DE2706293A1 - Benzodiazepine und pharmazeutische zubereitungen mit diesen - Google Patents
Benzodiazepine und pharmazeutische zubereitungen mit diesenInfo
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Description
Köln, den 15. Februar 19 Nr. 9
BOTTU, 52-58 avenue du Marechal Joffre, 92OOO NANTERRE
Frankreich
Frankreich
Benzodiazepine und pharmazeutische Zubereitungen
mit diesen
mit diesen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Benzodiazepin-1,4,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese enthalten.
Insbesondere betrifft die Erfindung neue Diazepine der Formel :
(D
1 2
wobei R und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom wie Chlor, Fluor, Brom darstellen, während R ein Alkylrest wie Methyloder Äthylrest oder ein Wasserstoffatom ist, ebenso wie ihre
wobei R und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom wie Chlor, Fluor, Brom darstellen, während R ein Alkylrest wie Methyloder Äthylrest oder ein Wasserstoffatom ist, ebenso wie ihre
7 09 ir-; a / 1 η 1 (ι
für pharmazeutische Zwecke geeigneten Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man ein Pyrrolidinderivat der Formel (III)
(III)
in der R die gleiche Bedeutung wie weiter oben besitzt, mit einem Benzodiazepin der Formel (II)
(ID
ι 2
in der R und R die gleichen Bedeutungen wie oben haben, reagieren läßt.
in der R und R die gleichen Bedeutungen wie oben haben, reagieren läßt.
Die Kondensationsstufe wird insbesondere mit dem Natriumderivat von Benzodiazepin bei einer Temperatur in der Größenordnung
von 25 bis 40° C und in Anwesenheit von Dimethylformamid vorgenommen.
Die Produkte der Formel (II) sind in der Literatur beschrieben und werden in Form einer freien Base verwendet.
709834/1010
sr
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen pharmakologisch interessante Eigenschaften auf, insbesondere sind sie schmerzstillend,
entkrampfend und anxiolytisch wirksam, wie aus den nachfolgenden Versuchen hervorgeht.
Derartige Diazepine bilden sehr brauchbare Medikamente für den Menschen bei der Behandlung von Schlafstörungen, psychomotorischen
Gemütsbewegungen und allen Formen von Neurosen.
Die wirksamen Dosen liegen zwischen 5 und 50 mg pro Tag, die in verschiedenen pharmazeutischen Formen verabreicht werden
können, etwa als Tabletten oder Zäpfchen mit einer Einheitsdosis von 10 mg Wirkstoff.
In der psychiatrischen Therapie kann es notwendig sein, die Dosen auf über 50 mg pro Tag zu steigern.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert.
1. Herstellung von Chlor-7/Täthy1-1'-pyrrolidinyl-2')methyl7-1
phenyl-5-dihydro-1,3-benzodiazepin-1,4-on-2
In einen Kolben enthaltend 1,15 g 50%iges NaH und 5 ml Dimethyl formamidanhydrid gibt man tropfenweise 5,40 g Chlor-7-phenyl-5-dihydro-1,3-benzodiazepin-1,4-on-2
in 20 ml Dimethylformamid. Man rührt 20 min bei Umgebungstemperatur und setzt dann tropfenweise 3,54 g Äthyl-1-chlormethy1-2-pyrrolidin zu.
Das ganze wird 1 h bei einer Temperatur von 25 bis 40 C gerührt. Anschließend wird unter Vakuum verdampft, um den Überschuß
an Dimethylformamid zu entfernen, wonach der Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid aufgenommen wird. Die Lösung
wird getrocknet, bis zur Trockne verdampft und der Rückstand erneut in Benzol gelöst. Man filtriert über Florisil (Säule
mit 2 cm Durchmesser; ~ 100 g). Man erhält 4 g eines Öls, das durch Zusatz von Chlorwasserstoffäther ein Chlorhydrat
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ergibt. Durch Zugabe von 10%iger Soda setzt man die Base frei und chromatographiert dieses über Florisil (Eluierungsmittel :
Toluol 4 χ 250 ml, an freier Base wird erhalten: 0,9 g; Äthylacetat 3 χ 150 ml, an freier Base wird erhalten: 2,9 g).
Die mit Äthyläcetat eluierte Fraktion wird in Äther gelöst und mit Chlorwasserstoffather behandelt, um ein Chlorhydrat
zu liefern, das an der Luft und unter Vakuum getrocknet wird.
Nach Kristallisation in Isopropanol erhält man das gewünschte Produkt ii
schmilzt.
Produkt in Form des Monochlorhydrats, das bei 231 - 233° C
2. Synthese von Chlor-7/(äthy1-1'pyrrolidiny1-2·)methyl7"1
o-fluorphenyl-5-dihydro-1,3-benzodiazepin-1,4-on-2
Wie vorstehend verwendet man das Chlor-7-o-fluorpheny1-5 -dihydro-
1,3-benzodiazepin-1,4-on-2, das man in Form seines Natriumderivats
mit Äthyl-1-chlormethy1-2-pyrrolidinchlorid
kondensiert, wobei das gewünschte Produkt in Form des mit 3 Wassermolekülen kristallisierten Dichlorhydrat erhält, das
bei 150° C schmilzt.
Die neurosedativen pharmakologischen Eigenschaften ergeben
sich aus den nachfolgenden Versuchen:
a) Narkotisierungsmöglichkeit:
a) Narkotisierungsmöglichkeit:
Die Untersuchung wird bei der Maus durchgeführt, indem intraperitoneal
eine sub-hypnotische Dosis Chloralhydrat, d.h. 200 mg/kg verabreicht wird. Die zu untersuchenden Substanzen
werden T/2 h vor der Injektion des Chloralhydrats orze verabreicht.
Das bestimmte DE 50 ist die Dosis der Verbindung, die ein Einschlafen
von 50 % der behandelten Tiere hervorruft.
DE 50 mg/kg
Verbindung nach Beispiel 1 12
Verbindung nach Beispiel 2 8
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b) Entkrampfungswirkung
Man verwendet ein Krämpfe hervorrufendes Mittel wie Cardiazol
in einer Dosis von 150 mg/kg auf sub-kutanem Wege.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden oral 1/2 h vor
dem Cardiazol verabreicht.
Das bestimmte DE 50 ist diejenige Dosis der Verbindung,
die 50 % der Tiere gegenüber durch das Cardiazol hervorgerufenen Krämpfen schützt.
DE 50 mg/kg
Verbindung nach Beispiel 1 15
Verbindung nach Beispiel 2 6
c) Akute Toxizität
Die DL 50 werden bei Mäusen auf oralem Wege bestimmt. Sie liegen bei 300 mg/kg für die beiden in den Beispielen beschriebenen
Verbindungen.
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Claims (4)
- Patentansprüche1 2
wobei R und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom wie Chlor, Fluor, Brom darstellen, während R ein niederer Alkylrest wie ein Methyl- oder Äthylrest oder ein Wasserstoffatom ist, und deren Additionssalze mit pharmakologisch geeigneten Säuren. - 2. Benzodiazepinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Äthylrest ist.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man über dem Natriumderivateines Diazepins der Formel II:
H(II)70983 4/ 101 Ö ORIGINAL INSPECTEDN-substituiertes Chlormethyl-2 pyrrolidin der Formel III:(III)in Anwesenheit von Dimethylformamid und bei einer Temperatur zwischen 25 und 40 C kondensiert. - 4. Als Beruhigungsmittel des zentralen Nervensystems verwendbare Medikamente enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche oder 2.709834/1010
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7604572A FR2341316A1 (fr) | 1976-02-19 | 1976-02-19 | Nouvelles benzodiazepines et compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2706293A1 true DE2706293A1 (de) | 1977-08-25 |
Family
ID=9169323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772706293 Pending DE2706293A1 (de) | 1976-02-19 | 1977-02-15 | Benzodiazepine und pharmazeutische zubereitungen mit diesen |
Country Status (5)
| Country | Link |
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| CH (1) | CH599197A5 (de) |
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Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS59112984A (ja) * | 1982-12-21 | 1984-06-29 | Shionogi & Co Ltd | １，４−ベンゾジアゼピン誘導体 |
-
1976
- 1976-02-19 FR FR7604572A patent/FR2341316A1/fr active Granted
-
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- 1977-02-15 DE DE19772706293 patent/DE2706293A1/de active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2341316B1 (de) | 1978-12-29 |
| FR2341316A1 (fr) | 1977-09-16 |
| CH599197A5 (de) | 1978-05-12 |
| BE850677A (fr) | 1977-05-16 |
| GB1544998A (en) | 1979-04-25 |
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