DE2459621A1 - Pyrazolinverbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Pyrazolinverbindungen und verfahren zu deren herstellung

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DE2459621A1
DE2459621A1 DE19742459621 DE2459621A DE2459621A1 DE 2459621 A1 DE2459621 A1 DE 2459621A1 DE 19742459621 DE19742459621 DE 19742459621 DE 2459621 A DE2459621 A DE 2459621A DE 2459621 A1 DE2459621 A1 DE 2459621A1
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DE
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phenyl
oxo
pyrazolinyl
dimethyl
ethyl carbamate
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Application number
DE19742459621
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Inventor
Jean Louis Christian Binet
Don Pierre Rene Luc Giudicelli
Bogdan Iliesco-Branceni
Philippe Michel Manoury
Henry Najer
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Synthelabo SA
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Synthelabo SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C07D231/50—Acylated on said nitrogen atom

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

26 254 Dr.Kd/dl
Synthelabo
Paris/Frankreich
Pyrazolinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Pyrazolinverbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, auf die Herstellung derselben und auf Arzneimittel, die diese Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten. ,
KU-c*oa
In vorstehender Formel bedeutet R einen Rest der allge-
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meinen Formel «λ « „**" , in der η 1, 2, 3, 4·, oder
η 2n a -s,
5 ist und vorzugsweise 2 oder 3 ist, und R. und R„,
die gleich oder verschieden sein können, unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1, 2, 3, *t oder 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder wobei s* 1 gemeinsam einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen
Stickstoff enthaltenden Ring bildet, der ggf. ein
anderes Heteroatom, wie 0, S oder N, enthält und ggf. Substituenten trägt,, wie Pyroll, Pyridin,.Piperidin,
Piperazin, Morpholin und dgl. , und· wobei ^ ^j1 ins-
R2
besondere einen substituierten Piperazinring,:der allgemeinen Formele|| V.« bedeutet, in der-R„ einen Phenyl-
oder Benzylrest bedeutet, wobei der aromatische Ring 1, 2 ,Oder 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkylthio und Halogenalkylthio, wobei
der erwähnte Alkylrest ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylrest mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen sein kann, tragen kann.
Gegenstand der Erfindung sind auch Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit therapeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Apfel-
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säure, Zitronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure und dgl.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung stellen brauchbare Arzneimittel für die Humanmedizin und Veterinärmedizin · dar, und wirken insbesondere als Analgetiker.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können mittels bekannter Methoden hergestellt werden, und insbesondere durch eine Umesterung gemäß nachstehender Gleichung :
+ E- OH P U)
In vorstehender Gleichung hat R dieselbe Bedeutung wie in Formel (I) und R1^ bedeutet einen Alkylrest mit niederem Molekulargewicht, insbesondere einen Methyloder Äthylrest.
Die Reaktion wird vorzugsweise in der Wärme und in einem inerten und wasserfreien Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (Benzol, Toluol,
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Xylol und dgl.) und in Gegenwart von Spuren eines Alkalimetalls j beispielsweise Natrium, durchgeführt.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) werden auf übliche Weise d.urch Umsetzung von etwa stöchiometrischen Mengen der Base und der Säure in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol, oder einem apolaren Lösungsmittel, wie einem Äther, oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, erhalten.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
N-(2,S-Dimethyl-S-oxo-l-phenyl-H-pyrazolinyl- fc. 3)-2-(4-m-chlorophenylpiperazino)-äthylcarbamat und dessen Tartrat.
• 2 J R· -CH^-αΐ,-ΙΙν H-( / Nr.: SL B 207)
Gl
In eine Destillationsvorrichtung wurden 10 g (0,041 Mol) 2-(4-m-chlorophenylpiperazino)-äthanol, 11,5 g (0,041 Mol) N-(2,S-Dimethyl-B-oxo-l-phenyl-^-pyrazolinyl-Δ 3)-äthylcarbamat (hergestellt nach KNORR und STOLZ, Ann 293, (1896)) und 150 ml Toluol eingebracht. Es wurde erhitzt, um vorliegende Spuren von Wasser aus der Reaktionsmischung zu entfernen. Während weiter erhitzt wurde, wurden 0,01 g metallisches Natrium zugegeben und langsam
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destilliert, um bei der Umesterungsreaktlon gebildetes Äthanol zu entfernen. Nach vierstündigem Erhitzen wurde zweimal 0,010 g Natrium zugegeben, die heiße Lösung filtriert, das Flltrat abkühlen gelassen, mit Wasser gewaschen und anschließend mit 100 ml 2n Salzsäure gewaschen. Das unlösliche Hydrochlorid fiel In Form eines Öls aus, das abdekantiert wurde und aus dem die Base freigesetzt wurde, indem mit einer wässrigen Natriumcarbonatlosung geschüttelt wurde. Das basische Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Beim Triturieren des verbleibenden Produktes In Äther verfestigte es sich. Es wurden auf diese Weise 7,95 g (Ausbeute: 41,2%) N- ( 2, S-Dimethyl-B-oxo-l-phenyl-if-pyrazolinyl-/^ ) -2-(4-m-chlorophenylpiperazino)-äthylcarbamat, das leicht gefärbt war und bei 169°C schmolz, gewonnen. Beim Umkristallisieren in Aceton erfolgte eine Änderung der Kristallform des Produktes und es 'zeigte dann einen Schmelzpunkt von 18 9 - 1900C.
Analyse: C21+H28ClN5O3; MG.: 469,975 ber.: (%> C 61,3% H 6,00 Cl 7,54 gef.: (%) 61,39 5,95 7,59
Das in Wasser sehr gut lösliche Tartrat wurde mit fast r quantitativer Ausbeute hergestellt, indem 0,1 Mol Weinsäure zu einer Lösung von 0,1 Mol der- Base in Methanol zugegeben wurde. Durch Zugabe von Äther fiel das Tartrat
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des N-(2,3-Dimethyl-5-oxo4-phenyl-4-pyrazolinyl-£k.3)-2-(4-m-chloröphenylpiperazino)-äthylcarbamats aus. Dieses wurde abzentrifugiert und getrocknet.
Analyse: C28H31+ClN5O9; MG.: 620,064
ber.: (%) C 54,24 H 5,53 N 11,29 Cl 5,72
wasserfrei:
ber.: mit 2,1% 53,10 6,08
Kristallwasser:
gef.: (%) 53,40 5,76
53,49 5,70
Beispiel 2
N-(2,3-Dimethyl-5-oxo-l-phenyl-4-pyrazolinyl-/V3)-2-(4-m-trifluoromethylphenylpiperazino)-äthylcarbamat
11 ,06 5 ,60
10 ,72 5 ,54
5 ,50
Cn - 2 I R
Nr. SL B 102)
Es wurde eine Mischung aus 20 g (0,073 Mol) N-(2,3-Dime thy l-S-oxo-l-phenyl^-pyrazolinyl- A3 ) -äthylcarbamt und 20 g (0,073 Mol) 2-(4-m -trifluormethylphenylpiperazino)-äthanol zwei Stunden auf 150 - 1600C erhitzt. Die Reaktionsmasse wurde in kochendem Toluol aufgenommen und zwecks Entfernung eines unlöslichen Teils filtriert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, mit einer wässrigen Weinsäurelösung extrahiert und zur wässrigen Säurephase eine Natriumbicarbonatlösung zugegeben, um die Base freizusetzen.
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Anschließend wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel des Filtrats abgedampft. Der ölige Rückstand wurde in Äther bis zur Kristallisation triturierti Auf diese Weise wurden 25 g (Ausbeute 68%) N-(2,3-Dimethyl-5-oxo-l-phenyl-4-pyrazolinyl-^3)-2-(4-m-trif luormethylphenylpiperazino)-äthylcarbamat mit einem Schmelzpunkt von 175 C gewonnen.
Analyse: C 25H28F3N5°3; MG*; 503>528
ber.: (%) C 59,63 H 5,61 N 13,91 F 11,32
gef.: (%) 5 9,77 5,7 6 IM-, 02 11,04
59,77 5 3 ,76 14 ,02
59,92 5 ,89 14 ,18
Beispiel
N-(2,3-Dimethyl-5-oxo-1-pheny1-4-pyrazolinyl-/\ 3)-2-(4-m-trifluormethylphenylpiperazino)-äthylcarbamat. Hydrochlorid
(n-2 I t * "Ca^Cli^ Vl-
SI B 186)
Es wurden Sg (0,01 Mol) N-(2,3-Dimethyl-5-oxo-lpheny1-4-pyrazolinyl-Δ.3)-2-(4-m-trifluormethylphenylpiperazino)-äthylcarbamat, das gemäß Beispiel 2 hergestellt wurde, in Aceton gelöst und langsam die be-
5 0 9827/1QOA
rechnete Menge einer Salzsäurelösung in Äther zugegeben. Bei Zugabe eines Tropfens Wasser zur Lösung fiel das Hydrochlorid aus. Es wurde abzentrifugiert und getrocknet. Auf diese Weise wurden 5,3 g (Ausbeute 98%) des Hydrochloridsdes N-(2,3-Dimethyl-5-oxo-l-phenyl-4-pyrazolinyl-Δ 3)-2-(4-m-trifluormethylphenylpiperazino)-äthylcarbamats erhalten.
Analyse: C 25H29C1F3N5°3' MG': 539>989
ber.: (%) C 55,61 H 5,41 N 12,97 Cl 6,56
ber:
H2O		 mit : 1,8% 54 ,61 5 4 ,51 12 ,73 6 ,44
gef. (%) 54 ,62 5 ,75 12 ,82 6 ,69
54 ,48 5 ,64 12 ,64 6 .,57
Beispiel
N-( 2 ,S-Dimethyl-S-oxo-l-phenyl-H-pyrazolinyl- £± 3 dimethylaminoathylcarbamat und dessen Tartrat)
(η ■ 2 j R - •CH-CH,- IT * ; Nr. SL B 215)
w»3
In eine Destilliervorrichtung wurden 27,5 g (0,1 Mol) N-( 2 , 3-Dimethyl-5-oxo-1-phenyl-4-pyrazolinyl- Lx 3 )-äthylcarbamat, 22,2 g (0,25 Mol) 2-Dimethylaminoäthanol und 300 ml Toluol eingebracht. Es wurde wie in Beispiel 1 gearbeitet und 0,03 g Natrium wurde verwendet, das in mehreren Teilen zugegeben wurde. Nach dreistün-
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digem Erhitzen fiel ein Niederschlag aus. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert, wobei 6,5 g N5N -Bis-( 2 , S-dimethyl-S-oxo-l-phenyl^- pyrazolinyl-Δ3)-harnstoff erhalten wurden. Beim ,Stehenlassen des Filtrats über Nacht kristallisierte die Base. Man erhielt 11,2 g (Ausbeute: 35,2%) N-C2,3-Dimethyl-5-oxo-l-phenyl-M'-pyrazolinyl- ^3 )-2-dimethylaminoäthylcarbamat, das in Wasser sehr gut löslich war und bei 136°C schmolz.
Analyse: α 16 Η 22Ν4Ο3; MG.:' 318,378
ber.: (%) C 60,3.6 H 6,96 N 17,60
gef.: (%) 60,50 7,21 17,37
60,32 7,27 17,43
Das Tartrat wurde mit fast quantitativer Ausbeute hergestellt, indem 0,1 Mol Weinsäure zu einer Lösung von 0,1 Mol der Base in Aceton zugegeben wurden.
Analyse: c 2oH28\°9' MG' : 468>468
ber.: (%) C 51,28 H 6,02 N 11,96 0 30,74 wasserfrei:
ber.: mit 1,73% 50,39 6,11 11,75 31,75
H2°
gef.: (%) 50,28 6,29 11,69 31,72
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-Beispiel 5
N-(2,3-Dimethyl-5-oxo-l-phenyl-4-pyrazolinyl-t_3)-2-(4-m-trifluormethylthiophenylpiperazxno)-äthylcarbamat und dessen Hydrochlorid
U - 2 ι a - -ω2-ω2-ι([3-^_7 ; Nr* SL B 2O8)
Es wurde entsprechend der Arbeitsweise des Beispiels vorgegangen, wobei jedoch 12,5 g (0,045 Mol) N~(2,3-Dimethyl-5-oxo-l-phenyl-4-pyrazolinyl-^3)-äthylcarbamat, 15,3 g (0,05 Mol) 2-(4-m-trifluormethylthiophenylpiperazino)-äthanol, 200 ml Toluol und 0,03 g Natrium verwendet wurden. Nach vierstündigem Erhitzen wurde ein Niederschlag von N5N'-Bis-(2,3-dimethyl-S-oxo-l-phenyl^-pyrazolinyl-/l>3 )-harnstoff erhalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der unlösliche Teil durch Filtrieren abgetrennt. Die toluolische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Toluol abgedampft. Das verbleibende Öl verfestigte sich beim Triturieren in Toluol. Es wurden 8,4 g Rohprodukt erhalten, das in Methanol umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurden 6,85 g (Ausbeute: 28,5%) an N-(2,S-Dimethyl-B-oxo-l-phenyl^-pyrazolinyl-Δ 3)-2-(4-m-trifluormethylthiophenylpiperazxno)-äthylcarbamat mit einem Schmelzpunkt von 170 C erhalten.
Das Monohydrochlorid wurde hergestellt, indem 5,35 g (0,01 Mol) der Base in Chloroform gelöst wurden "und
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eine berechnete Menge an Hydrochloridather zugegeben wurde. Das Hydrochlorid wurde abzentrifugiert und aus einer Mischung aus Aceton und Chloroform umkristallisiert. Es wurden. 5,05 g (Ausbeute: 88,5%) des Hydrochlorids von N-(2,3-Dimethyl-5-oxo-l-phenyl-4-pyrazo- linyl-L 3)-2-(4-m-trifluormethylthiophenylpiperazino)-äthylcarbamat mit einem Schmelzpunkt von 234°C erhalten .
Analyse: C25H29ClF3N5O3S; MG.: 572,053
ber.: (%) . C-5 2,49 H 5,11 N 12,24 Cl 6,20
gef.:. (%) 52,34 5,19 12,10 6,14
52,43 5,19 ■ 6,17
Beispiel 6 -
N-(2,3-Dimethyl-5-oxo-l-phenyl-4-pyrazolinyl-A 3 )-2-(4-phenylpiperazino)-äthylcarbamat und dessen Hydrochlorid
tt · 1 J 1 - -CU.-CH -*' l+(/ N>; Nr. SL B 197)
Es wurde die Arbeitsweise des Beispiels !.angewandt, wobei jedoch 20,7 g (0,075 Mol) N-(2,3-Dimethyl-5-oxol-phenyl-4-pyrazolinyl-A 3)-äthylcarbamat, 15,3 g (0,075 Mol) 2-(4-m-phenylpiperazino)-äthanol, 200 ml Toluol und 0,02 g Natrium verwendet wurden. Nach dreistündigem Erhitzen wurde die Bildung eines Zersetzungsproduktes festgestellt. Die siedende Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat abgekühlt. Es wurde
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' - 12 -
eine gute Kristallisation erhalten. Die Kristalle wurden abzentrifugiert, mit Äther gewaschen und in Chloroform gelöst. Die organische Lösung wurde mit einer 2n Salzsäurelösung extrahiert, die wässrige Säurephase mit einer zweimolaren Natrxumcarbonatlosung alkalisch gemacht und erneut mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Feststoff wurde in Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 10,3 g (Ausbeute: 31,5%) N-(2,3-Dimethyl-5-oxol-phenyl-4-pyrazolinyl-Δ 3)-2-(4-phenylpiperazino)-äthylcarbamat mit einem Schmelzpunkt von 18 6 C erhalten .
Analyse: C 24H29N5°3' MG*: 435>530
Bestimmung der Base: Equivalent ber.: 4 35,5
geft: 430
Das Monohydrochlorid wurde durch Zusatz der stöchiometrischen Menge einer alkoholischen Salzsäurelösung zur Lösung der Base in Methanol gebildet. Bei Zugabe von Äther fiel das Hydrochlorid aus. Es wurde abzentrifugiert und mit Äther gewaschen. Auf diese Weise wurde mit einer Ausbeute von 95% das Hydrochlorid von N-(2,3-Dimethyl-5-oxo-l-phenyl-4-pyrazolinyl-A3)-2-(4-phenylpiperazino)-äthylcarbamat mit einem Schmelzpunkt von 23 6 C erhalten.
Analyse: C21+H30ClN5O3; MG.: 471,991
ber.: (%) C 61,07 H 6,40 Cl 7,51
gef.: (%) 61,07 6,19 7,50
7,58
5098 27/100 4
- 13 Beispiel 7
N-(2,3-Dimethyl-5-oxo-l-phenyl~4-pyrazolinyl- Δ3)-2-(4-p-tolylpiperazino)-äthylcarbamat und,dessen Hydrochlorid
a J ft · ·©!,-CH,-H H-(S A-CHi » Nr· SL Β 2Ο9)
Es wurde die Arbeitsweise des Beispiels 1 angewandt, wobei 14,85 g (0,054 Mol) N-(2,3-Dimethyl-5-oxo-lphenyl-4-pyrazolinyl-A3)-äthylcarbamat, 11,9 g (0,05 4 Mol) 2-(4-p-tolylpiperazino)-äthanol, 150 ml Toloul und 0,03 g Natrium verwendet wurden. Nach vierstündigem Erhitzen wurde die heiße toluolische Lösung filtriert. Beim Abkühlen des Filtrates kristallisierte das basische Produkt aus. Es wurde abzentrifugiert, mit Äther gewaschen und in Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 11 g (Ausbeute: 45,5%) N-(2,3-Dimethyl-S-oxo-l-phenyl^-pyrazolinyl-^ 3)-2-(4-ptolylpiperazino)-äthylcarbamat mit einem Schmelzpunkt von 2000C erhalten.
Das Hydrochlorid wurde hergestellt, indem zu einer Lösung der Base in Tetrahydrofuran die berechnete Menge an Hydrochloridäther zugegeben wurde. Es wurde das Hydrochlorid von N-(2,S-Dimethyl-S-oxo-l-phenyl-4-pyrazolinyl-^3)-2-(4-p-tolylpiperazino)-äthylearbamat mit einer Ausbeute von 90% erhalten. Der Schmelzpunkt lag bei 22O°C.
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Analyse: C25H32ClN5O3; MG.: 486,018 ber.: (%) C 61,78 H 6,64 N 14,41 0 9,87 Cl 7,29 gef.: (%) 61,57 7,08 14,53 10,08 7,35
Beispiel 8
N-(2,3-Dimethyl-5-oxo-l-phenyl-4-pyrazolinyl-A3)-2-piperidinoäthylcarbamat
■( 1 · -CB1-CB2-Il' \ ; η = 2; Nr. SL B 223)
Eine Mischung aus 13,7 g (0,05 Mol) N-(.2,3-Dimethyl-' S-oxo-l-phenyl-i-pyrazolinyl-A3)-äthylcarbamat und 6,45 g (0,05 Mol) 2-piperidinoäthanol wurden eineinhalb Stunden auf 1600C erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit einer Siliciumdioxydsäule (15 g Siliciumdioxyd je g Mischung) chromatographiert. Um das Ausgangscarbamat zu entfernen, wurde mit Chloroform eluiert und anschließend wurde mit Aceton eluiert, um die Zersetzungsprodukte zu entfernen. Schließlich wurde mit einer Aceton/Methanol-Mischung (70 - 30) eluiert, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Das Lösungsmittel des Eluats wurde abgedampft und es wurden 6,9 g (Ausbeute: 38,2%) N-(2,3-Dimethyl-5-oxo-l-phenyl-4-pyrazolinyl-A3)-2-piperidinoäthylcarbamat in reiner Form mit einem Schmelzpunkt von 1660C erhalten.
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Analyse: C 19 H 26N4°3' MG': 358>444 ber.: (%) C 63,67 H 7,31 O 13,39 N 15,63
gef.: (%) 63,4-7 7,25 13,61' 15,46
Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden einer Reihe von pharmakologischen Versuchen unterworfen, die deren interessante Eigenschaften zeigten, insbesondere deren anaigetische Eigenschaften. Die Ergebnisse sowie jene, die mit Amidopyrin erhalten wurden, das als Vergleichverbindung ausgewählt wurde, sind in nachstehender Tabelle I zusammengefaßt.
Akute Toxizität
Die Versuche wurden bei Mäusen des Stammes CDI beiderlei Geschlechts durchgeführt und die 5 0%-ige letale Dosis graphisch bestimmt.
Anaigetische Wirkung
Diese Wirkung wurde mit drei klassischen Versuchen bestimmt.
a) Wirkung gegen hervorgerufenen Schmerz bei Mäusen CDI durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure gemäß der Methode von Koster et al (Fed.
-Pfoc. 195 9, 18, 42) modifiziert von Peterfaivi, Branceni et al (Med. Pharmacol, exp. 196 6, 15, 254).
b) Versuche mit einer erhitzten Platte mit Acetondämpfen durchgeführt bei Mäusen CDI gemäß der Technik von Eddy und Leimbach (J. Pharm. exp. Therap. 1953, 107, 386).
509827/100A
c) Versuche mit Kneifen in den Schwanz bei Mäusen CDI gemäß Haffner (Deutsch, med. Wschr. 1959, 55, 731).
Die mit dem Versuch nach Koster erhaltenen Ergebnisse, die einen Beweis für die periphere analgetische Wirkung ergeben, zeigen, daß die Wirkung der untersuchten Verbindungen bedeutend besser ist, als jene der Vergleichssubstanz'.
Bei den Versuchen mit der erhitzten Platte und jenen gemäß Haffner wurde festgestellt, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine Wirkung besitzen, die besser ist als jene der Vergleichsverbindung.
Entzündungshemmende Wirkung
Es wurde eine Untersuchung mit durch Carragenin hervorgerufene Ödeme bei Ratten S J gemäß der Technik Winter et al (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 1962, III, 544) angewandt. Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen eine geringere Wirkung als die Vergleichssubstanz.
Die durchgeführten Versuche zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung sehr ausgeprägte analgetische Eigenschaften zeigen, die besser als jene von Amidopyrin sind.
Sie zeichnen sich ferner durch eine ausreichend ausgeprägte Trennung zwischen den analgetischen Eigenschaften und den entzündungshemmenden Eigenschaften
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aus, wobei die ersteren vorherrschen. Diese Trennung ist für die spezifische Behandlung von Algien von großem Interesse.
Tabelle I
Verbin akute
Toxizi-
tät		 Versuch
nach
Koster		 erhitzte Platte 60 !„in. Versuch
nach
Haffner		 Entzündung
mit Carra-
ginin
dung Mäuse
DL 50 -
(mg/kg)		 Mäuse
DA 50 (1)
(mg/kg)		 Mäuse
DAM (2) (mg/kg)
per os
nach		 30 Mäuse
DA 50 (1)
(mg/kg)		 Ratten
DA 40 (3)
(mg/kg)
per os per os 30 ein. 100 per os per os
SLB-16G 2000 8 30 300 lo 100
5LB-197 400 30 ISO 100 >100
SLO-207 990 θ 00 150 10 100
SLB-2O8 >1000 17 300 300 * 76
GLO-209 410 25 100 275 15 >100
SLB-215 >1000 «0 300 m •>1OO
Amidopy-
rin		 650 40 175 , 75 50
(1) DA 50 = 50%-ige aktive Dosis
(2) DAM = mittlere aktive Dosis
(3) DA 40 = 40%-ige aktive Dosis
5098 27/10OA
Ferner zeigen viele der neuen Verbindungen einen beträchtlichen therapeutischen Spielraum, da deren Toxizität geringer ist als die von Amidopyrin und ihre analgetische Aktivität bedeutend besser ist.
Die Verbindungen (I). können daher in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zur Behandlung von verschiedenen schmerzhaften Syndromen verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel (I) als aktiven Bestandteil enthalten. Die Verbindungen können mit allen Hilfs- und Trägerstoffen vereinigt sein, die zur Verabreichung auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege geeignet sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch andere Arzneimittel zusammen mit den Verbindungen der Formel (I) enthalten, die mit diesen pharmazeutisch und therapeutisch verträglich sind.
Zur oralen Verabreichung können alle für diesen Zweck geeigneten pharmazeutischen Formen angewandt werden, d.h. Tabletten, Dragees, Gelulen, Kapseln, Oblaten und trinkbare Lösungen oder Suspensionen. Die Einheitsmenge der Verbindungen gemäß der Erfindung kann zwischen 50 mg und 500 mg liegen und ihre tägliche Dosis beträgt zwischen 250 und 2 000 mg.
Zur rektalen Verabreichung können Suppositorien mit eineifl Gehalt von 100-1 000 mg an Verbindungen (I)
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gemäß der Erfindung verwendet werden, die dem Patienten ein- bis dreimal innerhalb 24- Stunden verabreicht werden können. · .
Für die parenterale Verabreichung werden injizierbare, auf einen physiologischen pH-Wert gepufferte Lösungen verwendet. Die Einheitsmenge liegt zwischen 5 0 und 500. mg und die maximale tägliche Dosis beträgt 1 000 mg. ·
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von PyrazoTinverbindungen der allgemeinen Formel (I)
    - - o zz ο - Nu - c - oa
    ca, - ν c=o 3X/
    in der R einen Rest der Formel ~CnH2n "^ "*· R bedeutet, wobei η 1 - 5 ist und R. und R^, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    oder ·μ A gemeinsam einen 5- bis 7-gliedrigen
    Stickstoff enthaltenden Ring bildet, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, wie 0, S oder N, enthält und gegebenenfalls Substituenten trägt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Pyrazolinylcarbamat der allgemeinen Formel
    CU1 - C =z C - NU - C - OR. * I ι ι. *»
    Ca3-M CrO
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    - 21 -
    in der R. ein niederer Alkylrest, wie Methyl oder Äthyl, bedeutet, mit einem eine Amingruppe enthaltenden Alkohol der allgemeinen Formel R - OH, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umestert. .·
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in der Wärme in einem inerten und wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Spuren eines Alkalimetalls erfolgt.
    Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e k e η η-zeichnet, daß man als Lösungsmittel Toluol und als Alkalimetall Natrium verwendet.
    Pyrazolinverbindungen der allgemeinen Formel (I)
    C-OR
    Il
    (I)
    CU„ - G r: C - NH
    m der R einen Rest der allgemeinen Formel -q jj
    u 2n Rn
    bedeutet, wobei η 1-5 ist und R. und R?, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig
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    voneinander ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, ii^V gemeinsam einen 5- bis 7-gliedrigen
    Stickstoff enthaltenden Ring bildet, der ggf. ein anderes Heteroatom, wie 0, S oder N, enthält und ggf. Substituenten trägt, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Additionssalze.
    5. Pyrazolinverbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennze ichnet, daß η 2 oder 3 ist.
    6. Pyrazolinverbindungen nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, 4 daß R.. und R2 gesättigte Alkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen sind.
    7. Pyrazolinverbindungen nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennze ichnet, daß »ty
    einen Piperidinring darstellt.
    8. Pyrazolinverbindungen nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß „η^ *
    einen substituierten Piperazinring der allgemeinen Formel-l/ Vr darstellt, in der R3 einen Phenyl-
    oder Benzylrest bedeutet, wobei der aromatische
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    Kern 1-3 Substituenten aus der Gruppe Halogen,
    Alkyl, Halogenalkyl, Alkylthio und Halogenalkylthio, wobei der Alkylrest ein geradkettiger oder
    verzweigtkettiger Alkyl'rest mit 1-5 Kohlenstoffatomen sein kann, tragen kann.
    9. N-(2,3-Dimethyl-5-oxo-l-phenyl-4-pyrazolinyl-£ 3)-2-(4-m-chlorophenyl-piperazino)-äthylcarbamat
    und dessen Tartrat.
    10. N-(2, 3-Dimethyl-5-oxo-l-phenyl-L^-pyrazolinyl-i£χ3)-2-(^■-m-trifluoromethylphenylpiperazino)-äthvlcarbamat und dessen Hydrochlorid.
    11. N-(2,3-Dimethyl-5-oxo-l-phenyl-4-pyrazolinyl-^ 3)-2-(4-m-trifluoromethylthiophenylpiperazino)-äthylcarbamat und dessen Hydrochlorid.
    12. N- ( 2 , 3 -Dimethy 1-5 -oxo-1-pheny 1-4-pyraz oliny 1- Δ3)-2-(H-phenylpiperazino)-äthylcarbamat und dessen
    Hydrochlorid.
    13- N-( 2 , 3-Dimethyl-5 -oxo-1 -phenyl-^l-pyrazolinyi- Z_ 3 ) 2-(4-p-tolylpiperazino)-äthylcarbamat und dessen
    Hydrochlorid.
    14. N-(2,3-Dimethyl-5-oxo-l-phenyl-i+-pyrazolinyl- Δ3)-2-(dimethylamino)-äthylcarbamat und dessen Tartrat,
    15. N-C2,3-Dimethyl-5-oxo-l-phenyl-4-pyrazolinyl-A 3)-2-piperidino-äthylcarbamat und dessen Salze.
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    16. Arzneimittel enthaltend neben üblichen Hilfsund Trägerstoffen mindestens eine Pyrazolinverbindung nach einem der Ansprüche 4 - 15.
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