DE1913536A1 - 1-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
1-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
- 1-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one und Verfahren zu d.eren Herstellung Gegenstand der Erfindung sind neue 1-Aryl-2,D,4,5-tetrahydro-IH-1,5-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls ungesättigten Alkylrest mit bis zu drei Kohlenstoffatomen, R2 und (oder} R3 Wasserstoffatome oder Chloratome darstellen.
- 1-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one der angegebenen Formel I sind bisher nicht bekannt. Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sollen als Arzneimittel mit antikonvulsiver und sedativer Wirksamkeit Verwendung finden. Sie sind ferner geeignet als Zwischenprodukte für die Synthese weiterer Arzneimittel. Gegenstand &er Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der i-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-iH-i,5-benzodiazepin-2-one.
- Sie weraen in überraschender \weise erhalten, wenn man 2-(3'-Halogenpropionylamino)-diphenylamine der allgemeinen Formel in welcher X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, unter Halogenwasserstoffabspaltung cyclisiert. Unter Umlagerung erhält man dabei anstelle der zu erwartenden 1-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzodiazepin-4-one in ausgezeichneter Ausbeute die erfindungsgemäßen 1-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one der Formel I, in welcher R1 ein Wasserstoffatom darstellt, Die Reaktion wird in bevorzugter Weise durch Erhitzen der 2-(3'-Halogenpropionylamino)-diphenylamine der Formel II in polaren aprotischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel, wie beispielsweise Alkalicarbonaten durchgeführt. Diese Ausführungsform ist besonders geeignet zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1, bei welchen R2 und (oder) R3 ein Chloratom bedeutet.
- Man kann die Umsetzung auch bei tieferen Temperaturen mit bau sischen Kondensationsmitteln, beispielsweise mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak, durchfahren.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können ferner in mäßiger Ausbeute analog einem bekannten Verfahren zur Herstellung N-unsubstituierter 2,3,4,5-Tetrahvdro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one 6. z. B. G.B. Bachman u. L.V. Heisey, J.Am.
- Chem. Soc. 71, 1985 (1949 ]) erhalten werden durch Umsetzung von 2-Amino-diphenylansinen der allgemeinen Formel mit Acrylsaure bei erhöhter Temperatur, beispielsweise durch Erhitzen der Komponenten in salz saurer Lösung. Die Bildung der erfindungsgemäßen 1-Artyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one anstelle der ebenfalls möglichen isomeren 1-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-4-one war nach dem Stand der Kenntnis nicht von vornherein zu erwarten.
- Erfindungsgemäß erhaltene Verbindungen der Formel I, bei denen R1 ein Wasserstoffatom darstellt, können nachträglich in bekannter gleise in die Derivate verwandelt werden, bei welchen R1 einen gegebenenfalls ungesättigten Alkylrest mit bis zu arei Kohlenstoffatomen bedeutet. Hierzu eignet sich beis'ieleweise die Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten, gegebenenfalls in Gegenwart säurebindender Mittel oder mit Carbonylverbindungen, welche für reduzierende Alkylierungsreaktionen geeignet sind.
- Die erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren werden nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen beschrieben.
- Beispiel 1 1 Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-tH-1,5-benzodiazepin-2-on Zu einer siedenden Suspension von 65 g gepulvertem, wasserfreien Kaliumcarbonat in 300 ml Dimethylformamid wird unter kräftigem Rühren eine Lösung von 125 g 2-(3'-Chlorpropionylamino)-diphenylamin in 300 ml Dimethylformamid innerhalb einer halben Stunde zugetropft und anschließend noch zwei Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom anorganischen Salzgemisch abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 500 ml Chloroform gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand aus 500 ml Essigsäureäthylester umkristallisiert.
- Ausbeute: 82 g vom F. 170-171°C (76 % d. Th.) 2-(3t-Chlorpropionylamino)-diphenylamin (F. 115-116°C, aus Isopropylalkohol) wird durch Umsetzung von 2-Amino-diphenylamin mit 3-Chlorpropionylchlorid erhalten.
- In entsprechender Weise kann 2-(3'-Brompropionylamino)-diphenylamin (1?. 129-1300C, aus Isopropylalkohol) hergestellt und für die Reaktion verwendet werden.
- In analoger Weise werden erhalten: 8-Chlor-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on, F. 179-1800C (aus Alkohol) 1-(4'-Chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on F. 233-234 0C (aus Dimethylformamid) 1-(4'-Chlorphenyl)-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on F. 203-2040C (aus Essigester).
- Beispiel 2 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on In 300 ml flüssigem Ammoniak werden 1,2 g Natrium gelöst und nach Zugabe einiger Körnchen Eisen-3-nitrat bei 500 C etwa zwei Stunden bis zum Verschwinden der Blaufärbung gerührt. In die so erhaltene Suspension von Natriumamid werden 13,7 g 2-(3'-Chlorpropionylamino)-diphenylamin portionsweise eingetragen. Man rührt noch eine Stunde bei -500C, entfernt das Kältebad und läB den Ammoniak unter Rühren abdampfen. Der Rückstand wird in Chloroform und Wasser aufgenommen, die Chloroformlösung über Natriu* sulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester erhält man 10,2 g farblose Kristalle vom F. 170-1710C (85 ß d. Th.).
- Beispiel 3 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 9,2 g 2-Amino-diphenylamin werden mit 4,5 g Acrylsäure in 20 ml 5n Salzsäure drei Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
- Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe konzentrierter wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und das ölige Reaktionsprodukt mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird mit wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
- Ausbeute: 1,2 g vom F. 169-1700C (10 % d. Th.).
- Beispiel 4 8-Chlor-5-methyl-1-nhenyl-2,3.4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 20,4 g 8-Chlor-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzoGiazepin-2-on werden in 75 ml Dimethylformamid mit 12,8 g tIethyljodid und 10 g wasserfreiem Kaliumcarbonat zwei Stunden auf dem Waswerbad gerührt. Man saugt vom anorganischen Material ab und verdünnt mit 200 ml Wasser. Das kristallin ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol unkristallisiert.
- Ausbeute: 20 g vom F. 143-1440C (93 % d. Th.).
- In analoger Weise werden erhalten: 5-Methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on F. 103-104°C (aus Diisopropyläther) 5-Aethyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on F. 92-93°G (aus Diisopropyläther) 5-Aethyl-8-chlor-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on F. 132-1330C (aus Alkohol) 5-Allyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on F. 71-720C (aus Petrolather) 5-Allyl-8-chlor-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on F. 135-1360C (aus Alkohol) 1-(4'-Chlorphenyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,-5-benzodiazepin-2-on F. 89-900C (aus Diisopropyläther).
Claims (1)
- Patentansprüche1.) 1-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls ungesättigten Alkylrest mit bis zu drei Kohlenstoffatomen, R2 und (oder) R3 Wasserstoffatome oder Chloratome darstellen.2.) 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on.3.) 8-Chlor-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on.4.) 8-Chlor-5-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on.5.) 5-Methyl-1-phenyl-2,3w4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on, 6.) 5-Aethyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on.7.) 5-Aethyl-8-chlor-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on.8.) 5-Allyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on.9.) 5-Allyl-8-chlor-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on.10.) 1-(4'-Chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on.11.) 1-(4'-Chlorphenyl)-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on.12.) 1-(4'-Chlorphenyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on.13.) Verfahren zur Herstellung neuer 1-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 , 5-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel in welcher R1 ein lasserstoffatom oder einen gegebenenfalls ungesättigten Alkylrest mit bis zu drei Kohlenstoffatomen, R2 und (oder) R3 Yasserstoffatome oder Chloratome darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(3'-Halogenpropionyl-amino)-diphenylamine der allgemeinen Formel in welcher X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, unter Halogenwasserstoffabspaltung cyclisiert und gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I, in aenen R1 ein Wasserstoffatom darstellt, nachträglich in an sich bekannter Weise in Derivate verwandelt, in welchen R1 einen gegebenenfalls ungesättigten Alkylrest mit bis zu drei Kohlenstoffatomen bedeutet.14.) Verfahren nech Anspruch 13 dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in polaren aprotischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Dimethylformamid durchfuhrt, 15.) Verfahren nach Anspruch 13 und 14 dadurch gekennzeichnet, daß mal die Reaktion in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel wie Alkylicarbonaten durchfuhrt, 16.) Verfahren nach Anspruch 13 dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart basischer Kondensationsmittel, beispielsweise mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak durchführt.17.) Verfahren nach Anspruch 13 dadurch gekennzeichnet, daß man die nachträgliche Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R1 ein Wasserstoffatom darstellt, durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten, gegebenenfalls in Gegenwart säurebindender Mittel durchführt.18.) Verfahren nach Anspruch 13 dadurch gekennzeichnet, daß man die nachträgliche Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R1 ein Wasserstoffatom darstellt, durch reduzierende Alkylierung mit entsprechenden Carbonylverbindungn durchführt.
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