tabletten können mit Zucker beschichtet oder mit Überzügen versehen sein, die unangenehmen Geschmack unterdrücken und die Tabletten vor der Atmosphäre schützen oder enterisch beschichtet sein, um im Magen-Darm-Trakt selektiv abgebaut zu werden.

Flüssige Formulierungen für orale Verabreichung können Färb- und Geschmackstoffe enthalten, um das Einnehmen durch den Patienten zu verbessern.

Im allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes öl, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glukose) und verwandte Zuckerlösungen und Glykole wie Propylenglykol oder Polyäthylenglykole geeignete Träger für die parenteralen Lösungen. Lösungen für die parenterale Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des aktiven Ingredienz geeignete Stabilisierungsmittel und, wenn nötig, Puffersubstanzen. Äntioxydierende Mittel wie z.B. Natriumbisulf it, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure entweder allein oder in Kombination sind geeignete Stabilisierungsmittel. Ebenfalls wird Zitronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA verwendet. Zusätzlich können die parenteralen Lösungen Konservierungsstoffe wie z.B. Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propyl-Paraben und Chlorbutanol enthalten.

Suppositorien enthalten das aktive Ingredienz in einer

geeigneten öligen oder wasserlöslichen Base. Die öl- j

artigen oder öligen Stoffe umfassen Kokosnußbutter und j Fette mit ähnlichen Eigenschaften. Die wasserlöslichen ! Stoffe umfassen Polyäthylenglykole. ,

Geeignete pharmazeutische Träger werden in einem Stand- ■■ dardwerk auf diesem Gebiet von E.W. Martin in "Remington|s Pharmaceutical Sciences" beschrieben. j

Geeignete pharmazeutische Dosierungsformulierungen für < die Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen können j wie folgt beispielhaft dargestellt werden: j

Kapseln ι

Eine grosse Zahl von Einheitskapseln wird hergestellt, i indem man Standard-zweiteilige Hartgelatinekapseln jede mit 2,o mg des pulverisierten aktiven Ingredienz, 11o mg· Laktose, 32 mg Talk und 8 mg Magnesiumstearat füllt. :

Kapseln

Ein Gemisch des aktiven Ingredienz in Sojabohnenöl wird hergestellt und mit Hilfe einer positiven Verdrängungspumpe in Gelatine injiziert, um Weichgelatinekapseln herzustellen, die 1 mg des aktiven Ingredienz enthalten. Die Kapseln werden in Petroläther gewaschen und getrock- ,

net.

Tabletten

Eine grosse Anzahl von Tabletten wird nach üblichen Verfahren hergestellt, so daß die Dosierungseinheit o,5 mg aktives Ingredienz, 7 mg Äthylcellulose, o,2 mg kolloidales Siliciumdioxyd, 7 mg Magnesiumstearat, 11 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Maisstärke und 98,8 mg Laktose enthält. Geeignete Beschichtungen können aufgebracht werden, um den Geschmack zu verbessern oder die Absorption zu verzögern.

6098 8 6 7.1 2 OA

Inj ektionslösungen

Eine parenterale Zusammensetzung für die Injektion wird durch Rühren von 1,5 Gew.-% des aktiven Ingredienz in 1o Vol-% Propylenglykol und Wasser hergestellt. Die Lösung wird durch Filtrieren sterilisiert.

Suspensionen

Eine wässrige Suspension wird für die orale Verabreichung so hergestellt, daß jeweils 5 ml o,5 mg fein verteiles aktives Ingredienz, 5oo mg Akaziengummi, 5 mg Natriumbenzoat, 1,o g Sorbitlösung USP, 5 mg Natriumsaccharin und o,o25 ml Vanilletinktur enthalten.

Injektionslösung

Eine parenterale Zusammensetzung, die für die Injektion

geeignet ist, wird hergestellt, indem man 1 Gew.-% des aktiven Ingredienz in Natriumchlorid-Injektionslösung ! USP XV löst und den pH-Wert der Lösung auf zwischen 6 ' und 7 einstellt. Die Lösung wird durch Filtrieren sterilisiert.

Die Standardverfahren zum Feststellen und Vergleichen der beruhigenden, muskelrelaxierenden und sedativen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen eine Korrelation mit der Wirksamkeit beim Menschen vorliegt, sind die folgenden: Pinna-Reflex-Teste, Antipentylentetrazol-Test, Rattenaktivität-Unterdrückungs-Test (rat activity suppression test (RAST)) muskelrelaxierender Test (Anti-Straub-Schwanz)(anti-straub tail) und Maus-Aktivitäts-Unterdrückungstest (mouse activity suppression test (MAST).

Ohrmuschelreflex-Test (Pinna-Relex-Test) 5 nüchterne weibliche weisse Mäuse pro Dosis werden mit der zu prüfenden Verbindung mit 4, 12, 36, 1o8 und 324 mg/kg in 1 % Methocel, 1,25 % Tween 8o mit 1o ml/kg intubiert. Die Gehör- und Tastrdlexe der Ohrmuschel werden bei o,5, 2, 5 und 24 Stunden getestet.

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Gehöhrreflex der Ohrmuschel (Auditory Pinna Reflex)

Die Maus wird auf eine horizontale Stange gesetzt, die '

9 cm von einer Galton-Pfeife (Galton whistle) entfernt ist, die für 13 Kc eingestellt ist. Das Ausbleiben des ! Flachsteilens der Ohren während eines oder zweier kurzer Schallstöße stellt den Verlust des Gehöhrreflexes der Ohrmuschel dar.

Tastreflex der Ohrmuschel (Tactile Pinna Reflex) j Die Maus wird am Schwanz gehalten und die Haare inner- ι halb des rechten Ohres werden mit einer feinen Drahtnadel:

! aus einer 27 gauge Nadel (27 gauge needle) berührt. Wenn die Maus mit dem Kopf nicht zuckt oder diesen nicht bewegt, stellt das den Verlust des Tastreflexes der Ohrmuschel dar.

Antipentylentetrazol (PTZ)-TEst

10 nüchterne weibliche weisse Mäuse pro Dosis werden mit der Testverbindung in den oben genannten Trägern mit Dosen von 0, 1, 3, 9, 27 und 81 mg/kg intubiert. 3o Minuten

x) später wird den Mäusen intravenös PTZ (Metrazol ) in einer Dosis von 4o mg/kg (ED98 für klonische Konvulsionen) gegeben. Die behandelten Tiere, die auf einer 4 inch j χ 4 inch Plattform 2o Sekunden lang bleiben, werden als i geschützt angesehen. Quantitative EO₁. -Werte werden nach j der "moving average method" berechnet.

Ratten Aktivitäts-ünterdrückungs-Test (RAST) Der Testapparat besteht aus einem kreisrunden Käfig mit einem Deckel und mit einem Boden aus elektrifizierbaren Stahlstäben. Gleichstromstöße werden zu den Stäben geleitet, so daß das Berühren von jeweils zwei verschiedener Stäben der Ratte einen Schock versetzt. Der Boden ist so

x) Originalmarke von Pentylentetrazol, sterile 1o %ige wässrige Lösung für parenterale Injektion, Knoll Pharmaceutical Company.

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markiert, daß vier gleiche kuchenförmige Sektoren entstehen.

1o nüchterne männliche weisse Ratten pro Dosis werden mit der Testsubstanz wie vorstehend für die Mäuse beschrieben j· intubiert. 3o Minuten nachdem eine Ratte so dosiert ist, wird sie in den Versuchsapparat gesetzt und man lässt ihr 3o Sekunden Zeit, um 25 % der Bodenfläche zu überqueren, nachdem sie einen elektrischen Schock erhalten hat. Die Ratte kann sich dann 5 Sekunden von dem Schock erholen, worauf ihre "Überschreitungen der Linie" (line crossings) während 60 Sekunden gezählt werden. Die mittlere Anzahl der Überschreitungen pro Ratte für jede Dosis wird bestimmt und mit der mittleren Zahl der Überschreitungen von Ratten verglichen, die nur den Träger als Kontrollsubstanz erhalten haben. Die ED^ %, d.h. die Dosis, die die Zahl der Überschreitungen um 5o % über die Kontrolltiere erhöht, wird graphisch bestimmt.

Muskelrelaxierender Test (Anti-Straub Tail) 5 nüchterne weibliche weisse Mäuse pro Dosis werden mit der Versuchsverbindung intubiert. 25 Minuten später wird Morphinsulfat subkutan in einer Dosis von 53,7 mg/kg verabreicht. 3o Minuten nach der Verabreichung der Testsubstanz werden die Mäuse auf Anwesenheit des Straub-Tails beobachtet. Quantitative ED₅ -Werte für die Blockade des Morphin-induzierten Straub-Tails werden berechnet.

Maus Aktivitätsunterdrückungs-Test (MAST) Der MAST ist ein Modellsystem, das zur Entdeckung von Verbindungen entworfen wurde, die Aktivität gegen Angstzustände beim Menschen aufweisen. Der Test basiert auf der Bestrafung von Mäusen, wenn sie normales lokomotorisches Erkundungsverhalten zeigen. Die Bestrafung, ein elektrischer Schock durch die Pfoten der Maus, löscht das normale Verhalten schnell aus. Die Vorbehandlung mit wenig starken Tranquilizern verhindert oder verzögert das

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Auslöschen des normalen Verhaltens, während starke Tranquilizer, Analgetika, Stimulantien, Antidepressiva, Antihistamine und nur sedative Arzneimittel inaktiv sind.

Die Testmethode ist eine Abwandlung der von Boissier et al, EuropeanJ. Pharm., 4, 145 - 151 (1968) beschriebenen Methode. Weibliche weisse Mäuse, die 16-22 Stunden fasten gelassen wurden, werden regellos in Fiberglaskästert verteilt. Die Mäuse werden in Gruppen von 1o - 2o oral | mit der Substanz dosiert und in ihre Kästen zurückge- ' bracht bis die Testzeit beginnt. Die Suspensionen oder Lösungen der Testverbindungen werden durch Beschallen (sonication) in 1 % Methocel hergestellt. Typische Dosisbereiche umfassen o,5, 1, 2 und 4 mg/kg oder 1, 3, 9, 27, 81 mg/kg plus ein Kontrollträger und sind so ausgewählt, daß sie eine Dosis enthalten, bei der eine Wirkung i wie Sedierung, Stimulierung, Muskelschwäche oder Analgesie zu sehen war. .

Die Versuchsapparatur ist ein undurchsichtiger, schwarzer Kunststoffkasten mit einem durchsichtigen Deckel und einem Gitterboden aus rostfreiem Stahl. Der Boden des Versuchs-¹

kastens ist in vier Quadrate gleicher Größe markiert. j

Nach der Dosierung wird eine Maus sanft in eine Ecke des Versuchskastens gesetzt und während der folgenden Minute

wird jedes mal, wenn die Maus eine vollständige Durch- |

guerung von einer quadratischen Sektion des Kastens zu ' einer anderen macht, der Boden mit Strom von o,4 ma für 2,ο Sekunden elektrisiert.

Die Zahl der Schocks, die von jeder Maus erhalten wird, wird aufgezeichnet und die mittlere Zahl der Schocks/Dosis (X) wird bestimmt. Wenn XTestverbindung bei jeder Dosis statistisch größer als XKontrolle (Student's t-Test) wird der Antagonismus der Unterdrückung erhalten und es wird angenommen, daß die Versuchsverbindung eine Wirksamkeit

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gegen Angstzustände aufweist.

Die Stärke beim Antipentylentetrazoltest (PTZ) beim MAS.T-Test und beim RAST-Test geben eine starke Wirkung gegen Angstzustände an. Eine grosse Wirksamkeit der Blockierung : des Gehöhrreflexes in der Ohrmuschel-der Maus mit geringen oder gar keiner Wirkung auf den Tastreflex in der Ohr-

i muschel ist charakteristisch für schwache Tranquilizer. | Wirksamkeit bei der Maus im Anti-Straub-Tail-Test legt muskelrelaxierende Aktivität nahe.

Die folgende Tabelle enthält die Ergebnisse der genannten Tests, die mit einer repräsentativen Probe der erfindungsgemässen Verbindungen durchgeführt worden sind. Sie enthält auch die Ergebnisse für Diazepam, Oxazepam und Chlordiazepoxyd, drei gut bekannte Benzodiazepine, die in grossem Umfang kommerziell als Tranquilizer benutzt werden.

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σ> σ co

OO OO CT)

Verbindung

Diazepam
Oxazepam
' Chlordiazepoxid "

X	Y
Cl	H
Cl	H
Cl	H
Cl	II
Cl	F
Cl	Cl
Cl	II
Cl	F
Cl	Cl
Cl	H
Cl	H
Cl	H
Br	H
Br	F
Br	H
Br	F

-CH₃

-H

-H

-H

-H

-H

-CH₃

-CH₃

-CH₃

-^C2^H5
-CH₀CH=CII

-CNHCH,

-H
-H .
-CH₂
-ClC

Maus BD5o-Werte

Pinna-Reflex „Gehohr ftas-K

±ftn

187 320

200 >324

121

200 >324 >324

100

36

100

300

300

<324

a - 3F ersetzt durch 3H
b - 3F ersetzt durch 3OH

c - keine 3F, Carbonyl ersetzt durch NHCHo und
d - bei 6o Minuten;alle anderen bei 3o Minuten
_±_=_ED_2q_ %

mi- 0.49 2.

7.5 0.39 0.42 0.34 0.18 0.12 0.09 0.56 6.1

0.74 0.12 0.22 0.06

MAST*

Muskei-re laxierend

am 4N

1.1

2.7

8.5

0.37^C

0.48

1.15

0.25

0.05

0.45 2.9

0.16

0.26 1.9 0.10

<0.33 0.25 0.06

<0.24

0.05

Ratte

RAST

1.5 2.5 6.

0.45 0.24

0.15

1.7

Claims (16)

1. Patentansprüche

   in der

   X = Cl, Br/ NO₂ oder CF₃;

   Y = H, Cl, Br oder F;

   Z=H, Hydrocarbyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, -CH₃CF₃, -CONHR, -CH₉CH₉NR₀ oder -CH₀CH₀NR₀ Ά worin R = Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und A eine pharmazeutisch geeignete Säure ist;

   B=O oder ·

   B und Z zusammengenommen sind =N-N=C(R')-, worin R¹ = H odet C₁-C₄ Alkyl.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin B=O.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin X = Cl.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 2, worin Z=H.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 2, worin Z = C.-C₃-Alkyl.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 2, worin X = Cl und Z=H.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 2, worin X = Cl und Z =

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   C₁-C₃ Alkyl.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 2, worin X = Cl oder Br, Y=H, Cl oder F und Z=H, -CH₃ oder -CH₂CH₃.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 2, worin X = Cl oder Br, Y=H oder F und Z = CH₃.
10. 10. 3-Fluor-1,S-dihydro-i-methyl-V-chlor-S-phenyl^H-1,4-benzodiazepin-2-on.
11. 11. 3-Fluor-1,3-dihydro-1-methyl-T-chlor-S-(2'-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
12. 12. 3-Fluor-1,3-dihydro-1-methyl-T-brom-S-phenyl^H-1,4-benzodiazepin-2-on.
13. 13. 3-Fluor-1,3-dihydro-7-brom-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
14. 14. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 - 13, gegebenenfalls in Verbindung mit einem geeigneten Träger.
15. 15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 - 13, dadurch gekennzeichnet, daß man unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen von etwa -80 bis +1o C eine Verbindung der Formel

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    mit einer Verbindung der Formel

    N-SF.

    ^ώ und Z
    umsetzt, worin B, X, Y/die vorstehend genannte Bedeutung

    1 2

    haben und R und R unabhängig voneinander primäre Alky!gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen -(CH₂).- oder -(CH₂)c~ sind.
16. 16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 2 in denen Z eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Natriumsalz einer Verbindung der Formel

    bildet, in der X und Y die oben genannten Bedeutungen haben und dann diese Verbindungen mit einem geeigneten Alkylierungsmittel umsetzt.

    609886/1204

    ORfGINAL fNSPECTED