NO762525L - - Google Patents

Info

Publication number
NO762525L
NO762525L NO762525A NO762525A NO762525L NO 762525 L NO762525 L NO 762525L NO 762525 A NO762525 A NO 762525A NO 762525 A NO762525 A NO 762525A NO 762525 L NO762525 L NO 762525L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzodiazepine
ppm
dihydro
fluoro
formula
Prior art date
Application number
NO762525A
Other languages
English (en)
Inventor
E M Bingham
W J Middleton
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/687,318 external-priority patent/US4246270A/en
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of NO762525L publication Critical patent/NO762525L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye benzodiazepiner .
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av 3-fluorbenzodiazepiner som er nyttige som ataraxika, muskelrelaksanter og sedativer.
US patent 3.198.789 angir 3-klorderivater av benzodiazepiner som utgangsraaterialer ved fremstilling av benzodiazepiner med en aminogruppe i 3_stillingen. Det angies at kloret i 3-stillingen er meget reaktivt, idet forbindelsene reagerer ved værelsetemperatur eller lavere, og også at en fagmann ville inn-se at de analoge 3-brom- og 3-jodforbindelser kunne anvendes istedenfor 3-klorforbindelsen. -
I US patent 3.296.249 angies at en reaksjonsrekke som innbefatter fremstillingen av 3-'-halogen-5-monocyclisk aryl-1,3-dihydro-2H-l,4~benzodiazepin-2-on fra det usubstituerte N-oxyd. Disse er mellomprodukter for fremstilling av 3-hydroxyforbindelsene. Uttrykket halogen er ikke definert. Det angies også
at 3-hydroxyforbindelsene kan overføres til deres tilsvarende 3-klorderivater ved behandling med et uorganisk syrehalogenid som thionylklorid eller fosforpentaklorid. Thionylfluorid har vist seg ikke å være vellykket som et fluoreringsmiddel med alkoholer..
[Weichert, K. og Hoffmeister, R., J. Prakt. Chem., 10, 290-302
(1960)]..
US patent 3-296.251 angir 3-halogen-benzodiazepiner som mellomprodukter ved fremstilling av 3-mercapto-benzodiazepiner, og angir at et halogen i 3-stillingen er meget aktivt idet det reagerer ved værelsetemperatur med mercaptoforbindelser.
US patent 3-371.083 angår benzodiazepiner • som er substi-tuert i 3-stillingen med klor, brom eller jod, som er nyttige som utgangsraaterialer.
US patent 3-371.084 angår 3-halogen-l,4-benzodiazepin-2 - oner som er nyttige som utgangsmaterialer hvor halogenet fortrinnsvis er brom, klor eller jod. Fluor er ikke angitt.
US patent 3-450.695 angår 3-halogen-benzodiazepiner som mellomprodukter fremstilt ved å behandle 3-hydroxyforbindelsen med et halogeneringsmiddel, som et uorganisk syrehalogenid.
I J. Med. Chem., £, 815 (1965) er beskrevet fremstillingen og noen av reaksjonene av 7-klor-1,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
I J. Org. Chem., 27, 1691 (1962) , omtales 3,7-diklor-5-f enyl-1 , 3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on fremstilt ved omset-ning av 3-hydroxyforbindelsen med thionylklorid. Dette 3_klor-. derivat beskrives imidlertid som overordentlig reaktivt, idet
bare oppvarmning i alkohol bevirket spaltning..
I US patent 3.321.467 omtales 3-halogen-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyder fremstilt ved å behandle 2-halogen-kinazolin-3-oxyder med en passende uorganisk base. Halogenet er definert som klor, brom eller fluor, fortrinnsvis klor. Fluorderivatet er ikke spesielt beskrevet eller eksemplifisert.
Ingen kjent publikasjon omtaler 3-fluor-benzodiazepiriene
som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse. Flere publika-sjoner angår 3-halogenderivater, idet de nevner klor, brom og jod, og spesielt eksemplifiserer klor. Den alminnelige oppfat-ning ifølge teknikkens stand er at 3-halogen-benzodiazepiner er for reaktive og ustabile til å være praktisk nyttige som farma-søytiske midler.
Der er imidlertid fundamentale forskjeller mellom klor,
brom og jod, de halogener som omtales i teknikkens stand, og
■fluor. Det er kjent i den organiske kjemi at fluor er noe spesielt og egenartet sammenlignet med klor, brom og jod, og er så forskjellig at fluorcarbonkjemien har oppnådd en helt separat status. Forskjellene mellom disse elementer er mange. Eksempelvis har fluor ingen lavtliggende d-orbitaler for "back-bonding" som klor, brom og jod, hvilket fører til mindre polariserbare bindinger. .Klor, brom og jod kan være i positive valsenstilstander (C1°4'Br°3 09 I2°5^ mens fluor ikke kan være det.
Den velkjente "haloform"-reaksjon forekommer ved brom, klor
og jod, men ikke ved fluor.
Metallfluorider skiller seg fra metallklorider, -bromider og -jodider, eksempelvis er oppløseligheten av sølvfluorid i vann 1 million ganger større enn oppløseligheten av sølvklorid,
-bromid og -jodid.
Mange autoriteter har bemerket og erkjent forskjellene
mellom fluor og halogener. F.eks.:
Sheppard og Sharts, i "Organic Chemistry", W. A. Benjamin (I969) vier de to første.kapitler til forskjellene mellom fluor og halogenene.
Cottohog Wilkinson, i "Advanced Inorganic Chemistry", Interscience (I962) diskuterer fluorforbindelser i kapittel 14, og klor-, brom- og jodforbindelser i kapittel 22.
Roberts og Caserio i "Basic Principles of Organic Chemistry", W. A. Benjamin (1964) dekker i kapittel 17 klor^-,
brom- og jodforbindelser under overskriftene "Alkyl Halides", "Alkenyl Halides", "Cycloalkyl Halides" og "Polyhalogen Compounds". Fluorforbindelsene er dekket under "Fluorinated Alkanes".
Under moderne kjemisk praksis har følgelig fluor oppnådd en adskilt status, og det er derfor uriktig å slutte at når halogenene klor, brom eller jod nevnes, antydes nødvendigvis fluor.
I markert motsetning til 3-klor-benzodiazepinene ifølge teknikkens stand som Bell og Childress. sa var for ustabile til endog å gi tilfredsstillende analytiske resultater, er 3~fluor-behzodiazepinene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, forbausende stabile mot hydrolyse av både vandige syrer og
baser, hvilket gjør dem særlig egnet som farmasøytika.
En rekke benzodiazepiner er velkjente for å være nyttige ataraxika, muskelrelaksanter og sedativer. Metaboliske studier med flere av disse forbindelser, innbefattende diazepam [Schwartz, M. A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1.^2, 423
(1965)], flurazepam [Schwartz, M.. A. og Postma , E., J. Pharm.
Sei., 59, 1800 (1970)] og nitrazepam [Rieder, J. og Wendt, G., "Benzodiazepines", Garattini, S., Mussini, E. og Randall, L. 0., eds., 799, Raven Press, New York (1973)], har vist at de meta-boliseres i mennesker og andre dyr ved oxydativt angrep på 3-stillingen. Substituering med fluor i denne 3-stilling synes å retardere denne metaboliske bane,.hvilket fører til sterkere aktivitet for 3-fluorderivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse angår derfor en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor
X er Cl, Br, N02eller CF^;
Y er H, Cl, Br eller F; Z er H, hydrocarbyl med 1 - /+ ca rbonatomer, -CH0CF„, -CONHR, -CH CH NR eller -CH CH NR A, hvor R er alkyl med 1-4 carbon-^ ZiL,
atomer, og A er en farmasøytisk godtagbar syre;
B er 0; eller
B og Z er sammen =N-N=C(R')- hvor R* er H eller alkyl med 1-4 carbonatomer.
Forbindelser som er foretrukket for deres aktivitet, er de hvor uavhengig: B = 0;
X = Cl ;
Z = H ;
Z = alkyl. med 1-3 ca rbonatomer ;
X = Cl og Z = H;
X = Cl og Z = alkyl med 1-3 carbonatomer.
Mere foretrukkét er de forbindelser hvor:
X = Cl eller Br;
Y = H, Cl eller F;
Z = H, -CH3eller -CH2CH og
B = O.
Mest foretrukket er de forbindelser hvor:
X = Cl eller Br;
Y =11 eller F ;
Z = CH^; og
B = 0.
Særlig foretrukket er følgende forbindelser: 3-fluor-1,3-dihydro-l-methyl-7-klor-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on;
3-fluor-1,3-dihydro-l-methyl-7-klor-5-(2'-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on;
3-fluor-1,3-dihydro-l-methyl-7-brom-5-fenyl-2H-l,4-benzo -
diazepin-2-on;
3-fluor-1,3-dihydro-7-brom-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Uttrykket hydrocarbyl med 1-4 carbonåtomer innbefatter alkylgrupper som methyl, ethyl , isopropyl og isobutyl; cyclo-alkylholdige grupper som cyclopropyl og cyclopropyImethyl; og alkenylgrupper som allyl og 2-butenyl.
Farmasøytisk godtagbare syrer (A) innbefatter slike som saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, vin-syre, citronsyre, maleinsyre og fumarsyre.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved følgende generelle,metode: Et 3-hydroxybenzodiazepin bringes i kontakt med et dialkylaminosvovel-trifluor ved ca. -80° til 10°C under i det vesentlige vannfrie betingelser:
1 2 B, X, Y og Z er som ovenfor angitt. R og R er individuelt en primær alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller danner sammen
-(CH2)4- eller _-(CH2)5-.°
Det foretrekkes åarbeide i temperaturområdet fra -80° til -10°C når Z er hydrogen, og fra -80° til +10°C når Z er forskjellig fra hydrogen.
Dialkylaminosvovel-trifluoridene spaltes meget lett ved kontakt med vann, slik at vann bør utelukkes fra reaksjonen så mye som mulig.
"I det vesentlige vannfrie betingelser" er derfor ment å betegne at mengden av vann tilstede er så liten at den ikke vil gi vesentlig spaltning av dialkylaminosvovel-trifluoridet, og følgelig ikke gripe forstyrrende inn i reaksjonen.
Reaksjonen kan utføres ved å oppløse eller suspendere hydroxylforbindelsen i et inert oppløsningsmiddel og derpå til-sette fluoreringsmidlet. Et inert oppløsningsmiddel er et som
ikke tar del i reaksjonen og innbefatter diethylenglycol-dimethylether (diglyme), pentan, t riklorf luormethan og lignende-,
og foretrukket er klorerte oppløsningsmidler som er flytende ved reaksjonstemperaturen som methylenklorid og kloroform. Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses ved konvensjonelle midler, f.eks. kan reaksjonsblandingen helles i vann, det organiske, skikt fraskilles og vaskes med vann og derpå inndampes til tørrhet. De erholdte rå 3-f"luorbenzodiazepiner kan så renses ytterligere ved ornkrystallisasjon fra passende oppløsnings-midler.
3-hydroxy-benzodiazepinene som anvendes i denne reaksjon, er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles ved metoder beskrevet i litteraturen. Eksempelvis: Bell og Childress, J. Org. Chem., 2_2, 1691 (1962); Bell et al., Tetrahedron Lett., s. 2889 (1965); Bell et al., J. Org. Chem. 33, 216 (1965); Miyadera et al., J. Med. Chem.,. Uj., 520 (.1971);
Ning et al., J. Org. Chem., 3£, 4206 (1973); Sankyo Company, tyske patenter 1.812.252 (1969); 1.952.201 (1970); 1.954.065
(1970); Schlager, Tetrahedron Lett., s. 4519 (1970);
Stempel et al., J. Org. Chem., 32, 4267 (1967); Stempel et al.,, J. Org. Chem., 30, 4267 (1965).
Dialkylaminosvovel-trifluoridene kan fremstilles ved om-setning av et dialkylaminotrimethylsilan med svoveltetrafluorid ved lav temperatur i et inert oppløsningsmiddel. Diethylaminosvovel-trifluorid, dimethylaminosvovel-trifluorid og pyrroli-dinosvovel-trifluorid kan fremstilles ved denne metode. Når denne reaksjon utføres i triklorfluormethan ved -70°C, fåes høye utbytter av et produkt med høy renhet fordi det. eneste vesentlige biprodukt er fluortrimethylsilan, et lett fraskilbart lavtkok-
ende materiale. Disse tre trifluorider er stabile produkter som . kan destilleres og lagres i plastflasker ved værelsetemperatur.
Fremstillingen og anvendelsen av disse fluoreringsmidler
er beskrevet av Middleton, W. J., J. Org. Chem., ^O, 574 (1975)
og US patent 3.914.265.
Diethylaminosvovel- t rifluorid
(C2H5)2N-Si(CH3)3 + SF4> (C2H5)2NSF3 .+ FSi(CH3)3
En tørr 1-liters firehalset rundkolbe forsynes med et termometer (-100° til 50°C), en fast carbondioxyd-avkjølt til-bakeløpskjøler (beskyttet fra atmosfæren ved et tørrerør), et gassinnløpsrør over væskeflaten og en magnetrører. Apparatet spyles med tørr nitrogen, og 300 ml triklorfluormethan innføres i kolben. Mens nitrogenatmosfæren opprettholdes, avkjøles tri-klorf luormethanet til -70°C ved hjelp av et fast carbondioxyd-acetonbad og 119 g (1,1 mol) svoveltetrafluorid tilsettes frå en sylinder gjennom gassinnløpsføret. Gassinnløpsrøret erstattes så med en 250 ml trykkutjevnet dråpet rakt inneholdende en opp-løsning av 145 Q (1 mol) N,N-diethylaminotrimethylsilan i 90 ml triklorfluormethan. Denne oppløsning tilsettes dråpevis under omrøring til svoveltet rafluoridoppløsningen med en hastighet tilstrekkelig langsom til å holde temperaturen av reaksjonsblandingen under -6o°C (ca. 40 minutter). Kjølebadet fjernes, og reaksjonsblandingen får lov til å oppvarmes spontant til værelsetemperatur. Kjøleren erstattes med et enkelt destillasjonshode,
og oppløsningsmidlet (kp 24°C) og fluortrimethylsilan-biprodukt (kp 17°C) avdestilleres til et godt avkjølt forlag ved å varme reaksjonsblandingen forsiktig til 45°C yed hjelp av en varme-mantel. Den gule til mørkebrune gjenværende væske overføres og destilleres under nedsatt trykk gjennom en spinnende båndkolonne hvorved man får 129-145 g (80-90%) diethylaminosvovel-trifluorid
som en lysegul væske med kokepunkt 46-47°C (10 mm).
En alternativ metode for å fremstille benzodiazepinoner hvor Z er forskjellig fra hydrogen, er å bringe et 3-fluorbenzodiazepinon i kontakt med natriumhydrid ved ca. 0-30°C i et inert oppløsningsmiddel som tet.rahydrof uran , 1,2-dimethoxymethylen eller diethylether, for å danne natriumsaltet, som så i det samme oppløsningsmiddel ut en isolering, bringes i kontakt med et alkyleringsmiddel for å danne et 1-alkyl-3-fluorbenzodiaze-, pinon. Alky ler ingsmidlet kan ha formelen Q2?~ hvor 7?~ har samme verdi som ovenfor angitt for Z, med unntagelse av hydrogen; og Q er I, Cl, Br, CFoS0o0-, FS0„0-, CCloS0o0- eller Z10S0o0-.
4-fluortriazolobenzodiazepiner, som 4-fluor-8-klor-1-methyl-6-f enyl-4H-s-t riazolo-[4.3-a]-[1,4]-benzodiazepin•f.eks., kan fremstilles som følger: ved å behandle en oppløsning av
8-klor-4-hydroxy-1-methyl-4H-s-triazolo-[4•3-a][l,4]-benzodiazepin i methylenklorid med diethylaminosvovel-trifluorid ved
-70°C og oppvarme reaksjonsblandingen til -20°C og så helle den i koldt vann. 4-fluor-8-klor-1-methyl-6-feny1-4H-s-triazolo-[4•3-a][1,4]-benzodiazepin kan isoleres fra det organiske skikt ved fordampning av oppløsningsmidlet. Den spesielle 4-hydroxy-forbindelse vist her, kan fremstilles som beskrevet i US patent 3.907.820.
De følgende eksempler illustrerer videre fremstillingen av fremgangsmåteforbindelsene. Deler er angitt i vekt hvor annet ikke spesielt er anført.
Eksempel 1
3- f luor- 1, 3- dihydro- 7- klor- 5- fenyl- 2H,- l, 4- benzodiazepin- 2- on
En godt omrørt suspensjon av 10 g (0,03 mol) 3-hydroxy-1,3-dihydro-7-klor-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 500 ml methylenklorid ble avkjølt til -70°C. 25 ml (0,2 mol) •diethyl-åminosvovel-trifluorid ble så tilsatt dråpevis under utelukkelse av fuktighet og luft. Efter avsluttet tilsetning ble tørris-acetonbadet fjernet, innholdet av kolben fikk lov til å oppvarmes i løpet av ca. 25 minutter til -10°C, og reaksjonen ble så straks avbrutt ved å helle reaksjonsblandingen i et beger inneholdende 400-500 ml isvann. (Hvis reaksjonsblandingen får lov til å oppvarmes til 25°C, fåes intet av det ønskede produkt). Kraftig omrøring av isvannblandingen fortsatte i 7-10 minutter. Det organiske skikt ble fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet nunder nedsatt trykk hvorved man fikk ét lyst orange pulver.. Produktet ble oppløst i varm benzen, behandlet med åv-farvende trekull og filtrert varmt.. Ved tilsetning av heptan til benzenoppløsningeri fulgt av avkjøling i is krystalliserte 3~fluor-1,3-dihydro-7-klor-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ut som et hvitt pulver i en mengde på 8,199(82%); smp. 190-192°C (spaltn.);<19>F hmr (DMSO-dg) g-l6l,5 ppm (d, d, J = 56, 4 Hz, 1H) ,
-'"H nmr (DMSO-dg) £ 7,2-7,8 (m , 8H) , i 5, 72 (d, J = 56 Hz, 1H) ,
& 11,0 ppm (N-H).Anal.Beregn, for C^H^CII^OF: C 62,40; H 3,49; N 9,70
Funnet: C 62,77; H 3,97; N 9,29
62,72 4,01 9,31
Eksempel 2
3-fluor-1,3-dihydro-l-methyl-7-klor-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2- on
A. En oppløsning av 12,1 g (0,04 mol) 3-hydroxy-1,3-dihydro-l-methyl-7-klor-5-x"enyl-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on i 25 ml vannfritt methylenklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 min-, utter til en omrørt oppløsning av 12,6 ml. (0,1 mol) diethylaminosvovel-trifluorid i 300 ml vannfritt methylenklorid avkjølt til -70°C. Reaksjonsblandingen fikk lov til å oppvarmes langsomt i løpet av 45 minutter til 5°C og ble så helt i 500 ml is og vann. Det undre organiske skikt ble fraskilt, vasket med vann, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørr-het under nedsatt trykk hvorved man fikk 10,99(90% utbytte) av råprodukt som et lysegult, fast residuum. Omkrystallisasjon fra heptan ga 8,48 9 (70% utbytte) av 3-f luor-1, 3-dihydro-1 -methyl- J-klor-5-fenyl-2H-1,4-benzodiaze.pin-2-on som farveløse krystaller: smp. 138-l40°C; 19F nmr (CC^D) -'5-161,7 ppm (d, J = 57 Hz);
1Hnmr (CC^D) . g 3,43 ppm . (s , 3H) , 5,54 ppm (d, J = 57 Hz, 1H) , 7,5 ppm (m, 8H). " ..
Anal. Bereg. for C^H^CIF^O: C 63,47; H 4,00; F 6,28; N 11,71
Funnet: C 63,53; H 4,21; F 6,21; N 11,50
B. Den samme forbindelse kan fremstilles ved den alternative metode som følger:
Til en godt omrørt oppløsning av 3,0 g (0,01 mol) 3~fluor-1,3-dihydro-7-klor-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 75 ml tørr THF og 25,56' g (0,18 mol, 11,2 ml) methyljodid ble tilsatt en suspensjon av 0,489(0,02 mol) natriumhydrid i 20 ml THF. Der var en øyeblikkelig utvikling av hydrogen. Innholdet av kolben-ble omrørt under en nitrogenatmosfære i nøyaktig to timer. Produktblandingen ble helt i ca. 100 ml vann, og methylenklorid ble tilsatt for å ekstrahere produktet. Det organiske skikt ble fraskilt og vasket to ganger med ca. 50 ml porsjoner fersk-vann og fikk så tørre over magnesiumsulfat. Fordampning av opp-løsningsmidlet under nedsatt trykk ga 1,38 9 av et gult, krystallinsk materiale. Omkrystallisasjon fra varm heptan ga 0,979av et gråhvitt pulver identifisert som 3-fluor-1-(N-methyl)-7-klor-5-fenyl-1,4~benzodiazepin-2-on: ^H nmr (DMSO-dg): S 7,2-7,72 ppm (m, 8H), £5,8Ppm'(d, 1H, 56 Hz), £3,37 (m, 3H, N-methyl);<19>F nmr-(DMSO-dg) &-l60,l4 ppm (d, J =56 Hz).
Eksempel 3
luor-1, 3-dihydro-7-klor-5- ( 2-f luorf enyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2- on ■ '
En godt omrørt suspensjon av 3,0 g (0,01 mol) 3-hydroxy-1,3-dihydro-7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 150 ml methylenklorid ble avkjølt til -70°C, og 7,5 ml (0,06 mol) diethylaminosvovel-trifluorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen fikk så lov til å oppvarmes langsomt i løpet av 26 minutter til -10°C og ble så helt i 200 ml isvann. Det organiske skikt ble fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under nedsatt trykk hvorved man fikk 2,9-5 g (98%) råprodukt. Omkrystallisasjon fra benzen-heptan ga 2,00 g ( 67%) 3-fluor-1,3-dihydro-7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on som gråhvite krystaller: smp. 206-207°C (spaltn.): 1H nmr (DMS0-dg) 6 5,95 ppm (d, J = 56 Hz, 1H), 7,47 ppm (m, 7H), 11,25 ppm (s, 1H); 19F nmr (DMS0-d6) 5-162,0 ppm (d, J = 56 Hz, 1F) og 8 -113,0 ppm
(m, 1F) .
Anal. Beregn, for C^HgClF^O i C 58,74; H 2,96; F 12,39; N 9,14
Funnet: C 58,54; H 3,21; F 12,11; N 8,98
Eksempel 4
3-fluor-1,3-dihydro-l-ethyl-7-klor-5-fenyl-2H-l,4-berizodiazepin-2- on ■ ' ' '
En oppløsning av 3,5 g (0,01 mol). 3-hydroxy-l,3-dihydro-l-ethyl-7-klor-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 7 ml vannfritt methylenklorid ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløs-ning av 3,53 ml (0,028 mol) diethylaminosvovel-trifluorid i 84 ml vannfritt methylenklorid avkjølt til -70°C. Reaksjonsblandingen fikk lov til.å oppvarmes langsomt til 5°C og ble så helt i 150 ml is og vann. Det undre organiske skikt ble fraskilt, vasket med vann, tørret over vannfritt-magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under nedsatt trykk hvorved man fikk 2,84 g (90% utbytte) råprodukt som lysegule krystaller. Omkrystallisasjon fra 200 ml heptan ga 1,81 g (57% utbytte) av 3-f luor-1, 3-dihydro-l-ethyl-7-klor-5-f enyl-2H-l, 4-benzodiaz.epin-2-on: smp. 156-158°C;<1>H nmr (DMSO-dg) <$ 7,2-7,8 ppm (m, 8H3, $5,85 ppm (d, 1H, J - 57 Hz), & 3,5-4,38 (m, 2H, methylen-protoner på nitrogen), £1,02 (t, 3H) .
Anal.Beregn, for C17<H>14N2ClF: C 64,46; H 4,46; F 6,00; N 8,84
Funnet: C 64,46; H 4,71; F 6,57; N 8,67
Eksempel 5
3-fluor-1,3-dihydro-l~methyl-7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzod ia zepin- 2- on
En oppløsning av 1,4 g 3-hydroxy-l,3-dihydro-l-methyl-7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 10 ml methylenklorid ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 1,5 ml diethylaminosvovel-trifluorid i 50 ml methylenklorid avkjølt til
-70°C. Reaksjonsblandingen fikk.lov til å oppvarmes langsomt til 5°C og ble så helt i 100 ml isvann. Det undre organiske skikt ble fraskilt, vasket med vann, tørret over vannfritt maghesium-sulfat og inndampet til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet ble omkrystallisert fra heptan hvorved man fikk 1,17 g 3-fluor-1,3-dihydro-l-methyl-7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on som kremfarvede krystaller:smp. 91-95°C; ''"H nmr (CCl3D)
S 3,51 ppm (s, 3H), 5,66 ppm (d, J = 57 Hz, 1H) og 7,5 ppm
(m, 7H).
Anal. Beregn, for.c16H11clF2N2°2: C 59'91'H 3/46'F 11,85; N. 8,74
Funnet: C 60,00; H 3,57; F 11,55; N 8,69
Eksempel 6 3- fluor- 1-( allyl)- 7- klor- 5- fenyl- 2H- 1, 4- benzodiazepin- 2- on
Til. en godt omrørt oppløsning av 3,0 g (0,01 mol) 3-fluor-1,3-dihydro-7-klor-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 75 ml tørr THF
og 21,78 g (0,18 mol) 3-brompropen ble tilsatt en suspensjon av 0,4 8 g (0,02 mol) natriumhydrid i 20 ml THF. Der var en øyeblikkelig utvikling av hydrogen. Innholdet av kolben ble omrørt under en nitrogenatmosfære i nøyaktig 2 timer. Produktblandingen ble helt i 100 ml vann, og methylenklorid ble tilsatt for å ekstrahere produktet. Det organiske skikt ble vasket to ganger med 50 ml porsjoner vann, og fikk så lov til å tørre over mag-nésiumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet under nedsatt trykk ga et orangefarvet limaktig materiale som ble omkrystallisert fra. 450 ml varm heptan hvorved man fikk 1,42 g. 3-fluor-l-(allyl)-7-klor-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som et meget blekt orangefarvet pulver: smp. 138-140°C, H nmr (CDCl^)
«5 7, 2-7., 9 ppm (m, 8H) , £ 5 , 6 ppm (d, J = 57 , 5 Hz , 1H) , 6 4,85-5,95 ppm (m, 3H, olefinisk), £ 4,58 ppm (2H, N-CH~);
19
F nmr (CDC13) §161,97 ppm.
Anal. Beregn, for C18H14N2C1F: C 65,76; H 4,29; F 5,78; N 8,52
Funnet-: C 66,06; H 4,55; F 5,46; N 8,29
Eksempel 7
3- fluor- 7- brom- 1, 3~ dihydro- 5- f eny1- 2H- 1, 4- benzodiazepin- 2- on
En godt omrørt suspensjon av 6,0 g (0,018 mol) 7-brom-. 1,3-dihydro-3-hydroxy-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 250 ml methylenklorid ble avkjølt til -70°C, og 7,5 ml (0,06 mol) diethylaminosvovel-trifluorid ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk lov til å oppvarmes langsomt til^10°C i løpet av 30 minutter og ble holdt ved -10°C i 20 minutter, inntil det meste av det faste stoff var oppløst. Reaksjonsblandingen ble så helt i 500 ml isvann og omrørt inntil den gule farve forsvant. Det organiske skikt ble fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under, nedsatt trykk. Residuet ble opp-løst i 300 ml varm benzen og filtrert varmt. Filtratet ble blandet med 400 ml hexan og avkjølt. Krystallene som utskiltes, ble oppsamlet på et filter, vasket med hexan og tørret i luft hvilket ga 5,28 g (88%) 3-fluor-7-brom-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on som farveløse krystaller: smp. 207-209°C
■ 19
1(spaltn.); F nmr (aceton-d,) 8-162,6 ppm (d, J = 57 Hz);
H nmr (aceton-dg) 5,86 ppm (d, J = 57,Hz, 1H), 7,2-8 ppm
(m, 8H), 9,90 ppm (NH) ; ir (KBr) 5,84 u (C=0). En prøve ble » tørret i en vakuumovn for analyse.
Anal. Beregn, for C^F^ BrFN20: C 54,07; H 3,03; N 8,41; N 5,70
Funnet: C 54,31; H 3,17; N 8,40; F 5,62
7-brom-l,3-dihydro-3-hydfoxy-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-onet anvendt i dette preparat ble fremstilt ved følgende metode. En 10,0 g (0,03 mol) prøve av 7-brom-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd ble tilsatt pbrsjonsvis til 50 ml trifluoreddiksyreanhydrid, og xeaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 2 timer. Et suspendert fast stoff ble oppsamlet på et filter, vasket omhyggelig med pentan og tørret i vakuum over kaliumhydroxydpellets hvorved man fikk 12,8 g (99%) 7-brom-l,3-dihydro-5-fenyl-3-trifluoracetoxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-o'n som et hvitt krystallinsk pulver;: smp. 181-183°C;<1>H nmr (DMSO-d ) £6,28 ppm (s, 1H), 7,64 ppm
19 (m, 8H), og 11,38 ppm (NH); F nmr (DMSO-dg) 5 -74,6 ppm (s).Anal. Beregn, for C17H10<B>rF3N203: C 47,79; .H 2,36; N 6,56
Funnet: C 47,66; H 2,33; N 6,26
En suspensjon av 10 g (0,023 mol) 7-brom-l,3-dihydro-5-fenyl-3-trifluoracetoxy-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i blanding med 130 ml ethanol og 130 ml 5%-ig vandig natriumbicarbonat ble om-rørt ved værelsetemperatur (25°C) i 20 timer. Det suspenderte faste stoff ble så oppsamlet på et filter, vasket med vann og omkrystallisert fra ethanol hvilket ga 6,5 g (85%) 7-brom-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som farve-løse plater: smp. 190-192°C;<1>H nmr (DMSO-Dg) 6 4,86 ppm (1H), 6,27 ppm (1H, OH), 7,18-7,90 ppm (m, 8H).
Anal. Beregn, for c15linB^ 202:.C 54,40; H 3,35; N 8,46
Funnet: C 54,61; H 3,51; N 8,47
Eksempel 8
3-fluor-7-brom-l,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2^ on '
En oppslemning av 0,34 g (0,014 mol) natriumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til en oppløsning av 4,0 g (0,012 mol) 7-brom-l,3-dihydro-3-fluor-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 13 ml methyljodid i 125 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer ved værelsetemperatur (25°C) og derpå helt i 600 ml vann inneholdende 200 ml methylenklorid. Det organiske skikt ble fraskilt, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet hvorved man fikk 3,4 g av et gult residuum. Omkrystallisasjon fra cyclohexan ga 1,50 g 7-brom-l,3-dihydro-3-fluor-l-methyl-5-fenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on som et amorft, kremfarvet, fast stoff (intet tydelig smeltepunkt): H nmr (CDC1-J & 3,46 ppm (s, 3H),
19
5,60 ppm (d, J = 57 Hz, 1H), 7,2-7,9 ppm (m, 8H), F nmr (CDC13) 6 -161,7 ppm (d, J = 57 Hz) .
Anal. Beregnet for C16H12BrFN20: C 55,35; H 3,49; F 5,47; N 8,07
Funnet: C 55,62; H 3,72; F 5,30; N 7,97
Eksempel 9
3-fluor-7-brom-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2- on
En omrørt suspensjon av 4,2 g (0,012 mol). 7-brom-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 200 ml methylenklorid ble avkjølt til -70°C, og 5 ml (0,04 mol) diethylaminosvovel-trifluorid ble tilsatt dråpevis . Reaksjonsblandingen fikk lov til å oppvarmes til -10°C og ble holdt ved denne temperatur inntil det meste av det faste stoff var oppløst. Reaksjonsblandingen ble helt i is-vann og omrørt kraftig. Det organiske skikt ble fraskilt, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet ble omkrystallisert fra benzen-hexan hvilket ga 3,12 g 3-fluor-7-brom-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-o 19
2-on som lysegule krystaller: smp. 195-197 C (spaltn.); F nmr (DMSO-d^) S -113,0 ppm (m, 1F) og -162,1 ppm (d, J = 56 Hz, 1F);
^"H nmr (DMSO-d^) 5 5,88 ppm (d, J = 56 Hz, 1H) , 7,2-7,9 ppm (m, 7H), 11,2 ppm (NH).
Anal. Beregn, for C^H^BrF^O: C 51,30; H 2,58; F 10,81?N 7,98
Funnet: C 51,50; H 2,69; F 10,53; N 8,05
7-brom-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-onet anvendt ved denne fremstilling ble fremstilt ved følgende fremgangsmåte.
En 9,5 g (0,027 mol) porsjon av 7-brom-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd ble tilsatt porsjonsvis til 50 ml trifluoreddiksyreanhydrid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 90 minutter. Det suspenderte, faste stoff som ble dannet, ble oppsamlet på et filter, vasket omhyggelig med pentan og tørret i vakuum'over KOH. Man fikk 9,72 g (80%) 7-brom-5-(2-. fluorfenyl)-1,3-dihydro-3-trifluoracetoxy-2H-1,4-benzodiazépin-2- on som et gråhvitt krystallinsk pulver: smp. 175-177°C (spaltn.); 19F nmr (DMSO-d6) £-74,6 ppm (s, 3F) og -112,7PP™, (m, 1F) ; ~*"H nmr (DMSO-d6). £ 6,34 ppm (s, 1H) , 7,1-8,1 ppm (m, 7H), 11,5 ppm (NH).Anal. Beregn, for C17HgBrF^N203: C 45,86; H 2,04; F 17,70; N 6,29
Funnet: C 44,55; H 1,91; F 18,00; N 6,31
En suspensjon av 9,5 g (0,021 mol) 7-brom-5-(2-fluorfenyl)-l,3-dihydro-3-trifluoracetoxy-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i en
blanding av 130 ml ethanol og 130 ml vandig 5%-ig. natrium-bicarbonåt ble omrørt ved 25°C i 18 timer „ Det suspenderte, faste stoff ble oppsamlet på.et filter, vasket med vann, tørret i luft og omkrystallisert fra ethanol hvorved man fikk 4,549(62%) 7-brom-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som farveløse krystaller: smp. 196-198°C; "^F nmr (DMS0-d6) S-113,5Ppm (m) ; ^ nmr (DMS0-d6)- 5 4,88 ppm (s, 1H) , 6,35 ppm (s, OH), 7,0-7,9 ppm (m, 7H).
Anal.Beregn, for Cl5H10BrFN202: C 51,59 i H 2,89; F 5,44; N 8,02
Funnet: C 51,63; H 2,97; > 5,4l; N 7,89
Eksempel 10
3- f luor-7-brom-5- (2-f luorf enyl) -1, 3-dihydro-l-rmethyl-2H-l ,4-benzodia zepin - 2- on .
En oppslemning av 0,17 g (0,007 mol) nat riumhydrid i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til en oppløsning av 1,8 g (0,005 mol) 3-fluor-7-brom-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 10 ml methyljodid i lOO ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 25°c og derpå helt i 300 ml', isvann. Den vandige blanding ble ekstrahert med methylenklorid, og ekstraktene ble tørret over magnesiumsulfat og derpå inndampet til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet ble omkrystallisert fra heptan hvorved man fikk 0,91.g (50%) av kremfarvede krystaller: smp. 127-130°C (med forutgående mykning); H nmr (CDC13) 6 3,49 ppm (s, 3H), 5,62 ppm (d, J = 57 Hz, 1H) og 6,9-7,9 ppm (m, 7H);<19>F nmr (CDC13) 6-111,9 ppm (m, 1F) og
-162,4 ppm (d, J = 57 Hz, 1F).
Anal. Beregn, for gH^BrF^O: C 52,62; H 3,04; F 10,41» N 7,67
Funnet: C 5?,49; H 3,30; F 10,31; N 7,57
Eksempel 11
3-fluor-7-klor-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2- on
En godt omrørt suspensjon av 6,8 g (0,021. mol) 8-klor-5~(2-klorfenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 350 ml methylenklorid ble avkjølt til -72°C under nitrogen. 10,5 ml (0,80 mol) diethylaminosvovel-trifluorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter ved -72 til -70°C. Suspensjonen fikk lov til å oppvarmes langsomt til -10°C og ble holdt ved -10°C i 30 minutter, og derpå helt i 500 ml isvann under kraftig omrøring. Det organiske skikt ble fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 7,8 Q orangegult, fast stoff. Produktet ble oppløst i benzen og fikk lov til å krystallisere, hvilket ga 3,59 g hvitt, krystallinsk 8-klor-5-(2-klorfenyl)-3-fluor-3H-l,4-benzodiazepin-5-on: smp. 210-211°C (spaltn.);
95% rent ifølge høytrykks væskekroaratografi og UV-analyse. Et annet utbytte (1,7 g) ble erholdt ved tilsetning av n-hexan.
1H nmr (DMSO-dg) fill,3Ppm-(m, 1H) , 6 7,5 ppm (m , 6H.) , 7,03 ppm (d, 1H), S5,92 ppm (d, J = 56 Hz, 1H),<19>F nmr (DMSO-dg)
6 -162,3 ppm (d, J =.56 Hz, til d, J = 4 Hz).
Eksempel 12
3-fluor-7-klor-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-l-methyl-2H-l,4~benzodiazepin- 2 - on
Nat riumhydrid (0,25 g 50%-ig mineralol j^eemuls jon vasket to ganger med tetrahydrofuran, 0,0050 mol) i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt porsjonsvis ved værelsetemperatur til en godt omrørt oppløsning av 1,7 g (0,0053 mol) 3-fluor-7~klor-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 5,6 g (0,039 mol) methyljodid i 50 ml tetrahydrofuran under nitrogen. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer ved værelsetemperatur og derpå helt i 100 ml vann. Produktet ble ekstrahert med methylenklorid, ekstraktet ble tørret over magnesiumsulfat og oppløs-ningsmidlet fordampet, hvilket ga et lærfarvet, fast stoff. Det rå produkt ble oppløst i benzen og fikk lov til å krystallisere, hvilket gå et hvitt, fast stoff, og et annet utbytte ble erholdt ved tilsetning av n-hexan, hvilket ga tilsammen 1,1 g 3-fluor-8-klor-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on: smp. 204-205°C; """H nmr (DMSO-dg) £ 7,6 ppm (m , 6H) ,
& 7,0<p>pm (m, 1H) , £5,94 Ppm (d, 56 Hz, 1H) , £ 3,45 ppm (s, 3H);
<19>F nmr (DMSO-dg) £-l6l,8 ppm (d, J = 56 Hz).
Anal. Beregn, for C .H N 0C1 F: C 56,99; H 3,29; N 8,31;
Cl 21,03; f 5,63
Funnet: c 57,11; h 3,54; n 8,37;
cp20,84; f 5,69
Eksempel 13
3-fluor-1,3-dihydro-7-nit ro-5-feny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
En godt omrørt suspensjon av 3,6 g (0,012 mol) 1,3-dihydro-3-hydroxy-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 200 ml methylenklorid ble avkjølt til -70°C, og 5 ml (0,04 mol) diethylaminosvovel-trifluorid ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk lov til å oppvarmes langsomt til -10 C, ved hvilken temperatur alt fast stoff gikk i oppløsning. Reaksjonsblandingen ble helt i 400 ml isvann, og det organiske skikt ble fraskilt, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet ble omkrystallisert fra benzen-heptan, hvorved man fikk 3>0 g (83%) 3-fluor-1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on som farve-løse krystaller: smp. 174-175°C (spaltn.);<1>H nmr (DMSO-dg)
Z5, 90 ppm (d, J = 57 Hz, 1H), 7,3-7,7 ppm (m, 6H), 8,07 ppm-(d, J = 2,5 Hz, 1H) og 8,45 ppm (d, d, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H);
<19>F nmr (DMSO-dg) £ -l6l,4 ppm (d, J = 57Hz).
Anal. Beregn, .for C^H^FN^: C 60,20; H 3 ,37; F 6,35 ; N 14,04
Funnet: C 60,02; H 3,43; F 6 ,21 ; N 13 , 88
Eksempel 14
3-fluor-1,3-dihydro-l-methy1-7-nit ro-5-fenyl-2H-1,4-benzo-dia zepin- 2 - on .
En oppslemning av 0,20 g (0,08 mol) natriumhydrid i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til en oppløsning av 1,749
(0,0058 mol) 3-fluor-1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og IO ml methyljodid i 100 ml tetrahydrofuran ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 25°C, og ble derpå helt i 300 ml isvann. Den vandige blanding -ble ekstrahert med methylenklorid, og ekstraktene ble tørret over magnesiumsulfat og derpå inndampet til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet ble oppløst i varm benzen og derpå felt fraksjonert ved tilsetning av hexan. De første mørke fraksjoner av fast stoff ble kastet. De gjenværende fraksjoner ble oppsamlet på et filter og tørret i vakuum hvorved man fikk 1,10 g (60%) 3~fluor-l,3-dihydro-l-methyl-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som et lyst, lærfarvet, amorft, fast stoff uten noe tydelig smeltepunkt:<X>H nmr (CDClg) £3,53 ppm (s, 3H), 5,59 ppm (d, J = 57 Hz, 1H) , 7,2-7,9 ppm (m, 6H) og 8,2-8,9 PPm (m , 2H) ;<19>F nmr (CDCl.^)
£ -l6l,7 ppm (d, J = 57 Hz).
Eksempel 15
. 3-f luor-7-klor-l ,3-dihydro-N-methyl-2-oxo-5-f enyl-2H-l ,4-benzodiazepin- l - ca rboxamid
En omrørt blanding av 3,56 g (0,12 mol) 3-fluor-7-klor-1 ,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 35 ml benzen og
1,06 g (0,019 mol) methylisocyanat ble kokt langsomt under til-bakeløp i ca . 20 timer. Den avkjølte blanding ble inn.dampet til
tørrhet under nedsatt trykk hvorved man fikk 4,42 g råprodukt som
et lyst beige pulver. Omkrystallisasjon fra ca. 100 ml varm ethanol ga 1,999av et hvitt pulver (smp. 224-225°C) identifisert som 3 -f luor-7-klor-l, 3-dihydro -N-methyl -2 -oxo -5-f enyl-2H-1,4-benzodiazepin-l-carboxamid: "'"H nmr (CDCl^) 8 8,4-8,7 ppm.
(1H, N-H, bred kvartett); .£7,25-8,0 (8H, m, aromatisk); £5,72
(1H, d, J = 56,5 Hz); £ 2,93 (3H, d, J = 4,5 Hz, N-CH3).
19F nmr (CDCl^ £-l60,75 ppm (J = 57 Hz).
Anal. Beregn, for C-^I^ ^CIO^: C 59,05; H 3,79; N 12,15; F 5,49
Funnet: C 59,01; H 4,00; N, 11,69; F 5,28
Eksempel l6
3-f luor-7-klor-l ,3-dihydro-N-ethyl-2-oxo-5-f enyl-2H-l ,4-benzodiazepin- 1 - carboxamid
En omrørt blanding av 3,56 g (0,12 mol) 3-fluor-7~klor-. 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 35 ml benzen og 1,29. 9 (0,018 mol) ethylisocyanat ble kokt langsomt under" til- . bakeløp i ca. 20 timer. Et suspendert, uoppløselig, fast stoff ble fjernet fra den kolde blanding ved filtrering. Filtratet ble så inndampet til tørrhet under nedsatt trykk hvilket ga 1,92 g av et gult, glassaktig materiale. Omkryst allisa sjon fra ca. 100 ml cyclohexan ga 0,90 g av et gråhvitt pulver (smp. 110-112°C) identifisert som 3-fluor-7-klor-1,3-dihydro-N-ethy1-2-oxo-5-f eny 1-2H-1 ,4-benzodiazepin-l-carboxamid : ''"H nmr (CDCl^) : 6 1,2 ppm (t, 3H, J 7Hz), £3,1-3,68 (dg, 2H) , £5,67
(d, 1H, J = 57 Hz),. S 7,2-8,0 (aromatisk), £ 8,7 (N-H).
19F nmr (CDC13): 6 -l60,67 ppm (d, J = 57Hz).
Eksempel 17
4-f luor-8-klor-1-methy 1-6-f enyl-ZfH-s -triazolo-[4 . 3-a ] [l ,4]-benzodiazepin
En oppløsning av 5,0 g (0,014 mol) 8-klor-4-hydroxy-1-methyl-4H-s-t riazolo-[4•3-a].[1,4]-benzodiazepin-methanolsolvat: i 250 ml methylenklorid ble avkjølt til -70°C, og 10 ml diethylaminosvovel-trifluorid ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i løpet av 20 minutter til -20°C, holdt ved -20°C i 20 minutter, og derpå helt i 500 ml isvann.
Den vandige blanding ble nøytralisert med natriumbicarbonat, og det organiske skikt ble fraskilt, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet hvorved man fikk 4,194-fluor-8-klor-l-methyl-6-fenyl-4H-s-triazolo-[4-3-a][1,4]-benzodiazepin: smp. 232-235 o C (spaltn.); IQ yF nmr (DMSO-dg)
& -167,1 ppm (d, J = 52 Hz); 1H nmr (DMSO-dg) £2,62 ppm (s, 3H) , 6,71 ppm (d, J - 52 Hz, 1H), 7,3~8,1 ppm (m, 8H).
4-hydroxyforbindelsen som anvendes ved denne fremstilling,,
kan fremstilles som beskrevet i US patent 3.907.820.
Tabell 1 viser ytterligere forbindelser som kan fremstilles under anvendelse av det passende 3-hydroxy-utgangsmateriale i den generelle metode.
Tabell 2 viser ytterligere forbindelser som kan fremstilles ved den alternative fremgangsmåte under anvendelse av det passende fluorbenzodiazepinon.
Tabell 3 viser ytterligere 4-fluortriazolobenzodiazepiner som kan fremstilles under anvendelse av det passende 4-hydroxy-utgangsmateriale.
De ataraxiske, muskelrelakserende og sedative forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen,.kan administreres for å gi den ønskede virkning på en hvilken som helst måte som frem-bringer kontakt av det aktive middel med midlets virkningsområde i legemet til et pattedyr. De kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte som anvendes i forbindelse med farmasøytika, enten, som individuelle terapeutiske midler eller 1 kombinasjon med terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres i alminnelighet med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administrasjonsmåte og standard farmasøytisk praksis.
Den administrerte dose vil selvsagt variere avhengig av kjente faktorer som de farmakodynamiske egenskaper av det spesielle middel, og dets administrasjonsmåte og -vei, alder, helse og vekten av mottageren, naturen og graden av symptomer, typen av samtidig behandling, behandlingsfrekvens og den ønskede effekt. Vanligvis kan en dagsdose av aktiv bestanddel være ca. 0,001 til 100 mg pr. kg legerasvekt. Vanligvis er 0,01 til 50,
og fortrinnsvis 0,05 til 25 mg/kg pr. dag gitt i oppdelte doser 2 til 4 ganger daglig eller i protrahert frigjørelsesform , effektiv til å oppnå de ønskede resultater.
Doseformer (preparater) egnet for innvendig administrasjon inneholder fra ca. 0,1 mg til ca. 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis, være tilstede i en mengde på ca. 0,5 - 95 vekt%, beregnet på totalvekten av preparatet.
Den aktive bestanddel kan administreres oralt<*>i faste doseformer, som kapsler, tabletter og pulvere, eller i flytende doseformer som eliksirer, siruper og suspensjoner, og den kan også administreres parenteralt i sterile flytende doseformer, eller rektalt i form av stikkpiller.
Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pulveri-serte bærere som lactose, sucrose, mannitol, stivelse; cellulose-derivafer, magnesiumstearat og stearinsyre. Lignende fortynn-ingsmidler kan anvendes for å fremstille pressede, tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som protraherte fri-gjørelsesprodukter for å få kontinuerlig frigjørelse av medika-mentet i løpet av en rekke timer. Pressede tabletter kan være
r
sukkerbelagte eller filmbelagte for å maskere eventuell uønsket .smak og beskytte tabletten mot atmosfæren, eller være enterisk belagt for selektiv oppbrytning i fordøyelseskanalen.
Flytende doseformer for oral administrasjon kan inneholde
farvestoffer og smaksstoffer for å øke pasientens godtagelse.
I alminnelighet er vann, en passende olje, saltlake,
vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkerbppløsninger og glycoler som propylenglycol eller polyethylenglycoler egnede bærere for parenterale oppløsninger. Oppløsninger for parenteral administrasjon inneholder fortrinnsvis et vannoppløselig salt av den aktive bestanddel, passende stabiliseringsmidler, og, om
nødvendig, puffersubstanser. Antioxydasjonsmidler som natrium-bisulfit, natriumsulfit eller ascorbinsyre enten alene eller i kombinasjon, er egnede stabiliseringsmidler. Også anvendt er citronsyre og dens salter og natrium-EDTA. Dessuten kan parenterale oppløsninger inneholde konserveringsmidler som benz-alkoniumklorid, methyl- eller propyl-paraben og klorbutanol.
Stikkpiller inneholder den aktive bestanddel i en passende oljeaktig eller vannoppløselig grunnmasse. Den oljeaktige klasse omfatter kakaosmør og fett med lignende egenskaper, og den vann-oppløselige klasse omfatter polyethylenglycoler.
Passende farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin, en standard referanse-tekst på dette område.
Standardmetoder for å påvise og sammenligne den ataraxiske, muskelrelakserende og sedative aktivitet av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen for hvilke der er en korrelasjon med virkning på mennesker, er følgende: pinna reflekstester, antipentylentetrazoltest, rotte-aktivitetsundertrykkelsestest (RAST), muskelrelaksanttest (anti-st råub-haletest). og mus-aktivitetsundertrykkelsestest (MAST).
Pinnereflekstest er
Fastende hvite hunmus , 5 pr. -dose, intuberes med droge ved 4, 12, 36, 108 og 324 mg/kg i 1% "Met hocel"-1 ,25%'Tween 80", med 10 ml/kg. Hørsels- og berøringspinna prøves ved 0,5, 2, 5 og
24 timer.
Hørsels- pinna refleks'
Musen plasseres på en horisontal stang 9 cm fra en
"Galton" fløyte innstilt på 13 Kc. En uteblivelse av flatning
av ørene under 1 eller 2 korte lydstøt utgjør tap. av hørsels-pinna refleks.
Berørings- pinna refleks
En mus holdes i halen,og hårene på innsiden av det høyre øre berøres med den fine trådstang av en 0,4 mm diameter nål. Musens unnlatelse av å rykke eller bevege hodet utgjør tap av berørings-pinna refleksen..
Antipentylentetrazol- ( PTZ) test
Fastende hvite hunmus, IQ pr. dose, intubefes med droge i medium som ovenfor i doser som 0, 1, 3, 9, 27 og 81 mg/kg. 30 minutter senere gies musene intravenøst PTZ ("Metrazol". Originalt produkt av pentylentetrazol, steril 10%-ig vandig opp-løsning for parenteral injeksjon, Knoll Pharmaceutical Company) i en mengde på 40 mg/kg (ED98 for kloniske kramper). De doserte dyr som forblir på en 10 cm x IO cm plattform i 20.sekunder, betraktes som beskyttet. Kvantale ED^-^er er beregnet ved den bevegelige gjennomsnittsmetode.
Rotte- akt ivitetsundert rykkelsestest ( RAST)
Testapparatet består av et sirkulært bur med lokk og med
et gulv av elektrifiserbare stålstenger. Likestrøms-sjokkstrøm tilføres til stengene slik at berøring av hvilke som helst to alternerende stenger gir rotten sjokk. Gulvet er merket opp i 4 like sektorer.
Fastende hvite hanrotter, 10 pr. dose, intuberes med droge som beskrevet ovenfor for mus. 30 minutter efter dosering anbringes rotten i testapparatet og gies 30 sekunder til å krysse
■ 25% av gulvarealet hvorefter den får et sjokk. Rotten gies 5 sekunder til å komme seg efter sjokket, og derefter telles dets
"linjekryssinger" i 60 sekunder. Gjennomsnittstallet for kryssinger pr. rotte for hver dose bestemmes og sammenlignes med gjennomsnittstallet av kryssinger for de mediumbehandlede kontroller. ED^0%, dosen som ville øke antallet av kryssinger 50% over kontrollene, bestemmes grafisk.
Muskel relaksant-( anti- straub- hale) test
Fastende hvite hunmus, 5 pr. dose, intuberes med testdrogen. 25 minutter senere gies morfinsulfat subkutant i en mengde på 53,7 mg/kg. 30 minutter efter testdrogen iakttaes musene for nærvær av Straub-hale. Kvantitative ED^Q-verdier for blokkering av morfinindusert Straub-hale beregnes.
Mus- aktivitetsundertrykkelséstest ( MAST)
Mus-aktivitetsundertrykkelsestesten (MAST) er et modell-system beregnet på å påvise forbindelser med mulig angstdempende aktivitet i mennesker. Prøven er. basert på å straffe mus for å oppvise normal undersøkende locomotoroppførsel. Straffen, et elektrisk sjokk påført gjennom musens labber, slukker hurtig normal oppførsel. Forbehandling med et mildt ataraxika hindrer eller sinker slukkingen,, mens sterkt ataraxika, analgetika, stimulanter, ant i-depressiva, antihistaminika, og rent sedative droger er inaktive.
Prøvemetoden er modifisert fra Boissier, et al.,
European J. Pharm., 4, 145-151 (1968) • Hvite hunmus, som har fastet i 16-22 timer, fordeles tilfeldig'i fiberglass-oppbeva r-ingsbokser. Mus i grupper på 10-20 doseres oralt og settes til-bake i deres oppbevaringsbokser inntil forsøkstid. Forsøksdroge-suspensjoner eller -oppløsninger fremstilles ved lydbehandling i 1% "Methocel". Typiske doseområder innbefatter 0,5, 1, 2 og 4 mg/kg eller 1, 3, 9,.27, 81 mg/kg. pluss en mediumkont roll og velges for å innbefatte en dose ved. hvilken en virkning som sedasjon, stimulering, muskelsvekkelse eller analgesia, sees..
Forsøksapparatet er en opak, sort plastboks med et klart lokk og et rustfritt stål-gittergulv. Gulvet i forsøksboksen er oppmerket i 4 firkanter av lik størrelse.
Efter dosering anbringes musen forsiktig i et hjørne av forsøksboksen, og i løpet av det neste minutt blir hver gang musen utfører en fullstendig kryssing fra en firkantet del av boksen til en annen, gulvet elektrifisert med 0,4 ma strøm i
2,0 sekunder.
Antallet av sjokk som hver mus får, noteres, og det gjennom-snittlige antall av sjokk/dose (x) bestemmes. Når X droge ved en dose er statistisk større enn X kontroller (Student•s t-test), fåes undertrykkelsesantagonisme, og drogen antaes å ha angstdempende aktivitet.'
Styrken i antipentylentetrazol-(PTZ), MAST - og RAST-
prøvene indikerer et sterkt angstdempende middel. Stor styrke for blokkade av mus-hørsels-pinnarefleksen med liten eller ingen virkning på berørings-pinnarefleksen er karakteristisk for milde ataraxika. Styrke i mus-anti-straub-haleprøven an-tyder skjelettmuskel-relakserende aktivitet.
Den følgende tabell inkluderer resultatene av disse prøver utført med en representativ prøve av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, og den omfatter også resultatene for diazepam, oxazepam og klordiazepoxyd, tre velkjente benzodiazepiner som er vidt anvendt kommersielt som ataraxika.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte, ved fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor X er Cl, Br, NC>2 eller CF^; Y er H, Cl, Br eller F; Z er H, hydrocarbyl med '1-4 carbonatomer, -CF^CF^ , -CONHR, -CH2 CH2 NR2 eller -CH2 CH2 NR2 .A, hvor R er alkyl med 1-4 carbonatomer, og. A er en f armasøytisk godtagbar syre; B er 0; eller B og Z er sammen =N-N=C(R')- hvor R' er H eller alkyl med 1-4 carbonatomer, karakterisert ved at man under i det vesentlige vannf rie betingelser ved en temperatur på -80° til +10°C bringer en forbindelse med formelen:
hvor B, X, Y og Z er som ovenfor angitt, i kontakt med en forbindelse med formelen:
hvor R <1> og R <2> hver er en primær alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller sammen er~ (CH2 )^ - eller - (CH2) - , eller at en forbindelse med formel I hvor B er 0, og Z er forskjellig fra hydrogen, fremstilles ved å danne et natriumsalt av en forbindelse med formelen:
hvor X og Y er som ovenfor angitt, og derpå bringe den erholdte forbindelse i kontakt med et passende alkyleringsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av 3-fluor-1,3-dihydro-l-methyl-7-klor-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, karaktérisert ved at der anvendes et utgangsmateriale med formel II hvor B er 0, X er klor, Y er hydrogen, og Z er methyl, eller at der som utgangsmateriale anvendes en forbindelse med formel IV hvor X er klor, og Y er hydrogen, og at der som alkyleringsmiddel anvendes et methyleringsmiddel.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 3-fluor-1,3-dihydro-l-methyl-7-klor-5-(2'-fluorfenyl)-2H-1,4-benzo-dia zepin-2-on , karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes en forbindelse med formel II hvor B er oxygen, X er klor, og Y er fluor, eller at der som utgangsmateriale anvendes en forbindelse med formel IV hvor X er klor, og Y er fluor, og at der som alkyleringsmiddel anvendes et methyleringsmiddel.
4- Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 3-fluor-1,3-dihydro-1-methyl-7-brom-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes en forbindelse med formel II hvor B er oxygen, X er brom, og Y er hydrogen, eller at der som utgangsmateriale anvendes en forbindelse med formel IV hvor X er brom, og Y er hydrogen, og at der som.alkyleringsmiddel anvendes et methyleringsmiddel.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av 3-fluor-1,3-dihydro-7-brom-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes en forbindelse med formel II hvor B er oxygen, X er brom, Y er hydrogen, og Z er methyl, eller at der som utgangsmateriale anvendes en forbindelse med formel IV hvor X er brom, og Y er hydrogen.
NO762525A 1975-07-21 1976-07-20 NO762525L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59750275A 1975-07-21 1975-07-21
US05/687,318 US4246270A (en) 1976-05-26 1976-05-26 3-Fluorobenzodiazepines and compositions and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO762525L true NO762525L (no) 1977-01-24

Family

ID=27082840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO762525A NO762525L (no) 1975-07-21 1976-07-20

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS5231087A (no)
AR (1) AR211547A1 (no)
AU (1) AU512991B2 (no)
CH (1) CH598234A5 (no)
DD (1) DD126767A5 (no)
DE (1) DE2632539A1 (no)
DK (1) DK326576A (no)
ES (1) ES449960A1 (no)
FI (1) FI762079A7 (no)
FR (1) FR2318643A1 (no)
GB (1) GB1553599A (no)
GR (1) GR60850B (no)
IL (1) IL50072A0 (no)
LU (1) LU75411A1 (no)
MX (1) MX3412E (no)
NL (1) NL7608074A (no)
NO (1) NO762525L (no)
NZ (1) NZ181516A (no)
PH (1) PH12173A (no)
PT (1) PT65383B (no)
SE (1) SE7606676L (no)
SU (1) SU683618A3 (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4182760A (en) * 1977-06-16 1980-01-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benzophenone anti-oximes, diazepin-N-oxides, and their use as pharmaceutical agents and as intermediates for pharmaceutical agents
JP2527717Y2 (ja) * 1991-07-19 1997-03-05 株式会社デンソー 車両用計器の取付け構造

Also Published As

Publication number Publication date
DD126767A5 (no) 1977-08-10
SU683618A3 (ru) 1979-08-30
NL7608074A (nl) 1977-01-25
GR60850B (en) 1978-08-31
JPS5231087A (en) 1977-03-09
SE7606676L (sv) 1977-01-22
DE2632539A1 (de) 1977-02-10
AR211547A1 (es) 1978-01-30
PT65383A (en) 1976-08-01
CH598234A5 (no) 1978-04-28
IL50072A0 (en) 1976-09-30
FI762079A7 (no) 1977-01-22
AU1598876A (en) 1978-01-26
PH12173A (en) 1978-11-21
AU512991B2 (en) 1980-11-06
FR2318643A1 (fr) 1977-02-18
ES449960A1 (es) 1977-12-01
MX3412E (es) 1980-11-06
DK326576A (da) 1977-01-22
GB1553599A (en) 1979-09-26
PT65383B (en) 1978-06-08
FR2318643B1 (no) 1980-10-17
LU75411A1 (no) 1978-02-08
NZ181516A (en) 1978-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60119719T2 (de) Neue aza-indolyl derivate
DE69735891T2 (de) Pyridon-kondensierte azabicyclische- oder cytisinderivate, ihre herstellung und verwendung in der suchttherapie
DE2203782A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Triazolobenzodiazepinen sowie neue Triazolobenzodiazepine und deren Zwischenprodukte
EP0027214A1 (de) Imidazodiazepin-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und deren therapeutische Verwendung
US3070606A (en) Xchxn
EP0059387A2 (de) Imidazodiazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2012190A1 (de) Neue benzodiazepinderivate
BRPI0616767A2 (pt) derivados de pirazolo [1,5-alfa]pirimidinila úteis como antagonistas de receptores de fatores de liberação de corticotropina (crf), composição contendo tais compostos, bem como usos
DD147355A5 (de) Verfahren zur herstellung von merkapto-substituierten 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinen
KR20010087361A (ko) [1,2,4]트리아졸로[1,5-ｃ]피리미딘 유도체
EP0059390A1 (de) Imidazodiazepine, Zwischenprodukte und Verfahren für ihre Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE69427517T2 (de) Tetracyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz
TWI377195B (en) Tricyclic indeno-pyrrole derivatives as serotonin receptor modulators
HUP0002650A2 (hu) 4-Oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]-indol-1-acetamid-származékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
NO762525L (no)
HK1006570B (en) 1,7-fused 1h-indole-2-carboxylic n-(1,4-benzodiazepin-3-yl)-amides
Wright Jr et al. Derivatives of 11-(1-piperazinyl)-5H-pyrrolo [2, 1-c][1, 4] benzodiazepine as central nervous system agents
US4587245A (en) Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor
DE2220739A1 (de) Neue in 1-Stellung substituierte 6-Phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4246270A (en) 3-Fluorobenzodiazepines and compositions and uses thereof
US4182760A (en) Benzophenone anti-oximes, diazepin-N-oxides, and their use as pharmaceutical agents and as intermediates for pharmaceutical agents
US5317018A (en) Benzodiazepines and compositions for treating anxiety and panic disorders, and idiopathic and psychomotor epilepsy
DE2002882A1 (de) Benzodiazepin-Derivate
EP0072029B1 (de) Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPS6228144B2 (no)