CS252842B2

CS252842B2 - Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production

Info

Publication number: CS252842B2
Application number: CS86553A
Authority: CS
Inventors: Jean-Claude Barriere; Jean-Pierre Corbet; Claude Cotrel; Daniel Farge; Jean-Marc Paris
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1984-02-16
Filing date: 1986-01-24
Publication date: 1987-10-15
Also published as: CS55586A2; CS252845B2; CS252841B2; CS55686A2; CS55286A2; CS252844B2; CS252843B2

Description

252842 2 kde

R a A mají svrchu uvedený význam, působením merkaptanu obecného vzorce II A - SH (II) kde

A má svrchu uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce III

CH - CH /^3 CH- (III)

Hal kde R má svrchu uvedený význam,

Hal znamená atom halogenu, například chloru nebo bromu aΘ

X znamená anion, například anion halogenidový, chlorečnanový, chlorístanový, fosfo-rečnanový nebo fluorboritanový, s následnou redukcí takto získaného meziproduktu obecnéhovzorce IV

C = CH - CH

I

S - A ® CH^N·/ CH3 (IV) kde R, A a X* mají svrchu uvedený význam.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se obvykleprovádí v chlorovaném rozpouštědle, alkoholu nebo éteru nebo ve směsi těchto rozpouštědelza přítomnosti sloučeniny, která váže kyselinu, například trietylaminu při teplotě 0 až20 °C.

Redukce meziproduktu obecného vzorce IV se obvykle provádí prostřednictvím borohydridualkalického kovu, například borohydridu sodíku v rozpouštědle, v němž byla provedenakondenzace obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno získat působením oxyhalogenidu fosforu nasloučeninu obecného vzorce V

kde R má svrchu uvedený význam.

Postup se obvykle provádí v chlorovaném rozpouštědle, například v metylenchloridupři teplotním rozmezí 0 až 20 °C. 3 252842 K uskutečnění reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorceIII není zapotřebí sloučeninu obecného vzorce III izolovat. Po svrchu uvedené přípravěsloučeniny obecného vzorce III stačí do reakční směsi přidat sloučeninu obecného vzorceII a látku, která váže kyselinu a pak provádět reakci při teplotě 0 až 20 °C, načež semeziprodukt obecného vzorce IV redukuje in sítu, jak bylo svrchu popsáno.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno získat aplikací nebo přizpůsobením způsobu,který byl popsán v publikaci H. Meerwein, W. Florian, N. Schon a G. Stopp, Ann. Chem. 641, 1, 1961. Při provádění způsobu podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce I,v nichž Y znamená sulfinylový zbytek a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam následnouoxidací sloučeniny obecného vzorce IA získané svrchu uvedeným způsobem.

Oxidaci je možno provádět při použití činidla, běžně užívaného pro převádění sirníkuna sulfoxid nebo na sulfon, postup se provádí ve vhodném rozpouštědle bez ovlivnění zbytkumolekuly. Je například možno užít peroxid vodíku v acetonu nebo v kyselině octové, jodistanalkalického kovu v alkoholu nebo v acetonitrilu, karboxyl obsahující peroxykyselinu (perocto-vou, perbenzoovou, m-chlorperbenzoovou, p-nitroperbenzoovou nebo perftalovou) v éteru(například dioxanu nebo terrahydrofuranu) nebo v chlorovaném rozpouštědle (napříkladv metylenchloridu nebo dichlorethanu), v kyselině octové nebo ve směsi svrchu uvedenýchrozpouštědel. V případě, že má být získán sulfoxid, tj. sloučenina obecného vzorce I, v němž Y znamenásulfinylový zbytek, je zvlášt výhodné provádět postup v metylenchloridu za přítomnostidvou ekvivalentů oxidačního činidla, s výhodou kyseliny m-chlorperbenzoové při teplotěpřibližně 0 °C, s výhodou za přítomnosti jednoho ekvivalentu anorganické kyseliny.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno čistit běžným způsobem, například krystalizacíchromatografií nebo postupnou extrakcí v kyselém nebo bazickém prostředí.

Pokud sloučeniny obecného vzorce I a jejich meziprodukty existují ve formě E neboZ, je možno je z reakční směsi izolovat odděleně, například chromatografií.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno popřípadě převést na adiční soli s kyselinamiv organickém rozpouštědle, například v alkoholu, ketonu, esteru, nebo chlorovaném rozpouštědleVzniklá sůl se vysráží po případném zahuštění roztoku a pak se oddělí filtrací nebo dekantací.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti,které dovolují jejich použití jako antidepresivních látek.

Tyto látky jsou účinné například jako antagonistické sloučeniny v případě deprese,která byla vyvolána tetrabenzaminem u myší v dávkách 1 až 100 ml/kg při perorálním podání. Dávka DLj-q se u sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu pohybuje obvykle v rozmezí50 až 900 mg/kg při perorálním podání. Z belgického patentového spisu č. 781 105 jsou známy 2-propenaminové deriváty s anti-depresivními vlastnostmi. Žádný z uvedených výsledných produktů však v molekule neobsahujeskupinu -CHOH- a ani jiné známé publikace neuvádějí, že by tato skupina kdy byla do uvedenýchsloučenin zavedena.

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít v lékařství jako takové nebo ve formě jejichsolí, přijatelných z farmaceutického hlediska, tj. netoxických v podávaných dávkách. í 252842 4

Jako příklad solí, použitelných z farmaceutického hlediska je možno uvést soli s anorganickými kyselinami, například hydrochlorídy, sulfáty, nitráty, fosfáty, nebo soli s kyselinamiorganickými, například acetáty, propionáty, sukcináty, benzoáty, fumaráty, maléáty, metansulfonáty, isothionáty, theofyllinacetáty, salicyláty, fenolftaleináty, metylen-bisnafto-áty nebo substituční deriváty svrchu uvedených sloučenin. V následujících příkladech bude vysvětleno praktické provedení způsobu podle vynálezu. V některých příkladech byly výsledné produkty čištěny velmi rychlou chromatografií nakrátkém sloupci při tlaku přibližně 50 kPa při použití oxidu křemičitého s velikostí částic40 až ^pm, jak je uvedeno v publikaci W. C. Still, M. Kahn a A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1987. Příklad 1 K roztoku 5 g 3-dimetylaminoakrylfenonu v 16 ml metylenchloridu se po kapkách přiteplotě O °C přidá 2,5 ml oxychloridu fosforečného v roztoku v 6 ml metylenchloridu. Směsse míchá 15 minut při teplotě O °C a pak ještě 30 minut při teplotě 20 °C, načež se teplotaznovu upraví na 0 °C. Vzniklá sraženina se rozpustí přidáním 5 ml metanolu. Pak se pokapkách přidá 8 ml trietylaminu a 3,15 ml thiafenolu v roztoku 10 ml metylenchloridu.

Směs se míchá 2 hodiny a 30 minut při teplotě 20 °C, pak se přidá 30 ml metanolu a 1 gkyanoborohydridu sodíku při teplotě 0 °C a pak se směs míchá ještě 3 hodiny při teplotě20 °C. Pak se směs odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Získaná pevnálátka se rozpustí v chloroformu a roztok se /filtruje. Organická fáze se odpaří do suchaza sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Získaný odparek se rozpustí ve vodě a roztokse alkalizuje na pH 10 přidáním 35% vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se extrahujemetylenchloridem. Příklad 2

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 80 g 3-dimetyl-aminoakrylfenonu, 40 ml oxychloridu fosforečného, 50,3 ml thiofenolu a 16 g kyanborohydridusodíku a krystalizací isomeru (Z) se izoluje po odpaření matečného louhu za sníženéhotlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C odparek, který se nechá překrystalizovat ze směsi acetonua etyletheru v objemovém poměru 25:75, čímž se získá žlutá pevná látka, která se nechápřekrystalizovat z 230 ml metyletylketonu. Tímto způsobem se získá 14,3 g hydrochloridu3-dimetylamino-3-fenyl-3-fenylthio-2-propanu (E) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání146 až 147 °C. Příklad 3

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 5 g dimety lamino-'akrylfenonu, 2,5 ml oxychloridu fosforečného, 4,13 g p-chlorthlofenolu a 1 g kyanoborohydridusodíku a po odpaření reakční směsi za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C se získáodparek, který se rozpustí v 50 ml etanolu. K získanému roztoku se přidá 12 ml roztokuplynného chlorovodíku v etyletheru o koncentraci 3 N. Vytvoří se sraženina, která se oddělífiltrací a pak nechá překrystalizovat ze 70 ml etanolu. Tímto způsobem se získá 3,4 ghydrochloridu 3-(4-chlorfenylthio)-l-dimetylamino-3-fenylthio-2-propenu (Z) ve formě bíléhoprášku o teplotě tání 226 °C. Příklad 4

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 10 g 3-dimetylamino-akrylfenonu, 5 mi oxychlor/ fosforečného, 6,35 g 4-metkaptopyr.idinu a 2 g kyanburhydridusodíku, čímž se získá šp; tvé bílý odparek, který se rozpustí ve 100 ml vody. Získanýroztok se okyselí na pH 2 přidáním vodného roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkovéa pak se dvakrát prom/3? 50 ml etyletheru. 5 252842

Vodná fáze se upraví na pH 10 přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidusodného a pak se extrahuje metylenchloridem. Výsledná organická fáze se vysuší síranemsodným, zfiltruje se a odpatí do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímžse získá červeně zbarvený odparek, který se podrobí chromatografii na silikagelu, přičemžjako eluční činidlo se užije směs metylenchloridu a metanolu v objemovém poměru 95:5 aodebírají se frakce po 200 ml. Frakce 13 až 25 se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPapři teplotě 30 °C. Získá se odparek, který se rozpustí v 15 ml etanolu. K tomuto roztoku se přidá 20 mlroztoku kyseliny štavelové v etanolu o koncentraci 1,2 N. Vytvoří se sraženina, kteráse oddělí filtrací a nechá se překrystalizovat ze 110 ml směsi acetonitrilu a etanoluv objemovém poměru 20:80. Tímto způsobem se získají 3 g seskvioxalátu l-dimetylamino-3-fenyl--3-(4-pyridylthio)-2-propenu (Z) ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 173 °C. Přík.lad5

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 10 g 1-(4-chlofenyl)--3-dimetylamino-2-propen-l-onu, 4,2 ml oxychloridu fosforečného, 5,2 ml thiofenolu a 1,79 gkyanborohydridu sodíku, čímž se získá oranžový odparek, který se rozpustí ve 100 ml vody.

Roztok se alkalizuje na pH 10 přidáním vodného roztoku koncentrovaného hydroxidu sodnéhoa pak se extrahuje metylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrujese a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Získaný odpadekse čistí velmi rychlou chromatografii, přičemž jako eluční činidlo se užije směs metylen-chloridu a metanolu v objemovém poměru 95:5. Frakce 33 až 60 se odpaří do sucha za sníženéhotlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímž se získá 7,8 g žluté olejovité kapaliny, Tato kapalinase rozpustí v 50 ml acetonu a získaná pevná látka se smísí s 20 ml roztoku kyseliny štavelovév acetonu o koncentraci 1,3 M. Vysrážená bílá pevná látka se oddělí filtrací a nechá sepřekrystalyzovat ze 130 ml etanolu. Tímto způsobem se získají 3 g oxalátu kyseliny 3-(4--chlorfenyl)-l-dimetylamino-3-fenylthio-2-propenu (Z) ve formě bílých krystalů o teplotětání 183 °C. 1-(4-Chlorfenyl)-3-dimetylamino-2-propen-l-on je možno získat způsobem, popsanýmv publikaci H. Meerwein, W. Floriart, -N. "Schon a G. Stopp, Ann. Chem. 641, 1 (1961). Příklad6'

Postupuje se obdobným způsobem, jako v příkladu 1, avšak vychází se z 10 g 1-(4-fluorfenyl-3-dimetylamino-2-propen-l-onu, 4,76 ml oxychloridu fosforečného, 5, 57 ml fhiofenolui ' , 92 g kyanborohydridu sodíku, čímž se získá odparek, který se rozpustí v chloroformu.

Roztok se pak upraví na Ph 10 přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného.Organická fáze se slije a vodná fáze se extrahuje metylenchloridem. Organické fáze seslijí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPapři teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá odparek, který se rozpustí ve 30 ml isopropanolu. K roztoku se přidá 12 ml roztoku plynného chlorovodíku v etyletheru o koncentraci 3 N. Výsledná lát;·-.:·. se vysráží, se oddělí filtrací, a nechá se překrystalovat ze 30 ml isopropanolu. Tímto způsobem se získá 3,3 g hydrochloridu l-dimetylamino-3-(4-fluorfenyl)--3-fenylthio~2~propenu (E) ve formě' bílé pevné látky o teplotě tání 160 °C. 1-(4-Fluorfenyl)-3-dimetylamino-2-propen-l-on je možno získat způsobem, který bylpopsán v publikaci H. Meerwein, W. Florian, N. Schon a G. Stopp, Ann. Chem. 641, 1 (1961). 252842 6 Příklad 7 Z matečných louhů po krystalizaci, které byly získány v příkladu 6, se po odpařenírozpouštědel získá odparek, který se rozpustí v 50 ml vody. Získaný roztok se alkalizujena pH 10 koncentrovaným vodným roztokem hydroxidu sodného. Po extrakci metylenchloridemse organická fáze vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se do sucha. Tímto způsobemse získá oranžový olej, který se čistí velmi rychle chromatografií, přičemž jako elučníčinidlo se užije směs metylenchloridu a metanolu v objemovém poměru 95:5. Frakce 33 až100 se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímž se získá odparek, kterýse rozpustí ve 40 ml etanolu. K tomuto roztoku se přidá 30 ml roztoku kyseliny štavelovév acetonu o koncentraci 1,1 M.

Vysráží se pevná látka, která se oddělí filtrací a nechá se překrystalovat ze 40 mletanolu. Tímto způsobem se získá 2,5 g oxalátu l-dimetylamino-3-(4-fluorfenylthio)-3-fenyl--2-propenu (Z) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 163 °C. Příklad 8

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 10 g l-(4--bromfenyl)-3-dimetylamino-2-propen-l-onu, 3,64 g oxychloridu fosforečného, 4,2 ml thiofenolua 1,47 g kyanborohydridu sodíku, čímž se získá odparek, který se rozpustí v chloroformu.

Roztok se upraví na pH 10 přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného. Organic-ká fáze se slije a vodná fáze se extrahuje metylenchloridem. Organické fáze se slijí,vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,6 kPa při teplotě30 °C, čímž se získá odparek, který se rozpustí ve 30 ml isopropanolu. K získanému roztokuse přidá 13 ml roztoku plynného chlorovodíku v etyletheru o koncentraci 3 N. Vysráží sebílá pevná látka, která se oddělí filtrací a nechá se dvakrát překrystalizovat z 40 mlisopropanolu. Tímto způsobem se získá 4,8 g hydrochloridu 3-(4-bromfenyl-l-dimetylamino)--3-fenylthio-2-propenu (E) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 187 °C. l-(4-Bromfenyl)-3-dimetylamino-2-propen-l-on je možno získat způsobem, popsanýmv publikaci H. Meerwein, W. Florian, N. Schon a G. Stopp, Ann. Chem. 641, 1 (1961). Příklad9 Z matečných louhů po krystalizaci, získaných v příkladu 8, se po odpaření rozpouštědelzíská odparek, který se rozpustí ve 100 ml vody. Získaný roztok se alkalizuje na pH 10 při-dáním vodného roztoku hydroxidu sodného. Po extrakci metylenchloridem se organická fázevysuší síranem sodným, zfiltruje se a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPapři teplotě 30 °C. Získá se odparek, který se rozpustí ve 20 ml etanolu. K získanému roztokuse přidá 10 ml roztoku kyseliny štavelové v acetonu o koncentraci 1,7 M, Vysráží se bílápevná látka, která se oddělí filtrací a nechá se překrystalizovat ze 160 ml etanolu. Tímtozpůsobem se získá 3,7 g směsi oxalátu 3-(4-bromfenyl)-l-dimetylamino-3-fenylthio-2-propanu(Z) a 3-(4-bromfenyl)-l-dimetylamino-3-fenylthio-2-propanu (E) ve formě bílé krystalickélátky o teplotě tání 281 °C, obě látky se získají v hmotnostním poměru 75:25. Příklad 10

Poskytuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 5 g 3-dimetyl-aminoakrylfenonu, 2,47 ml oxychloridu fosíorečného, 5,39 g 4-brom-thiofenolu a 1 g kyanborohydridusodíku, čímž se získá špinavě bílý odparek, který se smísí s chloroformem.«Vzniklý roztokse zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 10. Po slití chloroformové fázese vodná fáze ixtrahuje metylenchloridem. Organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným,zfiltrují á odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Tímto způsobemse získá odparek, který se rozpustí v 60 ml etanolu. K tomuto roztoku se přidá 7,7 mletherového roztoku plynného chlorovodíku o koncentraci 3 N.

Claims

252842 Vysráží se bila pevná látka, která se oddělí filtrací a nechá se překrystalizovatze směsi isopropanolu a metanolu v objemovém poměru 60:40, Tímto způsobem se získá 1,8 ghydrochloridu 3-(4-bromfenylthio)-l-dimetylamino-3-fenyl-2-propenu (Z) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 252 °C. Příklad 11 K roztoku 6 g hydrochloridu l-dimetylamino-3-fenyl-3-fenylthio-2-propenu (Z) v 68 mldichlormetanu se přidá při teplotě 0 °C celkem 4,7 g kyseliny m-chlorperbenzoové. Po 24 hodi-nách míchání při teplotě 20 °C se přidá ještě 4,7 g kyseliny m-chlorperbenzoové a pakse směs míchá ještě 3 hodiny. Pak se reakční směs vlije do 100 ml vody. Roztok se upravína pH 10 přidáním 35% vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se extrahuje metylenchloridem. Organická fáze se slije, vysuší síranem sodným, zfiltruje se a pak se odpaří do suchaza sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá odparek, který serozpustí v 10 ml etanolu. K roztoku se přidá 6 ml roztoku plynného chlorovodíku v etyletheruo koncentraci 3N a vysrážená pevná látka se oddělí filtrací a nechá se překrystalizovatze směsi 60 ml etanolu a 5 ml acetonitrilu. Tímto způsobem se získají 2 g hydrochloridul-dimetylamino-3-fenyl-3-fenylsulfinyl-2-propenu (Z) jako bílá krystalická, látka o teplotětání 268 °C za rozkladu. Hydrochlorid l-dimetylamino-3-fenyl-3-fenylthio-2-propen (Z) je možnozískat způsobem podle příkladu 1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU Způsob výroby nových derivátů 3-fenyl-2-propenaminu obecného vzprce I

kde R znamená atom vodíku nebo atom halogenu, A znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo alkylovýmzbytkem s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo pyridylový zbytek. Y znamená atom síry nebo sulfinylový zbytek, jakož i z farmaceutického hlediskapřijatelných solí těchto sloučenin a všech geometrických i optických isomerů a jejichsměsí, vyznačující se tím, že se uvede do reakce merkaptan obecného vzorce II A - SH (II) kde A má svrchu uvedený význam , se sloučeninou obecného vzorce III C = CH - CH = N © ^CH3 , Q (III) Hal kde R má svrchuHal znamenáΧ'β znamená uvedený význam,atom halogenu aanion,

252842 načež se redukuje získaný meziprodukt obecného vzorce IV C = CH I S - A

(IV) kde R, A a X' mají význam, k získání produktu obecného vzorce I, v němž Y znamená atom sírya ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, tj. produktu obecného vzorce IA

následně se izoluje výsledný produkt který se popřípadě převede na sůl, použitelnou z tera-peutického hlediska nebo se oxiduje na jinou sloučeninu obecného vzorce I, v němž Y znamenásulfinglový zbytek a ostatní substituenty mají výše uvedený význam a tento produkt se popřípaděizoluje nebo se převede na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska, načež se popřípaděvždy převede na geometrický nebo optický isomer nebo na směs isomerů. Severografia, n. p., MOST Cena 2,40 Kčs