CS252844B2 - Způsob výroby nového derivátu ^-fan^l-Z-propenaminu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby nového derivátu 3-fenyl- -2-propenaminu vzorce I C = CH - CH, I 2 CHOH-C.Hc- 6 5 CH, (I) ve formě isomeru E a solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se působí organohořečnatým derivátem obecného vzorce III MgXo (III) kde XQ znamená atom halogenu,na vzorce IV C.Hc - CH - C - C - CH, - N 6 5 » 2 OH sloučeninu CH, (IV) CH~ O N načež se výsledný produkt izoluje a popřípadě převede na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska. Sloučeninu vzorce I je možno užít v lékařství jako antidepresivum.

Description

(54) Způsob výroby nového derivátu ^-fan^l-Z-propenaminu

Způsob výroby nového derivátu 3-fenyl-2-propenaminu vzorce I

C = CH - CH,

I ²

CHOH-C.Hc6 5

CH,

(I) ve formě isomeru E a solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se působí organohořečnatým derivátem obecného vzorce III

MgX_o (III) kde

X_Q znamená atom halogenu,na vzorce IV

C.H_c - CH - C - C - CH, - N 6 5 » 2

OH sloučeninu

CH, (IV)

CH~ načež se výsledný produkt izoluje a popřípadě převede na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska. Sloučeninu vzorce I je možno užít v lékařství jako antidepresivum.

Vynález se týká způsobu výroby nového derivátu 3-fenyl-2-propenaminu vzorce I ch₃ (I) ^CH3

CHOH-CgHg a isomeru formy E a solí, přijatelných z farmaceutického hlediska.

Při provádění způsobu podle vynálezu je možno získat sloučeninu vzorce I působením organohořečnatého derivátu obecného vzorce III

(III) kde

X_Q znamená atom halogenu, s výhodou atom bromu, na sloučeninu vzorce IV CH,

C,H_c - CH - C S c - CH, - N 6 5 I ² \

ÍH

CH, (IV) .

Postupuje se způsobem, který je v oboru pro reakci organohořečnatého derivátu na acetylenový derivát bez ovlivnění zbytku molekuly.

Produkt vzorce IV je možno získat působením benzaldehydu na dimetylpropargylamin vzorce V ^^CH3 (V) .

CH,

Reakce se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, například v 1,2-dimethoxyetanu při teplotě v rozmezí -40 až 0 °C po zavedení kovu do dimetylpropargylaminu jakýmkoliv způsobem, například působením organokovové báze jako n-butyllithia v roztoku v hexanu při teplotě -70 °C.

Dimetylpropargylamin je možno získat působením dimetylaminu na propargylbromid podle publikace M. Gaudemar, Ann, Chim. (France) 13, 161, 1956.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno čistit běžným způsobem, například krystalizaeí, chromatografií nebo postupnou extrakcí v kyselém a zásaditém prostředí.

Nové sloučeniny obecného vzorce I jg možno popřípadě převést na adiční soli s kyselinami v organickém rozpouštědle, například v alkoholu, ketonu,' esteru nebo chlorovaném rozpouštědle. Vzniklá sůl se vysráží po případném zahuštění roztoku a pak se oddělí filtrací nebo dekantagí.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti, které dovoluji jejich použití jako antidepresivních látek.

Tyto látky jsou účinné například jako antagonistické sloučeniny v případě deprese, která byla vyvolána tetrabenazinem u myší v dávkách 1 až 100 mg/kg při perorálním podání.

Dávka DL^q se u sloučenin^ vyrobených způsobem podle vynálezu pohybuje obvykle v rozmezí 50 až 900 mg/kg při perorálnlm podáni.

Z belgického patentového spisu č.' 781 105 jsou známy 2-propenaminové deriváty s antidepresivními vlastnostmi. Žádný z uvedených výsledných produktů však v molekule neobsahuje skupinu -CHOH- a ani jiné známé publikace neuvádějí, ze by tato skupina kdy byla do uvedených sloučenin zavedena.

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít v lékařství jako takové nebo ve formě jejich soli, přijatelných z farmaceutického hlediska, tj. netoxickýoh v podávaných dávkách.

Jako příklad solí, použitelných z farmaceutického hlediska je možno uvést soli s anorganic kými kyselinami, například hydrochloridy, sulfáty, nitráty, fosfáty, nebo soli s kyselinami organickými, například acetáty, propionáty, sukcináty, benzoáty, fumaráty, maleáty, methansulfonáty, isothioáty, theofyllinacetáty, salicyláty, fenolftaleináty, metylen-bisnaftoáty nebo substituční deriváty svrchu uvedených sloučenin.

V následujících příkladech vynálezu bude osvětleno praktické provedení způsobu podle vynálezu. V některých příkladech byly výsledné produkty čištěny velmi rychlou ohromatografií na krátkém sloupci při tlaku přibližně 50 kPa při použití oxidu křemičitého s velikostí částic 40 až 63 /im, jak je uvedeno v publikaci W. C. Still, M. Kahn a A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978.

Příklad

K suspenzi 3,85 g hořčíkových štěpin ve 100 ml etyletheru se po kapkách přidá v průběhu 1 hodiny roztok 24,8 g brombenzenu ve 120 ml etyletheru. K získanému černému roztoku se v průběhu 15 minut přidá 10 g 4-diametylamini-l-fenyl-2-butin-l-olu ve 30 ml etyletheru.

Pak se reakční směs zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem na 3 hodiny a 30 minut a pak se vlije do směsi 400 g ledu a 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného.

Organická fáze se oddělí slitím a vodná fáze se dvakrát extrahuje 200 ml metylenchloridu. Organické fáze se slijí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruji a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií, přičemž jako eluční činidlo se užije směs metanolu a etylacetátu v objemovém poměru 60:40. Frakce 18 až 39 se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se po překrystalování odparku z isopropyletheru získá 3,9 g 4;dimetylamino-l,2-difenyl-2-butin-l-olu (E) ,ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 113 °C.

4-Dimetylamino”l-fenyl-2-butin-l-ol je možno získat následujícím způsobem:

K roztoku 33,2 g Ν,Ν-dimetylpropargylaminu ve 4 ml 1,2-dimethoxyetanu.se v dusíkové atmosféře při teplotě přibližně -70 °Č přidá 280 ml roztoku n-butýllithia v hexanu o koncentraci 1,55 Μ. K získané suspenzi se přidá při teplotě přibližně -30 °C roztok 42,4 g benzaldehydu ve 100 ml 1 ,.2-dimethoxyetanu. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě přibližně O °C a pak se přidá 20 ml destilované vody. Vzniklá suspenze se zfiltruje. Roztok se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpař! do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 72,3 g 4-dimetylamino-l-fenyl-2-butin-l-olu ve formě žluté olejovité kapaliny o R^ 0,56 při chromatografii na tenké vrstvě oxidu hlinitého při použití etylacetátu jako elučního činidla.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   Způsobem výroby nového derivátu 3-fenyl-2-propenaminu vzorce I ve formě isomeru E a solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se působí organohořečnatým derivátem obecného vzorce XIX

   MgX_o (III) kde

   Χθ znamená atom halogenu, na sloučeninu vzorce IV 0Η₃

   C,H_r - CH - C » C - CH, - Nζ ^{6 5} I ² \

   I ^X CH

   OH ⁰ načež se výsledný produkt izoluje a popřípadě převede na isomer E a/nebo na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.