CS252842B2

CS252842B2 - Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production

Info

Publication number: CS252842B2
Application number: CS86553A
Authority: CS
Inventors: Jean-Claude Barriere; Jean-Pierre Corbet; Claude Cotrel; Daniel Farge; Jean-Marc Paris
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1984-02-16
Filing date: 1986-01-24
Publication date: 1987-10-15
Also published as: CS55286A2; CS252843B2; CS252844B2; CS55686A2; CS55586A2; CS252841B2; CS252845B2

Description

252842 2 kde252842 2 where

R a A mají svrchu uvedený význam, působením merkaptanu obecného vzorce II A - SH (II) kdeR and A are as defined above with mercaptan of formula II A - SH (II) wherein

A má svrchu uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce IIIA is as defined above for a compound of formula III

CH - CH /^3 CH- (III)CH - CH / ^ 3 CH- (III)

Hal kde R má svrchu uvedený význam,Hal wherein R is as defined above,

Hal znamená atom halogenu, například chloru nebo bromu aΘHal represents a halogen atom such as chlorine or bromine

X znamená anion, například anion halogenidový, chlorečnanový, chlorístanový, fosfo-rečnanový nebo fluorboritanový, s následnou redukcí takto získaného meziproduktu obecnéhovzorce IVX is an anion, for example a halide, chlorate, chloroate, phosphate or fluoroborate anion, followed by reduction of the general formula IV intermediate thus obtained

C = CH - CHC = CH-CH

IAND

S - A ® CH^N·/ CH3 (IV) kde R, A a X* mají svrchu uvedený význam.S - A ® CH 2 N / CH 3 (IV) wherein R, A and X * are as defined above.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se obvykleprovádí v chlorovaném rozpouštědle, alkoholu nebo éteru nebo ve směsi těchto rozpouštědelza přítomnosti sloučeniny, která váže kyselinu, například trietylaminu při teplotě 0 až20 °C.The reaction of a compound of formula (II) with a compound of formula (III) is usually carried out in a chlorinated solvent, alcohol or ether or a mixture of these solvents in the presence of an acid-binding compound, for example triethylamine, at 0 to 20 ° C.

Redukce meziproduktu obecného vzorce IV se obvykle provádí prostřednictvím borohydridualkalického kovu, například borohydridu sodíku v rozpouštědle, v němž byla provedenakondenzace obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.The reduction of the intermediate of formula (IV) is usually carried out by means of a borohydride alkaline metal, for example sodium borohydride in a solvent in which the coupling of formula (II) with a compound of formula (III) is carried out.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno získat působením oxyhalogenidu fosforu nasloučeninu obecného vzorce VCompounds of formula (III) may be obtained by treatment with a phosphorus oxyhalide compound of formula (V)

kde R má svrchu uvedený význam.wherein R is as defined above.

Postup se obvykle provádí v chlorovaném rozpouštědle, například v metylenchloridupři teplotním rozmezí 0 až 20 °C. 3 252842 K uskutečnění reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorceIII není zapotřebí sloučeninu obecného vzorce III izolovat. Po svrchu uvedené přípravěsloučeniny obecného vzorce III stačí do reakční směsi přidat sloučeninu obecného vzorceII a látku, která váže kyselinu a pak provádět reakci při teplotě 0 až 20 °C, načež semeziprodukt obecného vzorce IV redukuje in sítu, jak bylo svrchu popsáno.The process is usually carried out in a chlorinated solvent, for example methylene chloride, at a temperature range of 0 to 20 ° C. In order to carry out the reaction between the compound of formula II and the compound of formula III, it is not necessary to isolate the compound of formula III. After the above preparation of the compound of formula (III), a compound of the formula (II) and an acid-binding agent are then added to the reaction mixture and then the reaction is carried out at a temperature of 0 to 20 ° C, whereupon the semi-product of the formula (IV) is reduced in situ as described above.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno získat aplikací nebo přizpůsobením způsobu,který byl popsán v publikaci H. Meerwein, W. Florian, N. Schon a G. Stopp, Ann. Chem. 641, 1, 1961. Při provádění způsobu podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce I,v nichž Y znamená sulfinylový zbytek a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam následnouoxidací sloučeniny obecného vzorce IA získané svrchu uvedeným způsobem.Compounds of formula V may be obtained by application or adaptation of the method described by H. Meerwein, W. Florian, N. Schon and G. Stopp, Ann. Chem. 641, 1, 1961. The process of the present invention provides compounds of formula I wherein Y is a sulfinyl radical and the other symbols are as defined above by subsequent oxidation of a compound of formula IA as described above.

Oxidaci je možno provádět při použití činidla, běžně užívaného pro převádění sirníkuna sulfoxid nebo na sulfon, postup se provádí ve vhodném rozpouštědle bez ovlivnění zbytkumolekuly. Je například možno užít peroxid vodíku v acetonu nebo v kyselině octové, jodistanalkalického kovu v alkoholu nebo v acetonitrilu, karboxyl obsahující peroxykyselinu (perocto-vou, perbenzoovou, m-chlorperbenzoovou, p-nitroperbenzoovou nebo perftalovou) v éteru(například dioxanu nebo terrahydrofuranu) nebo v chlorovaném rozpouštědle (napříkladv metylenchloridu nebo dichlorethanu), v kyselině octové nebo ve směsi svrchu uvedenýchrozpouštědel. V případě, že má být získán sulfoxid, tj. sloučenina obecného vzorce I, v němž Y znamenásulfinylový zbytek, je zvlášt výhodné provádět postup v metylenchloridu za přítomnostidvou ekvivalentů oxidačního činidla, s výhodou kyseliny m-chlorperbenzoové při teplotěpřibližně 0 °C, s výhodou za přítomnosti jednoho ekvivalentu anorganické kyseliny.The oxidation may be carried out using a reagent commonly used to convert sulfide sulfoxide or sulfone, the process being carried out in a suitable solvent without affecting the residual molecule. For example, hydrogen peroxide in acetone or acetic acid, iodoalkalic acid in alcohol or acetonitrile, a carboxyl containing peroxyacid (peracetic, perbenzoic, m-chloroperbenzoic, p-nitroperbenzoic or perftalic) can be used in an ether (e.g. dioxane or terrahydrofuran) or in a chlorinated solvent (for example methylene chloride or dichloroethane), in acetic acid or in a mixture of the above solvents. In order to obtain a sulfoxide, i.e. a compound of formula I wherein Y is a sulfinyl radical, it is particularly preferred to carry out the process in methylene chloride with the presence of equivalents of oxidizing agent, preferably m-chloroperbenzoic acid, at a temperature of about 0 ° C, preferably at about 0 ° C. the presence of one equivalent of inorganic acid.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno čistit běžným způsobem, například krystalizacíchromatografií nebo postupnou extrakcí v kyselém nebo bazickém prostředí.The novel compounds of formula (I) may be purified by conventional means, for example by crystallization by chromatography or by sequential extraction under acidic or basic conditions.

Pokud sloučeniny obecného vzorce I a jejich meziprodukty existují ve formě E neboZ, je možno je z reakční směsi izolovat odděleně, například chromatografií.When the compounds of the formula I and their intermediates exist in the form of E or Z, they can be isolated from the reaction mixture separately, for example by chromatography.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno popřípadě převést na adiční soli s kyselinamiv organickém rozpouštědle, například v alkoholu, ketonu, esteru, nebo chlorovaném rozpouštědleVzniklá sůl se vysráží po případném zahuštění roztoku a pak se oddělí filtrací nebo dekantací.Optionally, the novel compounds of formula (I) may be converted into acid addition salts with an organic solvent, for example an alcohol, ketone, ester, or chlorinated solvent. The resulting salt is precipitated after optionally concentrating the solution and then separated by filtration or decantation.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti,které dovolují jejich použití jako antidepresivních látek.The novel compounds of the formula I and their salts have interesting pharmacological properties which allow their use as antidepressants.

Tyto látky jsou účinné například jako antagonistické sloučeniny v případě deprese,která byla vyvolána tetrabenzaminem u myší v dávkách 1 až 100 ml/kg při perorálním podání. Dávka DLj-q se u sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu pohybuje obvykle v rozmezí50 až 900 mg/kg při perorálním podání. Z belgického patentového spisu č. 781 105 jsou známy 2-propenaminové deriváty s anti-depresivními vlastnostmi. Žádný z uvedených výsledných produktů však v molekule neobsahujeskupinu -CHOH- a ani jiné známé publikace neuvádějí, že by tato skupina kdy byla do uvedenýchsloučenin zavedena.They are effective, for example, as antagonists in tetrabenzamine-induced depression in mice at doses of 1 to 100 ml / kg by oral administration. The dose of DLj-q for the compounds of the present invention is usually in the range of 50-900 mg / kg by oral administration. Belgian Patent No. 781,105 discloses 2-propenamine derivatives with anti-depressant properties. However, none of the resulting products contain a -CHOH- group in the molecule, nor do other known publications indicate that this group has been introduced into these compounds.

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít v lékařství jako takové nebo ve formě jejichsolí, přijatelných z farmaceutického hlediska, tj. netoxických v podávaných dávkách. í 252842 4The compounds of the present invention can be used in medicine as such or in the form of their pharmaceutically acceptable salts, i.e., non-toxic in the dosage administered. 252842 4

Jako příklad solí, použitelných z farmaceutického hlediska je možno uvést soli s anorganickými kyselinami, například hydrochlorídy, sulfáty, nitráty, fosfáty, nebo soli s kyselinamiorganickými, například acetáty, propionáty, sukcináty, benzoáty, fumaráty, maléáty, metansulfonáty, isothionáty, theofyllinacetáty, salicyláty, fenolftaleináty, metylen-bisnafto-áty nebo substituční deriváty svrchu uvedených sloučenin. V následujících příkladech bude vysvětleno praktické provedení způsobu podle vynálezu. V některých příkladech byly výsledné produkty čištěny velmi rychlou chromatografií nakrátkém sloupci při tlaku přibližně 50 kPa při použití oxidu křemičitého s velikostí částic40 až ^pm, jak je uvedeno v publikaci W. C. Still, M. Kahn a A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1987. Příklad 1 K roztoku 5 g 3-dimetylaminoakrylfenonu v 16 ml metylenchloridu se po kapkách přiteplotě O °C přidá 2,5 ml oxychloridu fosforečného v roztoku v 6 ml metylenchloridu. Směsse míchá 15 minut při teplotě O °C a pak ještě 30 minut při teplotě 20 °C, načež se teplotaznovu upraví na 0 °C. Vzniklá sraženina se rozpustí přidáním 5 ml metanolu. Pak se pokapkách přidá 8 ml trietylaminu a 3,15 ml thiafenolu v roztoku 10 ml metylenchloridu.Examples of pharmaceutically useful salts include salts with inorganic acids such as hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates, or salts with acidic organic acids, for example, acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, malate, methanesulfonates, isothionates, theophylline acetates, salicylates , phenolphthaleinates, methylene bisnafate or substitution derivatives of the above compounds. In the following examples, a practical embodiment of the method of the invention will be explained. In some examples, the resulting products were purified by flash column chromatography at a pressure of about 50 kPa using silica with a particle size of 40 to µm as described by W. C. Still, M. Kahn and A. Mitra, J. Org. Chem. Example 1 To a solution of 5 g of 3-dimethylaminoacrylphenone in 16 ml of methylene chloride, 2.5 ml of phosphorus oxychloride in solution in 6 ml of methylene chloride are added dropwise at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 15 min and then at 20 ° C for 30 min, then brought to 0 ° C. The resulting precipitate was dissolved by the addition of 5 mL of methanol. Then, 8 ml of triethylamine and 3.15 ml of thiaphenol in a solution of 10 ml of methylene chloride are added dropwise.

Směs se míchá 2 hodiny a 30 minut při teplotě 20 °C, pak se přidá 30 ml metanolu a 1 gkyanoborohydridu sodíku při teplotě 0 °C a pak se směs míchá ještě 3 hodiny při teplotě20 °C. Pak se směs odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Získaná pevnálátka se rozpustí v chloroformu a roztok se /filtruje. Organická fáze se odpaří do suchaza sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Získaný odparek se rozpustí ve vodě a roztokse alkalizuje na pH 10 přidáním 35% vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se extrahujemetylenchloridem. Příklad 2The mixture is stirred at 20 ° C for 2 hours 30 minutes, then 30 ml of methanol and 1 g of sodium cyanoborohydride are added at 0 ° C and then the mixture is stirred at 20 ° C for 3 hours. The mixture was evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. The solid obtained is dissolved in chloroform and the solution is filtered. The organic phase is evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. The obtained residue was dissolved in water and the solution was basified to pH 10 by addition of 35% aqueous sodium hydroxide solution and then extracted with ethylene chloride. Example 2

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 80 g 3-dimetyl-aminoakrylfenonu, 40 ml oxychloridu fosforečného, 50,3 ml thiofenolu a 16 g kyanborohydridusodíku a krystalizací isomeru (Z) se izoluje po odpaření matečného louhu za sníženéhotlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C odparek, který se nechá překrystalizovat ze směsi acetonua etyletheru v objemovém poměru 25:75, čímž se získá žlutá pevná látka, která se nechápřekrystalizovat z 230 ml metyletylketonu. Tímto způsobem se získá 14,3 g hydrochloridu3-dimetylamino-3-fenyl-3-fenylthio-2-propanu (E) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání146 až 147 °C. Příklad 3Proceeding in a similar manner to Example 1, starting from 80 g of 3-dimethylaminoacrylphenone, 40 ml of phosphorus oxychloride, 50.3 ml of thiophenol and 16 g of cyanoborohydride and isolating the isomer (Z) after evaporation of the mother liquor under reduced pressure 2 The residue is recrystallized from acetone / ethyl ether (25:75) to give a yellow solid which is recrystallized from 230 ml of methyl ethyl ketone. 14.3 g of 3-dimethylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2-propane hydrochloride (E) are obtained in the form of a white solid, m.p. Example 3

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 5 g dimety lamino-'akrylfenonu, 2,5 ml oxychloridu fosforečného, 4,13 g p-chlorthlofenolu a 1 g kyanoborohydridusodíku a po odpaření reakční směsi za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C se získáodparek, který se rozpustí v 50 ml etanolu. K získanému roztoku se přidá 12 ml roztokuplynného chlorovodíku v etyletheru o koncentraci 3 N. Vytvoří se sraženina, která se oddělífiltrací a pak nechá překrystalizovat ze 70 ml etanolu. Tímto způsobem se získá 3,4 ghydrochloridu 3-(4-chlorfenylthio)-l-dimetylamino-3-fenylthio-2-propenu (Z) ve formě bíléhoprášku o teplotě tání 226 °C. Příklad 4Proceeding in a similar manner to Example 1, but starting from 5 g of dimethylaminocrylphenone, 2.5 ml of phosphorus oxychloride, 4.13 g of p-chlorothlophenol and 1 g of cyanoborohydride and after evaporation of the reaction mixture under reduced pressure of 2.7. The residue is taken up in 50 ml of ethanol. To this solution was added 12 ml of 3 N gaseous hydrogen chloride in ethyl ether. A precipitate formed which was collected by filtration and then recrystallized from 70 ml of ethanol. 3- (4-Chlorophenylthio) -1-dimethylamino-3-phenylthio-2-propene (Z) (3.4 g) is obtained as a white powder, m.p. 226 ° C. Example 4

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 10 g 3-dimetylamino-akrylfenonu, 5 mi oxychlor/ fosforečného, 6,35 g 4-metkaptopyr.idinu a 2 g kyanburhydridusodíku, čímž se získá šp; tvé bílý odparek, který se rozpustí ve 100 ml vody. Získanýroztok se okyselí na pH 2 přidáním vodného roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkovéa pak se dvakrát prom/3? 50 ml etyletheru. 5 252842The procedure is similar to that described in Example 1, but starting from 10 g of 3-dimethylamino-acrylphenone, 5 ml of oxychloro-phosphoric acid, 6.35 g of 4-meta-pyropyridine and 2 g of cyanoborohydride to form a spike; Your white residue is dissolved in 100 mL of water. The resulting solution was acidified to pH 2 by the addition of an aqueous solution of concentrated hydrochloric acid and then washed twice with 3? 50 ml ethyl ether. 5 252842

Vodná fáze se upraví na pH 10 přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidusodného a pak se extrahuje metylenchloridem. Výsledná organická fáze se vysuší síranemsodným, zfiltruje se a odpatí do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímžse získá červeně zbarvený odparek, který se podrobí chromatografii na silikagelu, přičemžjako eluční činidlo se užije směs metylenchloridu a metanolu v objemovém poměru 95:5 aodebírají se frakce po 200 ml. Frakce 13 až 25 se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPapři teplotě 30 °C. Získá se odparek, který se rozpustí v 15 ml etanolu. K tomuto roztoku se přidá 20 mlroztoku kyseliny štavelové v etanolu o koncentraci 1,2 N. Vytvoří se sraženina, kteráse oddělí filtrací a nechá se překrystalizovat ze 110 ml směsi acetonitrilu a etanoluv objemovém poměru 20:80. Tímto způsobem se získají 3 g seskvioxalátu l-dimetylamino-3-fenyl--3-(4-pyridylthio)-2-propenu (Z) ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 173 °C. Přík.lad5The aqueous phase is adjusted to pH 10 by addition of concentrated aqueous sodium hydroxide solution and then extracted with methylene chloride. The resulting organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 DEG C. to give a red residue which is chromatographed on silica gel using methylene chloride / methanol (v / v) as eluent. 95: 5 ratio and 200 ml fractions are collected. Fractions 13 to 25 are evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C. A residue is obtained which is dissolved in 15 ml of ethanol. To this solution was added 20 mL of 1.2 N oxalic acid solution in ethanol. A precipitate formed which was collected by filtration and recrystallized from 110 mL of acetonitrile / ethanol (20:80). 3 g of 1-dimethylamino-3-phenyl-3- (4-pyridylthio) -2-propene (Z) sesquioxalate are thus obtained in the form of a white crystalline solid, m.p. Přík.lad5

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 10 g 1-(4-chlofenyl)--3-dimetylamino-2-propen-l-onu, 4,2 ml oxychloridu fosforečného, 5,2 ml thiofenolu a 1,79 gkyanborohydridu sodíku, čímž se získá oranžový odparek, který se rozpustí ve 100 ml vody.The procedure is as in Example 1, but starting from 10 g of 1- (4-chlorophenyl) -3-dimethylamino-2-propen-1-one, 4.2 ml of phosphorus oxychloride, 5.2 ml of thiophenol and 1 ml of phosphorus oxychloride. Sodium sodium cyanoborohydride to give an orange residue which is dissolved in 100 ml of water.

Roztok se alkalizuje na pH 10 přidáním vodného roztoku koncentrovaného hydroxidu sodnéhoa pak se extrahuje metylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrujese a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Získaný odpadekse čistí velmi rychlou chromatografii, přičemž jako eluční činidlo se užije směs metylen-chloridu a metanolu v objemovém poměru 95:5. Frakce 33 až 60 se odpaří do sucha za sníženéhotlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímž se získá 7,8 g žluté olejovité kapaliny, Tato kapalinase rozpustí v 50 ml acetonu a získaná pevná látka se smísí s 20 ml roztoku kyseliny štavelovév acetonu o koncentraci 1,3 M. Vysrážená bílá pevná látka se oddělí filtrací a nechá sepřekrystalyzovat ze 130 ml etanolu. Tímto způsobem se získají 3 g oxalátu kyseliny 3-(4--chlorfenyl)-l-dimetylamino-3-fenylthio-2-propenu (Z) ve formě bílých krystalů o teplotětání 183 °C. 1-(4-Chlorfenyl)-3-dimetylamino-2-propen-l-on je možno získat způsobem, popsanýmv publikaci H. Meerwein, W. Floriart, -N. "Schon a G. Stopp, Ann. Chem. 641, 1 (1961). Příklad6'The solution was basified to pH 10 by addition of aqueous concentrated sodium hydroxide solution and then extracted with methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C. The residue is purified by flash chromatography, eluting with methylene chloride / methanol (95: 5). Fractions 33-60 are evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C to give 7.8 g of a yellow oil, dissolved in 50 ml of acetone and mixed with 20 ml of oxalic acid solution. The precipitated white solid was collected by filtration and allowed to recrystallize from 130 mL of ethanol. 3 g of 3- (4-chlorophenyl) -1-dimethylamino-3-phenylthio-2-propene (Z) oxalate are thus obtained in the form of white crystals of 183 ° C. 1- (4-Chlorophenyl) -3-dimethylamino-2-propen-1-one can be obtained as described in H. Meerwein, W. Floriart, -N. "Schon and G. Stopp, Ann. Chem. 641, 1 (1961).

Postupuje se obdobným způsobem, jako v příkladu 1, avšak vychází se z 10 g 1-(4-fluorfenyl-3-dimetylamino-2-propen-l-onu, 4,76 ml oxychloridu fosforečného, 5, 57 ml fhiofenolui ' , 92 g kyanborohydridu sodíku, čímž se získá odparek, který se rozpustí v chloroformu.Proceeding in a similar manner to Example 1, but starting from 10 g of 1- (4-fluorophenyl-3-dimethylamino-2-propen-1-one, 4.76 ml of phosphorus oxychloride, 5. 57 ml of phhiophenol, 92). g of sodium cyanoborohydride to give a residue which is dissolved in chloroform.

Roztok se pak upraví na Ph 10 přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného.Organická fáze se slije a vodná fáze se extrahuje metylenchloridem. Organické fáze seslijí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPapři teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá odparek, který se rozpustí ve 30 ml isopropanolu. K roztoku se přidá 12 ml roztoku plynného chlorovodíku v etyletheru o koncentraci 3 N. Výsledná lát;·-.:·. se vysráží, se oddělí filtrací, a nechá se překrystalovat ze 30 ml isopropanolu. Tímto způsobem se získá 3,3 g hydrochloridu l-dimetylamino-3-(4-fluorfenyl)--3-fenylthio~2~propenu (E) ve formě' bílé pevné látky o teplotě tání 160 °C. 1-(4-Fluorfenyl)-3-dimetylamino-2-propen-l-on je možno získat způsobem, který bylpopsán v publikaci H. Meerwein, W. Florian, N. Schon a G. Stopp, Ann. Chem. 641, 1 (1961). 252842 6 Příklad 7 Z matečných louhů po krystalizaci, které byly získány v příkladu 6, se po odpařenírozpouštědel získá odparek, který se rozpustí v 50 ml vody. Získaný roztok se alkalizujena pH 10 koncentrovaným vodným roztokem hydroxidu sodného. Po extrakci metylenchloridemse organická fáze vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se do sucha. Tímto způsobemse získá oranžový olej, který se čistí velmi rychle chromatografií, přičemž jako elučníčinidlo se užije směs metylenchloridu a metanolu v objemovém poměru 95:5. Frakce 33 až100 se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímž se získá odparek, kterýse rozpustí ve 40 ml etanolu. K tomuto roztoku se přidá 30 ml roztoku kyseliny štavelovév acetonu o koncentraci 1,1 M.The solution is then brought to Ph 10 by the addition of concentrated aqueous sodium hydroxide solution. The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with methylene chloride. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C. A residue is obtained which is dissolved in 30 ml of isopropanol. To the solution was added 12 ml of a 3 N solution of hydrogen chloride gas in ethyl ether. is precipitated, separated by filtration, and recrystallized from 30 ml of isopropanol. There was thus obtained 1-dimethylamino-3- (4-fluorophenyl) -3-phenylthio-2-propene hydrochloride (E) (3.3 g) as a white solid, m.p. 160 ° C. 1- (4-Fluorophenyl) -3-dimethylamino-2-propen-1-one can be obtained as described by H. Meerwein, W. Florian, N. Schon and G. Stopp, Ann. Chem. 641, 1 (1961). EXAMPLE 7 After the crystallization of the mother liquors obtained in Example 6, the solvent was evaporated and dissolved in 50 ml of water. The resulting solution was basified with pH 10 with concentrated aqueous sodium hydroxide solution. After extraction with methylene chloride, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. This gave an orange oil which was purified very quickly by chromatography eluting with methylene chloride / methanol (95: 5). Fractions 33 to 100 were evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C to give a residue which was dissolved in 40 mL of ethanol. To this solution add 30 ml of a 1.1M solution of oxalic acid in acetone.

Vysráží se pevná látka, která se oddělí filtrací a nechá se překrystalovat ze 40 mletanolu. Tímto způsobem se získá 2,5 g oxalátu l-dimetylamino-3-(4-fluorfenylthio)-3-fenyl--2-propenu (Z) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 163 °C. Příklad 8A solid precipitated which was collected by filtration and recrystallized from 40 mL of ethanol. 2.5 g of 1-dimethylamino-3- (4-fluorophenylthio) -3-phenyl-2-propene (Z) oxalate are thus obtained in the form of a white solid, m.p. 163 DEG. Example 8

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 10 g l-(4--bromfenyl)-3-dimetylamino-2-propen-l-onu, 3,64 g oxychloridu fosforečného, 4,2 ml thiofenolua 1,47 g kyanborohydridu sodíku, čímž se získá odparek, který se rozpustí v chloroformu.The procedure is as in Example 1, but starting from 10 g of 1- (4-bromophenyl) -3-dimethylamino-2-propen-1-one, 3.64 g of phosphorus oxychloride, 4.2 ml of thiophenol 1, 47 g of sodium cyanoborohydride to give a residue which is dissolved in chloroform.

Roztok se upraví na pH 10 přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného. Organic-ká fáze se slije a vodná fáze se extrahuje metylenchloridem. Organické fáze se slijí,vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,6 kPa při teplotě30 °C, čímž se získá odparek, který se rozpustí ve 30 ml isopropanolu. K získanému roztokuse přidá 13 ml roztoku plynného chlorovodíku v etyletheru o koncentraci 3 N. Vysráží sebílá pevná látka, která se oddělí filtrací a nechá se dvakrát překrystalizovat z 40 mlisopropanolu. Tímto způsobem se získá 4,8 g hydrochloridu 3-(4-bromfenyl-l-dimetylamino)--3-fenylthio-2-propenu (E) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 187 °C. l-(4-Bromfenyl)-3-dimetylamino-2-propen-l-on je možno získat způsobem, popsanýmv publikaci H. Meerwein, W. Florian, N. Schon a G. Stopp, Ann. Chem. 641, 1 (1961). Příklad9 Z matečných louhů po krystalizaci, získaných v příkladu 8, se po odpaření rozpouštědelzíská odparek, který se rozpustí ve 100 ml vody. Získaný roztok se alkalizuje na pH 10 při-dáním vodného roztoku hydroxidu sodného. Po extrakci metylenchloridem se organická fázevysuší síranem sodným, zfiltruje se a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPapři teplotě 30 °C. Získá se odparek, který se rozpustí ve 20 ml etanolu. K získanému roztokuse přidá 10 ml roztoku kyseliny štavelové v acetonu o koncentraci 1,7 M, Vysráží se bílápevná látka, která se oddělí filtrací a nechá se překrystalizovat ze 160 ml etanolu. Tímtozpůsobem se získá 3,7 g směsi oxalátu 3-(4-bromfenyl)-l-dimetylamino-3-fenylthio-2-propanu(Z) a 3-(4-bromfenyl)-l-dimetylamino-3-fenylthio-2-propanu (E) ve formě bílé krystalickélátky o teplotě tání 281 °C, obě látky se získají v hmotnostním poměru 75:25. Příklad 10The solution is adjusted to pH 10 by the addition of concentrated aqueous sodium hydroxide solution. The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with methylene chloride. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg) at 30 DEG C. to give a residue which is dissolved in 30 ml of isopropanol. 13 ml of a 3N solution of hydrogen chloride gas in ethyl ether are added to the obtained solution. The precipitated solid precipitates which is separated by filtration and is recrystallized twice from 40 ml of isopropanol. 4.8 g of 3- (4-bromophenyl-1-dimethylamino) -3-phenylthio-2-propene hydrochloride (E) are thus obtained in the form of white crystals, m.p. 1- (4-Bromophenyl) -3-dimethylamino-2-propen-1-one can be obtained as described in H. Meerwein, W. Florian, N. Schon and G. Stopp, Ann. Chem. 641, 1 (1961). EXAMPLE 9 After evaporation of the mother liquors obtained in Example 8, the solvent residue was dissolved in 100 ml of water. The solution obtained is basified to pH 10 by addition of aqueous sodium hydroxide solution. After extraction with methylene chloride, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C. A residue is obtained which is dissolved in 20 ml of ethanol. To this solution was added 10 ml of a 1.7M solution of oxalic acid in acetone, a white solid precipitated which was collected by filtration and recrystallized from 160 ml of ethanol. This gives 3.7 g of a mixture of 3- (4-bromophenyl) -1-dimethylamino-3-phenylthio-2-propane oxalate (Z) and 3- (4-bromophenyl) -1-dimethylamino-3-phenylthio-2- of propane (E) in the form of a white crystalline solid, m.p. 281 DEG C., both obtained in a 75:25 weight ratio. Example 10

Poskytuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 5 g 3-dimetyl-aminoakrylfenonu, 2,47 ml oxychloridu fosíorečného, 5,39 g 4-brom-thiofenolu a 1 g kyanborohydridusodíku, čímž se získá špinavě bílý odparek, který se smísí s chloroformem.«Vzniklý roztokse zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 10. Po slití chloroformové fázese vodná fáze ixtrahuje metylenchloridem. Organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným,zfiltrují á odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Tímto způsobemse získá odparek, který se rozpustí v 60 ml etanolu. K tomuto roztoku se přidá 7,7 mletherového roztoku plynného chlorovodíku o koncentraci 3 N.It is provided in a manner similar to Example 1, but starting from 5 g of 3-dimethylaminoacrylphenone, 2.47 ml of phosphorus oxychloride, 5.39 g of 4-bromo-thiophenol and 1 g of cyanoborohydride to give an off-white evaporation residue. The solution was basified with aqueous sodium hydroxide solution to pH 10. After the chloroform phase had been poured, the aqueous phase was extracted with methylene chloride. Combine the organic phases, dry over sodium sulfate, filter and concentrate to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C. This gives a residue which is dissolved in 60 ml of ethanol. To this solution was added 7.7 N HCl gas (3 N).

Claims

252842 A white solid precipitated which was collected by filtration and recrystallized from isopropanol / methanol (60:40) to give 3- (4-bromophenylthio) -1-dimethylamino-3-phenyl- (1.8 g) hydrochloride. 2-propene (Z) as a white solid, mp 252 ° C. Example 11 A total of 4.7 g of m-chloroperbenzoic acid was added to a solution of 6 g of 1-dimethylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2-propene (Z) in 68 ml of dichloromethane at 0 ° C. After stirring for 24 hours at 20 DEG C., 4.7 g of m-chloroperbenzoic acid are added and the mixture is stirred for 3 hours. The reaction mixture is then poured into 100 ml of water. The solution was adjusted to pH 10 by addition of 35% aqueous sodium hydroxide solution and then extracted with methylene chloride. The organic phase is decanted, dried over sodium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at 40 ° C. In this way, a residue is obtained which is dissolved in 10 ml of ethanol. To the solution was added 6 ml of a 3N solution of hydrogen chloride gas and the precipitated solid was collected by filtration and recrystallized from 60 ml of ethanol and 5 ml of acetonitrile. 2 g of dimethylamino-3-phenyl-3-phenylsulphinyl-2-propene hydrochloride (Z) are thus obtained as a white crystalline substance, m.p. 268 DEG C. with decomposition. 1-Dimethylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2-propene (Z) hydrochloride can be obtained by the method of Example 1. SUBJECT OF THE INVENTION Process for the preparation of novel 3-phenyl-2-propenamine derivatives of general formula I

wherein R represents a hydrogen atom or a halogen atom, A represents a phenyl radical optionally substituted by a halogen atom or a straight or branched chain alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or a pyridyl radical. Y is a sulfur atom or a sulfinyl radical, as well as the pharmaceutically acceptable salts of these compounds and all geometric and optical isomers and mixtures thereof, wherein the mercaptan of formula II A - SH (II) is reacted where A is as defined above, with a compound of formula III C = CH - CH = N © CH3, Q (III) Hal where R has the above H 'means ββ means the stated meaning, the halogen atom aanion,

252842 whereupon the obtained intermediate of formula IV is reduced C = CH 1 S - A

(IV) wherein R, A and X 'are as defined above for obtaining a product of Formula I wherein Y is S and the other symbols are as defined above, i.e., the product of Formula IA

subsequently isolating the resulting product which is optionally converted into a salt, which can be used therapeutically, or is oxidized to another compound of formula (I) wherein Y is a sulfingyl moiety and the other substituents are as defined above, and this product is optionally isolated or converted into a salt from a pharmaceutically acceptable point of view, it is then optionally converted into a geometric or optical isomer or a mixture of isomers. Severografia, n. P., MOST Price 2,40 Kcs