CS252826B2 - Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production - Google Patents

Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS252826B2
CS252826B2 CS851089A CS108985A CS252826B2 CS 252826 B2 CS252826 B2 CS 252826B2 CS 851089 A CS851089 A CS 851089A CS 108985 A CS108985 A CS 108985A CS 252826 B2 CS252826 B2 CS 252826B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
radical
solution
methyl
Prior art date
Application number
CS851089A
Other languages
English (en)
Other versions
CS108985A2 (en
Inventor
Jean-Cloude Barriere
Jean-Pierre Corbert
Claude Cotrel
Daniel Farge
Jean-Marc Paris
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Priority to CS86553A priority Critical patent/CS252842B2/cs
Priority to CS86554A priority patent/CS252843B2/cs
Priority to CS86556A priority patent/CS252845B2/cs
Priority to CS86552A priority patent/CS252841B2/cs
Priority to CS86555A priority patent/CS252844B2/cs
Publication of CS108985A2 publication Critical patent/CS108985A2/cs
Publication of CS252826B2 publication Critical patent/CS252826B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/20—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/21—Monoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 3-fenyl22-propenaminu obecného vzorce I
kde
R znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylový zbytek nebo alkoxyskupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo methylový zbytek,
R? a Rg znameeaaí atomy vodíku a
R? a R? stejné nebo různé, znammenaí atom vodíku nebo alkylový zbytek, nebo společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří tyto subeSituenty 1-pyrrolidánový nebo -i-eri^d:^r^o^vý zbytek, nebo
R^ znamená atom vodíku,
R? znamená mm^y! a
R2 a Rg tvoří společně alkylenový zbytek o 3 atomech uhlíku a
i) A znamená alkylový zbytek nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 nebo subsSitttatr ze skupiny zahrnnu^! atom halogenu, alkylový zbytek, alkoxyskupinu nebo tritloormerhylovot skupinu nebo znamená A pyridyl, benzyl nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a
Y znamená zbytek obecného vzorce II
R, - C - OR·, (II)
I 7 kde
Rg znamená atom vodíku nebo mmehylový zbytek a
R? znamená atom vodíku, aceeyl, ^^Hyka^o^y, mmehylaminokarbonyl nebo benzoyl, nebo ii) Y a A spolu tvoří 1-hydroxycyklohexxl, popřípadě nakondenzovaný na benzenový kruh, přčeemž ve svrchu uvedeném vymezení obsáhlí všechny alkylové zbytky a alkylové čássi zbytků 1 až 4 atomy uhlíku a mají přímý nebo rozvětvený řetězec, jakož i všech geoImtrickýcr isomerů formy Z.
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená zbytek obecného vzorce II, v němž Rg má svrchů uvedený význam a R? znamená atom vodíku a A, R, R? a R2 mají svrchu uvedený význam, tak, že se působí sloučeninou obecného vzorce III
A -_CO - Rg (III) kde
A a Rg mají svrchu uvedený význam, na karbanion obecného vzorce IV
(IV) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, například hexanu, pentanu, diethyletheru, 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě přibližně -30 °C.
Karbanion obecného vzorce IV je možno získat některým z následujících způsobů podle povahy jednotlivých zbytků.
А) V případě, že R má svrchu uvedený význam s výjimkou halogenu a R^ a R2 mají svrchu uvedený význam, je možno působit organokovovou baží na sloučeninu obecného vzorce V
C = NNHSOI 2
CHj-Rj
- tria (V) kde
R má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu halogenu a tris znamená 2,4,6-tris-isopropylfenyl, následuje působení sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam а X znamená halogenidový ion, s výhodou jodidový, za vzniku meziproduktu obecného vzorce VII
(VII) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam s výjimkou atomu halogenu pr.o R, načež se na uvedený meziprodukt obecného vzorce VII působí organokovovou baží, čímž se po fragmentaci získá odpovídající karbanion obecného vzorce IV.
V praxi se tento postup 5 výhodou provádí tak. ze se sloučenina obecného vzorce V rozpustí v inertním rozpouštědle, například 1,2-dimethoxyethanu, načež se na získ/ný roztok působí dvěma ekvivalenty buUyllithia v roztoku hexanu při teplotě v rozmezí -70 až -78 °C, načež se produkt obecného vzorce VI'kondenzuje při teplotě --50 °C a získaný mmziprodukt obecného vzorce VII se zpracovává působením b^yl-lithia v roztoku v hexanu při teplotě -70 až -78 °C a poté se teplota nechá stoupnout na přibližně 0 °C. Tímto způsobem se získá karbanion obecného vzorce IV v roztoku ve směsi 1,2-dimethoxyethailu a hexanu.
Sloučeniny obecného vzorce V je možno získat působením tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazinu na sloučeninu obecného vzorce VIII
(VIII) kde
R a R_ maaí svrchu uvedený význam s výjimkou ·atomu halogenu v případě R, J i postup se provádí způsobem, popsaným v publikaci M. F. Lipton a R. H. Shapiro, J. Org. Chem. 43., 1409 (1978) .
Β) V případě, že symboly R, R^, Rj a R3 jsou definovány jako ve vzorci IV a R^ a Rg znameeaaí atomy vodíku, je možno karbanion získat působením organokovové baze na sloučeninu obecného vzorce IX
(IX) kde jednotlivé symboly maaí význam, uvedený pro karbanion obecného vzorce IV.
Při praktickém provedení je výhodné užít jako organokovovou bázi Ι^ιΙΚ^^^ v hexanu a provádět reakci v inertním organickém roziouštёdlz, například v uhlovodíku jako pentanu nebo v etheru, například v diethyletheru, při teplotním rozmezí -78 až -10 °C. V tomto případě se získá karbanion obecného vzorce IV v roztoku ve směsi pentanu a hexanu nebo ve dimethyletheru a hexanu.
Sloučeniny obecného vzorce IX je možno získat ze sloučenin obecného vzorce X
(X) kde
R, R, R^ a R3 maál význam, uvedený svrchu pro karbanion obecného vzorce IV, postupným působením oxybromidu fosforečného, methanolu a borohydridu alkalického kovu, například kyanborohydridu sodného.
Obvykle se postup provádí v organickém roziouštědlz, například v meZhy.lenchloridšš při teplotě 0 až 10 °C.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno získat aplikací nebo přizpůsobením metody, popsané v pubUkaci H. Meeewež.n, W. Florian, N. Schon a G. Stopp, Ann. Chem. 641, 1 (1961), ;G) V případě, že R má svrchu’ uvedený význam s výjimkou atomu halogenu a a/nebo r2 mm jí R svrchu uvedený význam, je možno získat karbanion působením oxganočovové baze na sloučeninu obecného vzorce XI kde
(XI)
R, R^, R2 a Rj
Rj a Rj mají svrchu uvedený význam, R a s výjimkou atomu halogenu v případě tris má význam uvedený v obecném V, za vzniku meziproduktu obecného vzorce XII
(xii) kde
R, R j , R2, Rj, R4, R5 a tris má:í výše uvedený význam, načež se tento meeiprodukt podrobí fragmeetaci za vzniku odpov^daícího karbaniontu obecného vzorce IV.
Při praktickém provedení se užívá jako organokovová baze N-kutylltthi.um nebo terc.butyllithium v roztoku ValfaaiCckém uhlovodíku, nap příklad v hexanu nebo pentanu, a reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, například v 1,2-dimethvxyzthatu při teplotě v rozmezí -78 až -70 °C, načež se teplota nectá stoupnout na hodnotu příbuzně 0 °C.
V tomto případě se získá vdpovídající karbaněn obecného vzorce IV ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a hexanu nebo 1,2-dimettoxyzttαtu a pentanu.
Sloučeniny obecného vzorce XI je možno získat působením tris-2,4,б-isvprvpylbztzztsulfvtyltydrαzitu na sloučeninu obecného vzorce XIII
(XIII) kde
R, Rj,
R2, Rj, Rj a R,- mají svrchu fluormettylovkto zbytku v případě R.
uvedený význam s výjimkou atomu halogenu nebo triPostup se obvykle provádí v organickém rozpouítědk.. například v alkoholu, v němž &э rozpuutí plynný chlorovodík.
Sloučeniny obecného vzorce XIII je možno získat aplikací nebo přizpůsobením metody, popsané v publikaci С. E. Maxwell, Org. Syntheses, Coll. sv. III, vyd. John Willey a synové, Londýn (1955), str. 305.
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce XI, v němž Y znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R? znamená acetyl, ethoxykarbonyl nebo benzoyl a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, působením sloučeniny obecného vzorce XIV
R? - Xj , (XIV) kde
R? znamená acetyl, ethoxykarbonyl nebo benzoyl, a
X3 znamená zbytek reaktivního esteru, například halogenidu, na sloučeninu obecného vzorce I, v němž Y znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R? znamená atom vodíku a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, tj. na sloučeninu obecného vzorce IA
(TA) .
Postup se provádí jakýmkoliv známým způsobem pro acylaci sekundárního nebo terciárního alkoholu, například v pyridinu při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C nebo v inertním rozpouštěli'.' například v chlorovaném rozpouštědle za přítomnosti látky, která váže kyselinu v případě, že X3 znamená atom halogenu.
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R? znamená methylaminokarbonyl a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam působením methylisokyanátu na sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R? znamená atom vodíku a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, tj. na sloučeniny obecného vzorce IA.
Postup se provádí jakýmkoliv známým způsobem pro přípravu karbamátu z isokyanátu a z alkoholu, například se postup provádí v chlorovaném rozpouštědle, například chloroformu při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno čistit běžným způsobem, například krystalizací, chromatografií nebo postupnou extrakcí v kyselém nebo zásaditém prostředí.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je popřípadě možno převést na adiční soli s kyselinami reakcí s kyselinou v organickém rozpouštědle, například v alkoholu, ketonu, esteru nebo v chlorovaném rozpouštědle. Vzniklá sůl se vysráží, popřípadě po zahuštění svého roztoku a pak je možno ji oddělit filtrací nebo děkanhací .
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti, které umožňují použití těchto sloučenin jako antidepresivních látek.
Tyto sloučeniny jsou účvmé zejména při testu na antagonismus proti depresi, která byla vyvolána tetrabenasincm o myši v dávkách 1 až 100 mg/kg při perorálním podání, betám dávka DRo se tUvykle pohybuje v rtzmezí 50 až 900 mm/kg při percM^ím poť^ť^i^jí.
Zvv.ástě důležité Jsou ty sloučeniny QUecnéht vztrce I, v němž R znamená atom vodíku neUt atom halogenu, alkyldý zUyteí neUt alícxysíupinu, R^ znamená atom vtdíku,· a kde R4 r5 znameenai atomy vtdíku u R a R , které mohou Uýt. stejné neUt různé, znaaeeojí alkyldý zUyteí,
i) znamená alkylový zUyteí neUt fenyltvý zUyteí, popřípadě sulUstituovaný 1 neUt 2 suUstitteoty ze skupiny zahrnujcí atom halogenu, alkylový zUyteí skupinu alkyl o neUt až alktxytrfllQrraehhylolQU skupinu, neut jde o pyridyl, Uenzyl neUc cyklo6 atomech uhlíku, Y zoa^^oá zUyteí tUecného vz^jfce II
Rr - C - OR_ 6 í (II) R6 znamená atmm vodíku, a Ry znamená atam vtdíku nebo acetyl, sloučenina se nachází v íonífiguraci Z neUt E, a ve svrchu uvedených vymaeeních přičemž jednotlivých zUytků znaaenojí alíylcvé skupiny a alkylové části jiných zUytků přímé neUt rozvětvené alíylcvé zUytky s tUsahem 1 až 4 atomů uhlíku,
Zvláště cennými výslednými produkty jstu následující sloučeniny:
-4-diaethylaaino-l,2-difeny1-2-buUen-l-tl (Z)
-1-O'fl^uQrí^e^nyl’^4-^d^:^m^ithy:La^ii^n-2-f€^e^yyií^-^k^t^U€^n-l^-Ql (Z)
-1- (Sichltríenyl) f4fdiaethylamlnnQf2fenod2fuUteol·--Q.. (Z)
-1- (3-Urtafenyl) -4-diaethylam-nOQ2!-fenyУ-2-Uuten-lfQl (Z)
-4-diaeehyУaainnQll(2-aeehhyfenyy)-2-feoyl-2-buUteol-Ql (Z)
-2- (3-chlorfeny1) l1-(3-fluQrfeoyl) -^4^-c!methylaшI^-^'-2l^uUteol-ltl (Z)
-2- (3-cCll)QfennУ)-4-diaeehyУamlnnQllfennУ-f2bu.Uteo-l-Ql (Z)
-1-(4-chlQrfeoyl)-4-diaethylaainoQf2-feoУl2-fuUteol-Ql (Z)
-1- (4-UrQaffenУ))4-diaeehhУlminnQ22ffenУlf2-)uUte-l-tl (Z)
-4facettxyfl-dlaethylaalnQ-3,4-dlfeoyl-2-Utteo (Z)
-1- (2-chlorfenyl) -4-diaeethllminnQ22-fenll2“buten'-l-Ql (Z)
-1- ( 2-flucrfeny 1) -4-dlaetrylaalnnQf2leΊyll22fl,ttιг·l-ol I z i fl-diaethylaaioo-5-aeehyl-3-feoyl~2U^exeo-4~Ql (Z j
-^сук^ппху 1-l4fdiaethylaaioo-2-feny 1-2-Uuten-l ··-ol ( <)
-4-diaeehrlamino-2-ffeol-ll (2-pyridyl)-2fUtte- 1 -o.t (
-4-dimethylamino-2-feny1-l-(4-fluorfenyl)-2-buten-l-ol (Z)
-1-(2-chlor-6-fluorfenyl)44-dimethylaminn--2-ennl“2-butennl-ol (Z).
Z belgického patentového spist č. 781 -05 jsou známy deriváty 2-propnnaminů s antidepresivním účinkem. Žádný z uvedených produktů však neobsahuje v mooekule zbytek X ve svrcht uvedeném významu a rovněž není nikde zmínka o tom, jak tento zbytek do mooekuly zavést.
Pro lékařské použití jsou vhodné nové sloučeniny obpeného vzorce I jako takové nebo ve formě svých solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, to znamená solí, které nejsou toxické v používaných dávkách.
Příkladem pouuitelných farmaceutických solí mohou být ediční soli s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, sulfáty, nitráty nebo fosfáty i s organickými kyselinami, například acetáty, propionáty, sukcináty, benzoáty, fumaaáty, maaeáty, meehlalutfonáty, isctliclátl, tleofylillcetáty, salicyláty, fnlo-ftllnilátl, menthleelbis-betl--xynaftoáty nebo substituční deriváty těchto sloučenin.
V následujících příkladech bude osvětíeno praktické provedení způsobu podle vynálezu.
V některých příkladech jsou sloučeniny čištěny rychlou clrcInaatogrlfí (’^1151). Jde o čištění, které se provádí na krátkém chromiláografickém sloupci při středním tlaku 50 kPa a při poujití oxidu křemičitého o průměětu částic 40 ai 63 /im, jak bylo popsáno v pubbikaci W. C. STILL, Μ. KAHN i A. MITRA, J. Órg. Chem. 43, 2923 (1978).
V údaaích NMR spektra znamcena! písmena s = singlet, d = t = triplet, m = = muuttplet.
’ Příl^li^dl i
K roztoku 24 g trisl2,4,6-isl>prcpylUnnznlsulflnylhydrazcn-acntcfenclt v 1 000 ml 1,2-dimethoxyetlant se v dusíkové atmosféře při teplotě -75 °C přidá 83 ml roztoku ι-^ι^11^1ϊι v hexanu o koncennraci 1,5 M.
K takto získanému oranžovému roztoku se přidá 11,1 g N,N-ěimethylmetlylenamoniumjodiěu. Vzniklá suspenze se energicky míchá 20 minut při teplotě přibližně -50 °C. Pak se při teplotě přibližně -75 °C přidá 41,5 ml roztoku n-bujtllitlil v hexanu o koncennraci 1,5 M. Reakční směs se znovu pomalu zahřívá až na teplotu přibližně 0 °C. Od teploty -30 °C je možno pozorovat, že vzniká plyn, vznik plynu ustává při teplotě 0 °C.
Reakční směs se pak znovu zchladí na teplotu přibližně -30 °C. Pak se přidá 7,7 g Uenzaldnlydt ve 200 mi 1,2-ěimethoxyethant a směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě přibližně 20 °C. Pak se.postupně přidá 250 ml ěestillovalé vody, 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 300 ml ethylet^^. Vodná fáze se odděěí slitím a organická fáze se extrahuje 125 mi vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncennraaci 1 M.
Vodné fáze se síLi^^jí, llk^l^lLZjjí se vodným roztokem hydroxidu sodného o koncennraci
N až do pH 11, načež se vodná fáze extrahuje třikrát 200 ml ethylacetátu. Organické fáze se sli^^jí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku
2,7 kPa při teplotě 40 °C.
Získá se odparek, který se rozpuutí · ve smmsi 140 ml ethyl-etheru a 70 ml ntlanolt.
K získanému roztoku se přidá 20 ml roztoku plynného chlorovodíku v ethyl-etheru o koncenntrnci 3,5 N. Vytvoří se pevná látka, která se oddděí filtrací a nechá se překryltalizcvat z acetonů •tri]. u.
Tímto způsobem se získá 10 g hydrochloridu 4-dimethylaminu-1,2-ěifnlyl-2lUtten-l-clu v konfiguraci Z jako bílá práškovítá pevná látka o teplotě tání 178 °C. Tris-2, 4, 6-isopropylbenzensulfonylhydrazon acetofenonu je možno získat způsobem, popsaným v publikaci: M. F. Lipton a R. H. Shapiro, J. Org. Chem., £3, 1409 (1978).
Příklad 2
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 36,1 g tris-2,4,6-isopropylsulfonylhydrazon-acetofenonu, 18,5 g Ν,Ν-dimethylmethylenamoniumjodidu a 11,2 g cyklohexankarboxaldehydu, čímž se po překrystalizování z acetonitrilu získá 7,5 g hydrochloridu l-cyklohexyl-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-olu (Z) ve formě bílého prášku o teplotě tání 222 °C.
Příklad 3
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 12 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-acetofenonu, 6,1 g Ν,Ν-dimethylmethylenamoniumjodidu a
4,7 g 4-chlorbenzaldehydu, čímž se po překrystalizování z acetonu získají 3 g l-(4-chlorfenyl)-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-olu (Z) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 170 °C.
Příklad 4
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 12 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-acetonu, 6,1 g Ν,Ν-dimethylmethylenamoniumjodidu a 4 g acetofenonu, čímž se po překrystalování z acetonu získá 2,5 g hydrochloridu 4-dimethylamino-1,2-difenyl-l-methyl-2-buten-l-olu (Z) jako bílý prášek o teplotě tání 160 °C.
Příklad 5
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 12 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-acetofenonu, 6,1 g Ν,Ν-dimethylmethylenamoniumjodidu a
6,1 g brombenzaldehydu, čímž se po překrystalování z acetonitrilu získá 2,1 g hdyrochloridu 1-(4-bromfenyl)-4-dimethylmaino-2-fenyl-2-buten-l-olu (Z) ve formě bílého prášku o teplotě tání 163 °C.
Příklad 6
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 12 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-acetofenonu, 6,1 g Ν,Ν-dimethylmethylenaminu a 3,9 g fenylacetaldehydu, čímž se získá po překrystalování z ethanolu 2,3 g hydrochloridu 5-dimethylamino-1,3-difenyl-3-penten-2-olu (Z) ve formě bílého prášku o teplotě tání 220 °C.
Příklad7
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 12 g tris-2,4,6fc-isopropylbenzensulfonylhydrazon-acetofenonu, 6,1 g N,Ν-dimethylenamoniumjodidu a 5,7 g
3- trifluormethylbenzaldehydu, čímž se po překrystalizování z acetonu získá 2,1 g hydrochloridu
4- dimethylamino-2-fenyl-l-(3-trifluormethylfenyl)-2-buten-l-olu (Z) ve formě bílých krystalků o teplotě tání 180 °C.
Příklad 8
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 12,1 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazonu 4-methylacetofenonu, 6,1 g N,N-dimethylmethylenamoniumjodidu a 3,5 g benzaldehydu, čímž se po překrystalování z ethanolu zí$ká 2,3 g hydrochloridu
4-dimethylaminu-2-(4-methylfenyl)-l-fenyl-2-buten-l-oiu (Z) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 185 °C.
Tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-4-methylacetofenon je možno získat následujícím způsobem:
15,4 g 4-meetihlacetofenonu se přidá к roztoku 29,8 g tris-2,4,6-isopropyl-benzeesslfonylhydrazinu v 60 ml mel^:^ns^luz který obsahuje 37 ml roztoku plynného chlorovodíku v ethyletheru o ^nccrnraci 3 N. Reakční směs se nechá stát l8 hodin při teplotě přibl.iži^ě 5 °C a pak se zfiltruje.
Získané krystaly se přidají ke smměi 300 ml eeethlensCloridl a 300 ml vodného nasyceného roztoku hydrogeeslličitasl sodného. Organická fáze se odddlí slitím, vysuší se síranem tořečnatým, zfiltnje se a odpaaí do sucta za sn^en^o t^Laku 2,7 kPa při tep].otě 40 °C.
Tímto způsobem se po překreslování z ethanolu získá 21 g tris-2,4,6-isopropylbenzessulfonylhydrazos-4~eetlyl·acetofenonu ve formě ЬХХуо1 krystalů o tepi-otě tůn:! 202 °C.
Příklad 9
K roztoku 36,1 g tris-2,4,6-isopropylbeszensulfosylhydrazos-acetofenonu v 1 000 ml 1,2-dieethoxyethanu, ufcžovanéto v dusíkové atmosféře při tep].otě při^bl.ižr^ě ~75 °C se přidá 134 ml roztoku г-Ьь^ШЬИн v hexanu o konccenraci 1,5 M. .
K takto získanému oranžovému roztoku se přidá 18,5 g Ν,Ν-diefthylaeoniuejodidu. Vznšklá suspenze se energicky mícM 20 minut při teplotě při^blž^r^ě -50 °C. pak se při teploto přibližně -75 °C přidŮ -7 ml roztok n-bbtoHitoto v hexanu o Iconceetaaci 1,5 M a pak se nectó t^epl.ot^a pomalu stoupnout na teplotu přib]_ižr^ě 0 °C.
Reakční směs se pak zchlaáí na SploS př^Mžrté .-30 °C. pak se přidá 10,7 g ^pyri^nkarboxaldehydu v roztoku v 50 ml 1,2-dieethoxrethanu a směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě při^bli^r^ě 20 °C. Pak se přidá směs 500 ml et^letleru, 100 ml vo^éta roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 400 ml des^^vané vody.
Vodná fáze se o<dddě:í sliíím. Organická fáze se extrahuje 50 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o konccfSraci 1 N. Vodné fáze se slijí, Llkajizuií se vodným roztokem hydroxidu sodného o konceenraci 10 N až do pH přibližně 11 a pak se extrahuj třikrát 100 ml ethylacetátu.
Organické fáze se slijí, vysuší se síranem hořečnatým, zziltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2^ kPa při teplotě 40 °C. Vzns]klý odparek se rozjpuutí ve 100 ml etoanolu. K roztoku se přidá 7,7 g kyseliny štavelové. Vznřklé krystaly se oddděí fiirřřcí.
Po překrystalizování z mmehanolu se tímto způsobem získá 14,8 g seskvioxalátu 4-dimefhhraaieo-C-2enylrl-(3-pyridyl·)-2-bltfn-l-olu (Z) ve formě bílého prášku o teplotě tání 195 °C.
Příklad 10
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkřadu 9, avšak vychází se z 12 g tris-2,4,6-isopropybbeszfssulfosylhydrazos-řcftoffsosu, 6,2 g Ν,Ν-diefthylefthyfsnaeoniuejodidu a 3,6 g 22ppr·idyl-karboxřldfhydu, čímž se po jDřekkyssalizování z ethanolu získá 4,4 g seekkioxalátu 4-dieethyl·řeiso-2-ffsy1-1-(2-pyridyl)-2-bltfn---olu (Z) ve formě bílých krystalů o teplotě tán 152 °C.
Píkad 11
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 9, avšak vychází se z 12 g tris-2,4,6-Ssoproprbbfszfssulfosylhydrazos-řcftofesosu, 6,1 g Ν,Ν-dietehylefthyfenaeoniuejodidu a
3,6 g 4-pyridinkarboxaldehydu, čímž se po překrystalizování z acetonu získá 2,5 g oxalátu 4-dimethyLamino-2-fenyl-1-(4-pyridyl)-2-buten-l-olu (Z). Produkt obsahuje 2,5 molu kyseliny šEavelové na 1 mol výsledného produktu. Výsledný produkt má formu žlutých krystalů o teplotě tání 158 °C.
Příklad 12
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 9, avšak vychází se z 12 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-acetofenonu, 6,1 g N,N-dimethylmethylenamoniumjodidu a 4,5 g 4-methoxybenzaldehydu, čímž se po překrystalizování z acetonu získá 3,5 g hydrogenoxalátu 4-dimethylaminu-1-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-2-buten-l-olu (Z) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 110 °C.
Příklad 13
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 9, avšak vychází se z 12,9 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-4-methoxyacetofenonu, 6,1 g N,N-dimethylmethylenamoniumjodidu a 3,5 g benzaldehydu, čímž se po překrystalizování z acetonu získá 1,6 g hydrogenoxalátu 4-dimethylamino-2-(4-methoxyfenyl)-1-fenyl-2-buten-2-olu (Z) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 98 °C.
Tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-4-methoxyacetofénon je možno získat analogickým způsobem jako tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-4-methylacetofenon, jehož výroba byla popsána svrchu v příkladu 8.
Vychází se z 29,8 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazinu a z 15 g 4-methoxyacetofenonu, čímž se po překrystalizování z ethanolu získá 28 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-4-methoxyacetofenonu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 210 °C.
Příklad 14
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 9, avšak vychází se z 12 g tris-2,4,6-isopropylbenzenlsufonylhydrazon-acetofenonu, 6,1 g N,N-dimethylmethylenamoniumjodidu a 4,1 g 4-fluorbenzaldehydu, čímž se po překrystalizování z acetonu získají 2 g hydrogenoxalátu 4-dimethylamino-1-(4-fluorfenyl)-2-fenyl-2-buten-2-olu (Z) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 125 °C.
Příklad 15
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 9, avšak vychází se z 12 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-acetofenonu, 6,1 g N,N-dimethylmethylenamoniumjodidu a 5,5 g 2-chlor-6-fluorbenzaldehydu, čímž se po překrystalování z acetonu získá 2,2 g hydrogenoxalátu 1-(2-chlor-6-fluorfenyl)-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-olu (Z) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 88 °C.
Příklad 16
К roztoku 2,3 g 3-brom-3-fenyl-l-dimethylamino-2-propenu (Z) ve 40 ml ethyletheru, udržovaného v dusíkové atmosféře při teplotě přibližně -78 °C, se přidá roztok 10 ml ethyletheru a 6,4 ml roztoku n-butyllithia v hexanu o koncentraci 1,5 N a směs se míchá 15 minut.
Získá se hnědý roztok, к němuž se přidá 1 ml benzaldehydu v roztoku v 10 ml 1,2-dimethoxyethanu a pak se směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě přibližně -10 °C. Pak se reakční směs vlije do 50 ml destilovaní' vody, pil se upraví na hodnotu 2 koncentrovaným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové.
2
5 2 8 2 Ο
Vodná ι .;ize se odd«' l.í slitm a pak se alkalizuje na pH 10 přidáním vodného roztoku h^t^iroxidu sodného o koricont i .tri 10 N, načež se dvakrát extrahuje vždy 200 ml ethyletheru. Organické ráze se vysuší síianem sodným, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku .
2,7 kPa přj tepLotě 40 °C.
Získá sc jasně žlutá olejovitá kapalina, která se čistí rychlou chromatograffí, jako eluční činidlo se užije smičs uthylucotátu a mStc^nnoiu v objemovém pom^iru 50: 50, Frakce 38 až 53 se odpaM do sucha za sníže^ho tlaku 2,7 kPa při teptotě 40 °C, čímž se z^ká odparek, který se rozpuutí v 1 ml ethanolu a 0,3 ml ethyletheru. ·
K získanému roztoku se přidá 0,7 ml. roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethyletheru o konnennraci 3,5 N. Vysráži se pevná látka, která se oddělí filtrací. Tímto způsobem se získá 0,3 g hydrochloridu 4-dimethylamino-1,2-difnnyS-2-buUen---olu (Z) ve formě bílého prášto o te^ot.·? tání 172 až 174 °C.
3-Brom--з-ennS-l-diaethylaalng-2-prgpen (Z) je inoŽno získat následujícím způsobem:
K roztoku 33,1 g dlaethyltainoakrslfnngnu ve 120 ml meehy1enchlgrldu se přidá při teplot přibližně 10 °C rozloh 54,2 g oxy^om^u fosforeřm^o v 45 ml meehyyenchlor^u a pak se směs míchá 3/4 hodiny při teplotě přibližně 10 °C a pak zježte 30 minut při teplotě pak se při teplotě 0 °C přidá ješté 150 ml methanolu. po 10 minutách stání se přidá 7,15 g kyanborohycdrldu sodného a sms se míchá ještě další 3 hodiny při teplotě místnoosti. Pak se rea^ní směs odpálili do sucha za snížnnéhg tlaku 2,7 kpa p?1 teplotě 30 °C.
Tímto způsobem se získá oranžově zbarvená olejovatá kapalina, která se rozpiiutí v mmthylench^loridu. Roztok se zfiltruje a filtrát se vyyije do 200 ml sm^ě^ti vody a ledové drti. Po alkalizaci smě^ti na pH 10 p^řidáním vodného roztoku hydroxidu sodného o Μηο^ίΓΑοί 10 N se organická fáze slije, vysuší se síaanem sodným, zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku kpa 2,7 kPa při teplotě 30 °C. .
Tímto způsobem se získá červená olejovitá kapalina, která se rozpuutí ve smmsi 50 ml ethanolu a 75 ml ethyl-etheru. K získanému roztoku se přidá 60 ml roztoku chlorovodíku v v ethylet^heru o konneetrtel 3,5 N. Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací a pak se nechá překrystalizovat z 720 ml acetonu.
Tímto způsobem se získá 15,3 g 3-brgm---fenyl-l-diaethyaamlig-2-propenu (Z) ve formě ^luho prášku o te^o^ tání 174 °C.
Dil(a-nuySamanigakylfnnoi je m^ížno získat způsobem podle publikace H. Meerwein, W. Florian, N. Schor, G. Stopp Ann. Chem. 641 , 1 (1961 ).
Příklad 17
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 16, avšak vychází se z 21,4 g 3-brom-3-(4-сЬ1ог1ппу1)-lddiaethyaaaing-2-propnnu (Z, 56 ml roztoku n-buuyHithia v hexanu o konieeirtci 1,5 N, 9,8 ml benzaldehydu a po čištění rychlou ch^am^o^H! při pouuití směsi meel-iyΙθποΗlgridu a m^eth-anolu v objemovém poměru 95:5 jako elučního činidla.
Odpařím f^toí 30 až 54 do sucha za бп^пп&ю ^ato 2,7 . kPa při teplotě 40 °C se získá odparek, který se rozpuutí v 10 ml ethanolu. K vzniklému roztoku se přidá roztok plynného chlorovodíku v dinthylnthnru o konccenraci 3,5 N. Vvyráží se pevná látka, která se oddělí filtrace a nechá · překrystalizovat z ethanolu.
Tímto způsobem sa lískají 3 g nydrochloridu 2-(4-ehlgrfeiyl)-4-diaethslaainiol“.feisl^-butei^l-^.u (Z) · . í· aě ^lého prásku o teplotě tání 172 °C.
З-Вгот-З-(4-chlorfenyl)-l-dimethylamino-2-propen (Z) je možno získat způsobem, který byl popsán v příkladu 16, avšak vychází se z 1-(4-chlorfenyl)-3-dimethylčimino-2-buten-l-onu, 61,3 g oxybromidu fosforečného a 8,10 g kyanborohydridu sodného.
Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímž se získá žlutá pevná látka, která se rozpustí v chloroformu. Vzniklý roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Takto získaná pevná látka se promyje směsí methanolu a diethyletheru v objemovém poměru 75:25. Tímto způsobem se získá 45,9 g hydrobromidu 3-brom-3-(4-chlorfenyl)-l-dimethylamino-2-propenu (Z) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 174 °C.
1-(4-Chlorfenyl)-3-dimethylaminu-2-buten-l-on je možno získat způsobem, popsaným v v publikaci Yang-I-Lin a S. A. Lang ml., J. Org. Chem., £5, 4857 (1980).
Příklad 18
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 16, avšak vychází se z 10 g 3-brom—3-(4-chlorfenyl)-l-dimethylamino-2-propenu (Z), 26 ml roztoku n-butyllithia v hexanu o o koncentraci 1,5 N a 4,20 g 3-pyridinkarboxaldehydu, čímž se získá olejovitá kapalina, která se Čistí rychlou chromatografií při použití methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 90:10 jako elučního činidla.
Frakce 19 až 50 se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C, čímž se získá odparek, který se rozpustí ve 25 ml ethanolu. К získanému roztoku se přidá ml ethanolového roztoku kyseliny šřavelové o koncentraci 1,7 M.
Vytvoří se sraženina, která se oddělí filtrací a nechá se překrystalizovat z 36 ml methanolu se 4 ml destilované vody. Tímto způsobem se získá 3,5 g seskvioxalátu 2-(4-chlorfenyl)-4-dimethylamino-1-(3-pyridyl)-2-buten-l-olu (Z) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 187 °C.
Příklad 19
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 16, avšak vychází se z 20 g 3-brom-3-(4-fluorfenyl)-1-dimethylaminupropenu (Z), 57 ml roztoku n~butyllithia v hexanu o koncentraci 1,5 N a 10 ml benzaldehydu, čímž se získá olejovitá kapalina, která se čistí rychlou chromatografií, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 90:10
Frakce 36 až 79 se odpaří do sucha za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, čímž se získá odparek, který se rozpustí ve 20 ml acetonitrilu a 60 ml ethyletheru. К získanému roztoku se přidá 5,6 ml roztoku plynného chlorovodíku v ethyletheru o koncentraci 3 N.
Vytvoří se sraženina, která se oddělí filtrací a nechá se překrystalizovat z 15 ml isopropanolu. Tímto způsobem se získají 2 g hydrochloridu 4-dimethylamino-2-(4-flurofenyl)j-fenyl-2-buten-l-olu (Z) ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 141 °C.
3-Brom-3-(4-fluorfenyl)-l-dimethylamino-2-propen (Z) je možno získat obdobným způsobem jako v příkladu 16, avšak vychází se z 26,5 g 1-(4-fluorfenyl)-3-dimethylamino-2-buten-l-onu, 39,15 g oxybromidu fosforečného a 5,15 g kyanborohydridu sodného.
Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímž se získá žlutá pevná látka, která se rozpustí v chloroformu. Po filtraci se chloroformová fáze odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímž se získá pevná látka, která se nechá krystalizovat z 50 ml methanolu a 25 ml ethyletheru. Tímto způsobem se získá 30 g hydrobromidu 3-brom-3-(4-fluorfenyl)-1-dimethylamino-2-propenu (Z) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání přibližně 156 °C.
1-(4-Fluorfenyl)-3-dimethylamino-2-buten-1-on je možno získat způsobem, popsaným J. D. Albrightem a kol. v OS patentu č. 4 209 621.
Příklad 20
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkaadu 16, avšak vychází se z 13,6 g 3-brom-3-fenyl-1-(N-piperidin)-2-proeenu (Z), 36 ml roztoku n-buttllithia v hexanu o konccetraci
1,5 N a 6,5 ml benzaldehydu a po přidání 50 ml vodného roztoku kyssliny chlorovodíkové a konccenraci 1 N k realcční směsi při te^otá 0 °C se tímto zpíisotem získá bílá sraženina.
Sraženina se odddlí fittaací a promyje se ethylehheeem, získaná pevná látka se rozpustí v relhhlentChoridu. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zf.iltruje se a odpaaí do sucha za sn^eného tlah 2,7 kpa při tó^ot1 30 °C čímž se získá produkt, který se nechá překrystalizovat z 80 ml isopropanolu.
Tímto způsobem se získá 2,7 g hydroechoridu 1,2-difltyl-4-(N-pipeliiit)-2-bttln-l-olu (Z) ve form1 bílých krystal^ů o ^plot1 195 až 196 °C.
3-Bron-3-feetl---(N-piplriiin)---pooplt (Z) je možno·získat způsobem, popsaným v příkladu 16 s tím rozdíem, že se vychází z 29,1 g 3-(N--0peeiiit)akryfletolr, 38,8 g oxybromidu fosforečného a 5,1 g kyanborohydridu sodného. ReaJcční směs se odpaaí do sucha za sníženého Galu 2,7 kPa při tep]ot1 30 °C, čímž se získá žlutá pevná látka, lUená se roz^usí v chloroformu.
Chloroformová fáze se zfiltruje a pak se odpaaí za sníženého Hakui 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímž se získá žlutá pevná eth, která se nechá hystalizovat z 'Hmto způsobem se získá 26,5 g hydrobromidu 3-bror-3-flty1-1-(N-pOoeridin)-2-poopetu (Z) ve forml bílé pevné látky o t^lot1 t^ání 204 až 205 °C.
N-3-Pioeeiiitakryflenrt je možno získat způsobem, popsaným v pu^Hicí E. Benary, Ber. 63, 1573 (19300.
P říkl a d 21
Postupuje se obdobným způsobem jako v příHa^ 16, avšak vychází se z 21 g 3-brom-3-(4-brrmfentl)-lidimethylartno-2-propett (Z), 48 ml roztoku t-butyllithil v hexanu o koncentraci 1,5 N a 8,4 ml benzaldehydu, čímž se získá olejovitá ^ра^т, která se čistí rychlou přičemž jako eluční činidlo se užije směs dichrormlthltu a methanolu v objemovém poměru 93:7.
Reahní směs se odpai^í do sucha za snížen^o t^ku 2,7 kpa při tepotů 40 °C frakce 25 až 39) , čímž se zísxá odparek, který se rozpuusí ve 40 ml lceloriirtlt. K zísJaanému roztoku se přidá 9,7 ml roztoku plynného chlorovodíku v ethyletheru o koncennraci 3 N.
VzníJklá pevná látka se odd^H fitrncí a nechá se překrystalizovat ze 100 ml lceloritttlu. Tímto způsobem se získá 5,2 g hydrochhoriit 2-(4-bromffltl)-4-direehylamint-l-fenyl-2-huten-l-olu (Z) ve formě bílé pevné látky o ^plo^ tání 178 °C.
3-Brom---)4-bromrflnl)--iiimethylarino-2-propln (Z) je možno získat analogickým způsobem jako v příklait 16, při němž se vychází z 38 g 1-(4-brrrfenil)-3-direthylaritr-2-orooet·-2-onu, 4 2,9 g oxybromidu fosforečného a 5,6 8 g kyanborohydridu sodného.
Reakční směs se odpaif do sucha za snížen&o tlalcu 2,7 kpa při te^ot1 30 °C čímž se získá žlutá pevná látka, která se nechá krystalizovat z meUhírnolu. Tímto způsobem se získá 28 g hydrobr^omidu 3-Urrr---(4-Urrmffi-1]--idimehhylartno-2-poopett (Z) ve formě bílé pevné látky o te^ot1 tání 180 °C.
l--(4-Bromfftyl)-3~diπlethylamito-2-propen-l-ot je možno získat způsobem, který je analo- . gický způsobu podle pubbikaci ¥оп----^- a S. A. Lang ml., J. Org. Chem. 45, 4857 (1980).
Příklad
K roztoku nonu ve 100 ml roztoku ---ι^Π atHa v hexanu o 1,5 M. Získá se oranžový roztok, který se míchá ješt1 15 minut při tepot1 ^itližn1 0 °C a pak se na tepotu -40 °C.
9,15 g tris-2,4,6-isopropylbetzfnsulfotylhydrazon-beta-dimethylamituppooPoffl^-^imet^box^thanu se v dustkové atmosféře při te^ot1 -75 °C přidá 29 ml
Pak se přidá ješt1 2,2 ml benzaldehydu a reakční směs se hodinu míchá při teplot1 přiMižn1 20 °C. pak se za stálého míc^ní přidá je^1 100 ml vo^ého roztoku kyseainy chlorovodíkové o koncentraci 1 N a 100 ml ethyletheru.
Vodná fáze se oddělí slitím chlorovodíkové o konccenraci 0,1 etheru a pak se alkalizujt hydroxidem sodným až na pH 10, načež se extrahují třikrát 50 ml ethylacetátu.
a organická fáze se extrahuje 25 ml vodného roztoku kyseliny N. Vodné fáze se slijí, dvakrát se promyjí vždy 50 ml
Organické fáze se slijí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaaí do sucha za snížeráho tlaku 2,7 kpa při tepot1 40 °C. Tímto způsobem se získá 5,2 g ^Hmet^lamino-1,2-dHeny l^^ute n-l-oLu (Z) ve form1 bílých kr^tHů o tepot1 tán 75 °C.
získat
Tris-2,4,6-isopropyLbftzfnsubfotylhydrazot-beta-dimftlylamitopropiofftot je možno následujícím způsobem:
suspenzi tris-2,4,6-isopropyl--bfnzensulfonylhydrazinu ve smmii 130 ml methanolu a roztoku plynného chlorovodíku v ethyletheru o konccetraci 3 N se přidá 77,3 g hydroK
130 ml chloridu beta-dimfthylamitopropiofenotu a pak 33 ml destioované vody, načež se reakční sm1s míchá při te^ot1 20 °C ješt1 20 hodin.
Pak se rea^ní sm1s zchlaj na tepotu +5 °C a vytvořené krystaly se odd^í fiHaac^ ml meehhjentCloridb, 110 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o kondestilované vody a směs se energicky promíchá. Organická fáze se fáze se extrahuje třikrát 150 ml#meehljeetClooidu.
ke směsi se přidá 550 cennraci 4 N a 275 ml odddlí slitím a vodná
Organické fáze se slijí, vysuší se síranem hořečnatým, zziltrují a pak odpaří do sucha °C. Získaný odparek se nectá ^ekrystalizovat ' g tris-2,4,6-isopropylbftzensubfotyLlydrazot-bfta> prášku o tepote tání 164 °C.
za snHeného Háku 2,7 kpa při tepLot^1 40 z isopropanolu. Ttmto způsobem se ztská 79 -dimethylaminopropiofenonu ve form1 bílého
Příklad 23 příkaadu 22, avšak vychází se z 30 g tris-2,4,6-isopropylbetzetpulfotylhydrlιzot-bftř-dfelhyaamtoopoopioeenotb a 6,9 ml benzaldehydu, čímž se po překrystřlZzovátt z acetonu získá 3,2 g hydrocdoridu 4-dietlylaInintl-,2-difftyl-2-buteп-I-olu (z) ve ^rm1 bíLé krystaHcké Útky o tepot1 tání 140 °C.
Postupuje se obdobným způsobem jako v
Tris-2,4,6-isopropyl-bfnzensulfonjlhydrazot-beta-dimfthyaamitopropiofenot získat způsobem, který je obdobným způsobu, popsanému v přtkaadu 22 pro výrobu -isopropybbetzftsuafotyahydrazot-beta-dimethylamitopropiofetotu, avšak vychází se z 51,8 g tris-2,4,6-isopropylbenzeetsbfotylhydrazinb a 64,4 g hydrochloridu beta-diethyaaminopropiofenonu.
je možno tris-2,4,6Tímto způsobem se získá 53,6 g tris-2,4,6-isopropylbftzeetsbfonyj.hyddaazotbbeaaddefhhlaminopropioffnonu ve ^rm1 ^émov1 zkrvené kr^talické o tepot·1 tání 134 °C.
Hydrochlorid beta-diethylaminopropiofenonu je možno získat žpůsobem, popsaným v publikaci С. E. Maxwell. Org. Synt. Coll., sv. III vyd. John Wiley a Sons, Londýn (1955) str. 305.
Příklad 24
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 22, avšak vychází se z 20 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-beta-(1-pyrrolidinyl)propiofenonu a z 4,6 ml benzaldehydu, čímž se po překrystalování ze směsi 2-propanolu a isopropyletheru v objemovém poměru 40:60 získá 9,9 g hydrochloridu 1,2-difenyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2-buten-l-olu (Z) jako bílá krystalická látka o teplotě tání 106 °C.
Tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-beta-(1-pyrrolidinyl)propiofenon je možno získat analogickým způsobem jako v příkladu 22, avšak vychází se z 17,9 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazinu a 14,4 g hydrochloridu beta-(1-pyrrolidinyl)propiofenonu.
Tímto způsobem se získá 20 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-beta-(1-pyrrolidinyl) propiofenonu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 142 °C.
Hydrochlorid beta-(1-pyrrolidinyl)propiofenonu je možno získat způsobem, který je analogický způsobu, popsanému v publikaci С. E. Maxwell. Org. Synt. Coll, sv. III, vyd. John Wiley a Sons, Londýn (1955), str. 305, avšak vychází se z 58,8 g hydrochloridu pyrrolidinu, 60,1 g acetofenonu a 22,5 g polyoxymethylenu. Tímto způsobem se získá 66 g hydrochloridu beta-í1-pyrrolidinyl)propiofenonu jako bílé krystaly o teplotě tání 164 °C.
Př í klad· 25
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 22, avšak vychází se z 18,9 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-beta-dimethylaminopropiofenonu, z 61 ml roztoku n-butyllithia o koncentraci 1,5 Maz 6,4 g 3-chlorbenzaldehydu ve 190 ml 1,2-dimethoxyethanu.
Po překrystalování ze 125 ml isopropanolu se získá 8,9 g hydrochloridu 1-(3-chlorfenyl)-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-olu (Z) o teplotě tání 185 °C.
Příklad 26
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 22, avšak vychází se z 15 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-beta-dimethylaminopropiofenonu, z 48 ml roztoku n-butyllithia v hexanu o koncentraci 1,5 M a z 4,5 g 3-fluorbenzaldehydu ve 150 ml 1,2-dimethoxyethanu, a po překrystalování z 215 ml směsi acetonu a isopropanolu v objemovém poměru 93:7 se získá 5,3 g hydrochloridu 1-(3-fluorfenyl)-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-olu (Z) O teplotě tání 165 °C.
Příklad 27
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 22, avšak vychází se z 20 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-beta-dimethylaminopropiofenonu, 64 ml roztoku n-butyllithia v hexanu o koncentraci 1,5 M a 6,8 g 2-chlorbenzaldehydu ve 200 ml 1,2-dimethoxyethanu, a po překrysalizování surového produktu ve volné formě z 62 ml směsi isopropyloxidu a petroletheru v objemovém poměru 50:50 se získá 5,2 g 1-(2-chlorfenyl)-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-olu ,(Z) o teplotě tání 90 °C.
Příklad 28
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 22, avšak vychází se z 20 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-beta-dimethylaminopropiofenonu, 64 ml roztoku n-butyllithia v hexanu o koncentraci 1,5 M a 6,5 g 3-methoxybenzaldehydu ve 200 ml 1,2-dimethoxyethanu, a po překrystalizování surového produktu ve volné formě z 200 ml aeetonu se získá 4,7 g 1 ~(3-тепИохууепсу)-4-'С11теп^у1птпс-2-fencyi2-buuen- 1-ol.u (Z) o teplotě tácí 160 °C.
Příklad 29
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 22, avšak vychází se z 20 g tri.s-2,4,6-1sopropyldenzensulfonylOydrazot-bnta~dlmnthyΠamicopropioencocu, 64 ml roztoku c-buttyllithia v hexanu o koncentraci 1,5 M a 8 g -,3-dimethoyybenzaldehydu ve 200 ml 1,2-dimethoxyethanu, a po překrystalizování surového produktu ve volné formě ze 100 ml isopropyloxidu se získá 6.7 g 1-^,3-dimenhоoyyenny)-4-dimenbоylmlnco2--fnnУl--bbten-l-o^ (z) o teplctě tání 105 °C.
Příklad 30
K roztoku 4,7 g hydrocbyoridu 4-dimethvlarninno-^-dieenylP-bu^n-Polu (Z) v 60 ml bezvodého py^d^u udržovanému na teplotě pM^ižně 0 °C, se při.dá 4,3 g benzooУchOoridt. Reakční směs se pak mieP 18 hcdin při teplctě př^^z^ 20 °C a pak se vPje do 300 ml nasyceného vodného roztoku 0ydrogennU0lčitπcu sodného.
Získaná směs se třikrát extrahuje 100 ml ntOylпeetátt. Organické fáze se slijí, dvakrát se prcmyyí 25 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2.7 kpa při teplotě př.ibližcě 40 °C. Pskaný odparek se pak rozjpustf v 50 ml isopropпtolt.
Tento roztok se zahřeje na teplotu varu a pak se k němu přidá roztok 1,4 g kyseliny stave lové v 10 ml isopropanolu. Vykryst^altzuje produkt, který se po zchlazení roztoku oddělí filtrací a pak se třikrát promyje 3 ml isopropanolu.
Po překryistal^ování takto získaného produktu z 90 ml isopropanolu se tímto způsobem získá 5,3 g oxalátu 4-beczoyloxy-l-dimetOylamico-3,4-dneenylc--butncu (Z) o teplotě tání 170 °C.
Н^У^гг^с^С^01^1:П0 4-diminhylπminnol. ,--dientyl---butnn-l-ols (Z) lze získat způsobem podle příkladu 1.
Příklad 31
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 30, avšak vychází se ze 4,5 g hydrochloridu 4-dimenhylamincol ,--dientyl“--butnn“l-cls (Z), 3,5 g aeety lehl^i-du a 1,35 g kyseliny štev?lové. Po překreslování z 300 ml iscprcpanclu se získá 3 g 4-πeetcyy-l-dimntOylamicc-3 4~dientyl~--bstntcyaláts (Z) o teplctě tání 156 °C.
Hyyrooehorid 4-dimeРоУзю^Сс-, --diency l^-bufen-l-olu (Z) je možno připravit způsobem, popsaným v příkladu 1.
Příklad 3 2
K roztoku 4,4 g 4-rimenhylamincol,--rientylP-buten-l-clu (Z) ve volné formě v 50 ml toluenu se přidá 1,9 ml ntOylehlormrπvenčacu. Směs se -míchá 3 hodiny při teplotě 90 až 95 °C a pak se zchlaď na tepotu místnocsi. Vznikne srπženinπ, která se z^E^truje přes skleněnou fri^ a pak se promyje ňsopropyloxidem. Tímto způsobem se získá 3,86 g hydrcchlcridu 4-dňmethylamlncoy-etOoyykпrbccyycxy-i,--riencyl---butncu (Z) ve formě bílé pevné látky o ^eplc^ě tání 178 °C.
4-DiminhhУ)ΠIiinnol ,--rientyl·--buten-l-ol (Z) je možno získat známým způsobem z hydrochloοι.^, připraveného způsobem podle příkladu 1.
P Píklad 3 3
K roztoku 10,5 g hydrochloridu 4-01те1кк1ааттпо-1 , 2-butenyL-2-buten- 1 -ol.u (z; ve 150 ml chloi:ofomu se přidá 2,1 ml methyl isokyaná tu v 1 (J mg 4-d imethy lamr^O[^yri(^i.ri. Reakční směs se 18 hod(n míchá př( teplotě 20 °C a pak se yřídá 100 ml nasyceneho vodného roztoku hydr°genuhlicitaru sodného. Vodná fáze se slije, dvakrát se piomyje 50 ml methylenchloridu a pak se organické fáze spoji, dvakrát se promyjí 25 ml vody, vysuší se sírnnem sodným a odpaří do sucha za sníže^ho tlaku 2,7 kpa při tepotě přibližnc 40 °C.
Získá se odparek, který se rozpustí ve 100 ml isopropanolu a vzniklý roztok se zahřeje na tepotu varu a pak se k němu přidá roztok 3,6 g kyseliny štavelové v 50 ml isopropanolu. Produkt, který krystalizuje pri zchlazení, se oddělí filtrací a pak se třikrát promyje 5 ml isopropanolu.
Po překrystalování takto získaného produktu ze 150 ml ethanolu se tímto způsobem získá
9,1 g oxalátu l-dimethylaniino^-ine thylkarbamoy 1оху-3,4-difenyJ-2-butenu (Z) o teplotě tání 194 °C.
Hyddi>°Clorid 4-dimethylaminn-l, 2-03^0^l^-bučen-l-olu (Z) je možno získat způsobem podle příkladu 1.
Příklad 34
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 22, avšak vychází se z 10 g tris-ůdů-isopropylbenzensul°onylhydraz°n-beta-dimelhylaminopr°piofenonu a z 2,6 ml 2-fluorbenzaldehydu. Po překrystalizování z 90 ml směsi isopropanolu a is°pr°pyl°xidu v objemovém poměru 60:40 se získá 3,5 g hydrochloridu 4-dimettljlaino-j-((2flus°ienoll-2-feoy lP-buten-l-olu (Z) ve formě práškovité bíle pevné látky o te^o^ tání 175 °C.
příklad 35
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 22, avšak vychází se z 20 g tris^pp-isopropylbenzenssf°onylhydrazon-beaa-dimelhylaminopr°piofenonu a 5,6 ml 3-brornbenzaldehydu, a po překrystalizování z 200 ml isopropanolu se získá 11,3 g hydrochloridu 1-(3-biomfennl)-4-dimetlylaminn°2--ennjl2-bbSen-l-°ls (Z) ve Ριπ1 bíl_é pevné látky o teplotě tání 188 °C.
Příklad 36
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 22, avšak vychází se z 20 g tri^í^-2,4,6-isopropylbenzenssl°onylhydrazorl~beaa-dimelhyaami-°pi°piofen°nu a 5,78 g °-t°lue-aldelydu, a po překrlsaaliz°vá-í ze 100 ml ethanolu se získá 10,2 g hydrochloridu 4-dimtl·hyj.aml(κ^°l-(2-meahy,lfeny1)-2“fenyP-bbuen-l-olu (Z) ve formě bílé pevné látky o tepot1 tání 204 °C.
Příklad 37
Posaupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 22, avšak vychází se z 20 g tris-^,4,6-lsopropylbenzenssl°onylhydrazon-beaa-dimelhylaminopr°piofen°ns a 6,5 g °-aoisaldehyds, a po překrystalizování z 85 ml směsi petr°letlers a isopropyloxidu v objemovém poměru 70:30 se získá 7,2 g· 4-dimethllaamnn°--(2-meeho°χlenoУ)-2--feoyl-2-buten-l-°ls (Z) ve formě práškovité bílé pevné láaky o tepl°tě tání 77 °C.
P Píkl a d 38
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 22, avšak vychází se z 21,7 g tris-2,4,6- is°pi°pylbenzensslfonylhyčlrazoo-beaa-dimelhyaam-no-3-meahoxypr°pi°fen°nu a 5,4 ml benzaldehydu, a po překrysaaliz°vá-í ze 100 ml isopropanolu se získá 11,9 g hydrochloridu 4-di19 aethhčamano-2-(3-aethoxyfeny1)-1-ftnč1-2-luten-1-ols (Z) jako bílá pevná látka o teplotě tán 166 °C. '
Tris-2,4,6-isoaropylbtnztnsulfonylhydrazon-beta-dimethyaaanno-3-attloxyaroaioeenon je možno získat analogickým způsobem jako v příkaadu 22, avšak vychází se z 25,3 g tris-2,4,6-isoaroayaltnztnssSfonyllydrrzinu a 20,7 g hydrochhoridu leta-diaethyaaainu-3-aethoxypropiof^e^r^onu. Tímto způsobem se získá 26,1 g hydrochhoridu ttis-2,4,6-isoproayl-l)tnztns^lafonylhydrrzon-leta-diatthyaaaino-3-attloxyatoaioeenonu ve formě tání 188 °C.
bíjLé pevné látky o teplotě
Hyčldrodorid letr-diatthyraaino-3-atthoxyproaiotenonu je ným v NSR patentovém spisu č. 2 360 455.
možno získat způsobem, popsaPříklad 39
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkaadu 22, avšak vychází se z 20 g tris-2,4,6-šsopropylbenzensulfonylhydrazon-betr-dimethyraminoaropiofenonu a 3,37 g cyklopropankarboxaldehydu, a po odpaření organických fází do sucha za sníženého taaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C se získá oranžová olejovitá kappaim, která se čistí rychlou chromaaoogaafí, přčeemž jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a lu v objemovém poměru 80:20.
Po opaření frakcí 20 až 80 do sucha . za sn^en^o -tlaku 2,7 kpa při -t.eplotě 30 °C se získá olejovitá kapaH-na, která se rozpussí v 50 ml acetonu. K získanému roztoku se přidá 3,93 g kyseliny štavelové v roztoku v 50 ml acetonu. Vytvoří se pevná látka, která se oddéěí filtrací a pak se nechá překrystalizovat ze 60 ml accttnrtrils.
Získá se 7,2 g oxalátu J-cykloptopyl-4-diaetlylamino--2-ftnč-2-blUetn--olu (Z) jako bílý prášek o te^oté tání 127 °C.
Cyklopropankarboxaldehydu je možno získat způsobem, popsaným v puSlikrci A. J. Mancuso, D. S. Brownnfár, D. Swern, J. Org. Chem. 23, 4148 (1979).
Příklad 40
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkaadu 22, avšak vychází se z 20 g tris-2,4,6-isoaroaylbenzensslfonylhydrazon-lttr-diatthyraainoatoaiofenons a 6,4 ml rlfr-tttralons, a po překrystalování ze 65 ml smměi pet^J-etheru a isoaroarnolu v objemovém poměru 95:5 se získá 3,8 g 1-fJ-lydroxyč-,2,3,4-ttttrlydrr---nartylJз--diattlylraino-a-ftny1-1-proaenu (Z) 7 e formě naéřio prášku o ^eplo^ě tání 108 °C.
ř i k 1 a d 41
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 22, avšak vychází se z 20 g tris-2,4,6-isoaroaylbtnztlsuffonylУydrzzon-bera-dimtthyaaainoaroaiotenonu a 5 ml cyklohexanonu, a po překrystalováníz 50 ml sm^s^s. isopropanolu a isopropyloxidu v objemovém poměru 60:40 se získá 6 g hydrochhoridu 1-(1-lydrooχč--cykloheeχč)-3-diaethylrmino--J-ftnyl--apoppens (Z) ve formě Wlé práškovité pevné látky o tání 197 °C.
Příklad 42
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkaadu 22, avšak vychází se z 2,0 g tris-2,4,6-šsopropylbenztnsslfonylhydrazon-lttr-diatthyaaainoaroaiofenonu a 3,47 g isolutyrrldthyduř čímž se po překrystalizování ze 150 ml acetonu získá 5,6 g hydrochloridu b-di^mtehyl^amino-S-^et^-l-fen^-ÍÍ-řiexen-^-olu (Z) ve formě ^léřio prášku o -teplot tání 163 °C.
Příklad 43
Postupuje se obdobným způsobem, jako v příkladu 22, avšak vychází se z 13 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-alfa--(l-methyl-2-pyrrolidinyl)acetofenonu a 3,5 ml benzaldehydu, a po překrystalování ze 100 ml ethano^ se získá 3,45 g hydrochloridu l^-dOeny!-3-(l-methyl-2-pydrotidinyl)-2-propen-l-olu (Z) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 240 °C.
Tris-2,4,6-iunprnpylbenzztУslfonnlhyУdrzzoyallfa(f-methyl-2-pydrotidiyyl)acetofenonu je možno získat obdobným způsobem jako v příkladu 22, avšak vychází se z 30,6 g tris-2,4,6-isoprt>pylbtnztysuffnnýfhydrazinu a 28,3 g hydrochloridu zlfz-(f-methyll2-pylrotiěiyyl)zcetoOenonu.
Tímto způsobem se získá 31,1 g hydrochloridu tri^,^ ,6-0soprpyyleyztyУlu0tyyyУhyěrzzny-zlfz-(·--methylf-2ppdrotidinyf) acetofenonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 210 °C.
HyUdroChorid zlfz-(f-methyl-2-pydrotidiyyl)acetofenonu je možno získzt způsobem podle publikace A. S. Rzdwzn, F. R. Meeek, S. Negm, J. Prakt. Chem. (1980) , 322, 475.
Příklad 44
K roztoku 10,9 . g tris-2,4,6-isnprnpylbtУzensul·Onnyl·hydrazonybeta-dimethylamiyyo-ZOa-methylprnpioftynyu ve 109'ml 1,2-dimethnxdethayl se v dusíkové atmooféře při teplotě přibližně -75 °C přidá 30,4 ml roztoku ^rc^uty!. lithia v pentanu o koyceenraci 1,9 M. Po skončeném přidávání se reakční směs ' pomalu zahřívá až na teplotu 15 °C.
Jakmile se přestane vyvíjet plyn, zchladí se reakční směs až na teplotu -40 °C. Pak se přidá 4,2 g benzaldehydu a směs se míchá ještě 20 minut, přičemž se teplota nechá stoupnout přibližně na -5 °C. Pak se postupně přidá 50 ml destitovayé vody, 7 ml koncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 200 ml ethylet^!!. b .
Organická fáze se oddělí slitím a pak se extrahuje dvakrát 25 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o konneenraci .4 N.·Vodné fáze se slijí, alkalizují se vodným roztokem hydroxidu sodného o konyctУraci 10 N až na pH 10 a pak se extrahují třikrát 150 ml ^h^acctá^.
Organické Oáze se slijí, vysuš.í se síranem^ hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa ·při teplotě 30 °C. Získaná oranžová olejovitá kapalina se rozpustí v 91 ml acetonu a k získanému roztoku se přidá 4,5 ml roztoku plynného chlorovodíku v ethylet^^ o koncctУraci 5,6 N. .
Vznikne pevná látka, která se oddělí filtrací a pak se nechá přtkrystzliznvzt ze 48 ml směsi isopropanolu a isopropyloxidu v objemovém poměru 80:20. Tímto způsobem se získá 1,85 ml hydrochloridu 4-dimethylaminynl,2-ěiftУdl-3-methyl-2-bulen-l-tll (Z) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 212 °C. .
23,8 g tris-2,4,6-isoprnpylbtУZtnsllfnyylУydrzzinl se přidá k 16,3 g hydrochloridu alfa-metУyl-bea-ědimeУУyZaπlinnpropiotent)УU v roztoku ve 150 ml meehylenchl(triěu a v 5 ml kyseliny octové. Roztok se míchá 24 hodiny při teplotě matnosti a pak se vlije do 50 ml vody. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 50 ml meehyleychУoridl a pak se organické fáze slijí, vysuší se síranei; hořečnatým, filtrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C, čímž se získá žlutá olejovitá kapalina, která se nechá krystalizovat ze směsi 120 ml ^h^acctá^ a isnpropyfoxiěu v objemovém poměru 50:50. . * . Tímto způsobem se získá 16 g hydrochloridu tris-2,4,6-isnprnpdfbtУztysulOc>yylУddrzzny,-btta-dimtthyfamino-zlfa-metУdlpr·t)piotent)Уl ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 147 °C.
Volnou látku je možno uvolnit z hydrochloridu následujícím způsobem:
Získaný hydrochlorid se rozpustí ve 100 ml vody а к roztoku se přidá vodný roztok hydroxidu sodného o koncentraci 4 N až do pH 10, načež se směs extrahuje třikrát 75 ml ethylacetátu.
Organické fáze se slijí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 13 g tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-beta-dimethylamino-alfa-methylpropiofenonu ve volné formě jako pevná látka o teplotě tání 113 °C.
Beta-dimethylamino-alfa-methylpropiofenon je možno získat způsobem, popsaným v publikaci S. Miyano, H. Hokari a H. Hashimoto, Bull. Chem. Soc. Japan, 55, 534 (1982).
Příklad 45
К roztoku 5,1 g 3-brom-3-(3-chlorfeny1)-l-dimethylamino-2-propenu (Z) v 50 ml pentanu se v dusíkové atmosféře při teplotě přibližně -78 °C přidá roztok 20 ml n-dithyllithia v hexanu o koncentraci 1,5 N a směs se míchá 25 minut při teplotě -50 °C.
Pak se přidá 4 ml benzaldehydu v roztoku v 6 ml pentanu a směs se míchá ještě 30 minut a současně se nechá teplota stoupnout na 25 °C. Pak se přidá 80 ml destilované vody a 30 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2 N. Vodná fáze se oddělí slitím, promyje se třikrát 25 ml ethyletheru,.neutralizuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahuje třikrát 50 ml ethyletheru. Organické fáze se slijí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C.
Získaná olejovitá kapalina se rozpustí ve 30 ml ethanolu. К roztoku se přidá 5,7 ml roztoku plynného chlorovodíku v ethyletheru o koncentraci 5,7 N. Vytvoří se pevný podíl, který se oddělí filtrací a nechá se překrystalizovat z 80 ml isopropanolu. Tímto způsobem se získá 3,7 g hydrochloridu 2-(3-chlorfenyl)-4-dimethylamino-l-fenyl-2-buten-l-olu (Z) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 199 °C.
З-Вгош-З-(3-chlorfenyl)-l-dimethylamino-2-propen (Z) je možno získat obdobným způsobem jako v příkladu 16, avšak vychází se z 44 g 1-(3-chlorfenyl)-3-dimethylamino-2-propen-l-onu, 60 g oxybromidu fosforečného a 7,9 g kyahborohydridu sodíku.
Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímž se získá béžová pevná látka, která se smísí s 400 ml chloroformu. Vzniklá suspenze se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Produkt se promyje 75 ml isopropanolu, čímž se získá 46 g hydrobromidu 3-brom-3-(3-chlorfenyl)-1-dimethylaminu-2-propenu (Z) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 146 °C.
1-(3-Chlorfenyl)-3-dimethylamino-2-propen-2-on je možno získat zpuspbem, popsaným v US patentovém spisu č. 4 209 621.
Příklad 46
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 45, avšak vychází se z 5,1 g 3-brom-3-(3-chlorfenyl)-l-dimethylamino-2-propenu (Z), 15 ml roztoku n-butyllithia v hexanu o koncentraci 1,5 N a 5 g 3,5-dichlorbenzaldehydu, a po překrystalizování ze 100 ml isopropanolu se získá 2,1 g hydrochloridu 2-(3-chlorfenyl-1-(3,5-dichlorfeny1)-4-dimethylamino-2-buten-1-olu (Z) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 215 °C.
Příklad 47*
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 45, avšak vychází se z 10,2 g 3-brom-3-(3-chlorfenyl)-l-dimethylamino-2-propenu (Z), 40 ml roztoku n-butyllithia v hexanu o koncentraci 1,5 Na 9,9 g 3-ftuoubenzř-detydu, a po přel^staLování z 85 ml ^so-ro-analu se získá 6,6 g tydrochtoridu 2-(3-chlorfenyl)l4-diaethllaainoyl-(3-fltrrfeyyl) -2-buten-l-rlt (Z) ve formě bílé pevné L^át^ky o tepLotě tání 200 °C.
P říkl a d 48
Postupuje se obdobným způsobem jako v -říkaadu 16, avšak vychází se z 34 g 3-Uroa-3l(2-chlorfenyl)-ldiimethylamУno-2-propenu (Z) v surovém stavu s obsahem isomerů E, 90 ml roztoku --^ο^11ϊ61ϊι v hexanu o kmceenraci 1,5 M, 16 ml benzaldehydu, a po čištění rychlou ctrrmalorralfí při -oouítí smměi ethyLacetátu a methaiiolu v objemovém poměru 50:50 jako el-učního činidLa a po odpaření frakcí 18 až 25 do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při te-lotě 40 °C se získá odparek, který se roz-ustí ve 20 ml ethylacetátu.
K roztoku se přidají 4 ml roztoku plynného chlorovodíku v ethyl-etheru o koncceiraci
5,6 N. Vytvoří se sraženina, která se odddlí filtací a pak se nechá -řekrystalovat ze 7 0 ml si^ěi acceto-trilu a etty]acetátt v objemovém poměru 43:57.
Tímto způsobem se získá 2,9 g hydroG^afi-du 2-(2-chlrrfeili)-4--iaethllamin-ol-fenyll2^uten-l-ořlu (Z) ve formě bílé pevné Látky o te-Lotě táií 168 °C.
3-Bror-3-(22-Clorteeil)-l-diaethyaaainr-2-propei (Z) je možno získat analogickým způsobem jako v -iříkaadu 16, avšak vychází se z 35,2 g 1-(2-ctlorfeУll)зl-dimetlyaamino-2-pro-en-1-onu, 48,4 g oxybromidu fosforečného a 6,35 g kyanborohydridu sodíku.
Reakční směs se o^j^c^1^ do su^a za tníženéhr t^ku 2,7 kPa při te-iotě 30 °C, čímž se získá pevná látka, která se s^íí^zí se 400 ml chloroformu. Vzniklá suspenze se zfiltruje.
K fi^Tětu se -řidá 100 íL destiOované vody a vodná fáze se slije a pak se alkalizuje na pH 9 přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se extrahuje dvakrát 100 íL chloroformu.
C^hiOrof^om^rvé fáze se slijí, vysuší se síranem ^řeč-atým, zfillttjí a odpaří se do sucha za snížien^o taaku 2,7 kpa při ^e-Lot^ě 30 °C. Tímto způsobem se získá 34 g směsi isomerů Z a E 3-Urrm-lз(22-hloofenyll-l-dimethylaaino-2-poopenu ve formě hnědého oleje o Rf 0,68 při -oouiií taaěi dictOoraethřnt a ϋ^ποΟ^ v objemovém poměru 95:5, ' 1-'(2lCClorfeiyl)-3-diaettlaaaiyo-2-propen-L-on je možno získat způsobem, popsaným v US patentovém spisu č. 4 209 621.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby nových derivátů 3-feyll22pro-penaaint obecného vzorce 1
    Y-A kde
    R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylový nebo alkoxylový zbytek,
    Rg znamená atom vodíku nebo methylový zbytek,
    R^ a Rg znamenají atomy vodíku a
    Rg a R2 stejné nebo různé, znamenají alkylový zbytek nebo s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří 1-pyrrolidinylový nebo piperidinový zbytek, nebo
    R4 znamená atom vodíku,
    Rg znamená methyl a
    R£ a Rg spolu tvoří alkylenový zbytek o 3 atomech uhlíku a
    i)
    A znamená alkylový zbytek nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylový zbytek, alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, pyridyl, benzyl nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,
    Y znamená zbytek obecného vzorce II kde
    Rg znamená atom vodíku nebo methyl a
    R7 znamená atom vodíku, acetyl, ethoxykarbonyl, methylaminokarbonyl nebo benv.oyl nebo ii)
    A a Y /pólu tvoří l-hydroxycyklohexyl, popřípadě nakondenzovaný na benzenový kruh, jřičemž a]kýlové zbytky a alkylové části jiných zbytků obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a mají p.úíícý uebo rozvětvený řetězec, jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického dl -.,1 a geometrických isomerů formy Z, vyznačující se tím, že se působí sloučeninou úi - ·. no vzorce Ш
    A - CO - Rg kde
    A a Rg mají svrchu uvedený význam, ná karbanion obecného vzorce IV (III) (IV) kde
    R, Rg, R.?, Ry a R^ mají svrchu uvedený význam, za vzniku výsledného produktu obecného vzorce I, v němž Y . znamená zbytek obecného vzorce
    II, v němž R? znamená atom vodíku a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, tj. sloučeniny obecného vzorce IA (IA) načež se výsledný produkt izoluje a popřípadě se převede na svou sůl, přiaatennou z farmaceutického hlediska, nebo na jiný produkt obecného vzorce I, v němž Y znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R? znamená aceeyl, ethoxykarbonyl nebo benzoyl působením sloučeniny obecného vzorce XIV
    Rý Χχ (XIV) kde
    Rý znamená aceeyl, ethoxykarbonyl nebo benzoyl a
    X^ znamená zbytek reaktivního esteru nebo se výsledný produkt obecného vzorce IA převede na jiný produkt obecného vzorce I, v němž Y znamená zbytek obecného vzorce II, v němž 'R znamená a ostatní symbbly maaí svrchu uvedený význam působením methylisokyanátu s následnou izolací takto získaného produktu a jeho připadným převedením na sůl, přiaaeelnou z farmaceutického hlediska a popřípadě se v kterémkooi stupni odděěí georneerický isomer Z.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, pro výro°u nových derivátů 3-ftllyl22-p0oeenaminu obecného vzorce I (I) kde znmmená ^omn vodkuu nebo atrni haogennu, akkyooýý zbyeek nebo akoxxyskupnnu,
    Rj namiriená aomm vodkuu a a R^ stejné nebo různé, zznmetzjí alkylový zbytek nebo spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány tvoří l-ppyrolidinylový nebo piperidinový zbytek,
    A znamená fenyl, popřípadě substiuuovaný jedním nebo dvěma suboSitutztk ze skupiny zat-hrnuící atom halogenu, alkylový zbytek, nlktxyskupizu, trfUltormttУklooý zbytek nebo pyridyl, benzyl nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,
    Y znamená zbytek obecného vzorce II
    I
    Rg - C - 0R?
    I (II) kde
    Rg znamená atom vodíku nebo mmehyl a znamená atom vodíku, пс^у!, ttУtxykarOonzl, methylaeizokarOσnyΊ nebo benz-oyl., přičemž alkylové zbytky a alkylové části jiných zbytků mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska, a geometrických isomerů formy Z, vyznačující se tím, že se působí sloučeninou obecného vzorce III
    A - CO - R6 (III) kde
    A a R, 0 mají svrchu uvedený význam na karbanion obecného vzorce IV
    (IV) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, za vzniku výsledného produktu obecného vzorce I, v němž Y znamená zbytek obecného vzorce II kde R^ znamená atom vodíku a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, tj. produktu obecného vzorce IA
    R, - C - A 6 i
    OH (IA) , který se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo geometrický isomer Z.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích látek vyrobí nové deriváty 3-fenyl-2-propenaminu obecného vzorce I, v němž
    R3 znamená methyl, znamená atom vodíku,
    R^ znamená methyl a a Rj. tvoří společně alkylenový zbytek o 3 atomech uhlíku, a znamená alkylový zbytek а X má význam uvedený v bodě 1 nebo
    Y a A tvoří společně 1-hydroxycyklohexyl, popřípadě nakondenzovaný na benzenový kruh a ostatní symboly mají význam, uvedený v bodě 1.
CS851089A 1984-02-16 1985-02-15 Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production CS252826B2 (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS86553A CS252842B2 (en) 1984-02-16 1986-01-24 Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production
CS86554A CS252843B2 (cs) 1984-02-16 1986-01-24 Způsob výroby nových derivátů 3-fenyl-2-propenaminu
CS86556A CS252845B2 (cs) 1984-02-16 1986-01-24 Způsob výroby nových derivátů 3-fenyl-2-propenaminu
CS86552A CS252841B2 (en) 1984-02-16 1986-01-24 Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production
CS86555A CS252844B2 (cs) 1984-02-16 1986-01-24 Způsob výroby nového derivátu ^-fan^l-Z-propenaminu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8402338A FR2559765B1 (fr) 1984-02-16 1984-02-16 Nouveaux derives de la phenyl-3 propene-2 amine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS108985A2 CS108985A2 (en) 1987-03-12
CS252826B2 true CS252826B2 (en) 1987-10-15

Family

ID=9301090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS851089A CS252826B2 (en) 1984-02-16 1985-02-15 Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4686309A (cs)
EP (1) EP0153890B1 (cs)
JP (1) JPS60208948A (cs)
KR (1) KR850006934A (cs)
AT (1) ATE39682T1 (cs)
AU (1) AU576347B2 (cs)
CA (1) CA1250298A (cs)
CS (1) CS252826B2 (cs)
DD (6) DD239403A5 (cs)
DE (1) DE3567201D1 (cs)
DK (1) DK74185A (cs)
ES (6) ES540471A0 (cs)
FR (1) FR2559765B1 (cs)
GR (1) GR850388B (cs)
HU (1) HUT41714A (cs)
IL (1) IL74324A (cs)
MA (1) MA20349A1 (cs)
PT (1) PT79975B (cs)
SU (2) SU1391495A3 (cs)
ZA (1) ZA851127B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826844A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols
US4745191A (en) * 1987-09-30 1988-05-17 American Home Products Corporation 1-((A-substituted phenyl-ω-substituted piperazinyl)alkenyl) cyclohexanol
US4996235A (en) * 1987-11-25 1991-02-26 Eli Lilly And Company 3,4-diphenylbutanamines
US4902710A (en) * 1988-12-14 1990-02-20 Eli Lilly And Company Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE10048714A1 (de) * 2000-09-30 2002-04-11 Gruenenthal Gmbh 5-Amino-1-penlen-3-ol-Derivate
US20050176136A1 (en) * 2003-11-19 2005-08-11 Dexcom, Inc. Afinity domain for analyte sensor
CN103819400B (zh) * 2013-09-16 2016-05-04 江西师范大学 一种多组分反应合成具有不对称结构1.4-二氢吡啶及其衍生物的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3978129A (en) * 1972-01-28 1976-08-31 A. H. Robins Company, Incorporated Alkenyl- and alkanylamines
US4056630A (en) * 1973-02-24 1977-11-01 Beecham Group Limited Diphenylpropylamines for treating depression
US4018895A (en) * 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
US4018845A (en) * 1975-06-06 1977-04-19 Uop Inc. Hydrocarbon isomerization process
JPS5896045A (ja) * 1981-11-30 1983-06-07 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なジフエニルアルカノアミン誘導体およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
FR2559765A1 (fr) 1985-08-23
ES545312A0 (es) 1986-02-01
FR2559765B1 (fr) 1986-06-13
ES8602605A1 (es) 1985-12-01
ES8604484A1 (es) 1986-02-01
ES8604486A1 (es) 1986-02-01
KR850006934A (ko) 1985-10-25
DD239403A5 (de) 1986-09-24
DD243024A5 (de) 1987-02-18
EP0153890A3 (en) 1986-08-27
CA1250298A (fr) 1989-02-21
DK74185D0 (da) 1985-02-15
US4755599A (en) 1988-07-05
SU1391495A3 (ru) 1988-04-23
DD243494A5 (de) 1987-03-04
ZA851127B (en) 1985-09-25
ATE39682T1 (de) 1989-01-15
AU3872685A (en) 1985-08-22
MA20349A1 (fr) 1985-10-01
DD243022A5 (de) 1987-02-18
US4686309A (en) 1987-08-11
ES8604519A1 (es) 1986-02-01
HUT41714A (en) 1987-05-28
SU1402251A3 (ru) 1988-06-07
ES8604485A1 (es) 1986-02-01
EP0153890A2 (fr) 1985-09-04
ES545311A0 (es) 1986-02-01
IL74324A0 (en) 1985-05-31
DD243491A5 (de) 1987-03-04
ES540471A0 (es) 1985-12-01
ES545314A0 (es) 1986-02-01
DK74185A (da) 1985-08-17
PT79975B (fr) 1987-09-14
DE3567201D1 (en) 1989-02-09
PT79975A (fr) 1985-03-01
DD243277A5 (de) 1987-02-25
AU576347B2 (en) 1988-08-25
ES545313A0 (es) 1986-02-01
JPS60208948A (ja) 1985-10-21
ES545310A0 (es) 1986-10-16
ES8700224A1 (es) 1986-10-16
GR850388B (cs) 1985-06-07
CS108985A2 (en) 1987-03-12
IL74324A (en) 1988-03-31
EP0153890B1 (fr) 1989-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU4295300A (en) Substituted azoles
CS252826B2 (en) Method of 3-phenyl-2-propenamine&#39;s new derivatives production
GB2158065A (en) Dihydropyridines
AU680904B2 (en) Pyrimidine derivatives
DE2060816A1 (de) Piperidinderivate
PL123672B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 4-arylpiperidines
JPH05505797A (ja) 抗不整脈剤
AU4473397A (en) Novel terephthalamide derivatives
US3408353A (en) 1, 3, 4, 9b-tetrahydro-2h-indeno(1, 2-c)pyridine derivatives
DE3109794A1 (de) &#34;bluthochdruck senkende amine&#34;
CA2078700C (en) Imidazolylmethyl-pyridines
US3634508A (en) Phenylacetylguanidines
EP0215250B1 (en) 2-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3049546A (en) Process for the decarbalkoxylation of alkyl esters of unsaturated, nitrogencontaining carboxylic acids
ES2912409T3 (es) Intermedios y procesos para la preparación de linagliptina y sus sales
HU179951B (en) Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
US5856343A (en) Imidazolylmethyl-pyridines used for senile dementia
US2910479A (en) Certain 4-pyridyl thiazoline-2-ones and process
JP2640245B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
HU193785B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives
IL27999A (en) Naphthyl-and tetrahydronaphthyl-formamidines
DE1967178C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinuclidinyl-4-chinolinmethanolderivaten
SATOH et al. Studies on Nilvadipine. II. Synthesis and Structure-Activity Relationships of 2-Hydroxymethyl-and 2-Cyano-1, 4-dihydropyridines Containing Heteroatom-Substituted Ester at the 5-Position
US2543764A (en) Diaralkyl carbinyl esters of dialkylamino alkanoates and the production thereof
US3928360A (en) 1,3,4,9B-Tetrahydro-2H-indeno{8 1,2-c{9 pyridines