CS252845B2 - Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production - Google Patents
Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS252845B2 CS252845B2 CS86556A CS55686A CS252845B2 CS 252845 B2 CS252845 B2 CS 252845B2 CS 86556 A CS86556 A CS 86556A CS 55686 A CS55686 A CS 55686A CS 252845 B2 CS252845 B2 CS 252845B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- radical
- phenyl
- defined above
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- RDAFNSMYPSHCBK-UHFFFAOYSA-N 3-phenylprop-2-en-1-amine Chemical compound NCC=CC1=CC=CC=C1 RDAFNSMYPSHCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 3
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 17
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- OFPSZXABEUGMAH-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-1,2-diphenylbut-2-enyl) ethyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)OCC)C(=CCCl)C1=CC=CC=C1 OFPSZXABEUGMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 8
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- PJXOWDSDNCTJEV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-phenyl-3-phenylsulfanylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)SC1=CC=CC=C1 PJXOWDSDNCTJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KHNDCBPVBIONAE-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-1-phenylprop-1-enyl)sulfanylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCCl)SC1=CC=CC=C1 KHNDCBPVBIONAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- DDTDBJYOPYFBQV-UHFFFAOYSA-N (4-amino-1,2-diphenylbut-2-enyl) ethyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)OCC)C(=CCN)C1=CC=CC=C1 DDTDBJYOPYFBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQVAFRGRAJGSLP-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1,2-diphenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1=CC=CC=C1 PQVAFRGRAJGSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHPWXAIZADBCLR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,2-diphenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN)C(O)C1=CC=CC=C1 SHPWXAIZADBCLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHYXQVPUAVQLTN-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)-1,2-diphenylbut-2-enyl] ethyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)OCC)C(=CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 CHYXQVPUAVQLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCYAMHGOOXIVLZ-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)-1-(3-fluorophenyl)-2-phenylbut-2-enyl] ethyl carbonate Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C(OC(=O)OCC)C(=CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 RCYAMHGOOXIVLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLOUJKQAGQBDCX-UHFFFAOYSA-N (4-azido-1,2-diphenylbut-2-enyl) ethyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)OCC)C(=CCN=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 HLOUJKQAGQBDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBGAHRUEDYTCIY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-4-(dimethylamino)-2-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1=C(F)C=CC=C1Cl PBGAHRUEDYTCIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMUGCMNLOQPSEQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(3-phenyl-3-phenylsulfanylprop-2-enyl)propan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCNC(C)(C)C)SC1=CC=CC=C1 HMUGCMNLOQPSEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUTKDPINCSJXAA-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CC=CC=C1 HUTKDPINCSJXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIGOSHZQOCMZJG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-(3-chlorophenyl)-n,n-dimethylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(C)CC=C(Br)C1=CC=CC(Cl)=C1 HIGOSHZQOCMZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPQIUEWKCNQVMI-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C=CC=CC=1C(=CCN)SC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=CCN)SC1=CC=CC=C1 OPQIUEWKCNQVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSUBGLKPOPJKFC-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(CC=C(SC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound Cl.CN(CC=C(SC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C PSUBGLKPOPJKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDXBMXVWZGRMNM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dimethoxyphenyl)-4-(dimethylamino)-2-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)C(=CCN(C)C)C=2C=CC=CC=2)=C1OC GDXBMXVWZGRMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRSXYOWWUYGKGN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)-2-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1=CC=CC=C1Cl NRSXYOWWUYGKGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDBZHHVGVAIVBT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LDBZHHVGVAIVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGWBXOYXANABQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)-2-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 XZGWBXOYXANABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZGLPWOKGOGBQF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)-4-(methylamino)-2-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCNC)C(O)C1=CC=CC(F)=C1 WZGLPWOKGOGBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHHBDYMHZNDDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-4-(dimethylamino)-2-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1=CC=C(Br)C=C1 UZHHBDYMHZNDDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXXVMIDGNSSIFR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)-2-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HXXVMIDGNSSIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMHRGALEPZVQKD-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-4-(dimethylamino)-2-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1CCCCC1 GMHRGALEPZVQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZHAXXAANUDHGQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-4-(dimethylamino)-2-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1CC1 GZHAXXAANUDHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBVPRPBEHIUMV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(=CCN(C)C)C(O)C1=CC=CC=C1 RVBVPRPBEHIUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAKYNUXCJBYWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-1-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)but-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 HAKYNUXCJBYWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGACQGVWGMEAEU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1-(3-fluorophenyl)but-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1=CC=CC(F)=C1 UGACQGVWGMEAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYYWRDRQNPNDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1=CC=CC=C1 CWYYWRDRQNPNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCXDSLFMLOUROJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1-pyridin-3-ylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1=CC=CN=C1 MCXDSLFMLOUROJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWJFOZWVPZFJQA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)sulfanyl-n,n-dimethyl-3-phenylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)SC1=CC=CC=C1Cl YWJFOZWVPZFJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQDFZPTNPGOEQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)sulfanyl-n,n-dimethyl-3-phenylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)SC1=CC=CC(Cl)=C1 JVQDFZPTNPGOEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMURKROXLWYRIO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-n,n-dimethyl-3-phenylsulfanylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(=CCN(C)C)SC1=CC=CC=C1 DMURKROXLWYRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJASOESKWLGXMZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)sulfanyl-n,n-dimethyl-3-phenylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)SC1=CC=C(Br)C=C1 RJASOESKWLGXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDJNQACUULYHU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-n,n-dimethyl-3-phenylsulfanylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(=CCN(C)C)SC1=CC=CC=C1 CXDJNQACUULYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWAAKHFUEGHZES-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)sulfanyl-n,n-dimethyl-3-phenylsulfanylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1SC(=CCN(C)C)SC1=CC=CC=C1 JWAAKHFUEGHZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVELKGPQBRMFNG-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfinyl)-n,n-dimethyl-3-phenylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)C(=CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 PVELKGPQBRMFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLQWUBYGTXRLNJ-UHFFFAOYSA-N 4-(butylamino)-1,2-diphenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCNCCCC)C(O)C1=CC=CC=C1 VLQWUBYGTXRLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQLCWAQVDYNCJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1-(2-fluorophenyl)-2-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1=CC=CC=C1F RUQLCWAQVDYNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHOWLKBEKXNKKX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1-(3-fluorophenyl)-2-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1=CC=CC(F)=C1 XHOWLKBEKXNKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBBGBZBULWFLDA-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1-(4-fluorophenyl)-2-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1=CC=C(F)C=C1 QBBGBZBULWFLDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXKBCURASRNETH-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)-2-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)C(=CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 LXKBCURASRNETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPHGICMRSKMKBB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C(=CCN(C)C)C(O)C=2C=CC=CC=2)=C1 HPHGICMRSKMKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVZPNCVOZXXXCO-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-(4-methoxyphenyl)-1-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=CCN(C)C)C(O)C1=CC=CC=C1 MVZPNCVOZXXXCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APAUUHXZHZPTST-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-(4-methylphenyl)-1-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1=CC=CC=C1 APAUUHXZHZPTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSBFSFDDLBSDHX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-phenyl-1-pyridin-2-ylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1=CC=CC=N1 RSBFSFDDLBSDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCLIGXARGWUVOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-phenyl-1-pyridin-3-ylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1=CC=CN=C1 NCLIGXARGWUVOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLKJNGOFPIJLSM-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-phenyl-1-pyridin-4-ylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)C(O)C1=CC=NC=C1 BLKJNGOFPIJLSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWJJBYHAVYPZGF-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=C(C)CN(C)C)C(O)C1=CC=CC=C1 DWJJBYHAVYPZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMSYHTFKENXSCC-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-4-(3-fluorophenyl)-3-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C(N(C)C)C(=CCO)C1=CC=CC=C1 WMSYHTFKENXSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKDNLXFAUOGKMM-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-1,2-diphenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCNCC)C(O)C1=CC=CC=C1 ZKDNLXFAUOGKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFCMCANFIHDARP-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)-1,2-diphenylbut-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCNC)C(O)C1=CC=CC=C1 HFCMCANFIHDARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLTILISSBIKKBI-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-2,3-diphenylpent-3-en-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(O)C(=CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 OLTILISSBIKKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXIDPYOAQPKGBG-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-methyl-4-phenylhex-4-en-3-ol Chemical compound CN(C)CC=C(C(O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 IXIDPYOAQPKGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000253099 Acmaea mitra Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORZJSHOUGQXQBQ-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC=1C=C(C=CC1)C(C(O)C1=CC=CC=C1)=CCN(C)C Chemical compound Cl.ClC=1C=C(C=CC1)C(C(O)C1=CC=CC=C1)=CCN(C)C ORZJSHOUGQXQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENKGHLLIIGMQL-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)-1,2-diphenylbut-2-enyl] acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)C(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 LENKGHLLIIGMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBVHVCDGQQSIS-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)-1,2-diphenylbut-2-enyl] n-methylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)NC)C(=CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 CZBVHVCDGQQSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXHHOSCRNMYMG-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-1-(3-fluorophenyl)-2-phenylbut-2-enyl] ethyl carbonate Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C(OC(=O)OCC)C(=CCCl)C1=CC=CC=C1 JAXHHOSCRNMYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005275 alloying Methods 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKMHKILKRTYLSE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-2,3-diphenylpent-3-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCC)C(=CCCl)C1=CC=CC=C1 FKMHKILKRTYLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- QLVPLNAAGDGHSC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(4-methylphenyl)sulfanyl-3-phenylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)SC1=CC=C(C)C=C1 QLVPLNAAGDGHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLOCOFARRXNBBJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-phenyl-3-pyridin-4-ylsulfanylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCN(C)C)SC1=CC=NC=C1 JLOCOFARRXNBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Způsob výroby nových derivátů 3-fenyl- -2-propenaminu obecného vzorce I kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v definici, jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z farmakologického hlediska a geometrických i optických isomerů a jejich směsí, vyznačující se tím, že se působí amoniakem, prekursorem aminu nebo aminem obecného vzorce III (III) kde a R2 mají svrchu uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce IV kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v definici. Sloučeniny obecného vzorce I je možno užít v lékařství jako antidepresiva.Process for the production of new 3-phenyl- derivatives Of 2-propenamine of formula I where the individual symbols have the meaning given in the definition as well as the salts of these compounds, pharmacologically acceptable and geometric and optical isomers and their isomers a mixture characterized in that it is acted upon ammonia, amine precursor or amine of formula III (III) where and R 2 is as defined above, to a compound of formula IV where the individual symbols have the meaning given in the definition. Compounds of formula (I) are possible use as medicine as an antidepressant.
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 3-fenyl-2-propenaminu obecného vzorce X:The present invention relates to a process for the preparation of novel 3-phenyl-2-propenamine derivatives of the general formula X:
(I) kde (I) where
R znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylový zbytek nebo alkoxyskupinu,R represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical or an alkoxy group,
R3 znamená atom vodíku nebo methylový zbytek,R3 represents a hydrogen atom or a methyl radical,
R^ a R2, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek, popřípadě substituovaný alkenylovým zbytkem o 2 až 4 atomech uhlíku, nebo společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří tyto substituenty 1-pyrrolidinylový nebo piperidinový zbytek,R1 and R2, which are the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, optionally substituted by an alkenyl radical of 2 to 4 carbon atoms, or together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 1-pyrrolidinyl or piperidine radical,
A znamená alkylový zbytek nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 nebo substituenty, ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylový zbytek, alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu nebo znamená A pyridyl, benzyl nebo cykloalkyl o 3 az 6 atomech uhlíku aA is an alkyl or phenyl radical, optionally substituted with 1 or substituents, selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy or trifluoromethyl, or A is pyridyl, benzyl or cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, and
Y znamená atom síry, sulfinylový nebo sulfonylový zbytek nebo zbytek obecného vzorce IIY represents a sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl radical or a radical of formula II
Rg “ C - 0R? (II), kdeR g 'C - 0R ? (II), where
R^ znamená atom vodíku nebo methylový zbytek aR @ 1 represents a hydrogen atom or a methyl radical;
R? znamená atom vodíku, acetyl, ethoxykarbonyl, methylaminokarbonyl nebo benzoyl, přičemž ve svrchu uvedeném vymezení obsahují všechny alkylové zbytky a alkylové části jiných zbytků 1 až 4 atomy uhlíku a mají přímý nebo rozvětvený řetězec, jakož i všech geometrických isomerů a optických isomerů a jejich směsí a solí svrchu uvedených sloučenin.R? represents a hydrogen atom, acetyl, ethoxycarbonyl, methylaminocarbonyl or benzoyl, all as defined above containing all alkyl radicals and alkyl portions of other radicals having 1 to 4 carbon atoms and having straight or branched chain, as well as all geometric isomers and optical isomers and mixtures thereof, and salts of the above compounds.
Svrchu uvedené látky je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky.The above compounds can be formulated into pharmaceutical compositions.
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená atom síry nebo zbytek obecného vzorce II ve svrchu uvedeném významu, a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, přičemž sloučenina se nachází v konfiguraci E nebo Z, působením amoniaku, prekursoru aminu nebo aminu obecného vzorce IIIThe process of the present invention provides compounds of formula I wherein Y is a sulfur atom or a radical of formula II as defined above and the other symbols are as defined above wherein the compound is in the E or Z configuration by treatment with ammonia, an amine precursor or an amine of formula III
HNHN
kde a R2 m.tjí- svrchu υ děný význam.where and R 2 has the same meaning as above.
na s.i.oučen i nu obecného vzorce IV (III)in the class IV (III)
kdewhere
A, R a Rj mají svrchu uvedený význam a (a) X znamená atom chloru aA, R, and Rj are as defined above and (a) X is chlorine and
Y'znamená atom síry nebo zbytek obecného vzorce II, v němž jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku pro R? nebo (fc>) X znamená atom bromu aY 'represents a sulfur atom or a radical of formula (II) in which each symbol is as defined above except for the hydrogen atom for R? or (fc) X represents a bromine atom and
Y'znamená atom síry, přičemž sloučenina má konfiguraci E nebo Z, načež se popřípadě provádí hydrolýza v případě, že má být získána sloučenina obecného vzorce I, v němž Y znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R? znamená atom vodíku a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.Y 'represents a sulfur atom, the compound having the E or Z configuration, followed by hydrolysis, if desired, to obtain a compound of formula I wherein Y is a radical of formula II wherein R? represents a hydrogen atom and the other symbols have the meanings given above.
Postup se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, například v alkoholu, jako ethanolu, nebo v dimethylformamidu, popřípadě za zvýšeného tlaku při teplotě 0 až 100 °C.The process is usually carried out in an organic solvent, for example an alcohol such as ethanol or dimethylformamide, optionally under elevated pressure at a temperature of 0 to 100 ° C.
Následná hydrolýza se popřípadě provádí jakýmkoliv způsobem, kterým je možno odštěpit acetyl, ethoxykarbonyl, benzoyl nebo methylaminokarbonyl, který je zaveden jako ochranná skupina na alkoholové funkci. Postup je možno provádět v rozpouštědle, například v alkoholu za přítomnosti base, například hydroxidu sodného nebo uhličitanu alkalického kovu.The subsequent hydrolysis is optionally carried out by any means by which acetyl, ethoxycarbonyl, benzoyl or methylaminocarbonyl, which is introduced as a protective group on the alcohol function, can be cleaved. The process may be carried out in a solvent such as an alcohol in the presence of a base such as sodium hydroxide or an alkali metal carbonate.
Prekursorem aminu, který se užívá při provádění svrchu uvedeného postupu, se rozumí sloučeniny, například azid sodíku, které po kondenzaci se sloučeninou obecného vzorce IV mohou vést ke vzniku aminu běžnou následnou reakcí.The amine precursor used in the above process is understood to be compounds, such as sodium azide, which, when condensed with a compound of formula IV, may result in amine formation by a conventional subsequent reaction.
V případě azidu sodíku se na kondenzační produkt se sloučeninou obecného vzorce IV působí 1,3-propandithiolem za přítomnosti sloučeniny, která váže kyselinu, například triethylaminu.In the case of sodium azide, the condensation product with a compound of formula IV is treated with 1,3-propanedithiol in the presence of an acid-binding compound, such as triethylamine.
Sloučeniny obecného vzorce IV, které jsou definovány svrchu v odstavci a), je možno získat působením alkylchlormravenčanu na sloučeninu obecného vzorce Ift:Compounds of formula (IV) as defined in (a) above may be obtained by treatment with an alkyl chloroformate on a compound of formula (If ) :
kdewhere
R, R^, R2, R.j a A mají svrchu uvedený význam, aR, R 1, R 2 , R 1 and A are as defined above, and
Y znamená atom síry nebo zbytek obecného vzorce II, v němž Rg a R? mají svrchu uvedený význam, přičemž sloučenina se nachází v konfiguraci E nebo Z.Y is a sulfur atom or a radical of formula (II) wherein R8 and R8 are: are as defined above, wherein the compound is in the E or Z configuration.
Postup se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, například aromatickém uhlovodíku jako benzenu nebo toluenu, nebo v chlorovaném rozpouštědle, například tetrachlormethanu při teplotě 60 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.The process is usually carried out in an inert organic solvent such as an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene or in a chlorinated solvent such as carbon tetrachloride at a temperature of 60 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture.
Sloučeniny obecného vzorce IV, uvedené svrchu v odstavci b), je možno získat působením bromkyanu na sloučenihu obecného vzorce 1^, v němž R, R^, R^, R^ a A mají odpovídající význam a Y znamená atom síry, přičemž sloučenina se nachází v konfiguraci E nebo Z.Compounds of formula (IV) above in (b) may be obtained by treatment with cyanogen bromide on a compound of formula (I) wherein R, R ^, R ^, R ^ and A have the corresponding meanings and Y is sulfur; is in E or Z configuration.
Postup se obvykle provádí v chlorovaném rozpouštědle, například methylenchloridu nebo chloroformu při teplotě v rozmezí 0 až 60 °C.The process is usually carried out in a chlorinated solvent such as methylene chloride or chloroform at a temperature in the range of 0 to 60 ° C.
Sloučeniny obecného vzorce Ift je možno získat některým z následujících způsobů;Compounds of formula I ft can be obtained in the following ways;
Je možno získat sloučeniny obecného vzorce IA, v němž Y znamená zbytek obecného vzorce II, v němž Rg má svrchu uvedený význam a R^ znamená atom vodíku a A, R, R^ a R2 mají svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku pro R^ a/nebo R2, přičemž tyto látky se vyskytují v konfiguraci E a Z tak, že se působí sloučeninou obecného vzorce VIt is possible to obtain compounds of formula IA wherein Y is a radical of formula II, wherein Rg is as defined above and R is hydrogen and A, R, R and R 2 are as defined above, except hydrogen for R ^ and / or R 2, where these substances occur in the E and Z configurations so that with a compound of formula V
A - CO - Rg (V) kdeA - CO - Rg (V) where
A a Rg mají svrchu uvedený význam, na karbanion obecného vzorce VIA and Rg are as defined above for the carbanion of formula VI
R, (VI) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku pro R^ a/nebo R2·R, (VI) wherein each symbol is as defined above except for a hydrogen atom for R 1 and / or R 2 ;
Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, například hexanu, pentanu, diethyletheru, 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu nebo ve směsi těchto rozpouštědel řpi teplotě přibližně -30 °C.The reaction is carried out in an inert organic solvent, for example hexane, pentane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane or tetrahydrofuran, or in a mixture of these solvents at a temperature of about -30 ° C.
Karbanion obecného vzorce VI je možno získat některým z následujících způsobů, podle povahy jednotlivých zbytků.The carbbanion of formula (VI) may be obtained by one of the following methods, depending on the nature of the individual residues.
A) V případě, že R má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu halogenu a trifluormethylového zbytku a R3 a R2 mají svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku pro R^ a/nebo R2, je možno působit organokovovou bází na sloučeninu vzorce VIIA) When R is as defined above with the exception of a halogen atom and a trifluoromethyl radical and R 3 and R 2 are as defined above with the exception of a hydrogen atom for R 1 and / or R 2 , the organometallic base may be treated with a compound of formula VII
C = NNHSO2 - tris (VII)C = NNHSO 2 - Tris (VII)
R CH2-R3 kdeR CH 2 -R 3 wherein
R3 má svrchu uvedený význam,R 3 is as defined above,
R má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu halogenu a tris znamená 2,4,6-tris-isopropylfenyl, (VIII) následuje působení sloučeniny obecného vzorce VIIIR is as defined above except for halogen and tris is 2,4,6-tris-isopropylphenyl, (VIII) followed by treatment with a compound of formula VIII
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, s výjimkou atomu vodíku pro R^ a/nebowherein each symbol is as defined above, except for a hydrogen atom for R R and / or
R.R.
za vzniku meziproduktu obecného vzorce IX kdeto form an intermediate of formula IX wherein
R--CH-CHe - N 3 5R - CH-E - N 3 5
ΘΘ
N - N - SO2trisN - N - SO 2 tris
jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam & výminkou atomu halogenu pro R a atomu vodíku pro a/nebo R2, a tris má svrchu uvedený význam, načež se na uvedený meziprodukt obecného vzorce IX působí organokovovou báízí, čímž se po řrag mentaci získá odpovídající karbanion obecného vzorce Vícthe symbols are as defined above & proviso halogen atom for R and a hydrogen atom to and / or R 2, and Tris is as defined above, then the said intermediate of general formula IX with organometallic Baizou give after řrag mentation afford the corresponding carbanion of formulas More
V praxi se tento postup s výhodou provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce VII rozpustí v inertním rozpouštědle, například 1,2-dimethoxyethanu, načež se na získaný roztok působí dvěma ekvivalenty butyllithia v roztoku hexanu při teplotě v rozmezí -70 až -78 °C, načež se produkt obecného vzorce VIII kondenzuje při teplotě -50 °C a získaný meziprodukt obecného vzorce IX se zpracovává působením butyllithia v roztoku v hexanu při teplotě -70 až -78 °C, načež se teplota nechá stoupnout na přibližně 0 cC» Tímto způsobem se získá karbanion obecného vzorce VI v roztoku ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a hexanut In practice, this process is preferably carried out by dissolving the compound of formula VII in an inert solvent, for example 1,2-dimethoxyethane, and then treating the obtained solution with two equivalents of butyllithium in a hexane solution at a temperature of -70 to -78 °. C, then the product of formula VIII is condensed at -50 ° C and the obtained intermediate of formula IX is treated with butyllithium in hexane solution at -70 to -78 ° C, then the temperature is allowed to rise to about 0 C C » In this way, the carbanion VI is obtained in solution in a mixture of 1,2-dimethoxyethane and hexane t
Sloučeniny obecného vzorce VII je možno získat působením tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazinu na sloučeninu obecného vzorce XCompounds of formula (VII) may be obtained by treatment of a compound of formula (X) with tris-2,4,6-isopropylbenzenesulfonylhydrazine.
R kdeR where
R a mají svrchu uvedený význam s výjimkou atomu halogenu v případě R, postup se provádí způsobem, popsaným v publikaci M. Ru Lipfcon. a R. H, Shapiro, J. Org, Chem., 43, 1409 ¢1978).R and are as defined above except for the halogen atom in the case of R, the procedure is as described in M. Ru Lipfcon. and R. H, Shapiro, J. Org, Chem., 43, 1409-1789).
B, V případě, že symboly R, R^, R2 a R^ jsou dotioova , iakc ve vzorci VI, je možno kabanion získat působením organokovové báze na sloučeninu ob©cnoko vzorce XIB, if the symbols R, R₁, R 2, and R ^ are dotioova, iakc in Formula VI, it is possible to obtain kabanion action of the organometallic compound based on ob © cnoko XI
.. c =.. c =
Br ?3Br? 3
C - CH.N (XI) kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený pro karbanion obecného vzorce VI.C - CH.N (XI) wherein the individual symbols have the meaning given for the carbanion of the formula VI.
Při praktickém provedení je výhodné užít jako organokovovou bázi butyllithium v roztoku v hexanu a provádět reakci v inertním organickém rozpouštědle, například v uhlovodíku jako pentanu nebo v etheru, například v diethyletheru, při teplotním rozmezí -78 až -10 °C.In practice, it is preferred to use butyllithium as an organometallic solution in hexane and to carry out the reaction in an inert organic solvent such as a hydrocarbon such as pentane or an ether such as diethyl ether at a temperature range of -78 to -10 ° C.
V tomto případě se získá karbanion obecného vzorce VI v roztoku ve směsi pentanu a hexanu nebo ve směsi dimethyletheru a hexanu.In this case, the carbanion of formula VI is obtained in solution in a mixture of pentane and hexane or in a mixture of dimethyl ether and hexane.
Sloučeniny obecného vzorce XI je možno získat ze sloučenin obecného vzorce XIICompounds of formula XI can be obtained from compounds of formula XII
ÍXII) kdeIXX) where
R, R^, R^ a R3 mají význam, uvedený svrchu pro karbanion obecného vzorce VI, postupným působením oxybromidu fosforečného, wiethunolu, a borohydridu alkalického kovu, například kyanborohydridu sodného.R, R ^, R ^ and R 3 are as defined above for the carbanion of formula VI by sequential treatment with phosphorus oxybromide, wiethunol, and an alkali metal borohydride such as sodium cyanoborohydride.
Obvykle se postup provádí v organickém rozpouštědle, například v metliyl.enchlori>' t pii teplotě 0 až ll) °C.Usually, the process is carried out in an organic solvent, for example methyl chloride at 0 to 11 ° C.
Sloučeniny obecného vzorce XII je možno získat aplikací nebo přizpůsobením metody, popsané v publikaci H. Meerwein, W. Florian, N. Sohon a G. Stopp, Ann. Chem. 641, 1 (1961).Compounds of formula (XII) may be obtained by application or adaptation of the method described by H. Meerwein, W. Florian, N. Sohon, and G. Stopp, Ann. Chem. 641, 1 (1961).
C) V případě, že R má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu halogenu a R^ a/nebo R? mají svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, je možno získat karbanion působením organokovové báze na sloučeninu obecného vzorce XIII:C) When R is as defined above with the exception of halogen and R 1 and / or R 2? as defined above except for a hydrogen atom, a carbanion may be obtained by treating the compound of formula XIII with an organometallic base:
,_, N-NHSO-~trÍS nR ), _, N-NHSO- ~ tris n R )
R, (XIII) kdeR, (XIII) wherein
R, Rp R2 a Rj mají svrchu uvedený význam, s výjimkou atomu halogenu v případě R a v případě atomu vodíku pro Rj a/nebo Rj a tris má význam uvedený v obecném vzorci VII, za vzniku meziproduktu obecného vzorce XIVR, R p, R 2 and R j are as defined above, except for the halogen atom in the case of R and in the case of the hydrogen atom for R j and / or R j and tris are as defined in formula VII, to form an intermediate of formula XIV
kdewhere
R, R^, R2, R3 a tris mají výše uvedený význam, načež se tento meziprodukt podrobí fragmentaci za vzniku odpovídajícího karbaniontu obecného vzorce VI.R @ 1, R @ 2 , R @ 2 , R @ 3 and tris are as defined above, after which the intermediate is fragmented to give the corresponding carbanion of formula VI.
Při praktickém provedení se užívá jako organokovová báze N-butyllithium nebo terč.butyl lithium v roztoku v alifatickém uhlovodíku, například v hexanu nebo pentanu, a reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, například v 1,Z-dimethoxyethanu při teplotěIn practice, N-butyllithium or tert-butyl lithium in solution in an aliphatic hydrocarbon such as hexane or pentane is used as the organometallic base and the reaction is carried out in an inert organic solvent such as 1,2-dimethoxyethane at a temperature
V tomto případě se získá odpovídající karbanion obecného vzorce IV ve směsi 1,2-dimetho xyettfanu a hexanu nebo 1,2-dimethoxyethanu a pentanu.In this case, the corresponding carbanion of the formula IV is obtained in a mixture of 1,2-dimethoxyethane and hexane or 1,2-dimethoxyethane and pentane.
Sloučeniny obecného vzorce XIII je možno získat působením tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhýdrazinu na sloučeninu obecného vzorce XVCompounds of formula (XIII) may be obtained by treatment of a compound of formula (XV) with tris-2,4,6-isopropylbenzenesulfonylhrazine.
COCH (XIII) kdeCOCH (XIII) where
R, R2, R3 mají svrchu uvedený význam, s výjimkou atomu halogenu v případě Ras výjimkou atomu vodíku v případě R^ a/nebo R2«R, R2, R3 are as defined above, with the exception of the halogen atom in case of Ras except a hydrogen atom when R and / or R 2 «
Postup se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, například v alkoholu, v němž se rozpustí plynný chlorovodík.The process is usually carried out in an organic solvent, for example an alcohol, in which hydrogen chloride gas is dissolved.
Sloučeniny obecného vzorce XV je možno získat aplikací nebo přizpůsobením metody, popsa né v publikaci C. E. Mexwell, Org. Syntheses, Coll., sv. III, vyd. John Willey a synové, Londýn (1955), str. 305.Compounds of formula XV may be obtained by application or adaptation of the method described in C. E. Mexwell, Org. Syntheses, Coll., Vol. III, ed. John Willey and Sons, London (1955), p. 305.
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeninu obecného vzorce IA, v němž Y*' znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R^ a R? znamenají atom vodíku, A má význam uvedený svrchu, znamená atom vodíku, R2 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek, popřípadě substituovaný alkenylovým zbytkem o 2 až 4 atomech uhlíku, R znamená atom vodíku, má svrchu uvedený význam, přičemž sloučenina se nachází v konfiguraci Z, otevřením dihydrofuranového kruhu ve sloučenině obecného vzorce XVIThe process of the present invention provides a compound of formula IA wherein Y * 'is a radical of formula II wherein R ^ and R? Are R?. are hydrogen, A is as defined above, is hydrogen, R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, an optionally substituted alkenyl radical containing 2 to 4 carbon atoms, R represents a hydrogen atom, is as defined above, wherein the compound is in the configuration Z, by opening the dihydrofuran ring in a compound of formula XVI
NHRj (XVI) kde má svrchu uvedený význam.NHRj (XVI) wherein it is as defined above.
R' znamená alkylový zbytek, popřípadě substituovaný alkenylovým zbytkem o 2 až atomech uhlíku aR 'represents an alkyl radical optionally substituted by an alkenyl radical having 2 to carbon atoms and
Rj má svrchu uvedený význam.R 1 is as defined above.
Otevření dihydrofuranového kruhu se obvykle provádí působením borohydridu alkalického kovu, například působením borohydridu sodíku ve směsi vody a alkoholu, například ve směsi methanolu a vody při teplotě v rozmezí 0 až 20 °C, s výhodou při teplotě 5 °C.The dihydrofuran ring is usually opened by treatment with an alkali metal borohydride, for example sodium borohydride in a mixture of water and an alcohol, for example a mixture of methanol and water at a temperature in the range of 0 to 20 ° C, preferably at 5 ° C.
V případě, že má tímto způsobem být získán výsledný produkt obecného vzorce I, v němž Y znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R.g a R^ znamenají atomy vodíku, A má význam uvedený svrchu, R, R^, R2 znamenají atomy vodíku a R^ má svrchu uvedený význam, přičemž výsledná látka se má nacházet v konfiguraci Z, je zapotřebí, aby se vycházelo ze sloučeniny obecného vzorce XVI, v němž R^ znamená alkylový zbytek, popřípadě substituovaný alkenylovým zbytkem a pak tento zbytek odstranit známým způsobem, například způsobem, který je popsán v publikaci D. Picq, M. Cottin, D. Anker a H. Pacheco, Tet. Letters (1983), 1399.In order to obtain a product of the formula I in which Y is a radical of formula II in which R 8 and R 6 are hydrogen, A is as defined above, R, R 6, R 2 are hydrogen atoms and R1 is as defined above, and the resulting compound is to be in the Z configuration, starting from a compound of formula (XVI) wherein R1 is an alkyl radical optionally substituted by an alkenyl radical and then removed in a known manner, for example, by D. Picq, M. Cottin, D. Anker, and H. Pacheco, Tet. Letters (1983) 1399.
Sloučeniny obecného vzorce XVI je možno získat působením sloučeniny obecného vzorce XVII, která je v rovnováze s její tautomerní formou:Compounds of formula (XVI) may be obtained by treatment with a compound of formula (XVII) in equilibrium with its tautomeric form:
0 p-í II i3 (R O)2 P - CH - CH 0 µ- II 3 (RO) 2 P-CH-CH
NR, (XVII)NR, (XVII)
O R„O R '
II lJ (R O)2 P - C = CH - NHR2 kdeII l J (RO) 2 P - C = CH - NHR 2 where
It3 má výše uvedený význam,It 3 is as defined above,
R' znamená alkylový zbytek, popřípadě substituovaný alkenylovým zbytkem aR 'represents an alkyl radical optionally substituted by an alkenyl radical a
R' znamená alkylový zbytek, s výhodou ethylový zbytek, na sloučeninu obecného vzorce XVIII:R 'represents an alkyl radical, preferably an ethyl radical, to a compound of formula XVIII:
(XVIII) kde se přidá 0,1 g uhličitanu draselného. Získaná suspenze se míchá 70 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Reakční směs se zfiltruje a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C.(XVIII) wherein 0.1 g of potassium carbonate is added. The resulting suspension was stirred at about 20 ° C for 70 hours. The reaction mixture is filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at 40 ° C.
Získaný odparek se rozpustí v 0,2 ml methanolu. Roztok se vlije na 1 g silikagelu ve sloupci o průměru 5 ml. Sloupec se vymyje 3 ml methanolu, eluát se odloží a pak se sloupec promyje 2 ml methanolu. Odpovídající eluát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C.The residue obtained is dissolved in 0.2 ml of methanol. The solution is poured onto 1 g of silica gel in a 5 ml column. The column is washed with 3 ml of methanol, the eluate is discarded and then the column is washed with 2 ml of methanol. The corresponding eluate is evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at 40 ° C.
Tímto způsobem se získá 0,006 g 4-amino-l,2-difenyl-2-buten-l-olu (E) ve formě bílé práškovíté pevné látky.There was thus obtained 4-amino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (E) (0.006 g) as a white powder-like solid.
NMR spektrum (250 MHz) CDClj má následující maxima:The NMR spectrum (250 MHz) of CDCl3 has the following maxima:
IAND
6,9 ppm Ί _ Z (m, 10H: aromatické protony)6.9 ppm Ί _ Z (m, 10H: aromatic protons)
7,30 ppm J l-Amino-4-ethoxykarbonyloxy-3,4-difenyl-2-buten (E) je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 4.7.30 ppm 1-Amino-4-ethoxycarbonyloxy-3,4-diphenyl-2-butene (E) can be obtained as described in Example 4.
Příklad 6Example 6
K roztoku 9,5 g 4-chlor-l-ethoxykarbonyloxy-l-(3-fluorfenyl)-2-fenyl-2-butenu (Z) v 50 ml ethanolu se přidá 100 ml ethanolového roztoku methylaminu o koncentraci 33 %. Po dvou hodinách míchání za nepřístupu světla se reakční směs odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě '30 °C, čímž se získá olejovitá kapalina.To a solution of 9.5 g of 4-chloro-1-ethoxycarbonyloxy-1- (3-fluorophenyl) -2-phenyl-2-butene (Z) in 50 ml of ethanol is added 100 ml of a 33% ethanolic methylamine solution. After stirring for two hours in the absence of light, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C to give an oily liquid.
Tato olejovitá kapalina se rozpustí v 50 ml destilované vody a získaný roztok se alkalizuje na pH 11 přidáním'4N roztoku'hydroxidu sodného a pak se extrahuje třikrát 100 ml ethyletheru. Organické fáze se slijí, Vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímž se získá oranžová olejovitá kapalina.This oily liquid was dissolved in 50 ml of distilled water and the resulting solution was basified to pH 11 by addition of a 4N sodium hydroxide solution and then extracted three times with 100 ml of ethyl ether. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at 30 ° C to give an orange oil.
Tato kapalina se rozpustí ve 40 ml ethylacetátu a pak se přidá 5 ml roztoku plynného chlorovodíku v ethyletheru o koncentraci 5,7 N. Vytvoří se pevná látka, která se oddělí filtrací a nechá se překrystalizovat z 20 ml acetonitrilu. Tímto způsobem se získají 3 g hydrochloridu 1-(3-fluorfenyl)-4-methylamino-2-fenyl-2-buten-l-olu (Z) ve formě bílé pevné látky o teplotě táni 167 °C.This liquid was dissolved in 40 mL of ethyl acetate, and then 5 mL of 5.7 N HCl in ethyl ether was added. A solid formed which was collected by filtration and recrystallized from 20 mL of acetonitrile. 3 g of 1- (3-fluorophenyl) -4-methylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z) hydrochloride are thus obtained in the form of a white solid, m.p. 167 ° C.
4-Chlor-l-ethoxykarbony1-1-(3-fluorfenyl)-2-fenyl-2-buten (Z) je možno získat způsobem, který je popsán v příkladu 3 při výrobě 4-chlor-l,2-difenyl-l-ethoxykarbonyloxy-2-butenu, avšak vychází se z 26,2 g l-dimethylamino-4-ethoxykarbonyloxy-4-(3-fluorfenyl)-3-fenyl-2-butenu (Z) a 10,6 ml ethylchlorformiátu.4-Chloro-1-ethoxycarbonyl-1- (3-fluorophenyl) -2-phenyl-2-butene (Z) can be obtained as described in Example 3 in the preparation of 4-chloro-1,2-diphenyl-1 -ethoxycarbonyloxy-2-butene, but starting from 26.2 g of 1-dimethylamino-4-ethoxycarbonyloxy-4- (3-fluorophenyl) -3-phenyl-2-butene (Z) and 10.6 ml of ethyl chloroformate.
Produkt se chromatografuje velmi rychlou chromatografií při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10 a frakce 12 až 18 se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímž se získá 21,1 g 4-chlor-l-ethoxykarbonyloxy-l-(3-fluorfenyl)-2-fenyl-2-butenu (Z) ve formě bleděžluté olejovité kapaliny o R^ 0,5 při chromatografií za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50.The product is chromatographed by flash chromatography (cyclohexane / ethyl acetate 90:10) and the fractions 12-18 are evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C to give 21.1 g of 4-chloro. -1-ethoxycarbonyloxy-1- (3-fluorophenyl) -2-phenyl-2-butene (Z) as a pale yellow oil, Rf 0.5, by chromatography using a 50:50 mixture of cyclohexane and ethyl acetate.
Hydrochlorid l-dimethylamino-4-ethoxykarbonyloxy-4-(3-fluorfenyl)-3-fenyl-2-butenu (Z) je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 3 při výrobě hydrochloridu 4-dimethylamino -1-ethoxykarbonyloxy-l,2-difenyl-2-butenu (Z), avšak vychází se z 12,6 g 4-dimethylamino-4-(3-fluorfenyl)-3-fenyl-2-buten-l-olu (Z) a 5,1 ml ethylohlorformiátu. Tímto způsobem se získá 7,7 g hydrochloridu l-dimethylamino-4-ethoxykarbonyloxy-4-(3-fluorfenyl)-3-fenyl-2-butenu (Z) jako béžová pevná látka o teplotě tání 160 °C.1-Dimethylamino-4-ethoxycarbonyloxy-4- (3-fluorophenyl) -3-phenyl-2-butene (Z) hydrochloride can be obtained as described in Example 3 for the preparation of 4-dimethylamino-1-ethoxycarbonyloxy-1,2-hydrochloride -diphenyl-2-butene (Z), but starting from 12.6 g of 4-dimethylamino-4- (3-fluorophenyl) -3-phenyl-2-buten-1-ol (Z) and 5.1 ml of ethyl chloroformate . 7.7 g of 1-dimethylamino-4-ethoxycarbonyloxy-4- (3-fluorophenyl) -3-phenyl-2-butene (Z) hydrochloride (7.7 g) are thus obtained as a beige solid, m.p.
Příklad 7Example 7
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 45 g 3-chlor-l-fenyl-l-fenylthio-l-propenu (Z) a ze 143 ml methanolového roztoku methylaminu o koncentraci 33 %, čímž se po odpaření reakční směsi do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C získá oranžová olejovitá kapalina, která se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu.The procedure is analogous to Example 1, but starting from 45 g of 3-chloro-1-phenyl-1-phenylthio-1-propene (Z) and 143 ml of a 33% methanolic methylamine solution. The mixture is dried to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 DEG C. to give an orange oil which is dissolved in 150 ml of ethyl acetate.
K roztoku se přidá 18,5 ml roztoku plynného chlorovodíku v ethyletheru o koncentraci 5,6 N. Vytvoří se sraženina, která se oddělí filtraci a nechá se překrystalizovat ze 70 ml isopropanolu. Tímto způsobem se získá 12,8 g hydrochloridu l-methylamino-3-fenyl-3-fenylthio-2-propenu (Z) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 141 °C.To the solution was added 18.5 mL of 5.6 N HCl in ethyl ether. A precipitate formed, which was collected by filtration and recrystallized from 70 mL of isopropanol. 12.8 g of 1-methylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2-propene hydrochloride (Z) are obtained in the form of a white solid, m.p.
Příklad 8Example 8
K roztoku 5,1 g 3-brom-3-(3-ohlorfenyl)-l-dimethylamino-2-propenu (Z) v 50 ml pentanu se v dusíkové atmosféře při teplotě přibližně -78 °C přidá roztok 20 ml n-diethyllithia v hexanu o koncentraci 1,5 N a směs se míchá 25 minut při teplotě -50 °C. Pak se přidá 4 ml benzaldehydu v roztoku v 6 ml pentanu a směs se míchá ještě 30 minut a současně se nechá teplota stoupnout na 25 °C.To a solution of 5.1 g of 3-bromo-3- (3-chlorophenyl) -1-dimethylamino-2-propene (Z) in 50 mL of pentane is added a solution of 20 mL of n-diethyllithium under nitrogen at about -78 ° C. in hexane at 1.5 N and the mixture was stirred at -50 ° C for 25 min. 4 ml of benzaldehyde in solution in 6 ml of pentane are added and the mixture is stirred for a further 30 minutes while allowing the temperature to rise to 25 ° C.
Pak se přidá 80 ml destilované vody a 30 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2 N. Vodná fáze se oddělí slitím, promyje se třikrát 25. ml ethyletheru, neutra lizuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahuje třikrát 50 ml ethyletheru.80 ml of distilled water and 30 ml of a 2 N aqueous hydrochloric acid solution are then added. The aqueous phase is separated by decantation, washed three times with 25 ml of ethyl ether, neutralized with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then extracted three times with 50 ml of ethyl ether.
Organické fáze se slijí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Získaná olejovitá kapalina se rozpustí ve 30 ml ethanolu. K roztoku se přidá 5,7 ml roztoku plynného chlorovodíku v ethyletheru o koncentraci 5,7 N.The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at 40 ° C. The oily liquid obtained is dissolved in 30 ml of ethanol. 5.7 ml of a 5.7 N solution of hydrogen chloride in ethyl ether are added to the solution.
Vytvoří se pevný podíl, který se oddělí filtrací a nechá se překrystalizovat z 80 ml isopropanolu. Tímto způsobem se získá 3,7 g hydrochloridu 2-(3-chlorfenyl)-4-dimethylamino-l-fenyl-2-buten-l-olu (Z) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 199 °C.A solid formed which was collected by filtration and recrystallized from 80 ml of isopropanol. 3.7 g of 2- (3-chlorophenyl) -4-dimethylamino-1-phenyl-2-buten-1-ol hydrochloride (Z) are obtained in the form of a white solid, m.p.
3-Brom-3-(3-chlorfenyl)-1-dimethylamino-2-propen (Z) je možno získat obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 44 g 1-(3-chlorfenyl)-3-dimethylamino-2-propen-l-onu, g oxybromidu fosforečného a 7,9 g kyanborohydridu sodíku. Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímž se získá béžová pevná látka, která se smísí s 400 ml chloroformu.3-Bromo-3- (3-chlorophenyl) -1-dimethylamino-2-propene (Z) can be obtained in a similar manner to Example 1, but starting from 44 g of 1- (3-chlorophenyl) -3-dimethylamino- 2-propen-1-one, g of phosphorus oxybromide and 7.9 g of sodium cyanoborohydride. The reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C to give a beige solid which is mixed with 400 ml of chloroform.
Vzniklá suspenze se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Produkt se promyje 75 ml isopropanolu, čímž se získá 46 g hydrobromidu 3-brom-3-(3-chlorfenyl)-l-dimethylaminu-2-propenu (Z) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 146 °C.The suspension is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C. The product was washed with 75 mL of isopropanol to give 46 g of 3-bromo-3- (3-chlorophenyl) -1-dimethylamine-2-propene (Z) hydrobromide as a white solid, m.p. 146 ° C.
1-(3-Chlorfenyl)-3-dimethylamino-2-propen-2-on je možno získat způsobem, popsaným v US patentovém spisu č. 4 209 621.1- (3-Chlorophenyl) -3-dimethylamino-2-propen-2-one can be obtained as described in U.S. Patent No. 4,209,621.
C = C - CHO (XXIV)C = C-CHO (XXIV)
Hal kdeHal where
R a Rj mají svrchu uvedený význam aR and Rj are as defined above and
Hal znamená atom halogenu, například atom chloru nebo bromu, přičemž sloučenina se nachází v konfiguraci E nebo Z.Hal represents a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, the compound being in the E or Z configuration.
Postup se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, například methylenchloridu za přítomnosti látky, která váže kyselinu, například triethylaminu při teplotě 0 až 20 °C.The process is usually carried out in an organic solvent, for example methylene chloride, in the presence of an acid binding agent, for example triethylamine, at a temperature of 0 to 20 ° C.
Sloučeninu obecného vzorce XXIV je možno získat aplikací nebo přizpůsobením metody, uvedené v publikaci C. M. Beaton, N. B. Chapman a K. Klarke, J. Chem. Soc. Perkin i, 2355 (1976).The compound of formula (XXIV) can be obtained by application or adaptation of the method of C.M. Beaton, N. B. Chapman and K. Klarke, J. Chem. Soc. Perkin, 2355 (1976).
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce IA, v němž Y znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R? znamená atom vodíku, a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, přičemž sloučenina se nachází v konfiguraci E, působením organohořečnatého derivátu obecného vzorce XXVThe process of the present invention provides compounds of formula IA wherein Y is a radical of formula II wherein R? represents a hydrogen atom, and the other symbols are as defined above, the compound being in the E configuration by treatment with an organomagnesium derivative of formula XXV
MgX0 (XXV) kde má svrchu uvedený význam a znamená atom halogenu, s výhodou atom bromu, na sloučeninu obecného vzorce XXVIMgX 0 (XXV) wherein it is as defined above and represents a halogen atom, preferably a bromine atom, to a compound of formula XXVI
A-C-C = C- C- N z'1 (XXVI)ACC = C- C- N of ' 1 (XXVI)
OH kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.OH wherein each symbol has the meaning given above.
Postup se provádí jakoukoliv metodou pro reakci organohořečnatého derivátu s acetylenovým derivátem bez ovlivněni zbytku molekul.The process is carried out by any method for reacting an organomagnesium derivative with an acetylene derivative without affecting the rest of the molecules.
Sloučeniny obecného vzorce XXVI je možno získat působením sloučeniny obecného vzorce . XXVIICompounds of formula XXVI may be obtained by treatment with a compound of formula. XXVII
CO (XXVII) kdeCO (XXVII) where
A a Rj mají svrchu uvedený význam, na propargylamin obecného vzorce XXVIII:A and Rj are as defined above, for the propargylamine of formula XXVIII:
kdewhere
R^ a R2 mají svrchu uvedený význam až na atom vodíku v případě R^ a R2Reakce se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštdle, například 1,2-dimethoxyethanu při teplotě -40 až 0 °C. Tuto reakci je možno provést například působením organokovové báze, například n-butyllithia v roztoku v hexanu při teplotě přibližně -70 °C.R @ 1 and R @ 2 are as defined above except for hydrogen in the case of R @ 1 and R @ 2. The reaction is usually carried out in an inert organic solvent, for example 1,2-dimethoxyethane, at a temperature of -40 to 0 ° C. This reaction can be carried out, for example, by treatment with an organometallic base such as n-butyllithium in a solution in hexane at a temperature of about -70 ° C.
Sloučeniny obecného vzorce XXVIII je možno získat působením aminu obecného vzorce XXII na propargylbromid, přičemž je možno postupovat například podle metody, popsané v publikaci M. Gaudemar, Ann. Chim. (Francie) 13, 161 (1956) .Compounds of formula (XXVIII) may be obtained by the action of an amine of formula (XXII) on propargyl bromide, for example according to the method of M. Gaudemar, Ann. Chim. (France) 13,161 (1956).
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce IA, v němž Y znamená zbytek obecného vzorce II, v němž l<~, znamená nnityl, ethoxykarbonyl nebo benzoyl, a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, působením sloučeniny obecného vzorce XXIXThe process of the present invention provides compounds of formula IA wherein Y is a radical of formula II wherein l is nityl, ethoxycarbonyl or benzoyl, and the other symbols are as defined above, by treatment with a compound of formula XXIX.
R' - ΧΣ (XXIX) kdeR '- Χ Σ (XXIX) where
R^ znamená acetyl, ethoxykarbonyl nebo benzoyl aR 1 represents acetyl, ethoxycarbonyl or benzoyl;
X^ znamená zbytek reaktivního esteru, například halogen, nu sloučeninu obecného vzorce I, v němž. Y znamená zbytek obecného vzorce II, v němž znamená atom vodíku a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, tj. na sloučeninu obecného vzorce xxxX 1 represents a reactive ester residue, for example halogen, or a compound of formula I wherein. Y is a radical of formula (II) in which it is hydrogen and the other symbols have the meaning given above, i.e. to the compound of formula (xxx)
(XXX).(XXX).
iostup se provádí jakýmkoliv známým způsobem pro acylaci sekundárního nebo terciárního alkoholu, například v pyridinu při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C nebo v inertním rozpouštědle, například v chlorovaném rozpouštědle za přítomností látky, která váže kyselinu v případě, že Xi znamená atom halogenu.The procedure is carried out in any known manner for the acylation of a secondary or tertiary alcohol, for example in pyridine at a temperature in the range of 0 to 50 ° C or in an inert solvent, for example in a chlorinated solvent in the presence of an acid binding agent when X1 is halogen.
Je zřejmé, že v případě, že R, a/nebo R., znamenají atomy vodíku, je zapotřebí chránit •napovídající aminoskupinu před reakcí sloučenin obecného vzorce XXIX se sloučeninou obecného vzorce XXX. Po ukončení reále.. se pak chráněná aminoskupina znovu uvolní. Aminoskupinu je možno chránit například te. í jde j y karbony lovou skupinou, kterou je snadno možno odstranit bez p, Škození zbytku Ky .It will be appreciated that when R 1 and / or R 3 are hydrogen atoms, it is necessary to protect the hinting amino group from the reaction of compounds of formula XXIX with a compound of formula XXX. Upon completion of the reaction, the protected amino group is then released again. The amino group may be protected, for example, by te. It is a carbonyl group which can be easily removed without p.
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce IA, v němž Y znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R_, znamená methylaminokarbonyl a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, působením methylisgkyanátu na sloučeniny obecného vzorce IA, v němž Y znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R? znamená atom vodíku a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, tj. na sloučeniny obecného vzorce XXX.The present invention provides compounds of formula IA wherein Y is a radical of formula II wherein R @ 1 is methylaminocarbonyl and the other symbols are as defined above by treating methyl compounds of formula IA wherein Y is a radical of formula II with methyl isocyanate. in which R? represents a hydrogen atom and the other symbols have the meanings given above, i.e. to compounds of formula XXX.
Postup se provádí jakýmkoliv známým způsobem pro přípravu karbamátu z isokyanátu a z alkoholu, například se postup provádí v chlorovaném rozpouštědle, například chloroformu při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.The process is carried out by any known method for preparing a carbamate from an isocyanate and an alcohol, for example in a chlorinated solvent such as chloroform at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.
Je zřejmé, že v případě, že R-j a/nebo R2 znamenají atom vodíku, je zapotřebí chránit odpovídající aminoskupinu před prováděním reakce methylisokyanátu se sloučeninou obecného vzorce XXX. Chráněná áminoskupina se pak uvolní po provedení základní reakce. Ochrana aminoskupiny se uskuteční například zavedením terc.butoxykarbonylového zbytku, který je irtožno snadno odštěpit známým způsobem bez porušení zbytku R?, který Áyl do molekuly zaveden při provádění způsobu podle vynálezu.It is obvious that if the R and / or R 2 are hydrogen, it is necessary to protect the amino group prior to carrying out corresponding reaction of methyl isocyanate with a compound of formula XXX. The protected amino group is then released after the basic reaction. Protection of the amino group is accomplished, for example, by the introduction of a tert-butoxycarbonyl radical which is readily cleavable in a manner known per se without disturbing the radical R @ 2 introduced into the molecule in carrying out the process of the invention.
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeninu obecného vzorce I, v němž Y znamená sulfinylový zbytek a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, oxidací sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená atom síry a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, tj. sloučeniny obecného vzorce XXXIIThe process of the present invention provides a compound of formula I wherein Y is a sulfinyl radical and other symbols are as defined above by oxidation of a compound of formula I wherein Y is sulfur and the other symbols are as defined above, i.e. compounds of formula XXXII
kde jednotlivé symboly mají výše uvedený význam.wherein each symbol is as defined above.
Oxidaci je možno provést běžnými činidly, která se užívají pro přeměnu sulfidu na sulfoxid nebo sulfon, postup,se provádí v příslušném rozpouštědle bez ovlivnění zbytku molekul.The oxidation can be carried out with conventional reagents used to convert the sulfide to a sulfoxide or sulfone, the process being carried out in an appropriate solvent without affecting the rest of the molecules.
Je například možno užít peroxid vodíku v acetonu nebo v kyselině octové, jodistan alkalického kovu v alkoholu nebo acetonitrilu, karboxyl obsahující peroxykyselinu, například kyselinu peroctovou, perbenzoovou, m-chlorperbenzoovou, p-nitroperbenzoovou nebo perftalovou v etheru, například v dioxanu nebo v tetrahydrofuranu nebo v chlorovaném rozpouštědle, například methylen chloridu nebo dichlorethanu, v kyselině octové nebo ve směsi svrchu uvedených rozpouštědel.For example, hydrogen peroxide in acetone or acetic acid, alkali metal periodate in alcohol or acetonitrile, a carboxylic acid containing peroxyacid such as peracetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, p-nitroperbenzoic acid or perfalic acid in an ether such as dioxane or tetrahydrofuran may be used; in a chlorinated solvent such as methylene chloride or dichloroethane, acetic acid or a mixture of the above solvents.
V případě, že má být získán sulfoxid, tj. sloučenina obecného vzorce I, v němž Y znamená sulfinylovou skupinu, je zvláště výhodné provádět postup v methylenchloridu za přítomnosti dvou ekvivalentů oxidačního činidla, s výhodou kyseliny m-chlorperbenzoové při teplotě přibližně 0 °C, s výhodou v přítomnosti ekvivalentu anorganické kyseliny.In order to obtain a sulfoxide, i.e. a compound of formula I in which Y is a sulfinyl group, it is particularly preferred to carry out the process in methylene chloride in the presence of two equivalents of an oxidizing agent, preferably m-chloroperbenzoic acid at about 0 ° C, preferably in the presence of an inorganic acid equivalent.
Je samozřejmé, že v případě, že výchozí látky mají být uvedeny do reakce s organokovovou sloučeninou a jedna z těchto složek obsahuje aminoskupinu, je zapotřebí chránit tuto aminoskupinu před prováděním příslušného postupu. Uvedená aminoskupina se v tomto případě chrání některým z běžných způsobů, je například možno uvést výchozí látku do reakce se sloučeninou s obsahem odštěpitelné silylové skupiny, která se tímto způsobem zavede na aminoskupinu a po reakci se snadno odštěpí.It goes without saying that if the starting materials are to be reacted with an organometallic compound and one of these components contains an amino group, it is necessary to protect the amino group before carrying out the corresponding procedure. In this case, the amino group is protected by some conventional means, for example by reacting the starting material with a compound containing a cleavable silyl group which is introduced into the amino group in this way and is readily cleaved after the reaction.
»»
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno čistit běžným způsobem, například krystalizací, chromátografií nebo postupnou extrakcí v kyselém nebo zásaditém prostředí.The novel compounds of formula (I) may be purified in conventional manner, for example by crystallization, chromatography or sequential extraction in an acidic or basic medium.
V případě, že sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich meziprodukty, které byly svrchu uvedeny, existují vr konfiguracích E a Z ve směsi v reakčním prostředí, je možno provést jejich oddělení jakýmkoli v známým způsobem, například chromatograficky.When the compounds of formula (I) or intermediates thereof mentioned above exist in the R and E configurations in a mixture in the reaction medium, they can be separated by any known method, for example by chromatography.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je popřípadě možno převést na adiČní soli s kyselinami reakcí s kyselinou v organickém rozpouštědle, například v alkoholu, ketonu, esteru nebo v chlorovaném rozpouštědle. Vzniklá sůl se vysráží, popřípadě po zahuštění svého roztoku a pak je možno ji oddělit filtrací nebo dekantací.The novel compounds of formula (I) may optionally be converted to acid addition salts by treatment with an acid in an organic solvent, for example an alcohol, a ketone, an ester or a chlorinated solvent. The salt formed precipitates, optionally after concentration of its solution, and can then be separated by filtration or decantation.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti, které umožňují použití těchto sloučenin jako antidepresivních látek.The novel compounds of the formula I and their salts have interesting pharmacological properties which make it possible to use these compounds as antidepressants.
Tyto sloučeniny jsou účinné zejména při testu na antagonismus proti depresi, která byla vyvolána tetrabenazinem u myší v dávkách 1 až 100 mg/kg při perorálním podání-.These compounds are particularly effective in the test for antagonism against depression which has been induced by tetrabenazine in mice at doses of 1-100 mg / kg orally -.
Letální dávka DL5Q se obvykle pohybuje v rozmezí 50 až 900 mg/kg při perorálním podání.The lethal dose of DL 5Q is usually in the range of 50 to 900 mg / kg by oral administration.
Zvláště cennými výslednými produkty jsou následující sloučeniny:The following compounds are particularly valuable end products:
- 4-dimethylamino-l,2-difenyl-2-buten-l-ol (Z)- 4-dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z)
- 4-methylamino-l,2-difenyl-2-buten-l-ol (Z)- 4-methylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z)
- 1-( 3-fluor feny 1)-4-dirn-Lny lamino-2-feny 1-2-buten-l-ol (Z)- 1- (3-Fluorophenyl) -4-nitro-ethynyl-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
- 1-(3-chlorfenyl)-4-dimethylamino-2-íenyl-2-buten-l-ol (Z)- 1- (3-chlorophenyl) -4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
- 1-(3-bromfenyl)-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z)- 1- (3-Bromophenyl) -4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
- 4-dimethylamino-l-(2-methylfenyl)-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z)- 4-dimethylamino-1- (2-methylphenyl) -2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
- 4-amino-l,2-difenyl-2-buten-l-ol (Z)- 4-Amino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z)
- 3-(2-chlorfenylthio)-l-dimethylamino-3-fenyl-2-propen (Z)- 3- (2-chlorophenylthio) -1-dimethylamino-3-phenyl-2-propene (Z)
- 2-(3-chlorfenýl)-1-(3-fluorfenyl)-4-dimethylamino-2-buten-l-ol (Z)- 2- (3-chlorophenyl) -1- (3-fluorophenyl) -4-dimethylamino-2-buten-1-ol (Z)
- 2-(3-chlorfenyl)-4-dimethylamino-l-feny1-2-buten-l-ol (Z)- 2- (3-chlorophenyl) -4-dimethylamino-1-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
- 1-(3-fluorfenyl)-4-methylamino-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z)- 1- (3-Fluorophenyl) -4-methylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
- 3-amino-l-fenyl-l-fenylthio-1-propen (Z)- 3-Amino-1-phenyl-1-phenylthio-1-propene (Z)
- 1-(4-chlorfenyl)-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z)- 1- (4-chlorophenyl) -4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
- 1-(4-bromfenyl)-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z)- 1- (4-Bromophenyl) -4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
- 4-acetoxy-l-dimethylamino-3,4-difenyl-2-buten (Z)- 4-acetoxy-1-dimethylamino-3,4-diphenyl-2-butene (Z)
- 4-allylamino-l,2-difenyl-2-buten-l-ol (Z)- 4-Allylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z)
- 1-(2-chlorfenyl)-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z)- 1- (2-chlorophenyl) -4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
- 3-(4-fluorfenylthio)-3-fenyl~2-propen (Z)- 3- (4-fluorophenylthio) -3-phenyl-2-propene (Z)
- 1-(2-fluorfenyl)-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z)- 1- (2-Fluorophenyl) -2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
- l-dimethylamino-5-methyl-3-fenyl-2-hexen-4-ol (Z)- 1-Dimethylamino-5-methyl-3-phenyl-2-hexen-4-ol (Z)
- l-methylamino-3“fenyl-3-fenylthio-2-propen (Z)- 1-methylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2-propene (Z)
- l-cyklohexyl-4.“dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z)- 1-cyclohexyl-4'-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
- 4-dimethylamino-2-fenyl-l-(2-pyridyl)-2-buten-l-ol (Z)- 4-Dimethylamino-2-phenyl-1- (2-pyridyl) -2-buten-1-ol (Z)
- 4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-2-buten-l-ol (Z)- 4-dimethylamino-1- (4-fluorophenyl) -2-buten-1-ol (Z)
- 1-(2-chlor-6-fluorfenyl)-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten~l-ol (Z).1- (2-chloro-6-fluorophenyl) -4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z).
Z belgického patentového spisu č. 781 105 jsou známy deriváty 2-propenaminů s antidepre sivním účinkem. Žádný z uvedených produktů však neobsahuje v molekule zbytek Y ve svrchu uvedeném významu a rovněž není nikde zmínka o tom, jak tento zbytek do molekuly zavést.Belgian Patent No. 781,105 discloses 2-propenamines with antidepressant activity. However, none of the products contains a Y moiety in the molecule as defined above, nor is there any indication of how to introduce this moiety into the molecule.
Pro lékařské použití jsou vhodné nové sloučeniny obecného vzorce I jako takové nebo ve formě svých solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, to znamená solí, které nejsou toxické v používaných dávkách.Suitable for medical use are the novel compounds of the formula I as such or in the form of their pharmaceutically acceptable salts, i.e. salts which are not toxic at the doses used.
Příkladem použitelných farmaceutických solí mohou být adiční soli s anorganickými kysel námi, například hydrochloridy, sulfáty, nitráty nebo fosfáty, i s organickými kyselinami, například acetáty, propionáty, sukcináty, benzoáty, fumaráty, maleáty, methansulfonáty, isothianáty, theofylinacetáty, salicyláty, fenolftaleináty, methylen-bis-beta-oxynaftoáty nebo substituční deriváty těchto sloučenin.Examples of useful pharmaceutical salts include inorganic acid addition salts such as hydrochlorides, sulfates, nitrates or phosphates, as well as organic acids such as acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maleates, methanesulfonates, isothianates, theophylline acetates, salicylates, phenolphthaleinates, methylene phthaleinates -bis-beta-oxynaphthoates or substitution derivatives thereof.
V následujících příkladech bude osvětleno praktické provedení způsobu podle vynálezu.The following examples illustrate the practice of the present invention.
V některých příkladech jsou sloučeniny čištěny velmi rychlou chromatografií (flash). Jde o čištění, které se provádí na krátkém chromatografickém sloupci při středním tlaku 50 kPa a při použití oxidu křemičitého o průměru částic 40 až 63 /im, jak bylo popsáno v publikaci W. C. STILL, Μ. KAHN a A. MITRA, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978).,In some examples, the compounds are purified by flash chromatography. It is a purification carried out on a short chromatography column at a medium pressure of 50 kPa and using a silica with a particle diameter of 40 to 63 .mu.m as described in W. C. STILL, Μ. KAHN and A. MITRA, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978).
V údajích NMR spektra· znamenají písmena s = singlet, d = dublet, t - triplet a m = = multiplet.In the NMR spectrum, the letters s = singlet, d = doublet, t-triplet and m = multiplet.
Příklad 1Example 1
K roztoka 41,6 ml terč.butylaminu ve 100 ml ethanolu se pomalu přidá při teplotě 0 °C celkem 10,4 g 3-chlor-l-fenyl-l-fenylthio-l-propenu (Z) v surovém stavu v roztoku ve 40 ml ethanolu a pak se reakční směs 14 hodin míchá při teplotě místnosti 22 °C. Pak se reakční smés odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C.To a solution of 41.6 ml of tert-butylamine in 100 ml of ethanol is slowly added at 0 ° C a total of 10.4 g of 3-chloro-1-phenyl-1-phenylthio-1-propene (Z) in the crude state in solution in 40 ml of ethanol, and then the reaction mixture was stirred at 22 ° C for 14 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C.
Tímto způsobem se získá žlutooranžový odparek, který se čistí velmi rychlou chromatografií, přičemž jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Frakce 21 až 60 se slijí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C.A yellow-orange residue is obtained, which is purified by flash chromatography using a 95: 5 mixture of methylene chloride and methanol as eluent. Fractions 21 to 60 are combined and evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C.
Tímto způsobem se získá pevná látka, která se nechá překrystalovat z acetonitrilu.A solid is obtained, which is recrystallized from acetonitrile.
Získá se 1,4 g 3-fenyl-3-fenylthio-l-terc.butylamino-2-propenu (Z) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 206 °C.1.4 g of 3-phenyl-3-phenylthio-1-t-butylamino-2-propene (Z) are obtained in the form of a white solid, m.p. 206 DEG.
3-Chlor-l-fenyl-l-fenylthio-l-propen (Z) je možno získat následujícím- způsobem:3-Chloro-1-phenyl-1-phenylthio-1-propene (Z) can be obtained as follows:
K roztoku 17,6 g l-dimethylamino-3-fenyl-3-fenylthio-2-propenu (Z) ve 230 ml toluenu se přidá 9,4 ml ethylchlormravenčan. Směs se zahřívá dvě hodiny a 30 minut na 90 °C a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá 21,8 g žluté olejovité kapaliny, která obsahuje l-chlor-3~fenyl-3-fenylthio-2-propan (Z)To a solution of 17.6 g of 1-dimethylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2-propene (Z) in 230 ml of toluene is added 9.4 ml of ethyl chloroformate. The mixture is heated at 90 ° C for two hours and 30 minutes and then evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at 30 ° C. 21.8 g of a yellow oil are obtained which contains 1-chloro-3-phenyl-3-phenylthio-2-propane (Z).
21,8 g žluté olejovité kapaliny, která obsahuje l-chlor-3-fenyl-3-fenylthio-2-propan (z) ve směsi s dimethylethylkarbamátem, který se vytváří v průběhu reakce. Tato bleděžlutá olejovitá kapalina se užije k dalším syntézám bez předchozího čištění.21.8 g of a yellow oily liquid containing 1-chloro-3-phenyl-3-phenylthio-2-propane (z) in admixture with dimethyl ethylcarbamate formed during the reaction. This pale yellow oil was used for further syntheses without prior purification.
Spektrum při NMR (60 MHz, CDCl^) má následující maxima:The NMR spectrum (60 MHz, CDCl3) has the following maxima:
4.5 ppm, 2H : -CH2~4.5 ppm, 2H, -CH2-
6.5 ppm, 1H : -CH=6.5 ppm, 1 H: -CH =
6,9 - 75 ppm, 10 H: aromatický l-Bimethylamino-3-fenyl-3-fenylthio-2-propen (Z) je možno získat následujícím způsobem:6.9-75 ppm, 10 H: the aromatic 1-Bimethylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2-propene (Z) can be obtained as follows:
K roztoku 5 g 3-dimethylaminoakrylfenonu v 16 ml methylenchloridu se po kapkách při teplotě 0 °C přidá 2,5 ml oxychloridu fosforečného v roztoku v 6 ml methylenchloridu. Směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a pak ještě 30 minut při teplotě 20 °C, načež se teplota znovu upraví na 0 °C.To a solution of 5 g of 3-dimethylaminoacrylphenone in 16 ml of methylene chloride was added dropwise at 0 ° C 2.5 ml of phosphorus oxychloride in solution in 6 ml of methylene chloride. The mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes and then at 20 ° C for 30 minutes, then brought back to 0 ° C.
Vzniklá sraženina se rozpustí přidáním 5 ml methanolu. Pak se po kapkách přidá 8 ml triethylaminu a 3,15 ml thiofenolu v roztoku 10' ml methylenchloridu. Směs se míchá 2 hodiny a 30 minut při teplotě 20 °C, pak se přidá 30 ml methanolu a 1 g kyanborohydridu sodíku při teplotě 0 °C a pak se směs míchá ještě 3 hodiny při teplotě 20 °C.The resulting precipitate was dissolved by adding 5 ml of methanol. 8 ml of triethylamine and 3.15 ml of thiophenol in 10 ml of methylene chloride are then added dropwise. The mixture was stirred at 20 ° C for 2 hours and 30 minutes, then 30 ml of methanol and 1 g of sodium cyanoborohydride were added at 0 ° C and the mixture was stirred at 20 ° C for 3 hours.
Pak se směs odpař! za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Získaná pevná látka se rozpustí v chloroformu a roztok se zfiltruje. Organická fáze se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,6 kPa při teplotě 40 °C. 'Then the mixture was evaporated! under reduced pressure of 2.7 kPa at 40 ° C. The solid obtained was dissolved in chloroform and the solution was filtered. The organic phase is evaporated to dryness under reduced pressure of 20 mm Hg at 40 ° C. '
Získaný odparek se rozpustí ve vodě a roztok se alkalizuje na pH 10 přidáním 35% vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se extrahuje methylenohloridem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C.The residue obtained is dissolved in water and the solution is basified to pH 10 by addition of 35% aqueous sodium hydroxide solution and then extracted with methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at 40 ° C.
Získaný odparek se rozpustí v 10 ml ethyletheru, Ke vzniklému roztoku se přidá 10 ml roztoku plynného chlorovodíku v ethyletheru o koncentraci 3 M. Vznikne sraženina, která se oddělí filtraci a pak se nechá překrystalizovat ze směsi 15 ml ethanolu a 20 ml ethyletlieru.The residue is dissolved in 10 ml of ethyl ether. 10 ml of a 3M solution of hydrogen chloride in ethyl ether is added. A precipitate is formed which is collected by filtration and then recrystallized from a mixture of 15 ml of ethanol and 20 ml of ethyl ether.
Tímto způsobem se získají 3 g hydrochloridu l-dimethylamino-3-fenyl-3-fenylthio-2-propenu (Z) ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 176 °C.3 g of 1-dimethylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2-propene hydrochloride (Z) are obtained in the form of a white crystalline solid, m.p.
3-Dimethylaminoakrylofenon je možno získat způsobem, popsaným v publikaci H. Meerwein,3-Dimethylaminoacrylophenone can be obtained as described by H. Meerwein,
W. Florian, N. Schon a G. Stopp, Ann. Chem. 641 (1961).Florian W., N. Schon and G. Stopp, Ann. Chem. 641 (1961).
Přiklad 2Example 2
Ke 150 ml roztoku 4,2N amoniaku v ethanolu, zchlazenému na teplotu 0 °C se po kapkách přidá roztok 17,2 g 3-chlor-l-fenyl-l-fenylthio-l-propenu (Z) v 68 ml ethanolu. Po 14 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá světležlutý pastovitý produkt, který se smísí se 100 ml ethylaoetátu.A solution of 17.2 g of 3-chloro-1-phenyl-1-phenylthio-1-propene (Z) in 68 ml of ethanol was added dropwise to 150 ml of a solution of 4.2N ammonia in ethanol cooled to 0 ° C. After stirring at room temperature for 14 hours, the reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C. A light yellow pasty product is obtained which is mixed with 100 ml of ethyl acetate.
Vytvoří se bílá pevná látka, která se oddělí filtrací a nechá se překrystalizovat z 250 ml methylethylketonu. Tímto způsobem se získá 3,5 g směsi 75 % hydrochloridu 3-amino-1-fenyl-l-fenylthio-l-propenu (Z) a 25 % hydrochloridu 3-amino-l-fenyl-l-fenylthio-l-propenu (E) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 184 °C.A white solid formed, which was collected by filtration and recrystallized from 250 ml of methyl ethyl ketone. 3.5 g of a mixture of 75% 3-amino-1-phenyl-1-phenylthio-1-propene hydrochloride (Z) and 25% 3-amino-1-phenyl-1-phenylthio-1-propene hydrochloride (25 g) are obtained. E) as a white solid, m.p. 184 ° C.
Příklad 3Example 3
Směs 0,6 g 4-chlor-l,2-difenyl-l-ethoxykarbonyloxy-2-butenu (2) a 6 ml ethanolového roztoku plynného amoniaku o koncentraci 4,2 N se zahřívá v autoklávu 6 hodin na teplotu 100 °C a pak se zchladí na teplotu místnosti. Reakční směs se pak odpaří do sucha za snížené ho tlaku 2,6 kPa při teplotě 30 °C a získaný odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi methanolu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40 jako elučního činidla? odebírají se frakce po 2 ml.A mixture of 0.6 g of 4-chloro-1,2-diphenyl-1-ethoxycarbonyloxy-2-butene (2) and 6 ml of a 4.2 N ethanolic ammonia solution was heated in an autoclave at 100 ° C for 6 hours. then cooled to room temperature. The reaction mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure (2.6 kPa) at 30 ° C and the residue obtained is purified by silica gel column chromatography using a 60:40 mixture of methanol and ethyl acetate as eluent? 2 ml fractions were collected.
Frakce 7 až 10 se slijí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá 0,1 g l-amino-3,4-difenyl-4-ethoxykarbonyloxy-2-butenu (Z) ve formě světležluté olejovité kapaliny o Rf 0,15 při použití ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 40:60.Fractions 7 to 10 are combined and evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C. In this manner, 0.1 g of l-amino-3,4-diphenyl-4-ethoxycarbonyloxy-2-butene (Z) as a pale yellow oil of R f 0.15, using ethyl acetate and methanol in a volume ratio of 40:60 .
4-Chlor-l,2-difeny1-1-ethoxykarbony1-2-buten je možno získat následujícím způsobem:4-Chloro-1,2-diphenyl-1-ethoxycarbonyl-2-butene can be obtained as follows:
K roztoku l-dimethylamino-4~ethoxykarbonyloxy-3,4-difenyl-2-butenu (Z) ve formě volné látky v roztoku ve 30 ml toluenu se přidá 1,2 ml ethylchlormravenčanu. Směs se míchá hodinu a 30 minut při teplotě 90 °C a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Získá se odparek, který se chromatografuje na sloupci silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50, odebírají se frakce po 30 ml.To a solution of 1-dimethylamino-4-ethoxycarbonyloxy-3,4-diphenyl-2-butene (Z) in free solution in 30 ml of toluene was added 1.2 ml of ethyl chloroformate. The mixture is stirred for one hour and 30 minutes at 90 ° C and then evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at 30 ° C. The residue is chromatographed on a silica gel column using a 50:50 mixture of cyclohexane and ethyl acetate and 30 ml fractions are collected.
Frakce 3 až 6 se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá 1,56 g 4-chlor-l,2-difenyl-l-ethoxykarbonyloxy-2-butenu (Z) ve formě světležluté olejovité kapaliny o 0,5 při použití směsi cyklohexenu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50.Fractions 3 to 6 are evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at 30 ° C. 1.56 g of 4-chloro-1,2-diphenyl-1-ethoxycarbonyloxy-2-butene (Z) are obtained in the form of a pale yellow oil of 0.5 with a 50:50 by volume mixture of cyclohexene and ethyl acetate.
l-Dimethylamino~4-ethoxykarbonyloxy-3,4-difenyl-2-buten (Z) je možno získat z příslušného hydrochloridu připraveného následujícím způsobem:1-Dimethylamino-4-ethoxycarbonyloxy-3,4-diphenyl-2-butene (Z) can be obtained from the corresponding hydrochloride prepared as follows:
K roztoku 4,4 g 4-dimethylamino-l,2-difenyl-2-buten-l-olu (Z) ve volné formě v 50 rul toluenu se přidá 1,9 ml ethylchlormravenčanu. Smě se míchá 3 hodiny při teplotě 90 až 95 °C a pak se zchladí na teplotu místnosti.To a solution of 4.4 g of 4-dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z) in free form in 50 g of toluene is added 1.9 ml of ethyl chloroformate. The mixture was stirred at 90-95 ° C for 3 hours and then cooled to room temperature.
Vznikne sraženina, která se zfiltruje přes skleněnou fritu a pak se promyje isopropyloxidem, Tímto způsobem se získá 3,86 g hydrochlďidu 4-dimethylamino-l-ethoxykarbonyloxy-Ί, 2-difeny1 kutěnu ÍZ) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 178 °C.The precipitate was filtered through a sintered glass filter and washed with isopropyl oxide to give 3.86 g of 4-dimethylamino-1-ethoxycarbonyloxy-1,2-diphenyl-butene hydrochloride (2Z) as a white solid, m.p. 178 DEG. C.
T-hnethy V-imino-1 ,2-difenyl-2-buten-l-ol (Z) je možno získat následujícím způsobenuThe T-methyl N-imino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z) can be obtained by the following method:
K roztoku 24 y tris-2,4,6-Ísopropylbenzensulfonylhydrazon-acetofenonu v 1 000 ml 1,2 limethoxyetbarui riéí v dusíkové atmosféře při teplotě -75 °C přidá 83 ml roztoku n-butyllithia v hexaím koncentraci 1,5 Μ. K takto získanému oranžovému roztoku se přidá 11,1 g N, N d ime t hy lmc k: ·> v 1 o n a ;n o < 15. um j o d i du.To a solution of 24? Tris-2,4,6-isopropylbenzenesulfonylhydrazone acetophenone in 1000 mL of 1,2-limethoxyethoxycarbonyl in a nitrogen atmosphere at -75 ° C was added 83 mL of a 1.5 n n-butyllithium solution. 11.1 g of N, N dimethylene are added to the orange solution thus obtained.
Vzniklá í.u*·;-ηuze se energicky míchá 20 minut při teplotě přibližně -50 °C. Pak se při teplotě přibližně -75 °C přidá 41,5 ml roztoku n-butyllithia v hexanu o koncentraciThe resulting mixture was stirred vigorously for 20 minutes at about -50 ° C. 41.5 ml of a n-butyllithium solution in hexane at a concentration of about -75 ° C are then added
1,5 M. i mnn-'· j ge snovu pomalu zahřívá až na teplotu přibližně 0 °C.The 1.5 g micron was slowly warmed up to about 0 ° C.
Od tupl<o ·/ -30 °C je možno pozorovat, že vzniká plyn, vznik plynu ustává při teplotě 0 °C, Reakční se puk znovu zchladí na teplotu přibližně -30 °C. Pak se přidá 7,7 g benzaldehydu v roztoku ve 200 ml 1,2~dimethoxyethanu a- směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě přibližné 20 °C„From -30 ° C to -30 ° C, gas evolution is observed, gas evolution ceases at 0 ° C. The reaction is again cooled to about -30 ° C. 7.7 g of benzaldehyde in solution in 200 ml of 1,2-dimethoxyethane are then added and the mixture is stirred for a further 2 hours at a temperature in the region of 20 DEG C.
Pak se postupně přidá 250 ml destilované vody, 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 300 ml ethylutheru. Vodná fáze se oddělí slitím a organické fáze s? extrahuje 13j ml vodného Louluku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 M252845Then 250 ml of distilled water, 50 ml of concentrated hydrochloric acid and 300 ml of ethyl ether are added successively. The aqueous phase is separated by alloying and the organic phase with? extract with 13 ml of 1 M252845 aqueous HCl
Vodné fáze se slijí, alkalizují se vodným roztokem hydroxidu sodného o koncentraci 10 N až do pH 11, načež se vodná fáze extrahuje třikrát 200 ml ethylacetátu. Organické fáze se slijí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruji a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C.The aqueous phases are combined, basified with 10N aqueous sodium hydroxide solution to pH 11 and the aqueous phase is extracted three times with 200 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at 40 ° C.
Získá se odparek, který se rozpustí ve směsi 140 ml ethyletheru a 70 ml ethanolu.The residue is dissolved in a mixture of 140 ml of ethyl ether and 70 ml of ethanol.
K získanému roztoku se přidá 20 ml roztoku plynného chlorovodíku v ethyletheru o koncentraciTo the solution obtained is added 20 ml of a solution of hydrogen chloride gas in ethyl ether at a concentration
3,5 N. Vytvoří se pevná látka, která se oddělí filtrací a nechá se překrystalizovat z acetonitrilu. Tímto způsobem se získá 10 g hydrochloridu 4-dimethylaminu-l,2-difenyl-2-buten-l-olu v konfiguraci Z jako bilá práškovitá pevná látka o teplotě tání 178 °C.3.5 N. A solid formed, which was collected by filtration and recrystallized from acetonitrile. In this way, 10 g of 4-dimethylamine-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol hydrochloride in Z configuration is obtained as a white powdery solid, m.p. 178 ° C.
Tris-2,4,6-isopropylbenzensulfonylhydrazon-acetofenon je možno získat způsobem, popsaným v publikaci: Μ. P. Lipton a R. H. Shapiro, J. Org. Chem., 43, 1409 (1978).Tris-2,4,6-isopropylbenzenesulfonylhydrazone-acetophenone can be obtained as described in: Μ. Lipton P. and R. H. Shapiro, J. Org. Chem., 43,1409 (1978).
Přiklad 4Example 4
K roztoku 0,5 g 4-azido-l,2-difenyl-l-ethoxykarbonyloxy-2-butenu (Z) v 7,5 ml methanolu se přidá 1,05 ml triethylaminu a 0,74 ml 1,3-propandithiolu. Směs se míchá v dusíkové atmosfé ře 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do 10 ml vody.To a solution of 0.5 g of 4-azido-1,2-diphenyl-1-ethoxycarbonyloxy-2-butene (Z) in 7.5 ml of methanol was added 1.05 ml of triethylamine and 0.74 ml of 1,3-propanedithiol. The mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was then poured into 10 ml of water.
Upraví se na pH 12 vodným roztokem hydroxidu sodného o koncentraci 4 N a pak se třikrát extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C.It is adjusted to pH 12 with 4 N aqueous sodium hydroxide solution and then extracted three times with methylene chloride. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C.
Získaný odparek se čistí chromatografií na silikagelu, přičemž jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 40:60 a odebírají se frakce po 5 ml. Frakce 15 až 25 se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C.The residue obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a 40:60 mixture of ethyl acetate and methanol and collecting 5 ml fractions. Fractions 15 to 25 are evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at 30 ° C.
Tímto způsobem se získá 0,168 g l-amino-3,4-difenyl-4-ethoxykarbonyloxy-2-butenu (E) ve formě bleděžluté olejovité kapaliny o R^ 0,15 při použití směsi methanolu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40 jako elučního činidla.0.168 g of 1-amino-3,4-diphenyl-4-ethoxycarbonyloxy-2-butene (E) is obtained in the form of a pale yellow oily liquid, Rf 0.15, using a 60:40 methanol / ethyl acetate mixture as eluent.
4-Azido-l,2-difenyl-l-ethoxykarbonyloxy-2-buten (Z) je možno získat následujícím způsobem:4-Azido-1,2-diphenyl-1-ethoxycarbonyloxy-2-butene (Z) can be obtained as follows:
K roztoku 0,65 g 4-chlor-l,2-difenyl-l-ethoxykarbonyloxy-2-butenu (Z) v 6,5 ml N,N-dimethylformamidu, zchlazenému na 0 °C se přidá 0,2 g azidu sodíku a pak se směs zahřívá za stálého míchání 15 minut na teplotu 80 °C. Reakční směs se pak zchladí, přidá se k ní 10 ml vody a směs se třikrát extrahuje 10 ml methylěnchloridu.To a solution of 0.65 g of 4-chloro-1,2-diphenyl-1-ethoxycarbonyloxy-2-butene (Z) in 6.5 ml of N, N-dimethylformamide cooled to 0 ° C is added 0.2 g of sodium azide and then the mixture is heated to 80 ° C with stirring for 15 minutes. The reaction mixture was then cooled, 10 ml of water was added and the mixture was extracted three times with 10 ml of methylene chloride.
Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá odparek, který se chromatografuje na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70 jako elučního činidla, odebírají od frakce po 30 ml.The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at 30 ° C. The residue is chromatographed on a silica gel column using a 30/70 by volume mixture of ethyl acetate and cyclohexane as the eluent and is collected from a fraction of 30 ml.
Frakce 1 až 5 se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá 0,54 g 4-azido-l,2-difenyl-l-ethoxykarbonyloxy-2-butenolu (Z) ve formě bleděrůžové olejovité kapaliny o Rf 0,7 při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70 jako elučního činidla.Fractions 1 to 5 are combined and evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C. This gives 0.54 g of 4-azido-l, 2-diphenyl-ethoxycarbonyloxy-2-enol (Z) as a pale pink oil of Rf = 0.7 using a mixture of ethyl acetate and cyclohexane in a volume ratio of 30: 70 as eluent.
4-Chlor-l,2-difenyl-l-ethoxykarbonyloxy-2-buten (Z) je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 3.4-Chloro-1,2-diphenyl-1-ethoxycarbonyloxy-2-butene (Z) can be obtained as described in Example 3.
Příklad 5Example 5
K roztoku 0,02 g l-amino-4-ethoxykarbonyloxy-3,4-difenyl-2-butenu (E) v 1 ml methanoluTo a solution of 0.02 g of 1-amino-4-ethoxycarbonyloxy-3,4-diphenyl-2-butene (E) in 1 ml of methanol
Y znamená zbytek obecného vzorce II, v němž Rg a R7 znamenají atomy vodíku aY is a radical of the formula II, wherein R g and R 7 represent hydrogen and
A má význam, uvedený svrchu.A has the meaning given above.
Postup se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu za přítomnosti kondenzačního činidla, například hydridu alkalického kovu při teplotě 20 až 100 °C, s výhodou při teplotě přibližně 60 °C.The process is usually carried out in an organic solvent, for example tetrahydrofuran, in the presence of a condensing agent, for example an alkali metal hydride, at a temperature of 20 to 100 ° C, preferably at a temperature of about 60 ° C.
Sloučeniny obecného vzorce XVII je možno získat způsobem, popsaným v publikaci N. D. Dawson a A. Burger, J. Am. Chem. Soc. 74, 5312 (1952).Compounds of formula XVII can be obtained as described by N. D. Dawson and A. Burger, J. Am. Chem. Soc. 74, 5312 (1952).
Sloučeniny obecného vzorce XVIII je možno získat aplikací nebo přizpůsobením metod, které byly uvedeny v publikacích L. R. Krepski, S. M. Heilmann a J. K. Rasmussen, Tet. Letters,Compounds of formula (XVIII) may be obtained by application or adaptation of the methods described in L. R. Krepski, S. M. Heilmann and J. K. Rasmussen, Tet. Letters,
4075 (1983) a R. E. Koenigkramer a H. Zimmer, Tet. Letters, 1017 (1980).4075 (1983) and R. E. Koenigkramer and H. Zimmer, Tet. Letters, 1017 (1980).
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce IA, v němž Y znamená atom síry, A má význam uvedený svrchu, a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku v případě substituentů R^ a/nebo R2, přičemž sloučeniny se vyskytují v konfiguraci Z nebo E, působením merkaptanu obecného vzorce XIVThe process of the present invention provides compounds of formula IA wherein Y is S, A is as defined above, and the other symbols are as defined above except for hydrogen in the case of R 1 and / or R 2 , wherein the compounds are present. in the Z or E configuration, by the action of a mercaptan of formula XIV
A - SH kdeA - SH where
A má význam, uvedený svrchu, na sloučeninu obecného vzorce XX:A has the meaning given above for the compound of formula XX:
(xiv)(xiv)
HalHal
X-© (XX) kdeX- (XX) where
R, R^, R2 a R3 mají svrchu uvedený význam, s výjimkou atomu vodíku v případě a/neboR @ 1, R @ 1, R @ 2 and R @ 3 are as defined above, with the exception of hydrogen in the case of and / or
Hal znamená atom halogenu, například atom chloru nebo bromu aHal represents a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom and
ΘΘ
X' znamená anion, například halogenidový, chlorečnanový, chloristanový, fosforečnanový nebo fluoroboritanový.X 1 represents an anion, for example a halide, chlorate, perchlorate, phosphate or fluoroborate.
s následnou redukcí výsledného meziproduktu obecného vzorce XXI:followed by reduction of the resulting intermediate of formula XXI:
RR
kde jednotlivé symboly mají odpovídající význam.where each symbol has a corresponding meaning.
(XXI)(XXI)
Reakce sloučeniny obecného vzorce XXX se sloučeninou obecného vzorce XX se provádí obvykle v chlorovaném rozpouštědle, v alkoholu, etheru nebo ve směsi těchto rozpouštědel za přítomnosti látky, která váže kyselinu, jako například triethylaminu při teplotě v rozmezí 0 až 20 °C.The reaction of a compound of formula XXX with a compound of formula XX is usually carried out in a chlorinated solvent, an alcohol, an ether or a mixture of these solvents in the presence of an acid binding agent such as triethylamine at a temperature between 0 and 20 ° C.
Redukce meziproduktu obecného vzorce XXI se obvykle provádí působením borohydridu alkalického kovu, například borohydridu sodíku nebo kyanborohydridu sodíku v rozpouštědle, v němž byla prováděna kondenzace sloučeniny obecného vzorce XIX se sloučeninou obecného vzoroe XX.The reduction of the intermediate of formula XXI is usually carried out by treatment with an alkali metal borohydride such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride in a solvent in which the compound of formula XIX is condensed with a compound of formula XX.
Sloučeniny obecného vzorce XX je možno získat působením oxyhalogenidu fosforečného na sloučeninu obecného vzorce XII, v němž R, R^ a R2 mají svrchu uvedený význam, s výjimkou atomu vodíku pro substituenty a/nebo R2Postup se obvykle provádí v chlorovaném rozpouštědle, například methylenohloridu při teplotě v rozmezí 0 až 20 °C.Compounds of formula (XX) may be obtained by treatment of a compound of formula (XII) with R, R 1 and R 2 as defined above with the exception of a hydrogen atom for substituents and / or R 2. methylene chloride at a temperature in the range of 0 to 20 ° C.
Pro zahájení reakce produktu obecného vzoroe XIX se sloučeninou obecného vzorce XX není zapotřebí předem izolovat sloučeninu obecného vzorce XX. Po přípravě sloučeniny obecného vzorce XX svrchu uvedeným způsobem stačí přidat dó reakční směsi sloučeninu obecného vzorce XIX a látku, která váže kyselinu, a další reakci pak provádět při teplotě 0 až 20 °C a pak redukovat přímo v reakční směsi meziprodukt obecného vzorce XXI svrchu uvedeným způsobem.In order to initiate the reaction of the product of formula (XIX) with a compound of formula (XX), it is not necessary to isolate the compound of formula (XX) in advance. After the preparation of the compound of formula XX as described above, it is sufficient to add the compound of formula XIX and the acid-binding agent to the reaction mixture and carry out the next reaction at 0-20 ° C and then reduce the intermediate of formula XXI directly in the reaction mixture. way.
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzoroe IA, v němž Y znamená atom síry nebo zbytek obecného vzorce II, a ostatní působením amoniaku nebo aminu obecného vzorce XXII oly ma]í svrchu uvedený význam.The process of the present invention provides compounds of formula IA wherein Y is sulfur or a radical of formula (II), and others are treated as such with ammonia or an amine of formula (XXII).
(XXII) kde(XXII) where
R| a R2 mají svrchu uvedený význam, na aldehyd obecného vzorce XXIIIR | and R @ 2 have the abovementioned meanings, into the aldehyde of formula XXIII
C = C - CHO R S - A (XXIII) kdeC = C - CHO R 5 - A (XXIII) where
A, R a R3 mají svrchu uvedený význam, přičemž sloučenina se nachází v konfiguraci Z nebo E.A, R, and R 3 are as defined above, wherein the compound is in the Z or E configuration.
Postup se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, například v alkoholu jako methanolu, za přítomnosti borohydridu alkalického kovu, například kyanborohydridu sodíku a molekulárního síta při teplotě přibližně 20 °C.The process is usually carried out in an organic solvent, for example an alcohol such as methanol, in the presence of an alkali metal borohydride such as sodium cyanoborohydride and a molecular sieve at a temperature of about 20 ° C.
Sloučeniny obecného vzorce XXIII je možno získat působením merkaptanu na produkt obecného vzorce XXIVCompounds of formula XXIII may be obtained by treating mercaptan with a product of formula XXIV
Příklad 9Example 9
Při provádění způsobu podle příkladu 1 a při použití příslušných výchozích látek je možno získat následující sloučeniny:By carrying out the process of Example 1 and using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained:
4-difenylamino-l,2-difenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrochlorid je bílý prášek o teplotě tání 178 °C, l-cyklohexyl-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrochlorid je bílý prášek o teplotě tání 222 °C,4-diphenylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is a white powder, m.p. 178 DEG C., 1-cyclohexyl-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1 -ol (Z), the hydrochloride of which is a white powder, m.p. 222 ° C;
1—(4—chlorfenyl}—4—dimethylamino—2—fenyl—2—buten—1—ol (Z), jehož hydrochlorid je bílý prášek o teplotě tání 170 °C,1- (4-chlorophenyl) -4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is a white powder, m.p.
4- dimethylamino-l,2-difenyl-l-methyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrochlorid je bílý prášek o teplotě tání 160 °C,4-dimethylamino-1,2-diphenyl-1-methyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is a white powder, m.p. 160 ° C;
1-(4-bromfenyl)-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrochlorid je bílý prášek o teplotě tání 163 °C,1- (4-bromophenyl) -4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is a white powder, m.p. 163 ° C;
5- dimethyl-l,3-difenyl-3-penten-2-ol, jehož hydrochlorid je bílý prášek o teplotě tání 220 °C,5-dimethyl-1,3-diphenyl-3-penten-2-ol, the hydrochloride of which is a white powder, m.p. 220 ° C;
4-dimethylamino-2-fenyl-l-(3-trifluormethylfenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrochlorid má formu bílých krystalů o teplotě tání 180 °C,4-dimethylamino-2-phenyl-1- (3-trifluoromethylphenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is in the form of white crystals, m.p. 180 DEG C.,
4-dimethylamino-2-(4-methylfenyl)-l-fenyl-2-buten-1“ol (Z), jehož hydrochlorid má formu bílých krystalů o teplotě tání 185 °C,4-dimethylamino-2- (4-methylphenyl) -1-phenyl-2-buten- 1- ol (Z), the hydrochloride of which is in the form of white crystals, m.p. 185 ° C;
4-dimethylamino-2-fenyl-l-(3-pyridyl)-2-buten-l-ol (Z), jehož seskvioxalát má formu bílého prášku o teplotě tání 195 °C,4-dimethylamino-2-phenyl-1- (3-pyridyl) -2-buten-1-ol (Z), the sesquioxalate of which is in the form of a white powder, m.p. 195 ° C;
4-dimethylamino-2-fenyl-l-(2-pyridyl)-2-buten-l-ol (Z), jehož seskvioxalát má formu bílých krystalů o teplotě tání 152 °C,4-dimethylamino-2-phenyl-1- (2-pyridyl) -2-buten-1-ol (Z), whose sesquioxalate is in the form of white crystals, m.p. 152 ° C;
4-dimethylamino-2-fenyl-l-(4-pyridyl)-2-buten-l-ol (Z), jehož oxalát (2,5 molu kyseliny šíavelové na 1 mol produktu) má formu žlutých krystalů o teplotě tání 158 °C,4-dimethylamino-2-phenyl-1- (4-pyridyl) -2-buten-1-ol (Z), the oxalate of which (2.5 moles of oxalic acid per mole of product) is in the form of yellow crystals of m.p. C,
4-dimethylamino-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrogenoxalát má formu bílých krystalů o teplotě tání 110 °C,4-dimethylamino-1- (4-methoxyphenyl) -2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrogen oxalate of which is in the form of white crystals, m.p.
4-dimethylamino-2-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrogenoxalát má formu bílých krystalů o teplotě tání 98 °C,4-dimethylamino-2- (4-methoxyphenyl) -1-phenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrogen oxalate of which is in the form of white crystals, m.p.
4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrogenoxalát má formu bílých krystalu o teplotě tání 125 °C,4-dimethylamino-1- (4-fluorophenyl) -2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrogen oxalate of which is in the form of white crystals, m.p.
1- (2Chlor-6-fluorfenyl)-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrogenoxalát má formu bílých krystalů o teplotě tání 88 °C,1- (2-Chloro-6-fluorophenyl) -4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrogen oxalate of which is in the form of white crystals, m.p. 88 DEG C.,
2- (4-chlorfenyl)-4-dimethylamino-l-fenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrochlorid je bílý prášek o teplotě tání 172 °C,2- (4-chlorophenyl) -4-dimethylamino-1-phenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is a white powder, m.p. 172 ° C;
2-(4-chlorfeňyl)-4-dimethylamino-l-(3-pyridyl)-2-buten-l-ol (Z), jehož seskvioxalát je bílá krystalická látka o teplotě tání 187 °C,2- (4-chlorophenyl) -4-dimethylamino-1- (3-pyridyl) -2-buten-1-ol (Z), whose sesquioxalate is a white crystalline solid, m.p. 187 ° C,
4-dimethyldmino-2-(4-fluorfenyl)-l-fenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydroohlorid je bílá krystalická látka o teplotě tání 141 °C,4-dimethyldmino-2- (4-fluorophenyl) -1-phenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydride of which is a white crystalline solid, m.p.
1.2- difenyl-4-piperidin-2-buten-l-ol (Z), jehož hydroohlorid je bílá krystalická látka o teplotě táni 195 až 196 °C,1,2-diphenyl-4-piperidin-2-buten-1-ol (Z), whose hydrochloride is a white crystalline solid, m.p. 195-196 ° C;
2-(4-bromfepyl)-4-dimethylamino-l-fenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydroohlorid je bílá pevná látka o teplotě tání 178 °C,2- (4-bromophepyl) -4-dimethylamino-1-phenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is a white solid, m.p. 178 ° C;
4-dimethylamino-l,2-difenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydroohlorid je bílá krystalická látka o teplotě tání 140 °C,4-dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is a white crystalline solid, m.p. 140 ° C;
1.2- difenyl-4-(1-pyrrolidin)-2-buten-l-ol (Z), jehož hydroohlorid je bílá krystalická látka o teplotě tání 106 °C,1,2-diphenyl-4- (1-pyrrolidin) -2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is a white crystalline solid, m.p. 106 ° C;
1-(3-chlorfenyl)-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydroohlorid taje při teplotě 185 °C,1- (3-chlorophenyl) -4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which melts at 185 ° C,
1-(3-fluorfenyl)-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydroohlorid taje při teplotě 165 °C,1- (3-fluorophenyl) -4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), whose hydro-chloride melts at 165 ° C,
1-(2-chlorfenyl)-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z), který taje při teplotě 90 °C, ,1- (2-chlorophenyl) -4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), which melts at 90 ° C,
1-(3-methoxy)-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydroohlorid taje při teplotě 160 °C,1- (3-methoxy) -4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which melts at 160 ° C,
1-(2,3-dimethoxyfenyl)-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z), který taje při teplotě 105 °C,1- (2,3-dimethoxyphenyl) -4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), which melts at 105 ° C,
1,2-difenyl-4-methylamino-2-buten-l-ol (Z) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 90 °C,1,2-diphenyl-4-methylamino-2-buten-1-ol (Z) in the form of white crystals, m.p. 90 ° C;
1.2- difenyl-4-ethylamino-2-buten-l-ol (Z) ve formě bílého prášku o teplotě tání 82 °C,1,2-diphenyl-4-ethylamino-2-buten-1-ol (Z) in the form of a white powder, m.p. 82 ° C;
1.2- difenyl-4-(2-propylamino-2-buten-l-ol (Z), jehož hydroohlorid jsou bílé krystaly o teplotě tání 188 °C,1,2-diphenyl-4- (2-propylamino-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is white crystals, m.p. 188 ° C;
4-butylaqino-l,2-difenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydroohlorid jsou bílé krystaly o teplotě tání 155 °C,4-Butylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydride of which is white crystals, m.p. 155 ° C;
4-allylamino-l,2-difenyl-l-buten-l-ol (Z), jehož hydroohlorid je bílý prášek o teplotě tání 113 °C, l-dimethylamino-3-fenyl-3-fenylthio-2-propen (Z), jehož hydroohlorid jsou bílé krystaly o teplotě tání 176 °C, l-dimethylamino-3-fenyl-3-fenylthio-2-propen (E), jehož hydroohlorid je bílá pevná látka o teplotě tání 146 až 147 °C,4-allylamino-1,2-diphenyl-1-buten-1-ol (Z), whose hydrochloride is a white powder, m.p. 113 ° C; 1-dimethylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2-propene (Z) ) whose hydro-chloride is white crystals having a melting point of 176 ° C; 1-dimethylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2-propene (E), whose hydro-chloride is a white solid of melting point 146-147 ° C;
3-(4-chlorfenylthio)-l-dimethylamino-3~fenylthio-2-propen, jehož hydroohlorid je bílý prášek s teplotou táni 226 °C, l-dimethylamino-3-fenyl-3-(4-pyridylthio)-2-propen (Z), jehož seskvioxalát jsou bílé krystaly o teplotě tání 173 °C,3- (4-chlorophenylthio) -1-dimethylamino-3-phenylthio-2-propene, the hydrochloride of which is a white powder with a melting point of 226 ° C, 1-dimethylamino-3-phenyl-3- (4-pyridylthio) -2- Propene (Z), whose sesquioxalate are white crystals of melting point 173 ° C,
3-(4-chlorfenyl)-l-dimethylamino-3-fenylthio-2-propen (Z), jehož oxalát jsou bílé krystaly o teplotě tání 183 °C, l-dimethyl-3-(4-fluorfenyl)-3-fenylthio-2-propen (E), jehož hydrochlorid je bílá pevná látka o teplotě tání 160 °C, l-dimethylamino-4-(4—fluorfenylthio)-3-fenyl-2-propen (Z), jehož oxalát je bílá pevná látka o teplotě tání 163 °C,3- (4-chlorophenyl) -1-dimethylamino-3-phenylthio-2-propene (Z), the oxalate of which is white crystals, m.p. 183 DEG C., 1-dimethyl-3- (4-fluorophenyl) -3-phenylthio -2-propene (E), the hydrochloride of which is a white solid, m.p. 160 ° C; 1-dimethylamino-4- (4-fluorophenylthio) -3-phenyl-2-propene (Z), the oxalate of which is a white solid mp 163 ° C,
3-(4-bromfenyl)-l-dimethylamino-3-fenylthio-2-propen (E) , jehož hydrochlorid jsou bílé krystaly o teplotě tání 187 °C,3- (4-bromophenyl) -1-dimethylamino-3-phenylthio-2-propene (E), the hydrochloride of which is white crystals, m.p.
3- (4-bromfenylthio)-l-dimethylamino-3-fenyl-2-propen (Z), jehož hydrochlorid je bílá pevná látka o teplotě tání 252 °C, l-dimethylamino-3-fenyl-3-fenylthio-2-propen (Z), jehož hydrochlorid jsou bílé krystaly o teplotě páni 176 °C,3- (4-bromophenylthio) -1-dimethylamino-3-phenyl-2-propene (Z), the hydrochloride of which is a white solid, m.p. 252 DEG C., 1-dimethylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2- propene (Z), the hydrochloride of which is white crystals with a gentle temperature of 176 ° C,
4- dimethylamino-l,2-difenyl-2-buten-l-ol (E) jako bílé krystaly o teplotě tání 113 °C,4-dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (E) as white crystals, m.p. 113 ° C;
4-benzoyl-l-dimethylamino-3,4-difenyl-2-buten (Z), jehož oxalát taje při teplotě 170 °C4-Benzoyl-1-dimethylamino-3,4-diphenyl-2-butene (Z), the oxalate of which melts at 170 ° C
4-acetoxy-l-dimethylamino-3,4-difenyl-2-buten (Z), jehož oxalát taje při teplotě 156 °C4-acetoxy-1-dimethylamino-3,4-diphenyl-2-butene (Z), the oxalate of which melts at 156 ° C
4-dimethylamino-l-ethoxykarbonyloxy-l,2-difenyl-2-buten (Z), jehož hydrochlorid je bílá pevná látka o teplotě tání 178 °C,4-dimethylamino-1-ethoxycarbonyloxy-1,2-diphenyl-2-butene (Z), the hydrochloride of which is a white solid, m.p. 178 ° C;
3- fenyl-3-fenylthio-l-terc.butylamino-2-propen (Z) o teplotě tání 206 °C, l-dimethylamino-4-methylkarbamoyloxy-3,4-difenyl-2-buten (Z), jehož oxalát taje při teplotě táni 194 °C,3-phenyl-3-phenylthio-1-t-butylamino-2-propene (Z), m.p. 206 DEG C., 1-dimethylamino-4-methylcarbamoyloxy-3,4-diphenyl-2-butene (Z), the oxalate thereof melts at a melting point of 194 ° C,
4- amino-l,2-difenyl-2-buten-l-ol (Z) jako bílá pevná látka s následujícím NMR-spektrem:4-amino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z) as a white solid with the following NMR spectrum:
4-dimethylamino-l-(2-fluorfenyl)-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrochlorid je bílý prášek o teplotě tání 175 °C,4-dimethylamino-1- (2-fluorophenyl) -2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is a white powder, m.p. 175 ° C;
1-(3-brontfenyl) -4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrochlorid je bílá pevná látka o teplotě táni 188 °C,1- (3-Brontophenyl) -4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is a white solid, m.p. 188 ° C;
4-dímethylaitiíno-l-(2-methylfenyl)-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrochlorid je bílý prášek o teplotě táni 204 °C, d-dimethylamino-l-(2-methoxyfenyl)-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z) jako bílý prášek o teplotě tání 77 °C,4-dimethylaithino-1- (2-methylphenyl) -2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is a white powder, m.p. 204 ° C; d-dimethylamino-1- (2-methoxyphenyl) -2-phenyl-2-buten-1-ol (Z) as a white powder, m.p. 77 ° C;
4-dimethylamino-2-(3-methoxyfenyl)-l-fenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrochlorid je • bílá pevná látka o teplotě tání 166 °C, /52845 l-cyklopropyl-4-dimethylamino-2-fenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož oxalát je bílý prášek o teplotě tání 127 °C, l-dimethylamino-5-methyl-3-fenyl-2-hexen-4-ol (Z), jehož hydrochlorid je bílý prášek s teplotou tání 163 °C,4-dimethylamino-2- (3-methoxyphenyl) -1-phenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is a white solid, m.p. 166 DEG C., / 52845 1-cyclopropyl-4-dimethylamino -2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), the oxalate of which is a white powder, m.p. 127 DEG C., 1-dimethylamino-5-methyl-3-phenyl-2-hexen-4-ol (Z) whose hydrochloride is a white powder with a melting point of 163 ° C,
4-dimethylamino-1,2-difenyl-3-methyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrochlorid je bílý prášek o teplotě tání 212 °C,4-dimethylamino-1,2-diphenyl-3-methyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is a white powder, m.p. 212 ° C;
3-(2-chlorfenylthio)-l-dimethylamino-3-fenyl-2-propen (Z), jehož hydrochlorid je bílá pevná látka o teplotě tání 162 °C,3- (2-chlorophenylthio) -1-dimethylamino-3-phenyl-2-propene (Z), the hydrochloride of which is a white solid, m.p. 162 ° C;
3- (3-chlorfenylthio)-l-dimethylamino-3-fenyl-2-propen (Z), jehož hydrochlorid je bílá pevná látka o teplotě tání 156 až 157 °C,3- (3-chlorophenylthio) -1-dimethylamino-3-phenyl-2-propene (Z), the hydrochloride of which is a white solid, m.p. 156-157 ° C;
1- dimethylamino-3-(4-methylfenylthio)-3-fenyl-2-propen (Z), jehož hydrochlorid je bílá pevná látka o teplotě tání 197 až 198 °C,1-dimethylamino-3- (4-methylphenylthio) -3-phenyl-2-propene (Z), the hydrochloride of which is a white solid, m.p. 197-198 ° C;
2- (3-chlorfenyl)-1-(3,5-dichlorfenyl)-4-dimethylamino-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrochlo rid je bílá pevná látka o teplotě tání 215 °C,2- (3-chlorophenyl) -1- (3,5-dichlorophenyl) -4-dimethylamino-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is a white solid, m.p. 215 ° C;
2-(3-chlorfenyl)-4-dimethylamino-l-(3-fluorfenyl)-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrochlorid je bílá pevná látka o teplotě tání 200 °C,2- (3-chlorophenyl) -4-dimethylamino-1- (3-fluorophenyl) -2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is a white solid, m.p.
2-(2-chlorfenyl)-4-dimethylamino-l-fenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrochlorid je bílá pevná látka o teplotě tání 168 °C a2- (2-chlorophenyl) -4-dimethylamino-1-phenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is a white solid, m.p. 168 ° C; and
4- amino-l,2-difenyl-2-buten-l-ol (Z), jehož hydrochlorid je bílý prášek o teplotě táni 180 °C.4-amino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z), the hydrochloride of which is a white powder, m.p. 180 ° C.
Příklad 10Example 10
K roztoku 6 g hydrochloridu l-dimethylamino-3-fenyl-3-fenylthio-2-propenu (Z) v 68 ml dichlormethanu se přidá při teplotě 0 °C celkem 4,7 g kyseliny m-chlorperbenzoové. Po 24 hodinách míchání při teplotě 20 °C se přidá ještě 4,7 g kyseliny m-chlorperbenzoové a pak se směs míchá ještě 3 hodiny. Pak se reakční směs vlije do 100 ml vody.To a solution of 6 g of 1-dimethylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2-propene hydrochloride (Z) in 68 ml of dichloromethane was added a total of 4.7 g of m-chloroperbenzoic acid at 0 ° C. After stirring at 20 [deg.] C. for 24 hours, 4.7 g of m-chloroperbenzoic acid are added, followed by stirring for 3 hours. The reaction mixture was then poured into 100 ml of water.
Roztok se upraví na pH 10 přidáním 35% vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se extrahuje methylenchioridem. Organická fáze se slije, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá odparek, který se rozpustí v 10 ml ethanolu.The solution was adjusted to pH 10 by addition of 35% aqueous sodium hydroxide solution and then extracted with methylene chloride. The organic phase is decanted, dried over sodium sulphate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at 40 ° C. The residue is dissolved in 10 ml of ethanol.
K roztoku se přidá 6 ml roztoku plynného chlorovodíku v ethyletheru o koncentraci 3N a vysrážená pevná látka se oddělí filtrací a nechá se překrystalizovat ze směsi 60 ml ethanolu a 5 ml acetonitrilu. Tímto způsobem se získají 2 g hydrochloridu 1-dimethylamino-3-fenyl-3-fenylsulfinyl-2-propenu (Z) jako bílá krystalická látka o teplotě tání 268 °C za rozkladu.6 ml of a 3N solution of hydrogen chloride in ethyl ether is added to the solution, and the precipitated solid is collected by filtration and recrystallized from a mixture of 60 ml of ethanol and 5 ml of acetonitrile. 2 g of 1-dimethylamino-3-phenyl-3-phenylsulfinyl-2-propene (Z) hydrochloride (Z) are thus obtained as a white crystalline solid, m.p. 268 DEG C. with decomposition.
Hydrochlorid l-dimethylamino-3-fenyl-3-fenylthio-2-propen (Z) je možno získat způsobem podle příkladu 9.1-Dimethylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2-propene (Z) hydrochloride can be obtained by the method of Example 9.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS86556A CS252845B2 (en) | 1984-02-16 | 1986-01-24 | Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8402338A FR2559765B1 (en) | 1984-02-16 | 1984-02-16 | NEW PHENYL-3 PROPENE-2 AMINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM |
| CS851089A CS252826B2 (en) | 1984-02-16 | 1985-02-15 | Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production |
| CS86556A CS252845B2 (en) | 1984-02-16 | 1986-01-24 | Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS55686A2 CS55686A2 (en) | 1987-03-12 |
| CS252845B2 true CS252845B2 (en) | 1987-10-15 |
Family
ID=25745380
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS86555A CS252844B2 (en) | 1984-02-16 | 1986-01-24 | Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivative production |
| CS86556A CS252845B2 (en) | 1984-02-16 | 1986-01-24 | Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production |
| CS86552A CS252841B2 (en) | 1984-02-16 | 1986-01-24 | Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production |
| CS86554A CS252843B2 (en) | 1984-02-16 | 1986-01-24 | Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production |
| CS86553A CS252842B2 (en) | 1984-02-16 | 1986-01-24 | Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS86555A CS252844B2 (en) | 1984-02-16 | 1986-01-24 | Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivative production |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS86552A CS252841B2 (en) | 1984-02-16 | 1986-01-24 | Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production |
| CS86554A CS252843B2 (en) | 1984-02-16 | 1986-01-24 | Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production |
| CS86553A CS252842B2 (en) | 1984-02-16 | 1986-01-24 | Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (5) | CS252844B2 (en) |
-
1986
- 1986-01-24 CS CS86555A patent/CS252844B2/en unknown
- 1986-01-24 CS CS86556A patent/CS252845B2/en unknown
- 1986-01-24 CS CS86552A patent/CS252841B2/en unknown
- 1986-01-24 CS CS86554A patent/CS252843B2/en unknown
- 1986-01-24 CS CS86553A patent/CS252842B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS55586A2 (en) | 1987-03-12 |
| CS55286A2 (en) | 1987-03-12 |
| CS252844B2 (en) | 1987-10-15 |
| CS252842B2 (en) | 1987-10-15 |
| CS252841B2 (en) | 1987-10-15 |
| CS252843B2 (en) | 1987-10-15 |
| CS55686A2 (en) | 1987-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2753548C1 (en) | Method for producing nicotine | |
| AU593278B2 (en) | Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4- dihydropyridines | |
| AU732470B2 (en) | Pyridin-2-yl-methylamine derivatives, method of preparing them and their application as medicine | |
| DK170021B1 (en) | Process and intermediates for the preparation of cis, endo-2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives | |
| CS201040B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
| JPH09208583A (en) | Intermediate useful for manufacturing triazole antifungal drug | |
| JP2025072517A (en) | Method for producing phenol derivatives | |
| HUT65836A (en) | Process for producing phenol-esters of 1-(hydroxy-phenyl)-2-piperidino-1-alkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2607502A1 (en) | IMIDAZOLE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND DRUG COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME | |
| US4686309A (en) | 3-phenyl-2-propeneamine derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| HU176897B (en) | Process for preparing 3-/cyanimino/-3-amino-propionitrile derivatives | |
| JPS6036436B2 (en) | 10-[ω-(benzoylpiperidinyl)alkyl]phenothiadiazine and its acid addition salts and their production method | |
| SK10972000A3 (en) | Method for producing (-)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6- -trimethoxyphenyl)-piperidine | |
| WO2021015108A1 (en) | Method for producing morphinan derivative | |
| CS252845B2 (en) | Method of 3-phenyl-2-propenamine's new derivatives production | |
| FI82249B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA PYRIDINDERIVAT. | |
| HU179836B (en) | Process for producing phenyl-morphane derivatives | |
| KR870000234B1 (en) | Process for preparing trans-dl-5-substituted-7-substituted-1h(and 2h)-pyrazolo(3,4-g)quinolines | |
| JP2004511548A (en) | Method for preparing N-substituted 2-sulfanilimidazole | |
| KR102622992B1 (en) | Method for preparing imidazoline derivatives and intermediates thereof | |
| FI61486C (en) | NYTT FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 14-HYDROXIMORFINANDERIVAT | |
| KR800000852B1 (en) | Process for preparing 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-n,n-dimethyl-aa-diphenyl-1-piperidin butane amide and its salts | |
| Wang et al. | An improved synthesis of reduced 9-arylacridine-1, 8-diones from 3-amino-5, 5-dimethylcyclohex-2-enone, arylaldehydes and 1, 3-dicarbonyl compounds in aqueous medium | |
| JP2641879B2 (en) | Preparation of optically active hydantoin derivatives | |
| JPH06228103A (en) | New octahydroacridine derivative and its production |