CH650245A5 - Substituierte propanolamin- und morpholinderivate und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Substituierte propanolamin- und morpholinderivate und verfahren zu deren herstellung. Download PDF

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CH650245A5
CH650245A5 CH582/79A CH58279A CH650245A5 CH 650245 A5 CH650245 A5 CH 650245A5 CH 582/79 A CH582/79 A CH 582/79A CH 58279 A CH58279 A CH 58279A CH 650245 A5 CH650245 A5 CH 650245A5
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methyl
morpholine
radical
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propylamine
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CH582/79A
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Piero Melloni
Torre Arturo Della
Giovanni Claudio Carniel
Alessandro Rossi
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Erba Farmitalia
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf sustituierte Propanolamin- und Morpholinderivate, auf Verfahren zu deren Herstellung und auf solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:
(K)
n
(Vn.
Ì - R3
R J 4
(I)
worin n und ni, welche gleich oder verschieden sind, die Zahlen 1,2 oder 3 bedeuten;
jede der Gruppen R und Rb welche gleich oder verschieden sind, das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Ha-
10
650245
logenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, dessen Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, einen gegebenenfalls substituierten Aralkoxyrest, dessen Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, den
^ R5
Rest -N02, den Rest -N , worin R5 und R6, welche
R6
gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome und/oder Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zwei benachbarte Gruppen R oder zwei der benachbarten Grup-15 pen R] gemeinsam den -0-CH2-0-Rest bedeuten;
R2 das Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenwasserstoffatomen oder einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet;
20 jede der Gruppen R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls 25 substituierten Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet oder aber R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebe-30 nenfalls substituierten 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen mono-cyclischen Heterorest, welcher gegebenenfalls andere Atome aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Klasse enthalten kann, bilden;
oder R2 und R4 zusammen den Rest -CH2-CH2- bilden. 35 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutisch zulässige Salze von Verbindungen der Formel I sowie auf die etwa möglichen Isomeren und deren Mischungen, denen pharmakologische Wirkungen, z.B. antidepressive Eigenschaften, zukommen.
40 Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen können geradkettige oder verzweigte Ketten sein.
Sofern eine oder mehrere der Gruppen R und R] eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstel-45 len, so handelt es sich vorzugsweise um Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche eine oder mehrere Substituenten aus der Gruppe aufweisen, welche aus Hydroxylgruppen, Alkoxyresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
50
-N
R5 R5
oder -CO-N «v Gruppen, worin R5 und
Rs Rfi
R6 die obigen Bedeutungen haben, bestehen.
Eine bevorzugte Arylgruppe ist die Phenylgruppe.
Sofern eine oder mehrere Gruppen R3 und R4 substituierte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, so handelt es sich vorzugsweise um Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche als Substituenten mindestens ein Halogenatom, mindestens eine Hydroxylgruppe, mindestens 60 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R,
mindestens einen Rest -N
oder-CO-N
65
R«
R,
R«
worin R5 und R6 die obigen Bedeutungen haben, aufweisen. Die gleichen Substituenten können auch an einer substituierten Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen haften.
650 245
Substituierte Aralkylreste, deren Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Aralkylreste, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, und Aralkoxyreste, deren Alk-oxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, sind vorzugsweise Aralkyl- und Aralkoxyreste, in welchen die Arylgruppe als Substituenten mindestens einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mindestens ein Halogenatom, mindestens einen Halogenalkylrestmit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mindestens eine Hydroxylgruppe, mindestens eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen r5
und/oder mindestens einen Rest -N s. , worin R5 und
X R6
R^ die obigen Bedeutungen haben, aufweisen.
Als substituierte Cycloalkylgruppenmit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen kommen solche in Frage, welche als Substituenten vorzugsweise mindestens einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mindestens ein Halogenatom, mindestens einen Halogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mindestens eine Hydroxylgruppe, mindestens eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder x" Rs mindestens einen Rest -N , worin R5 und R6 die obi-
R6
gen Bedeutungen haben, aufweisen.
Als Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome kommen vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Isopropyl in Frage.
Als Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen kommen vorzugsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl oder Octyl in Frage.
Ais Alkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen kommen vorzugsweise Vinyl oder Allyl in Frage.
Als Alkinylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wird man vorzugsweise den Propargylrest einsetzen.
Als Halogenalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wird man vorzugsweise einen Trihalogenalkylrestmit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Trifluormethylrest nennen.
Als Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann man vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy nennen.
Als Aralkylreste, deren Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, kann man vorzugsweise Benzyl oder Phenyläthyl nennen.
Als Aralkoxyreste, deren Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wird man vorzugsweise Benzyloxy nennen.
R5
In einer -N \ Gruppe sind R5 und R6 vorzugs-Re weise unabhängig voneinander das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Insbesondere wird es sich um einen Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest handeln.
Bevorzugte Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen sind Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Sofern R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie haften, einen substituierten monocyclischen He-terorest bilden, so sind die Substituenten vorzugsweise Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Arylreste, insbesondere der Methyl- oder Phenylrest. Bevorzugte monocyclische Heteroreste sind Morpholino, Piperidino, N-Pyrrolidinyl, N-Methyl-piperazinyl und N-Phenyl-piperazinyl.
Sofern beide benachbarte R-Gruppen oder beide benachbarten RrGruppen den -0-CH2-0-Rest bilden, handelt es sich vorzugsweise um einen 3,4-Methylendioxyrest.
Dank der Anwesenheit von mindestens zwei asymetri-schen Kohlenstoffatomen bei jeder Verbindung der Formel I können mindestens zwei individuelle Diastereomere vorliegen, aus welchen man mindestens vier einzelne Enantiomere erhalten kann. Sowohl die einzelnen Diastereomeren als auch deren Mischungen sowie die einzelnen Enantiomeren fallen unter die vorliegende Erfindung.
Beispiele von pharmazeutisch zulässigen Salzen von Verbindungen der Formel I sind sowohl Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, als auch Salze mit organischen Säuren, wie z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Maleinsäure und Mandelsäure.
Gemäss der Erfindung gelten als die bevorzugten Salze von Verbindungen der Formel I jene, in welchen
^Rs die -N . -Gruppe mit einer der obgenannten Säuren
R^
ein Salz eingegangen ist. Vorzugsweise handelt es sich um die Chlorhydrate.
Bevorzugte erfmdungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin n und n] unabhängig voneinander die Zahl 1 oder die Zahl 2 bedeuten; jede der Gruppen R und R] unabhängig voneinander das Wasserstoffatom, den Methoxyrest, den Äthoxyrest, das Chloratom oder die Tri-fluormethylgruppe bedeutet, oder aber zwei der benachbarten R-Gruppen einen-0-CH2-0-Rest bilden; R2 das Wasserstoff oder den Methylrest darstellt; eine der Gruppen R3 und Rt das Wasserstoffatom und die andere Gruppe den Methylrest bedeuten, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugte erfmdungsgemässe Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel I, worin n und n! unabhängig voneinander die Zahl 1 oder die Zahl 2 bedeuten; jede der Gruppen R und Rj unabhängig voneinander das Wasserstoffatom, den Methoxyrest, den Äthoxyrest, das Chloratom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet oder zwei benachbarte R-Gruppen den Rest-0-CH2-0- darstellen, R2 und R4 zusammen den Rest -CH2-CH2- bilden, und R3 das Wasserstoffatom, den Methylrest oder den Isopropylrest bedeutet, sowie die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Salze.
Beispiele dieser bevorzugten Verbindungen sind die folgenden:
2-(a-Phenoxy-benzyl)-morpholin
2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin
2-[a-(3-Methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin
2-[a-(4-Methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin
2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-benzyl]-morpolin
2-[a-(4-Chlor-phenoxy)-benzyl]-morpholin
2-[a-(3,4-Methylendioxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin
2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-2-methoxy-benzyl]-morpholin
2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-2-methoxy-benzyl]-morpholin
2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morpholin
2-[a-(4-Chlor-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morpholin
2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morpholin
2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-2-chlor-benzyl]-morpholin
2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-2-chlor-benzyl]-morpholin
2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin
2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin
2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin
2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin
2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-
morphohn
2-[a-(4-Äthoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morphoSn
2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-3,4-dichlor-benzyl]-morpholin 2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-3,4-dichlor-benzyl]-morpholin 4-Methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin 4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-benzylj-morpholin
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4-Methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin
4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin
4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin
4-Methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin
4-Methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzylj-morpholin
4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin
4-Isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin 4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy).benzyl]-morpholin 4-Isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin
4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin
4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin
4-Isoproyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin
4-Isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-zyl]-morpholin
4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin
N-Methyl-2-hydroxy-3-phenoxy-3-phenyl-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl-
propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-(4-chlor-phenoxy)-3-phenyl-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-(3,4-methylendioxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(2-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(2-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(3-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(3-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(4-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(4-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(4-trifluor-methyl-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(4-trifluor-methyl-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(3,4-dichlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(3,4-dichlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3-phenyl-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl-
propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-(4-chlor-phenoxy)-3-phenyl-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-(3,4-methylendioxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3-(2-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(2-chlor-phenyl)-propylamin
7 650 245
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(2-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(3-chlor-phenyl)-propylamin
5N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(3-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(4-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(4-chlor-îo phenyl)-propylamin N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(4-trifluor-methyl-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(4-trifluor-methyl-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(3,4-dichlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(3,4-dichlor-phenyl)-propylamin sowie die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Salze al-201er dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich dadurch herstellen, dass man a) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
worin n, nb R, R] und R2 die gleichen Bedeutungen wie im 35 Anspruch 1 haben, dermassen reduziert, dass man zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin sowohl R3 als auch R4 Wasserstoffatome bedeuten und R, Rb n, ni und R2 die obigen Bedeutungen haben; oder b) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
40
45
(Vn
<iii)
worin n, n1; R, Rj, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, reduziert; oder c) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
55
(R)
60
^ 1 'n
.1 *
(IV)
worin n, und R2 die obigen Bedeutungen haben und R und «s R, ebenfalls die obigen Bedeutungen haben mit der Ausnahme aber, dass sie keine -N02-Gruppe darstellen, oder ein Salz davon so reduziert, dass man zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin n, ni und R2 die obigen Bedeutungen ha-
650 245
ben, Rund Rt ebenfalls die obigen Bedeutungen haben, aber nicht die -N02-Gruppe bedeuten und sowohl R3 als auch R4 Wasserstoffatome darstellen; oder d) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel;
g) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
(R ) 1 n
1
(V)
(R > 1 n
N-P
worin n, nb R und Rt die obigen Bedeutungen haben, mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel:
HNR3R4
worin R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, so zur Umsetzung bringt, dass man zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R2 das Wasserstofifatom darstellt, n, nb R, Rb R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben mit der Bedingung, dass R4 zusammen mit R2 keinen -CH2-CH2-Rest bildet; oder e) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
1
(VIII)
15
worin n, nb R, Rj und R3 die obigen Bedeutungen haben und X die Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet, derart cyclisiert, dass man zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin 20 R2 und R4 zusammen den Rest -CH2-CH2- bilden und n, nb R,R! und R3 die obigen Bedeutungen haben; oder aber h) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
(R)
(R )
1 n
NH-R.
(IX)
35
O
(VI)
worin n, nb R, R! und R3 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
worin n, nb R, Rj und R3 die obigen Bedeutungen haben und Z den Rest > CH2 oder > C = 10 darstellt, so reduziert, dass man zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R2 und R4 zusammen den R.est-CH2-CH2- bilden und n, nb R, R, und R3 die obigen Bedeutungen haben; oder f) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
worin n, nls R und Rj die obigen Bedeutungen haben, Ra einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen der Reste Rb und Rc das Wasserstoffatom und das andere Symbol den Rest -C=N bedeuten oder aber die Reste Rb und Rc zusammen den Rest = CH-N02 bilden, derart reduktiv cyclisiert, dass man zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin n, nb R und R, die obigen.Bedeutungen haben, R2 und R4 zusammen den Rest -CH2-CH2- bilden und R3 das Wasserstoffatom darstellt; oder
40 Y-CH2-CH2-Y (X)
worin jede der Gruppen Y, welche gleich oder verschieden sein können, Halogenatome oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet, derart umsetzt, dass 45 man zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R2 und R4 zusammen den Rest -CH2-CH2- bilden und n, nj, R, Ri und R3 die obigen Bedeutungen haben, und gewünschtenfalls eine dermassen erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/oder gewünschten-50 falls eine Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder aber aus einem Salz eine entsprechende freie Verbindung herstellt und/oder gewünschtenfalls eine Mischung von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren aufspaltet.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel II sowie die 55 Reduktion einer Verbindung der Formel III kann in allgemeinen nach für die Reduktion von Nitrilen und Amiden üblichen Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise mit LiAlH4 oder BH3 in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise einem aliphatischen Äther, wie Di-60 äthyläther, oder Tetrahydrofuran, oder in einer Mischung solcher Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen ungefähr 0 °C und Rückflusstemperatur des Lösungsmittels arbeiten. Man kann aber auch mit einem Alkaliborhydrid, z.B.
NaBH4, in Gegenwart von Alkalimetallen arbeiten, wie dies 65 beispielsweise in Tetr. Lett. 1969, s. 4555, geoffenbart wird. Andererseits kann man die Reduktion einer Verbindung der Formel II auch durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Raneynickel oder Palladium-auf-
9 650 245
Kohle als Katalysator durchführen und in Gegenwart von Base verwenden, um sämtliche vorhandenen Hydroxylgrup-
flüssigem Ammoniak in einem Lösungsmittel, welches bei- pen in ein Salz überzuführen. Die Reaktionsfähigkeit der al-
spielsweise ein aliphatischer Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoff- koholischen, in Salzform übergeführten Hydroxylgruppen ist atomen sein kann, wie z.B. Methanol oder Äthanol, oder in höher als jene der phenolischen, in Salzform übergeführten
Wasser bei Atmosphärendruck und bei Temperaturen im Be- 5 Hydroxylgruppen, welche somit die Reaktion nicht nachteilig reich zwischen Zimmertemperatur und ungefähr 50 °C ar- beeinflussen.
beiten. In einer Verbindung der Formel X sind die beiden Grup-Als Salz einer Verbindung der Formel IV kann man bei- pen Y vorzugsweise Halogenatome. Vorzugsweise wird eine spielsweise ein Salz einer Verbindung der Formel IV nennen, dieser Gruppen Y das Chloratom und die andere Gruppe das worin R2, welches Wasserstoff ist, durch ein Alkalimetall, 10 Jodatom sein. Diese beiden Gruppen können aber auch -O-z.B. Natrium oder Kalium, ersetzt ist. Dieses Salz kann man Tosylgruppen oder vorzugsweise -O-Mesylgruppen sein, direkt bei der Herstellung einer Verbindung der Formel IV in Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer der nachstehend beschriebenen Weise herstellen. Verbindung der Formel X, worin beide Gruppen Y Halogen-Die Reduktion einer Verbindung der Formel IV oder ei- atome bedeuten, insbesondere mit l-Chlor-2-jodäthan, kann nes Salzes davon kann in an sich bekannter Weise beispiels- 15 beispielsweise unter Verwendung von äquimolaren Mengen weise mit LiAlH4 nach Angaben in J.Org.Chem. 39, S. 2852 der Reaktionsmittel in Gegenwart mindestens einer äquimo-(1974) oder mit Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminium- laren Menge einer starken Base durchgeführt werden. Als Ba-dihydrid, d.h. NaAlH2(OC2H4OCH3)2, gemäss Chem. sen kommen mit Vorteil Alkalihydride, wie Natriumhydrid, Comm. 1974,S. 307, durchgeführt werden. Die Reaktion ei- oder ein geringer Überschuss eines Alkali- oder Erdalkalicar-ner Verbindung der Formel V mit einem Amin der Formel: 20 bonats oder -bi-carbonats, z.B. Natriumcarbonat, Kalium-HNR3R4 kann nach bekannten Methoden geschehen. Vor- carbonat oder Natriumbicarbonat, in Frage. Als Lösungszugsweise wird man in Abwesenheit eines Lösungsmittels ar- mittel wird man vorzugsweise ein polares Lösungsmittel, z.B. beiten. Man kann aber auch ein Lösungsmittel, wie z.B. ein Dimethylformamid, verwenden, wobei die Reaktionstempe-wässriges oder wässrig-alkoholisches Lösungsmittel oder Di- ratur zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstempe-methylformamid anwenden, wobei man nötigenfalls in einem 2s ratur des Lösungsmittels schwanken kann. Bevorzugte Tem-verschlossenen Gefäss bei einer Temperatur im Bereich zwi- peraturen liegen bei ungefähr 50 °C.
sehen Zimmertemperatur und ungefähr 150 °C arbeitet. Die Die Reaktion einer Verbindung der Formel IX mit einer
Reduktion einer Verbindung der Formel VI kann nach der Verbindung der Formel X, worin beide Gruppen Y den Rest weiter oben für die Reduktion einer Verbindung der Formel eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols insbesondere
III erwähnten Methode durchgeführt werden, wobei man sich 30 den -O-Mesylrest darstellen, kann durch Behandeln unter beispielsweise der Methode bedient, welche in J. Med. Chem., Kühlen des Gemisches, welches äquimolare Mengen der Re-
Bd. 19, S. 41 (1976), geoffenbart ist und dies insbesondere, aktionsmittel in einem apolaren Lösungsmittel, wie z.B.
wenn Z in den Verbindungen der Formel VI eine Gruppe Benzol, oder einem aliphatischen Äther, wie z.B. Diäthyl-
>C=O bedeutet. Die reduktive Cyclisierung einer Verbin- äther, enthält, mit mindestens 2 Moläquivalenten einer star-
dung der Formel VII kann durch Behandeln mit einem geeig- 35 ken Base, wiez.B. Butyllithium, Lithiumisopropylamid oder neten Reduktionsmittel in bekannter Weise, vorzugsweise Natriumamid in Ammoniak durchgeführt werden.
mittels BH3 in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, bei- Eine nachteilige Beeinflussung der Reaktion zwischen den spielsweise einem aliphatischen Äther, z.B. Diäthyläther, Verbindungen der Formel IX und den Verbindungen der oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen im Bereich von vor- Formel X seitens der vorhandenen Hydroxylgruppen in den zugsweise ungefähr 0 °C bis ungefähr 40 °C geschehen. 40 Resten R und Rj kann dadurch verhindert werden, dass man Sofern in den Verbindungen der Formel VIII der Rest X die Base im Überschuss verwendet, und zwar analog der Arein Halogenatom darstellt, so handelt es sich vorzugsweise beitsweise, wie sie"weiter im Zusammenhang mit der Cyclisie-um das Chlor- oder Bromatom. Sofern das Symbol X den rung einer Verbindung der Formel VIII erwähnt worden ist. Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols darstellt, Sofern in den Verbindungen der Formeln II, III, IV, VI handelt es sich vorzugsweise um -O-Mesyl oder -O-Tosyl. 45 und VII einer oder mehrere der Substituenten R, Rb R3 und
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel VIII kann R4 reduzierbare Gruppen darstellen und diese Gruppen in in an sich bekannter Weise beispielsweise in jenen Fällen, in ^en Endverbindungen der Formel I beibehalten werden sol-
denen X die Hydroxylgruppe bedeutet, durch Erhitzen bis len> so wird man die in den obigen Absätzen a), b), c), e) und zum Siedepunkt in einem Lösungsmittel erfolgen, welches mit 0 erwähnten Reduktionsvorgänge vorzugsweise unter selekti-
Wasser ein azeotropes Gemisch zu bilden vermag. Als solches 50 ven Bedingungen durchführen.
Lösungsmittel kann man beispielsweise Toluol nennen. Da- So kann man beispielsweise die Reduktion von Verbin-
bei kann man in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. düngen der Formeln II, III, VI und VII, welche Halogen-
p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid und/oder in Gegen- oder Nitrogruppen enthalten, bezüglich dieser Gruppen se-
wart eines Dehydratisierungsmittels, z.B. Kupfersulfat, arbei- lektiv durchführen, wobei man beispielsweise mit Bortriflu-ten. Sofern X ein Halogenatom oder den Rest eines reaktions-55 orid in Tetrahydrofuran oder einem aliphatischen Äther, z.B.
fähigen Esters eines Alkohols bedeutet, wird man mit einer Diäthyläther, in einer Stickstoffatmosphäre beispielsweise
Base, beispielsweise mit Kalium-tert.-butylat in tert.-Butyl-al- nach der Methode, wie sie in J. Am. Chem. Soc. 86,3566
kohol oder mit Natriumhydrid in Dimethylformamid, (1964) beschrieben ist, oder auch mit Zink in Äthanol gemäss
Dimethylsulfoxyd oder Methylacetamid oder aber mit Butyl- der Methode in Experientia 33 (I), 101-102 (1977) arbeitet,
lithium oder Lithiumdiisopropylamid usw. in Tetrahydrofu- 60 Die Reduktion einer Verbindung der Formel IV, worin eine ran oder in einem aliphatischen Äther, z.B. Diäthyläther, oder mehrere der Gruppen R und R! Halogenatome sind,
oder mit NaNH2 oder KNH2 in Ammoniak unter Anwen- kann man selektiv bezüglich des Halogens durchführen, in-
dung der in der organischen Chemie bekannten Massnahmen dem man beispielsweise Red-Al, d.h. NaAlH2-
arbeiten. (OC2H4OCH3)2, als Reduktionsmittel verwendet. Die Reduk-
Sofern in den Verbindungen der Formel VIII einer oder 65 tion von Verbindungen der Formel III und VI, worin R3 oder mehrere der Substituenten R und R; eine Hydroxylgruppe be- R4 einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ei-
deuten, so wird man zur Vermeidung einer Beeinflussung die- nen Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
ser Gruppe bei der Cyclisierung eine ausreichende Menge an kann man bezüglich dieser Gruppen selektiv durchführen, in
650 245 10
dem man beispielsweise LiAlH4 bei den zuvor beschriebenen sungsmittels oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Reaktionsbedingungen verwendet. Unter diesen Bedingun- z.B. Wasser, eines aliphatischen Alkohols, wie z.B. Äthylgen werden indessen Nitrogruppen und Halogenatome, so- oder Methylalkohol, eines Glycols, wie z.B. Äthylen- oder fern solche vorhanden sind, ebenfalls reduziert. Daher lassen Propylenglycol, Benzol oder Dimethylformamid oder in einer sich Verbindungen der Formel I, in welchen einer oder meh- 5 Mischung solcher Lösungsmittel, in Gegenwart eines säure-rere der Substituenten R und Rj eine Nitrogruppe oder ein bindenden Mittels, wie z.B. Triäthylamin, eines Alkalicarbo-Halogenatom und R3 gleichzeitig einen Alkenylrest mit 2 bis nats oder -bicarbonats oder in einem Überschuss des Amins 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkinylrest mit 2 bis 4 Koh- durchgeführt werden. Hierfür eignen sich Temperaturen im lenstoffatomen bedeuten, nicht nach den obigen Reduktions- Bereiche von ungefähr 60 °C bis zur Rückflusstemperatur des verfahren herstellen. Solche Verbindungen können beispiels- 10 Lösungsmittels, wobei man beispielsweise nach den Angaben weise nach den weiter oben unter den Absätzen d), g) oder h) in J. Org. Chem. 2,139 (1938); Org, Synt. Coll., Bd. II, 183 angegebenen Verfahren oder durch Uberführung einer Ver- (1943); J. Amer. Chem. Soc; 54,4457 (1932) arbeiten kann, bindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I Die Monoalkylierung erfolgt andererseits auch nach den hergestellt werden. Methoden, wie sie beispielsweise in J. Org. Chem. 40,23,3453 Die gleichen Betrachtungen treffen auch auf die anderen 15 (1975); J. Chem. Soc. c 2223 (1969); J. Med. Chem. 17 (1), 654 in dieser Anmeldung beschriebenen Reduktionsmethoden zu (1974) geoffenbart werden.
und dies sowohl in Bezug auf die Herstellung der Endverbin- Die Überführung einer Verbindung der Formel I, worin düngen als auch in Bezug auf die Herstellung der Zwischen- eines der Symbole R3 und R, das Wasserstoffatom darstellt, Produkte. Die eventuelle Überführung einer Verbindung der in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin eines Formel I in eine andere Verbindung der Formel I und die 20 der Symbole R3 und R4 den Methylrest darstellt, kann insbe-eventuelle Salzbildung oder die Herstellung einer freien Ver- sondere durch Umsetzung mit Chlorameisensäureäthylester bindung der Formel I aus einem Salz davon sowie die eventu- in Chloroform in Gegenwart eines Überschusses an Kaliumelle Aufspaltung einer Mischung von Isomeren lassen sich in hydroxyd bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 00 C üblicher Weise durchführen. bis ungefähr 50 C und durch Reduktion des so erhaltenen
So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel 25 Carbaminsäureesters mit überschüssigem LiAlH4 oder BH3 I, worin R3 das Wasserstoffatom bedeutet und R4 die obige in wasserfreiem Diäthyläther bei Rückflusstemperatur durchBedeutung hat oder zusammen mit R2 eine Gruppe -CH2- geführt werden.
CH2- bildet, durch übliche Alkylierungsmethoden von Aminen, beispielsweise durch reduktive Alkylierung oder durch Eine Verbindung der Formel I, worin eines der Symbole blosse Alkylierung, in die entsprechenden Verbindungen der 30 R3 und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Formel I überführen, worin R3 einen Alkylrest mit 1 bis 6 das andere Symbol das Wasserstoffatom bedeuten, kann man Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlen- nach den folgenden Methoden erhalten, a') Eine Verbindung stoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoff- der Formel I, worin sowohl R3 als auch R4 Wasserstoffatome atomen, einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlen- sind, werden mit Benzaldehyd in einem Lösungsmittel, wie stoffatome aufweist, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 35 z.B. Benzol oder Toluol, bei Rückflusstemperatur zur Umset-Kohlenstoffatomen bedeutet. zung gebracht, b') Eine Schiffsche Base wird beispielsweise Die reduktive Alkylierung besteht darin, dass man eine durch katalytische Hydrierung in einem alkoholischen Lö-Verbindung der Formel I, worin R3 und/oder R4 Wasserstoff sungsmittel in Gegenwart von Raneynickel oder Palladiumbedeuten, mit einer geeigneten Carbonylverbindung, d.h. ei- auf-Kohle oder mit einem Mischhydrid, z.B. LiAlH4 oder nem Aldehyd oder Keton, in Gegenwart eines Reduktions- 40 NaBH4, wie z.B. in Houben-Weyl, Bd. XI, Teil 1, S. 341 mittels, welches Wasserstoff oder vorzugsweise ein Mischan- (1937) beschrieben, reduziert, c') Das erhaltene Benzylamin hydrid, wie z.B. NaBH3CN oder NaBH4, oder Ameisensäure wird mit einem geeigneten Alkylhalogenid nach den weiter nach der Leuckart-Wallach-Reaktion umsetzt. oben beschriebenen Alkylierungsmethoden alkyliert. d')
Sofern das Reduktionsmittel Wasserstoff ist, so wird die Schliesslich wird die Benzylgruppe beispielsweise durch kata-reduktive Alkylierung vorzugsweise in einem alkoholischen 45 lytische Hydrierung nach dem Verfahren, wie es in J. Amer. Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Äthanol, in Gegenwart ei- Chem. Soc. 63,1964 (1941) beschrieben ist, oder vorzugsweise nes Katalysators, wie z.B. Raneynickel oder Palladium-auf- durch Behandeln mit Chlorameisensäureäthylester bei RückKohle, bei Atmosphärendruck und einer zwischen Zimmer- flusstemperatur nach der Methode, wie sie in J. Med. Chem. temperate und ungefähr 50 °C leigenden Temperatur und 18 (6), 576 (1975) beschrieben ist, entfernt. Arbeitet man in zwar gemäss der beispielsweise in Org. Reactions, 4,174 so analoger Weise, so kann man eine Verbindung der Formel I,
(1948) beschriebenen Methode durchgeführt. Handelt es sich worin eines der Symbole R3 und R4 den Benzylrest darstellt, beim Reduktionsmittel um ein Mischanhydrid, z.B. in die entsprechende Verbindung der Formel I überführen, in NaBH3CN oder NaBH4, so kann man die reduktive Alkylie- welcher eines der Symbole R3 und R4 das Wasserstoffatom rung in Gegenwart eines Überschusses des Hydrids durchfüh- darstellt. Eine Verbindung der Formel I, worin R3 und R4 ren, wobei man vorzugsweise bei Zimmertemperatur nach 55 Wasserstoffatome sind, können in die entsprechende Verbinden Angaben in Tetr. Lett., 3,261 (1963), J. Org. Chem. 37, dung der Formel I übergeführt werden, in welcher eines der 1673 (1972), Synthesis, 3,140 (1975) arbeitet. Sofern die re- Symbole R3 und R4 das Wasserstoffatom und das andere duktive Alkylierung mittels Ameisensäure nach der Leuckart- Symbol den Benzylrest darstellt, wenn man in Gegenwart von Wallach-Reaktion geschieht, so sollte die Ameisensäure im wässrigem Natiumhydroxyd in einem organischen Lösungs-Überschuss vorhanden sein, wobei man das Reaktionsge- 60 mittel, wie z.B. Dichlormethan, vorzugsweise bei einer Temutiseli vorzugsweise während einer Dauer von 2 bis 12 Stun- peratur im Bereiche von 0 °C bis Zimmertemperatur, mit den gemäss Angaben beispielsweise in Org. Reactions, 5,301 Benzoylchlorid umsetzt und hierauf das erhaltene Benzoyl-
(1949) erhitzt. aminoderivat mit einem Mischhydrid, wie z.B. LiAlH4 oder Die Alkylierungsreaktion kann beispielsweise durch Be- BH3 in Tetrahydrofuran oder Diäthyläther bei der Rückflusshandeln mit einem geeigneten Alkyl- oder Aralkylhalogenid 65 temperato des Lösungsmittels reduziert.
oder mit einem reaktionsfähigen Ester, z.B. einem Tosylat Eine Verbindung der Formel I, worin R2 das Wasserstoffoder Mesylat, des geeigneten Alkohols durchgeführt werden. atom darstellt, kann man in eine Verbindung der Formel I Die Alkylierung kann entweder in Abwesenheit eines Lö- überführen, in welcher R2 einen Alkylrest mit 1 bis 12 Koh-
11
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lenstoffatomen oder einen Aralkylrest, dessen Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist bedeutet, sofern man sich der für die Verätherung von Alkoholen üblichen Methoden bedient. So kann beispielsweise ein Alkalimetallsalz eines Alkohols, z.B. das Lithium-oder Natriumsalz, mit dem geeigneten Alkyl- oder Aralkylhalogenid umsetzen. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, welches beispielsweise das gleiche Lösungsmittel sein kann, in welchem das Alkalimetallsalz des Alkohols hergestellt worden war.
Das Lithiumsalz des Alkohols kann man dadurch erhalten, dass man mit einem Lithiumalkyl, z.B. Lithiumbutyl, in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, umsetzt. Das Natriumsalz kann man dadurch erhalten, dass man mit metallischem Natrium oder Natriumhydrid in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol oder Dimethylformamid, umsetzt. In analoger Weise kann man eine Verbindung der Formel I, worin eines der Reste R und R( die Hydroxylgruppe darstellt, in eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin einer der Reste R und Ri einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkoxyrest, dessen Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, überführen.
Eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe R20-einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkoxyrest, dessen Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet, kann man in eine entsprechende Verbindung, worin R20- die Hydroxylgruppe bedeutet, überführen, wenn man sich für die Entätherung üblicher Methoden bedient. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R20- den Methoxyrest bedeutet, dadurch ent-äthern, dass man mit Pyridinhydrochlorid oder mit Bortri-bromid oder mit C2H5SK in Dimethylformamid bei 100 bis 130 °C gemäss Angaben in J. Med. Chem. 20 (1), 165 (1977) behandelt. Erfolgt diese Entätherung mit Pyridinhydrochlorid, so wird diese Reaktion vorzugsweise in einer StickstofTat-mosphäre bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 150 °C durchgeführt. Die Entätherung mit Bortribromid erfolgt vorzugsweise durch Zugabe einer Lösung von Bortribromid in Chloroform zu einer auf - 70 ° C bis - 80 ° C gekühlten Lösung einer Verbindung der Formel I, wobei man in einer Stickstoffatmosphäre arbeitet und die Umsetzung durch Zugabe von Methylalkohol bei 0 °C beendet.
Eine Verbindung der Formel I, worin R3 und R4 Methylreste bedeuten, kann in eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin eines der Symbole R3 und R4 den Methylrest und das andere das Wasserstoffatom bedeuten, beispielsweise durch Behandeln mit Chlorameisensäureäthylester in Benzol oder Toluol bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und durch anschliessende Behandlung mit alkoholischem Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur übergeführt werden.
Eine Verbindung der Formel I, worin eines der Substituenten R und R] eine Nitrogruppe darstellt, kann in eine entsprechende Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin eine der Gruppen R und Rj die Aminogruppe darstellt. Dabei bedient man sich der für die Reduktion von aromatischen Nitroderivaten üblichen Methoden. So kann man beispielsweise unter Verwendung von beispielsweise Platin, Palladium oder Raneynickel als Katalysator eine katalytische Hydrierung nach den in der organischen Chemie bekannten Methoden durchführen.
Eine Verbindung der Formel I, worin eines der Substituenten R und R] die Aminogruppe darstellt, kann man in eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin eine der Gruppen R und Ri die Hydroxylgruppe bedeutet, überführen, indem man das Amin in das entsprechende Diazonium-salz überführt und hierauf die so erhaltene Verbindung beispielsweise nach den Angaben in Org. Synth. 23,11 (1943) oder in J. Org. Chem. 42,2053 (1977) hydrolysiert.
Eine Verbindung der Formel I, worin eines der Symbole R und R] die Aminogruppe bedeutet, kann man in eine ent-5 sprechende Verbindung der Formel I überführen, worin eine der Gruppen R und R! einen Mono- oder Dialkylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, indem man eine reduktive Aminierung oder eine Alkylierung nach den oben erwähnten Angaben durchführt. Auch die Salzbildung einer 10 Verbindung der Formel I sowie die Herstellung einer freien Verbindung aus dem entsprechenden Salz und die Trennung der Isomeren aus einer Mischung lässt sich in bekannter Weise durchführen.
So kann man beispielsweise ein Salz einer Verbindung der i5 Formel I mit Salzsäure dadurch erhalten, dass man mit wasserfreiem gasförmigem Chlorwasserstoff oder einer wasserfreien, alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoff in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, Benzol, Äthylalkohol, behandelt und das so erhaltene Hydrochlorid 20 durch Filtrieren oder durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert.
Die Trennung der Isomeren, z.B. der Diastereomeren, aus deren Mischung kann durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatogra-25 phie erfolgen.
Die chromatographische Trennung kann sowohl durch präparative Dünnschichtchromatographie als auch durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel oder Magnesiumsilikat als Trägermittel und von beispiels-30 weise Benzol, Äthylacetat, Cyclohexan, Chloroform, Methylenchlorid, Äthyläther oder deren Mischungen als Eluierlö-sungsmittel oder durch HPLC geschehen.
Die oben erwähnten, eventuellen Umwandlungen für Verbindungen der Formel I sowie die Trennung der Isomeren, 35 z.B. der Diasteromeren, aus einer Mischung lassen sich gewünschtenfalls auch an den Ausgangsmaterialien oder an Zwischenprodukten durchführen.
Die Verbindungen der Formel II, worin R2 das Wasserstoffatom darstellt, können aus den Aldehyden der folgenden 40 allgemeinen Formel:
50 erhalten werden, worin R, Rb n und ni die obigen Bedeutungen haben. Hierfür kann man sich der üblichen Methoden für die Überführung von Aldehyden in Cyanohydride, z.B. der Behandlung mit einem Metabisulfit, vorzugsweise einem Al-kalimetallmetabisulfit, wie z.B. Natriummetabisulfit, in Ge-55 genwart eines Cyanids, vorzugsweise eines Alkalimetallcy-anids, z.B. Natrium- oder Kaliumcyanid, bedienen. Wobei man in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Diäthylen-glycoldimethyläther, Wasser, einem aliphatischen Alkohol, z.B. Äthylalkohol, oder einer Mischung solcher Lösungsmit-60 tei bei Temperaturen im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und ungefähr 100 °C und vorzugsweise von 50 °C bis ungefähr 90 °C, behandelt.
Die Verbindungen der Formel II, worin R2 einen gegebe-65 nenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet, können durch Verätherung von Verbindungen der Formel II, worin R2 das Wasserstoff
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atom darstellt, nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln des Alkalimetallsalzes des Alkohols mit dem geeigneten Alkyl- oder Aralkylhalogenid nach dem für die analogen Überführungen von Verbindungen der Formel I beschriebenen Methoden erhalten werden. Die Verbindungen der Formel III, worin R2, R3 und R, die oben erwähnten Bedeutungen haben, jedoch R2 und R4 zusammen keine -CH2-CH2-Gruppe bilden, lassen sich nach für die Herstellung von Amiden üblichen Methoden herstellen. So kann man beispielsweise ein Amin der folgenden allgemeinen Formel HNR3R4, worin R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
COOK
(XII)
(R) -li-
ri '
3JÖ~(Vni
Verbindungen der Formel III, worin R2 und R4 zusammen den Rest-CH2-CH2-bilden, können andererseits auch dadurch erhalten werden, dass man von einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel ausgeht:
worin R, Ri, n, ni und R2 die obigen Bedeutungen haben, oder vorzugsweise mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, z.B. mit einem Säurehalogenid oder einem Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise den Äthylester, herstellen. Die Umsetzung kann entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Äthylalkohol, in Gegenwart nötigenfalls eines Kondensationsmittels, wie z.B. Dicy-clohexylcarbodiimid, oder eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats oder eines tertiären Amins, wie z.B. Triäthylamin, oder in einem Überschuss des Amins der Formel HNR3R4 durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel III, worin R2 und R4 zusammen den Rest -CH2-CH2- bilden, können beispielsweise durch Cyclisierung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
(XIV)
20 worin R, Rj, n, nj und R3 die obigen Bedeutungen haben, wobei man auf Temperaturen im Bereiche von ungefähr 120 °C bis ungefähr 180 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Hexamethylenphosphortriamid, nach der in Can. J. Chem. 49,914 (1971) beschriebenen Weise arbeitet.
Die Verbindungen der Formel IV können durch Behandeln beispielsweise eines reaktionsfähigen Derivates einer Verbindung der Formel XII erhalten werden, wobei es sich beispielsweise um eines der oben erwähnten reaktionsfähigen Derivate oder vorzugsweise um ein Amid handelt, das durch Umsetzung der Säure der Formel XII mit Carbonyldiimida-zol, mit Nitromethan in Gegenwart einer Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, erhalten wird. Auf diese Weise gelangt man zu Verbindungen der Formel IV, in welchen R2 das Kation der verwendeten Base darstellt, das hierauf gewünschtenfalls in bekannter Weise, beispielsweise nach den obigen Angaben, veräthert werden kann, wobei man zu Verbindungen der Formel IV gelangt, in welchen R2 einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet, oder indem man ansäuert, um die Ketoform von Verbindungen der Formel IV zu erhalten, worin R2 das Wasserstoffatom darstellt.
Die Verbindungen der Formel V können nach bekannten Methoden erhalten werden, beispielsweise durch Oxydation einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
25
30
35
45
(X III)
worin R, Rb n, n! und R3 die obigen Bedeutungen haben und X die Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom oder vorzugsweise den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols, z.B. ein Tosylat oder Mesylat, bedeutet, erhalten werden, wobei man beispielsweise unter den weiter oben für die Cyclisierung einer Verbindung der Formel XIII erwähnten Reaktionsbedingungen arbeitet und dies vorzugsweise in Fällen, in denen X ein Halogenatom oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols darstellt. Dann wird man in Gegenwart einer mindestens äquimolaren Menge einer Base, nämlich eines Alkalicarbonats oder -bicarbonats, wie z.B. Kali-umcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder dergleichen, arbeiten.
(XV)
60 worin R, Rb n, n[ die obigen Bedeutungen haben, beispielsweise mit einer Peroxysäure, vorzugsweise m-Chlorbenzoe-säure, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dichlor-methan, Chloroform, Benzol oder Aceton, oder nach der in Tetrahedron 28,3009 (1972) beschriebenen Methode aus den es Aldehyden der Formel XI.
Die Verbindungen der Formel VI, worin Z den Rest ^>CH2 bedeutet, können beispielsweise durch Cyclisieren einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
(r ) 1 n
1
-N-R X- K 3
(XVI)
worin R, R], n, nt, R3 und X die obigen Bedeutungen haben, unter Verwendung ungefähr ähnlicher Reaktionsbedingungen, wie sie oben für die Cyclisierung einer Verbindung der Formel VIII beschrieben worden sind, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VI, worin Z den Rest >C=O bedeutet, können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
. COOR
k a
COOR^ (XVII)
worin R, Ri, n und nj die obigen Bedeutungen haben und jede der Gruppen Ra, welche gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise den Methyl- oder den Äthylrest bedeutet, mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel R3-NH2, worin R3 die obige Bedeutung hat, erhalten werden. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Druck in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden aliphatischen Alkohol, wie z.B. Äthylalkohol, bei Temperaturen, welche zwischen ungefähr 50 °C und ungefähr 150 °C schwanken. Erfolgt die Umsetzung unter Anwendung einer bestimmten Temperatur, einer bestimmten Zeitdauer und unter stöchiometrischen Bedingungen, so erhält man eine Verbindung der Formel XVII, in welcher eine der Gruppen -COORa durch eine Gruppe -CONHR3 ersetzt ist, aus welcher man durch Erhitzen zum Sieden, beispielsweise in Essigsäure, oder durch Behandeln mit einer starken Base, z.B. Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, eine Verbindung der Formel VI erhalten kann. Die Verbindungen der Formel VI können auch aus den Imiden, welche den Amiden der Formel XIV entsprechen, in der gleichen Weise, wie dies weiter oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel III aus Verbindungen der Formel XIV beschrieben worden ist, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel VII, in welchen eine der Gruppen Rb und R,. das Wasserstoffatom und die andere Gruppe den Rest -C=N bedeuten, können in bekannter Weise beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin R2 das Wasserstoffatom darstellt, mit einem 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Halogenessigsäureal-kylester, z.B. Bromessigsäureäthylester, in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallcarbonates oder "bicarbonates, wie z.B. Kaliumcarbonat, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Di-
13 650 245
methylsulfoxyd usw., bei Temperaturen im Bereich von beispielsweise Zimmertemperatur bis ungefähr 80 °C erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel VII, worin Rb und Rç zu-5 sammen den Rest = CH-N02 bilden, können in analoger Weise erhalten werden, indem man ausgeht von einer Verbindung der Formel IV, worin R2 ein Kation, z.B. ein Alkalikation, wie z.B. Natrium, bedeutet, wobei man mit einem 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Halogenessigsäurealkylester, io vorzugsweise Bromessigsäureäthylester, bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 0 bis ungefähr 50 °C, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem der oben erwähnten Lösungsmittel, umsetzt.
Die Verbindungen der Foremel VIII können beispiels-ls weise aus den Verbindungen der Formel IX nach den Angaben, wie sie beispielsweise in Ind. J. Chem. 13,462 (1975) erwähnt sind, oder durch Reduktion einer Verbindung der Formel XVI unter Verwendung von in der organischen Chemie bekannten Methoden, beispielsweise mit BH3 in einer Stick-20 stoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen ungefähr -10 °C und ungefähr 0 °C in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, oder einem aliphatischen Äther, wie z.B. Diäthyläther, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel IX, worin R3 das Wasser-25 stoffatom darstellt, können nach den weiter oben unter den Absätzen a), b) und c) angegebenen Methoden erhalten werden. Die Verbindungen der Formel IX, worin R3 kein Wasserstoff darstellt, können durch Alkylierung in bekannter Weise, z.B. wie dies im Zusammenhang mit der Alkylierung 3o der Amine berichtet worden ist, erhalten werden. Die Verbindungen der Formel IX, worin R3 das Wasserstoffatom darstellt, können durch Reduktion von Verbindungen der Formel III, worin R2 das Wasserstoffatom darstellt, in der oben beschriebenen Weise erhalten werden.
35
Die Verbindungen der Formel X sind bekannte Verbindungen. Sie lassen sich in bekannter Weise herstellen.
Die Aldehyde der Formel XI können nach für die Herstel-40 lung von Aldehyden in «the Organic Chemistry» beschriebenen übüchen Methoden erhalten werden. So kann man beispielsweise einen entsprechenden primären Alkohol beispielsweise durch Behandeln mit 99%iger Phosphorsäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in an sich bekannter 45 Weise oxydieren oder die entsprechenden Säurechloride in bekannter Weise reduzieren. Diese Reduktion kann beispielsweise mit einem Mischanhydrid, insbesondere mit Tri-tert.-butoxylithiumaluminiumhydrid, bei einer Temperatur im Bereiche zwischen ungefähr — 70 °C und ungefähr — 50 °C in ei-50 nem wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise Diäthylengly-coldimethyläther, Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder dergleichen, erfolgen. Die oben erwähnten Säurechloride können ihrerseits aus den entsprechenden Carbonsäuren, d.h. a-Phen-oxyphenylessigsäuren, durch in der organischen Chemie klas-55 sische Methoden, beispielsweise durch Behandeln mit Thio-nylchlorid oder mit Oxalylchlorid in Gegenwart von Lösungsmitteln oder in einem organischen wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol usw., in bekannter Weise erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel XII sowie die reaktionsfähigen Derivate von Verbindungen der Formel XII können in bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere kann man 65 die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylreste von Verbindungen der Formel XII, worin R2 das Wasserstoffatom darstellt, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
650 245
cook
(XVIII)
worin R], nj und Ra die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
(XIX)
worin R und n die obigen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Base erhalten. Als Basen kann man beispielsweise Alkalimetallbasen, z.B. Natriumcar-bonat, oder eine starke Base oder ein Salz des Phenols der Formel XIX entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Äthylalkohol, oder Dimethylformamid verwenden.
Die Verbindungen der Formel XIII können beispielsweise durch Behandeln eines reaktionsfähigen Derivates einer Verbindung der Formel XII, worin R2 das Wasserstoffatom darstellt, vorzugsweise eines 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylesters davon mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel HO-CH2-CH2-NHR3, worin R3 die obige Bedeutung hat, und gewünschtenfalls durch Überführung der so erhaltenen Verbindung der Formel XIII, worin X die Hydroxylgruppe bedeutet, in das entsprechende Haloge-nid oder den entsprechenden reaktionsfähigen Ester in an sich bekannter Weise erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel XIV können nach bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
(XX)
worin R], ni und R die obigen Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Chlorameisensäurephenylester in Gegenwart einer Base, wie z.B. Pyridin, in an sich bekannter Weise behandeln.
Die Verbindungen der Formel XVI können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
x-ch2-c -
II
o y\
worin X die obige Bedeutung hat und Y' ein Halogenatom, vorzugsweise das Chloratom bedeutet, durch bekannte Me14
thoden, beispielsweise in einem organischen oder wässrig-or-ganischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Methylenchlorid und Wasser, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydroxyd, erhalten werden.
5 Die Verbindungen der Formel XVII können aus einer Verbindung der Formel XII erhalten werden, worin R2 das Wasserstoffatom bedeutet und die Carboxygruppe in Form eines 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylesters ver-estert ist. Dies kann beispielsweise durch Behandeln mit ei-10 nem 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden Halogenessig-säurealkylester, vorzugsweise Bromessigsäureäthylester, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat oder Natri-umcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, in an sich bekannter Weise geschehen.
15 Die Verbindungen der Formeln XV, XVIII, XIX und XX sind bekannte Verbindungen und lassen sich nach bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen herstellen. Insbesondere kann man eine Verbindung der Formel XX, worin R| das Wasserstoffatom und nj die Zahl 1 bedeuten, durch Um-
20 Setzung des gewünschten Morpholin-3-on-derivates mit Benzaldehyd in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Butylli-thium, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich zwischen ungefähr — 70 °C und ungefähr — 50 °C herstellen. In analoger 25 Weise lassen sich Verbindungen der Formel XX, worin R] kein Wasserstoffatom darstellt, herstellen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wirksam auf das zentrale Nervensystem und sind insbesondere gute antidepressive Mittel.
30 Die antidepressive Wirkung wurde an Mäusen auf Grund der Hemmung bzw. Verhinderung des durch Reserpin bedingten Blepharospasmus und Hyperthermie festgestellt. Reserpin wurde endoperitoneal in einer Dosismenge von 2,5 mg/kg verabreicht, während die Testverbindungen 30 Mi-35 nuten vor Verabreichung von Reserpin oral verabreicht wurden. Die Bestimmung des Blepharospasmus [bewertet in Zahlen gemäss der Technik von Rubin B. et al. in J. PharmacoL, 120,125 (1957)] und das Messen der Körpertemperatur mittels eines Thermoelementes erfolgten nach 1 Stunde bzw. 4 40 Stunden nach Verabreichnung des Reserpins.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht. Man kann sie aber auch in an sich anderer üblicher Weise, beispielsweise durch Injektion oder rektal, verabreichen.
45 Die für die orale Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen an erwachsenen Menschen bei oraler Verabreichung geeignete Dosierung hegt bei vorzugsweise 5 bis 30 mg pro Dosis und 2- bis 4-mal täglich.
Die die erfindungsgemässen Verbindungen enthaltenden 50 pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden unter Anwendung der üblichen Füllstoffe und Bestandteile hergestellt.
Für die orale Verabreichung werden die die erfindungsge-55 mässen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Präparate vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln, welche die Wirksubstanz zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose, Gleitmittel, wie z.B. Siliciumdioxyd, 60 Talk, Stearinsäure, Magnesium oder Calciumstearat und/ oder Polyäthylenglycole, enthalten, verwendet. Sie können aber auch Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine, Methylcellulose, Gummiarabikum, Tragant, Polyvinylpyrrolidon, Auflockerungsmittel, wie z.B. Stärke, Alginsäure oder Alginate, 65 Schäummischungen, Farbstoffe, Süssstoffe, Netzmittel, wie z.B. Lecithin, Polysorbate oder Laurylsulfate, und im allgemeinen nicht toxische, pharmakologisch unwirksame Substanzen, wie sie bei pharmazeutischen Formulierungen Verwendung finden, enthalten.
15
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Solche pharmazeutische Präparate lassen sich in bekannter Weise beispielsweise durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren, durch Applikation einer Zuckerschicht oder durch Aufbringung einer Schicht aus einem Film herstellen.
Auch andere die erfindungsgemässen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Formulierungen lassen sich nach bekannten Methoden herstellen. Sie können beispielsweise in Form von Sirupen oder Tropfen für die orale Verabreichung, in Form von sterilen Lösungen für die Injektion oder in Form von Suppositorien vorliegen.
In den folgenden Beispielen bedeuten THF, DMF, DMA, MCPBA und Diglym Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, m-Chlorperbenzoesäure bzw. Diäthylen-glycoldimethyltäher.
Sehr weit auseinandergehende Schmelzpunkte beziehen sich im allgemeinen auf Mischungen von Diastereomeren.
Im folgenden werden die Beispiele der erfindungsgemässen Verfahren als «Beispiele», die Herstellung der Ausgangsprodukte in mit Buchstaben bezeichneten Abschnitten angeführt.
Beispiel 1
In eine Mischung von 2,87 g 2-Hydroxy-3-(3,4-methylen-dioxyphenoxy)-3-phenyl-propylamin in 28 ml CHC13 wurden 8,3 ml 2n-NaOH gründlich eingerührt. Dann wird das Gemisch auf 0 °C gekühlt und während ungefähr 30 Minuten auf dieser Temperatur gehalten, worauf man tropfenweise eine Lösung von 1,58 ml Chlorameisensäure äthylester in 2 ml CHC13 hinzugab. Das Rühren wurde während weiteren 15 Minuten fortgesetzt und dann die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit CHC13 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man N-Äthoxycarbonyl-2-hydroxy-3- (3,4-methylen-dioxyphenoxy)-3-phenyl-propylamin in einer Ausbeute von 94,8% in Form eines Öls erhielt.
Dieses Öl wurde in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und dann tropfenweise unter Rühren mit einer Mischung von 1,02 g LÌAIH4 in 25 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Dann wurde das Gemisch während 20 Stunden bei Zim-mertempeatur gerührt, gekühlt und mit 1 ml Wasser, 0,75 ml einer 20%igen Natriumhydroxydlösung und mit 3 ml Wasser zersetzt. Der Rückstand wurde abfiltirert und mit Diäthyläther gewaschen. Der Äther wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,35 g N-Methyl- 2-hydroxy-3- (3,4-methylendioxy-phenoxy)- 3-phen-yl-propylamin vom Schmelzpunkt 100 bis 122 °C in einer Ausbeute von 85% erhielt.
In analoger Weise liessen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
N-Methyl-2-hydroxy-3-phenoxy-3-phenyl-propylamin N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-methoxy-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin. HCl, Smp. 94 bis 112 °C N-Methyl-2-hydroxy-3- (3-methoxy-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3- (4-methoxy-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin. HCl, Smp. 125 bis 145 °C N-Methyl-2-hydroxy-3- (4-äthoxy-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-chlor-phenoxy)- 3-phenyl-propyl-amin. HCl, Smp. 129 bis 147 °C N-Methyl-2-hydroxy-3-(4-chlor-phenoxy)-3-phenyl-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3- (4-trifluormethyl-phenoxy)- 3-phenylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-phenoxy-3- (2-methoxy-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-methoxy-phenoxy)- 3- (2-meth-oxyphenyl)-propylamin 5 N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)- 3- (2-methoxy-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-phenoxy-3-(4-äthoxy-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-methoxy-phenoxy)- 3- (4-äthoxy-10 phenyl)-propylamin N-Methyl-2-hydroxy-3- (4-methoxy-phenoxy)- 3-(4-äthoxy-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)- 3- (4-äthoxy-phenyl)-propylamin 15 N-Methyl-2-hydroxy-3- (4-äthoxy-phenoxy)-3- (4-äthoxy-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-trifluormethyl-phenoxy)- 3-(4-äthoxy-phenyl)-propylamin N-Methyl-2-hydroxy-3- (4-trifluormethyl-phenoxy)- 3-20 (4-äthoxy-phenyl)-propylamin N-Methyl-2-hydroxy-3-phenoxy-3- (2-chlor-phenyl)-propylamin,
N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-methoxy-phenoxy)- 3- (2-chlor-phenyl)-propylamin 25 N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)- 3- (2-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-phenoxy-3- (3-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-methoxy-phenoxy)- 3- (3-chlor-30 phenyl)-propylamin. HCl, Smp. 128 bis 145 °C N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)-3- (3-chlor-phenyl)-propylamin. HCl, Smp. 110 bis 127 °C N-Methyl-2-hydroxy-3-phenoxy-3-(4-chlor-phenyl)-propylamin
35 N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-methoxy-phenoxy)-3- (4-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)- 3- (4-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-phenoxy-3- (4-trifluormethyl-40 phenyl)- propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-methoxy-phenoxy)-3- (4-trifhior-methyl-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3- (4-methoxy-phenoxy)-3- (4-trifluor-methyl-phenyl)-propylamin 45 N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)- 3- (4-trifluor-methyl-phenyl)- propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-(4-äthoxy-phenoxy)-3-(4-trifluor-methyl-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3-phenoxy-3- (3,4-dichlor-phenyl)-50 propylamin N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-methoxy-phenoxy)- 3-(3,4-di-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)- 3-(3,4-dichlor-phenyl)-propylamin
55
Beispiel 2
In eine Lösung von 3,59 g N-Äthoxycarbonyl-2-hydr-60 oxy-3- (3,4-methylendioxy-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 6,23 ml Meth-yljodid, welche auf 0 bis 5 °C gekühlt worden war gab man 4,36 g 55%iges Natriumhydrid hinzu. Dann wurde während weiteren 1 ]/2 Stunden gerührt und gekühlt und das Reak-65 tionsgemisch dann vorsichtig mit Wasser zersetzt, hierauf mit viel Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
650 245
Der Rückstand wurde durch Lösen in Methanol gereinigt, worauf man die unlöslichen Bestandteile abfiltrierte. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man 3,1 gN-Methyl-N-äthoxycarbonyl-2-methoxy-3-(3,4-methylendioxy-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin in Form eines Öls in einer Ausbeute von 80,2%.
Das so erhaltene Öl wurde unter Rühren und Zugabe von 44,8 ml einer 10%igen methanoüschen Kaliumhydroxydlösung unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach 48 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt und hierauf mit n-Propylalkohol versetzt, bis man das ursprüngliche Volumen wieder erreicht hatte. Dann wurde das ganze Material während 20 Stunden zum Sieden erhitzt und hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Äther wurde mit 3%iger Salzsäure extrahiert, der saure Extrakt mit einer 20%igen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und dann erneut mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,05 g N-Meth-yl-2-methoxy-3-(3,4-methylendioxy-pheno\y)- 3-phenyl-propylamin als Ölin einer Ausbeute von 81,|% erhielt. Das Chlorhydrat besass einen Schmelzpunkt von 142 bis 145 °C.
In analoger Weise liessen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3-phenyl-propylamin N-Methyl-2-methoxy-3- (2-methoxy-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin. HCl, Smp. 115 bis 120 °C N-Methyl-2-methoxy-3- (3-methoxy-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (4-methoxy-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin. HCl, Smp. 123 bis 137 °C N-Methyl-2-methoxy-3- (4-äthoxy-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-chlor-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin. HCl, Smp. 138 bis 155 °C N-Methyl-2-methoxy-3- (4-chlor-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (4-trifluormethyl-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3-(2-methoxy-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-methoxy-phenoxy)- 3- (2-meth-oxy-phenyl) propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)-3- (2-methoxy-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3-(4-äthoxy-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-methoxy-phenoxy)- 3- (4-äthoxy-phenyl)- propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (4-methoxy-phenoxy)- 3- (4-äthoxy-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)-3- (4-äthoxy-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (4-äthoxy-phenoxy)-3- (4-äthoxy-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-trifluormethyl-phenoxy)-3-(4-äthoxy-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (4-trifluormethyl-phenoxy)- 3-(4-äthoxy-phenyl)-propylamin N-Methyl-2-iiiethoxy-3-phenoxy-3-(2-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-methoxy-phenoxy)-3- (2-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)-3- (2-chlor-phenyl)-propylamin
16
N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3- (3-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-methoxy-phenoxy)-3- (3-chlor-phenyl)-propylamin. HCl, Smp. 115 bis 140 °C 5 N-Methyl-2-methoxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)- 3- (3-chlor-phenyl)-propylamin. HCl, Smp. 108 bis 135 °C N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3-(4-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-methoxy-phenoxy)-3- (4-chlor-10 phenyl)-propylamin N-Methyi-2-methoxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)-3- (4-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3-(4-trifluormethyl-phenyl)- propylamin i5 N-Methyl-2-methoxy-3- (2-methoxy-phenoxy)-3- (4-trifhior-methyl-phenyl)- propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-(4-methoxy-phenoxy)-3-(4-trifhior-methyl-phenyl)- propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)-3- (4-trifhior-20 methyI-phenyl)-propylamin N-Methyl-2-methoxy-3- (4-äthoxy-phenoxy)-3- (4-trifluor-methyl-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3- (3,4-dichlor-phenyl)-propylamin
25 N-Methyl-2-methoxy-3- (2-methoxy-phenoxy)-3- (3,4-dichlorphenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)-3- (3,4-dichlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (4-chlor-phenoxy)- 3-phenyl-30 propylamin N-Methyl-2-methoxy-3- (4-trifluormethyl-phenoxy)- 3-nylpropylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3-(2-metoxy-phenyl)-pylamin
35 N-Methyl-2-methoxy-3- (2-methoxy-phenoxy)-3- (2-meth-oxyphenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)-3- (2-methoxy-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3-(4-äthoxy-phenyl)-40 propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-methoxy-phenoxy)-3- (4-äthoxy-phenyl)propyIamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (4-methoxy-phenoxy)-3- (4-äthoxy-phenyl)-propylamin 45 N-Methyl-2-methoxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)-3- (4-äthoxy-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (4-äthoxy-phenoxy)-3- (4-äthoxy-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-trifluormethyl-phenoxy)-3-50 (4äthoxy-phenyl)-propylamin N-Methyl-2-methoxy-3- (4-trifluormethyl-phenoxy)- 3-(4-äthoxy-phenyl)-propylamin N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3-(2-chlor-phenyl)-propylamin
55 N-Methyl-2-methoxy-3- (2-methoxy-phenoxy)-3- (2-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)-3- (2-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3- (3-chlor-phenyl)-60 propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-methoxy-phenoxy)-3- (3-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)-3- (3-chlor-phenyl)- propylamin 65 N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3- (4-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(4-chlor-phenyl)-propylamin
17
650 245
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(4-chlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(4-trifluor-methyl-phenyl)- propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (4-methoxy-phenoxy)-3- (4-trifluor-methyl-phenyl)- propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)-3- (4-trifluor-methyl-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (4-äthoxy-phenoxy)-3- (4-trifluor-methyl-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3-(3,4-dichlor-phenyl)-propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-methoxy-phenoxy)-3- (3,4-dichlorphenyl)- propylamin
N-Methyl-2-methoxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)-3- (3,4-dichlor-phenyl)- propylamin
Beispiel 3
15,7 g 2-Hydroxy-3- (2-chlor-phenyl)-3- (2-methoxy-phenoxy)- propionitril in 110 ml wasserfreiem THF wurden in einer Stickstoffatmosphäre bei 15 °C mit 46,2 ml einer 1,35 molaren Diboranlösung in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde dann während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurde eine kleine Menge Äthanol hinzugegeben und das Ganze dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthyläther gelöst, mit 3%iger Salzsäure extrahiert, durch Zugabe von 20%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und schliesslich erneut mit Äthyläther extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser, dem Trocknen über Natriumsulfat, dem Filtrieren und dem Eindampfen zur Trockne erhielt man 12,45 g 2-Hydr-oxy-3- (2-methoxyphenoxy)-3- (2-chlorphenyl)- propylamin in einer Ausbeute von 78%.
Sämtliche primäre Amine, welche für die Herstellung der in den Beispielen 1 und 2 genannten N-Methylderivate als wertvoll angegeben worden sind, liessen sich in analoger Weise herstellen.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 31,07 g LiAlH4 in 1500 ml wasserfreiem Äthyläther wurde tropfenweise mit einer Lösung von 156,6 g 2-Hydroxy-3- (2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propionitril in 1200 ml wasserfreiem Äthyläther und 150 ml wasserfreiem THF ohne Kühlung versetzt. Dann wurde das Ganze während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann auf 0 °C gekühlt und durch Zugabe von 31 ml Wasser, 31 ml einer 15%igen Natriumhydroxydlösung und 93 ml Wasser zersetzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und unter Erwärmen gründlich mit Äthylacetat gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 600 ml Äthyläther gelöst. Das Ganze wurde mit 3%iger Salzsäure extrahiert, mit einer 20%igen Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und erneut mit Äther extrahiert. Nach dem üblichen Aufarbeiten erhielt man 86,2 g 2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin vom Schmelzpunkt 80 bis 110 °C. Die Ausbeute betrug 54,4%. Das so erhaltene Produkt bestand aus einer Mischung von Diastereomeren in einem Verhältnis von ungefähr 1:1. Diese Mischung wurde durch Chromatographie über Kieselgel (Phase: CHCl3/CH3OH/32% NH4OH-150/50/2) getrennt, wobei man die beiden einzelnen Diastereomeren mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 129 °C (Diastereomer mit Rf < ) und einem solchen von 105 bis 110 °C (Diastereomer mit Rf> ) erhielt.
Sämtliche für die Herstellung der in den Beispielen 1 und 2 genannten N-Methylderivate verwendbaren primären Amine mit Ausnahme jener, welche Chlor enthielten, konnten in ähnlicher Weise hergestellt werden.
a) 2,69 g 2-Hydroxy-3-phenyl-3- (2-methoxy-phenoxy)-propionitril wurden in 25 ml wasserfreiem DMF gelöst und
5 die Lösung dann unter Rühren mit 7,1 g Methyljodid bei 0 °C versetzt. Dann wurden portionenweise insgesamt 2,18 g 55%iges NaH hinzugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde das Ganze während 172 Stunden bei 0 bis 5 °C gerührt. Hieraufwurde in einer Stickstoffatmosphäre das Produkt durch 10 vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt, hierauf mit viel Wasser verdünnt, mit Äthylacetat extrahiert und schliesslich mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,95 g 2-Methoxy-3-phenyl-3- (2-methoxy-phenoxy)-15 propionitril in Form eines Öls in einer Ausbeute von 69% erhielt.
In analoger Weise wurden sämtliche 2-Methoxy-propio-nitrilderivate, welche für die Herstellung der in Beispiel 2 aufgezählten 2-Methoxypropylamine wertvoll sind und gemäss 20 der Reduktion nach Beispiel 3 erhalten wurden, hergestellt.
b) 150 g a-(2-Methoxy-phenoxy)- phenylacetaldehyd, gelöst in ungefähr 1800 ml Diglym, wurden mit 176,5 g Natri-ummetabilsulfit in 550 ml Wasser und 200 ml Äthanol bei 50 °C während 16 Stunden gerührt. Das Ganze wurde dann
25 auf Zimmertemperatur gekühlt und mit 44,4 g Kaliumcyanid in 200 ml Wasser versetzt. Das so erhaltene Produkt wurde bei einer Aussentemperatur von 90 °C während 5 Stunden gerührt, hierauf auf ungefähr 800 ml eingeengt und dann in Wasser gegossen. Hierauf wurde viermal mit jeweils 750 ml 30 Äthyläther extrahiert und das erhaltene Produkt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 156,5 g 2-Hydroxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-propionitril als viskoses Öl in einer Ausbeute von 94% erhielt.
35 In analoger Weise wurden sämtliche 2-Hydroxypropioni-trilderivate, welche für die Herstellung der in den Beispielen 3 und 4 erwähnten 2-Hydroxy-propylamine genannt wurden, hergestellt.
c) 171 g des a-(2-Methoxy-phenoxy)-phenylessigsäure-40 chlorids wurden in 1000 ml wasserfreiem Diglym unter Rühren gelöst. Bei einer Temperatur von — 60 ~C bis - 65 X wurden dann innerhalb von 2J/2 Stunden 173g Tris-tert.-but-oxy-lithiumaluminiumhydrid, welche in 800 ml wasserfreiem Diglym gelöst worden waren, tropfenweise hinzugegeben.
45 Nach beendeter Zugabe wurde die Temperatur während 30 Minuten auf — 60 °C gehalten. Hierauf wurde die Temperatur auf — 40 °C ansteigen gelassen und das Gemisch durch Zugabe von 152 g Ammoniumsulfat in 228 ml Wasser zersetzt. Das ganze Material wurde dann mit 2000 ml Äthyläther so verdünnt und mit Celite versetzt. Dann wurde bei ungefähr 0 °C filtriert und der Rückstand gründlich mit Äthyläther gewaschen. Der Äther wurde im Vakuum bei weniger als 30 °C eingeengt, wobei man zu einer Lösung von Diglym, welche a-(2-Methoxyphenoxy)- phenylacetaldehyd in quantitativer 55 Ausbeute enthielt gelangte. Diese Lösung wurde als solche verwendet, um das Propionitril von Abschnitt (b) zu erhalten.
In analoger Weise wurden sämtliche Aldehyde, welche für die Herstellung der Propionitrilderivate, welche gemäss Abschnitt (b) erhalten worden sind, Verwendung fanden, herge-60 stellt.
d) 0,47 g a-(3-Methoxy-phenoxy)- phenylessigsäure wurden in 20 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Bei Zimmertemperatur wurden hierauf tropfenweise 1,9 ml Oxalylchlorid, verdünnt mit 7 ml wasserfreiem Benzol, hinzugegeben. Das
65 Ganze wurde hierauf während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann zur Trockne eingedampft, zweimal in wasserfreiem Benzol aufgenommen und erneut zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man das a-(3-
650 245
Methoxy-phenoxy)- phenylessigsäurechlorid in quantitativer Ausbeute, nämlich 0,50 g, welches als solches für die Reduktion zum entsprechenden Aldehyd gemäss Angaben in Abschnitt (c) verwendet wurde.
In analoger Weise wurden alle Säurechloride hergestellt, welche für die Herstellung der in Abschnitt (c) erwähnten Aldehyde wertvoll sind.
e) 160 g a-(2-Methoxy-phenoxy)- phenylessigsäure wurden mit 500 ml Thionylchlorid bei Zimmertemperatur vermischt. Nach 20 Stunden war die Umsetzung beendet. Dann wurde das Ganze zur Trockne eingedampft, der Rückstand zweimal in wasserfreiem Benzol aufgenommen und hierauf alles erneut zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man 171 g a-(2-Methoxy-phenoxy)-phenylessigsäurechlorid in quantitativer Ausbeute, welches als solches für die Reduktion zum Aldehyd gemäss Angaben in Abschnitt (c) verwendet wurde.
In analoger Weise wurden die Säurechloride erhalten, welche für die Herstellung der in Abschnitt (c) genannten Aldehyde als geeignet betrachtet wurden.
Die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der in diesem Abschnitt und in Abschnitt (d) erwähnten Säurechloride verwendeten Phenylessigsäuren sind bekannte Verbindungen, welche man auch nach bekannten Methoden herstellen kann. Eine solche Methode wird in Bull. Soc. Chem. Fr. 1956,776, beschrieben.
Beispiel 5
50,3 g N-Methyl-2-hydroxy-3-phenyl-3- (2-nitrophen-oxy)- propionamid wurden in 1000 ml wasserfreiem THF gelöst und diese Lösung dadurch zum Amin reduziert, dass man langsam bei 8 °C 340 ml einer molaren Lösung von Diboran in THF hinzugab. Dann würde während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhiezt, anschliessend auf Zimmertemperatur gekühlt, das überschüssige Diboran mittels MeOH zersetzt und hierauf erneut bei Zimmertemperatur tropfenweise 400 ml einer ätherischen Salzsäurelösung hinzugegeben. Dann wurde das ganze Material während 16 Stunden stehen gelassen und hierauf bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, in CH2C12 aufgenommen und einmal mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde hierauf mehrere Male mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der aus einem dunklen Öl bestehende Rückstand wurde in 800 ml Äthyläther gelöst und die Lösung dann mit alkoholischer Salz-säurelösung (18%ige Lösung in EtOH) versetzt. Auf diese Weise erhielt man 50,9g N-Methyl-2-hydroxy-3- (2-nitro-phenoxy)- 3-phenyl-propyîamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 197 bis 203 °C (Ausbeute 94%).
IRvmax (KBr): 1525 cm"1 (N02)
2700 cm-' (NH2+)
In analoger Weise wurden sämtliche in den Beispielen 1 und 2 aufgezählten Verbindungen hergestellt.
f) 40 g 2-Hydroxy-3-phenyl-3- (2-nitro-phenoxy)- prop-ionsäureäthylester in 1 Liter 95°-digem Äthylalkohol und 250 ml 35%iges Methylamin wurden in einem verschlossenen Gefäss während 24 Stunden auf 40 bis 50 °C erwärmt. Dann wurde das ganze Material im Vakuum zur Trockne eingedampft, in 200 ml absolutem Äthylalkohol aufgenommen, erneut zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Iso-propanol zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhielt man 36 g (94,2%) N-Methyl-2-hydroxy-3-phenyl-3-(2-nitro-phenoxy)- propionamid vom Schmelzpunkt 162 bis 163 °C.
IRVmax (Nujol) 1640 cht1 (CON)
3300 cm-1 (OH, breite Bande)
3400 cur1 (enge, intensive Bande)
18
In analoger Weise wurden die Propionamide hergestellt, welche für die Herstellung der gemäss Beispiel 5 erhaltenen Propylamine geeignet waren.
g) 66 g trans-Athylglycidat und 48 g o-Nitrophenol wur-5 den in 1 Liter absolutem Äthylalkohol gelöst, worauf man der Lösung 36 g wasserfreies Natriumcarbonat hinzugab. Dann wurde das ganze Material unter Rühren während 48 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man weitere 24 g o-Nitrophenol hinzugab und dann während wei-10 teren 36 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzte. Hierauf wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert, worauf das Extrakt so lange mit 2n-Natronlauge gewaschen wurde, bis das überschüssige Phenol vollständig extrahiert war. Das Material 15 wurde hierauf mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Et20 zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 67 g (60%) 2-Hydroxy-3-phenyl-3- (2-nitro-phenoxy)-propionsäureäthylester vom Schmelzpunkt 129 bis 131 °C 20 erhält.
IRvmax (Nujol): 1525 cm-1 (N02)
3300 cm-1 (OH^breite Bande)
1740 cm-1 -CM)
In analoger Weise wurden sämtliche 2-Hydroxypropion-25 ate hergestellt, welche für die Synthese der gemäss Abschnitt (f) erhaltenen 2-Hydroxypropionamide geeignet waren und zwar einschliesslich der Diastereomeren, welche erhalten wurden, wenn man von den cis-Glycidaten ausging, hergestellt.
h) Zu 2 g 2-Hydroxy-3-phenyl-3- (2-nitro-phenoxy)-
30 propionsäureäthylester, gelöst in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid, wurden 0,78 ml CH3I bei 3 °C hinzugegeben. Dann wurden bei der gleichen Temperatur zweimal 0,3 g 50%iges Natriumhydrid hinzugegeben. Das ganze Material wurde während 1 Stunde bei 3 0 C und dann während 1 35 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, worauf es in 300 ml Wasser gegossen und mit Äthyläther extrahiert wurde. Der Extrakt wurde hierauf mit mittels Natriumchlorid gesättigtem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde unter vermindertem Druck zur Trockne einge-40 dampft. Auf diese Weise erhielt man 2 g (96%) 2-Methoxy-3-phenyl-3- (2-nitro-phenoxy)- propionsäureäthylester in Form eines Öls.
IRvmax(Film): 1740 cnr1 (C-O)
1525 cm-1 (N02)
45 N.M.R.: ppm (CDC13): 3,24 (3H)
In analoger Weise wurden sämtliche 2-Methoxypropion-ate hergestellt, welche für die Herstellung der gemäss Abschnitt (f) erhaltenen 2-Methoxypropionamide geeignet waren.
i) 6,9 g 3-Phenyl-3- (2-nitro-phenoxy)- 2-methoxy-prop-ionsäureäthylester wurden in 150 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung dann mittels 5%igem Palladium-auf-Kohle bei gewöhnlichem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert.
Die Umsetzung war innerhalb von 30 Minuten beendet. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck beseitigt. Das so erhaltene Öl wurde in wenig Äthanol aufgenommen und dann mit 4 ml 18%igem Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Durch Verdünnen mit Äthyläther erhielt man das 3-(2-Aminophenoxy)-3-phenyl-2-methoxy-propionsäureäthylester-hydrochlorid. IRvmax (KBr): 2850 cm1 (Ar^H3+)
50
55
1740 cm"1 (C-O) 65 N.M.R.: ppm(DMSO-d6) 3,24 (s, 3H) 4,05 (q,2H) 1,21 (t,3H)
19
650 245
j) Eine Lösung von 8 g 3-(2-Amino-phenoxy)- 3-phenyl-2-methoxy-propionsäureäthylester, gelöst in 11,6 ml 23%igem HCl bei 4 bis 5 °C, wurde mit 30 ml Wasser versetzt und stets unter Kühlung mit einer Lösung von 1,73 g Natriumnitrit in 30 ml Wasser langsam tropfenweise versetzt. Die Lösung wurde dann während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf während 15 Minuten auf 50 °C erwärmt. Dabei Hess sich die Entwicklung von Stickstoff feststellen. Nach dem Extrahieren mit CH2C12 und entsprechendem Waschen wurde das CH2C12 vollständig verdampft, wobei man zu einem Öl gelangte, das man durch Säulenchromatographie trennte. Auf diese Weise erhielt man 4,0 g 3-(2-Hydroxy-phenoxy)- 3-phenyl-2-methoxy-propionsäureäthylester in einer Ausbeute von 50%.
IR vmax (CHC13): 3500 cm 1 (OH Dimer - breite Bande)
1740 cm 1 (C-O)
k) Zu einer Lösung von 9,5 g 3-(2-Hydroxy-phenoxy)-3-phenyl-2-methoxy-propionsäureäthylester in 130 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 4,8 ml wasserfreies Ka-liumcarbonat hinzugegeben, worauf man unter Rühren tropfenweise 2,2 ml CH3I in 15 ml Dimethylformamid hinzugab. Nach 472 Stunden wurde das Gemisch in 1 Liter gegossen und hierauf zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und dehydratisiert und schliesslich unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Chromatographie über Kieselgel erhielt man 8,6 g 3-Phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)- 2-methoxy-propionsäureäthylester. Ausbeute = 86,8%.
IR vmax (Film): 2815 cm 1 (OCH3)
1738 cnr1 (CK))
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 11,6 g 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-
3-chlor-benzyl]-morpholin und 3,5 gTriäthylamin in 100 ml Benzol wurde tropfenweise eine Lösung von 5,5 g CH3I in 20 ml Benzol bei Zimmertemperatur innerhalb von 1 Stunde hinzugegeben. Das Rühren wurde während 20 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt, worauf man das Filtrat filtrierte und das Lösungsmittel durch Eindampfen zur Trockne entfernte. Auf diese Weise erhielt man ein Öl, welches durch Kieselgelsäurenchromatographie getrennt wurde. Auf diese Weise erhielt man 7 g 4-Methyl-2- [a-(2-methoxy-phenoxy)-
4-chlorbenzyl]- morpholin in einer Ausbeute von 57%). In analoger Weise Hessen sich die folgenden 4-Methyl-
morpholinderivate herstellen:
4-Methyl-2- (a-phenoxy-benzyl)-morpholin 4-Methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin. HCl, Smp. 67 bis 90 °C 4-Methyl-2-[a-(3-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin 4-Methyl-2-[a-(4-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin 4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, IR-Spektrum (CHC13) v N-CH3 2805 cnr1
v aromatischer Äther 1255 cm-1 v 1,2-substituiertes Phenyl 750 cm-1 4-Methyl-2-[a-(4-äthoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin 4-Methyl-2-[a-(2-chlor-phenoxy)-benzylj-morpholin IR-Spektrum (CHC13) v N-CH3 2805 cnr1
v aromatischer Äther 1250 cm 1 v monosubstituiertes Phenyl 695 cm-1 4-Methyl-2-[a-(4-chlor-phenoxy)-benzyl]-morpholin 4-Methyl-2-[a-(4-trifluormethyl-phenoxy)-benzyl]-morpholin 4-Methyl-2-[a-(3,4-methylendioxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin
4-Methyl-2-(a-phenoxy-2-methoxy-benzyl)-morpholin
4-Methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-2-methoxy-benzyl]-
morpholin
4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-2-methoxy-benzyl]-morpholin
4-Methyl-2-(a-phenoxy-4-äthoxy-benzyl)-morpholin 4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-3-äthoxy-benzyl]-5 morpholin
4-Methyl-2-[a-(4-äthoxy-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morpholin
4-Methyl-2-[a-(4-trifluormethyl-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morpholin
104-Methyl-2-[cc-(4-chlor-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morpholin
4-Methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morpholin
4-Methyl-2-[a-(4-methoxy-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-15 morpholin
4-Methyl-2-(a-phenoxy-2-chlor-benzyl)-morpholin
4-Methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-2-chlor-benzyl]-
morpholin
4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-2-chlor-benzyl]-20 morpholin
4-Methyl-2-(a-phenoxy-3-chlor-benzyl)-morpholin 4-Methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin, IR-Spektrum (CHC13 v 0-CH3 2840 cnr1; v N-CH3 2805 cnr1; v aromatische Äther 1245 cm-1; 25 v 1,2-substituiertes Phenyl 750 cnr1 4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin,
IR-Spektrum (CHC13) v N-CH3 2810 cm-1; v aromatische Äther 1255 cm-1; v 1,2-substituiertes Phenyl 745 cm-1 3o4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin,
4-Methyl-2-(a-phenoxy-4-chlor-benzyl)-morpholin 4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin
3s4-Methyl-2-[a-(4-äthoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin
4-Methyl-2-[a-(4-methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin
4-Methyl-2-[a-(4-chlor-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin 40 4-Methyl-2-(a-phenoxy-4-trifluormethyl-benzyl)-morpholin 4-Methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin
4-Methyl-2-[a-(4-methoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morphoHn 45 4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin
4-Methyl-2-[a-(4-äthoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin
4-Methyl-2-[a-(4-chlor-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-50 morpholin
4-Methyl-2-(a-phenoxy-3,4-dichlor-benzyl)-morpholin
4-Methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-3,4-dichlor-benzyl]-
morpholin
4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-3,4-dichlorbenzyl]-55 morpholin
4-AHyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morphoHn,
20
np 1,5635 (ein Diastereomer
60 4-Propargyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, 20
n^j 1,5728 (ein Diastereomer)
4-Benzyl-2-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morphoHn
20
65 nj-j 1,5763 (ein Diastereomer)
4-Allyl-2-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin,
20
np 1,5552 (ein Diastereomer), und
650245
4-Propargyl-2-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morphoHn,
20
nj-j 1,5641 (ein Diastereomer).
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 7,35 g 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-4-chlorbenzyl]-morpholin in 50 ml CHC13 wurden 18,2 ml 2n-Natriumhydroxydlösung hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch auf 0 °C gekühlt und tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit 3,5 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Hierauf wurde während 1 Stunde gerührt und auf 0 °C gekühlt. Die organische Phase wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet. Durch Verdampfen zur Trockne wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei man ein farbloses Öl erhielt, welches in 100 ml Diäthyläther gelöst wurde. Diese Lösung wurde bei Zimmertemperatur einer Suspension von 2,5 g LiAlH4 in 200 ml wasserfreiem Diäthyläther hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann während 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf mit 2,5 ml Wasser, dann mit 2,5 ml 15%igem Natriumhydroxyd und schliesslich mit 7,5 ml Wasser versetzt.
Nach dem Filtrieren wurde die ätherische Schicht abgetrennt und die wässrige Phase mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bis zur Trockne erhielt man 6,25 g 4-Methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-chlorbenzyl]-morpholin in einer Ausbeute von 82%.
In analoger Weise wurden sämtliche 4-Methyl-morpho-linderivate gemäss Beispiel 6 hergestellt.
Beispiel 8
Unter kräftigem Rühren wurde eine Mischung von 2 g 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-2-chlor-benzyl]-morpholinin 5,2 ml Eisessig, 12 ml Aceton und 8 ml Wasser mit 6,024 g Natriumborhydrid innerhalb von 1 Stunde bei einer Temperatur von ungefähr 0 °C versetzt. Dann wurden weitere 12 ml Aceton und 3 g Natriumborhydrid hinzugegeben. Die Temperatur liess man auf Zimmertemperatur steigen, worauf man nach 30 Stunden das Reaktionsgemisch in eine wässrige Na-triumbicarbonatlösung goss. Hierauf wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden mit Wassèr gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,85 g 4-Isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-2-chlorbenzyl]-morpholin. HCl (Ausbeute 82,3%) vom Schmelzpunkt 200 bis 240 °C erhielt.
In analoger Weise wurden die folgenden 4-Isopropylmor-pholinderivate hergestellt: 4-Isopropyl-2-(a-phenoxy-benzyl)-morpholin 4-Isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin. HCl Smp. 196 bis 203 °C 4-Isopropyl-2-[a-(3-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin 4-Isopropyl-2-[a-(4-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin 4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin 4-Isopropyl-2-[a-(4-äthoxy-phenoxy)-benzylj-morpholin 4-Isopropyl-2-[a-(2-chlor-phenoxy)-benzyl]-morpholin 4-Isopropyl-2-[a-(4-chlor-phenoxy)-benzyl]-morpholin 4-Isopropyl-2-[a-(4-trifluormethyl-phenoxy)-benzyl]-morpholin
4-Isopropyl-2-[a-(3,4-methylendioxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin
4-Isopropyl-2-(a-phenoxy-2-methoxy-benzyl)-morpholin
4-Isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-2-methoxy-benzyl]-
morpholin
20
4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-2-methoxy-benzyIJ-morpholin
4-Isopropyl-2-(a-phenoxy-4-äthoxy-benzyl)-morpholin 4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-5 morpholin
4-Isopropyl-2-[a-(4-äthoxy-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morpholin
4-Isopropyl-2-[a-(4-trifluormethyl-phenoxy)-4-äthoxy-benzylj-morpholin 104-Isopropyl-2-[a-(4-chlor-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morpholin
4-Isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morpholin
4-Isopropyl-2-[a-(4-methoxy-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-15 morpholin
4-Isopropyl-2-(a-phenoxy-2-chlor-benzyl)-morpholin 4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-2-chlor-benzyl]-morpholin
4-Isopropyl-2-(a-phenoxy-3-chlor-benzyl)-morpholin 20 4-Isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)- 3-chlor-benzyl]-morpholin
4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin
4-Isopropyl-2-(a-phenoxy-4-chlor-benzyl)-morpholin 25 4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin
4-Isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin
4-Isopropyl-2-[a-(4-methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-30 morpholin 4-Isopropyl-2-[a-(4-chlor-phenoxy)-4-chlor-benzyI]-morpholin
4-Isopropyl-2-(a-phenoxy-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin
35 4-Isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin
4-IsopropyI-2-[a-(4-methoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin
4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-4o benzyljmorpholin
4-Isopropyl-2-[a-(4-äthoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin
4-Isopropyl-2-[a-(4-chlor-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin
45 4-Isopropyl-2-(a-phenoxy-3,4-dichlor-benzyl)-morpholin 4-Isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-3,4-dichlor-benzyl]-morpholin
4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-3,4-dichlor-benzyl]-morphohn
50
Beispiel 9
33 g 2-[a-(2-Nitro-phenoxy)-benzyl]-morpholin-3-on, gelöst in 60 ml wasserfreiem THF, wurden tropfenweise unter Rühren mit 16,7 ml einer 0,9-molarenLösung von BH3 in 55 THF versetzt. Dann wurde das ganze Material während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf tropfenweise unter kalten Bedingungen (0 bis 5 °C) mit 3 ml Methanol und hierauf 3 ml 23%igem Chlorwasserstoff versetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck 60 entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man 2,86 g 2-[a-(2-Nitrophenoxy)-benzyl]-morpholin. Ausbeute 94%. 65 LR. vmax (chci3) 3320 cm"1 (N-H)
1525 cnr1 (N02).
In analoger Weise Hessen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
2-(a-Phenoxy-benzyl)-morpholin. HCl Smp. 199-202 °C; 2-[a(2-Methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin. HCl Smp. 140-170 °C;
2-[a-(3-Methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, nD 1,5762; Hydrochlorid, Smp. 58-64 °C;
2-[a-(4-Methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin. HCl, Smp. 50 bis 57 °C;
2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-benzyl]-morphoHn-hydrochlorid, ein Diastereomer, Smp. 170-171 °C; 2-[a-(4-Äthoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin; 2[a-(2-Chlor-phenoxy)-benzyl]-morpholin. HCl, Smp. 75-97 °C; __ _
2-[a-(4-Chlor-phenoxy)-benzyl]-morpholin. HCl, Smp.188-195 °C;
2-[a-(4-Trifluormethyl-phenoxy)-benzyl]-morpholin. Smp. 73—78 °C als Gemisch von Diastereoisomeren, Smp. 89-91 °C als reines RS, RS-Diastereoisomer, Smp. 77-80 °C als reines RS, SR-Diastereoisomer;
2-[a-(3,4-Methylendioxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin- HCl Smp. 82-130 °C;
2-[a-Phenoxy-2-methoxy-benzyl)-morpholin 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-2-methoxy-benzyl]-morpholin, nD 1,5672;
2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-2-methoxy-benzyl]-morpholin,
2-(a-Phenoxy-4-äthoxy-benzyl)-morphoHn;
2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morpholin;
2-[a-(4-Äthoxy-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morphoHn;
2-[a-(4-Trifluormethyl-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-
morpholin;
2-[a-(4-Chlor-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morpholin;
2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morphoHn;
2-[a-(4-Methoxy-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morphoUn;
2-(a-Phenoxy-2-chlor-benzyl)-morpholin;
2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-2-chlor-benzyl]-morpholin,
Smp. 8002 °C;
2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-2-chlor-benzyl]-morpholin; 2-(a-Phenoxy-3-chlor-benzyl)-morphoHn; 2-[a(2-Methoxy-phenoxy)-3-chlor benzylj-morpholin. HCl, Smp. 155-160 °C;
2-[a-(2-Äathoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin. HCl, Smp. 147-158 °C;
2-(a-Phenoxy-4-chlor-benzyl)-morpholin;
2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morphoHn;
2-[a-(4-Äthoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin;
2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin;
2-[a-(4-Methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin;
2-[a-(4-Chlor-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin;
2-(a-Phenoxy-4-trifluormethyl-benzyl)-morpholin;
2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-
morpholin;
2-[a-(4-Methoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin;
2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin;
2-[a-(4-Äthoxy-phenoxy)-4-trifluomethyl-benzyl]-morpholin; 2-[a-(4-Chlor-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin; 2-(a-Phenoxy-3,4-dichlor-benzyl)-morpholin; 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-3,4-dichlor-benzyl]-morpholin; 2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-3,4-dichlor-benzyl]-morpholin; 2-[a-(2-Aminophenoxy)-benzyl]-4-methylmorpholin-hydrochlorid, IR-Spektrum vmax (KBr) 3400 cm-1 (NH2), 2700 cm-1 (NH+)
2-[a-(2-Hydroxyphenoxy)-benzyl]-4-methylmorpholin-hydrochlorid, IR-Spektrum vmax (KBr) 3500 cm-1 (OH), 2700 cm"1 (NH+)
2-[a-(2-Nitrophenoxy)-benzyl]-morpholin-hydrochlorid, IR-Spektrum vmax (KBr) 2800 cm 1 (NH), 1525 cm-1 (N02) sowie sämtliche in den Beispielen 6 und 8 erwähnten Verbindungen.
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1) Zu einer Lösung von 4,24 g N-(2-Mesyloxyäthyl)-3-phenyl-2-hydroxy-3- (2-nitro-phenoxy)-propionamid in 150 ml DMF wurden 1,38 g Kaliumcarbonat hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 5 Stunden bei 50 °C ge-5 rührt und anschliessend in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die entwässerten organischen Extrakte wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wobei man 1,27 g 2-[a-(2-Nitro-phenoxy)-benzyl]-morpholin-3-on, Ausbeute 38,6%, erhielt, io LR. vmax (Nujol) 3450 cm"1 (NH)
1670 cm-1 (CONH)
1525 cm"1 (N02)
In analoger Weise wurden die Morpholin-3-on-derivate hergestellt, welche für die Herstellung der in den Beispielen 6, 15 8 und 9 erwähnten Verbindungen geeignet waren.
m) Zu 5,2 gN-(2-Hydroxy-äthyl)-3-phenyl-2-hydroxy-3-(2-nitro-phenoxy)-propionamid, gelöst in 200 ml wasserfreiem THF, wurden 2,4 ml Triäthylamin hinzugegeben. Dann wurde die Lösung auf -10 °C gekühlt und unter Rüh-20 ren wurde langsam tropfenweise eine Lösung von 1,83 g Mes-ylchlorid in 30 ml THF hinzugegeben. Nach dem Stehenlassen während 45 Minuten bei -10 °C Hess man die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen ein-25 geengt. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und das Gemisch mit Chloroform extrahiert und die Extrakte mit Wasser neutral gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck ent-3o fernt und der Rückstand aus 95%igem Äthanol zum Auskri-stalHsieren gebracht. Auf diese Weise erhielt man 4,86 g N-(2-Mesyloxy-äthyl)-3-phenyl-2-hydroxy-3-(2-nitrophenoxy)-propionamid, Smp. 122-125 °C (Ausbeute 76,5%).
I.R. vmax (KBr) 3500 cm-1 (OH-breite Bande) 35 3450 cm-1 (NH)
1650 cm"1 (CONH)
1525 cm"1 (N02)
1350 cm-1 (S02)
1180 cm"1 (S02)
40 In analoger Weise wurden die N-(2-Mesyloxyäthyl)-prop-ionamide hergestellt, welche für die Herstellung der in Abschnitt (1) genannten Verbindungen ggeignet waren.
n) 3 g 3-Phenyl-2-hydroxy-3- (2-nitro-phenoxy)-propion-säureäthylester wurden mit 5,4 ml Äthanolamin und 50 ml 45 wasserfreiem Äthanol während 20 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und das feste Material durch Filtrieren gesammelt. Nach dem AuskristalUsierenlassen aus Äthylacetat erhielt so man 1,8 g N-(2-Hydroxyäthyl)-3-phenyl-2-hydroxy-3- (2-ni-tro-phenoxy)-propionamid vom Schmelzpunkt 166-188 °Cin einer Ausbeute von 58%.
I.R. vmax (Nujol) 3400 cm-1 (OH, NH- breite Bande) 1650 cm"1 (CONH) 55 1525 cm"1 (N02)
In analoger Weise wurden die N-(2-Hydroxyäthyl)-prop-ionamide erhalten, welche für die Herstellung der in Abschnitt (m) erwähnten Verbindungen geeignet waren.
60 o) Ein Gemisch von 0,9 g 2-(ot-Phenoxy-carbonyloxy-benzyl)-morphoHn-3-on in 2,5 ml HMPT wurde auf 140 °C erhitzt. Nach Ablauf von 1 Stunde war die Reaktion beendet. Dann wurde das Ganze mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Was-65 ser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt, wobei man 2-(a-Phenoxybenzyl)-mor-pholin-3-on erhielt.
In analoger Weise wurden sämtliche MorphoHn-3-on-de-
650 245
rivate erhalten, welche für die Herstellung gemäss Beispiel 9 erforderlich waren.
p) Zu 0,6 g 2-(a-Hydroxy-benzyl)-morpholin-3-on, gelöst in 5 ml wasserfreiem Pyridin, wurden bei 0 °C tropfenweise 0,5 g Chlorameisensäurephenylester hinzugegeben. Dann wurde das Material während 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 30 ml CH2C12, nach dem Waschen mit 5%igem Chlorwasserstoff und hierauf mit 5%igem Natriumhydroxyd und schliesslich mit Wasser wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde alles filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man 2-(a-Phenoxy-carbonyloxy-benzyl)-morpholin-3-on in einer Ausbeute von 95% erhielt.
In ähnlicher Weise Hessen sich sämtliche analogen Zwischenprodukte herstellen, welche als AusgangsmateriaUen für die Herstellung der Verbindungen gemäss Abschnitt (o) geeignet waren.
q) In einer Stickstoffatmosphäre und in einer wasserfreien Vorrichtung wurde eine Mischung von 2,02 g MorphoHn-3-on in 60 ml wasserfreiem THF gerührt. Dann wurden innerhalb von 45 Minuten tropfenweise bei Zimmertemperatur 26,7 ml 15 %iges Butyllithium in Hexan zugegeben. Nach 2,5-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde auf — 62 °C gekühlt und dann eine Lösung von 2,02 ml frisch destilliertem Benzaldehyd in 10 ml wasserfreiem THF innerhalb von 45 Minuten hinzugegeben. Das Gemisch wurde während
3 Stunden auf — 62 °C gehalten und dann auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und während weiteren 16 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Dann wurde mit wenig Wasser versetzt und das ganze Material zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Natriumbicarbonatlö-sung aufgenommen, mit Äthylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit 40 ml Äthyläther gemahlen und filtriert, wobei man 2,4 g 2-(a-Hydroxy-benzyl)-morphoHn-3-on erhielt, das man aus Äthylacetat zum AuskristalHsieren brachte. Schmelzpunkt 130-140 °C, Ausbeute 58,0%.
LR. vmax (CHCI3) 3400 cm-1 (OH-breite Bande)
3300-3200 cm-1 (NH)
1660 cm-1 (CO)
In analoger Weise wurden sämtHche Zwischenprodukte hergestellt, welche als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verbindungen von Abschnitt (p) geeignet waren.
Beispiel 10
Eine Suspension von 0,55 g LiAlH4 in 18 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise bei 30 °C innerhalb von
4 Stunden mit 1 g des Natriumsalzes von 2-Hydiroxy-l-nitro-3-phenyl-3- (2-methoxy-phenoxy)- propen in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch gekühlt und mit Wasser, mit 15%igem Natriumhydroxyd und schliessHch nochmals mit Wasser zersetzt. Hierauf wurde filtriert. Das feste Material wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Lösungsmittel durch yerdampfen zur Trockne entfernt. Der Rückstand wurde in Äthyläther gelöst und mit 3%igem HCl extrahiert, mit 20%igem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und erneut mit Äthyläther extrahiert. Die organische Lösung wurde hierauf mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine kleine Menge Iso-propyläther wurde hierauf zugesetzt, um das Material zu mahlen. Auf diese Weise erhielt man 0,4 g 2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)- 3-phenylpropylamin vom Schmelzpunkt 84—110 °C (Ausbeute = 47,2%) in Form einer Mischung von zwei Diastereomeren. Das Gemisch wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Phase: CHC13/ CH3OH/32% NH4OH-150/50/2) getrennt, wobei man zwei
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bestimmte Diastereomere mit einem Schmelzpunkt von 126-129 °C (Diastereomer mit Rf < ) und einen solchen von 105-110 °C (Diastereomer mit Rf > ) erhielt.
In analoger Weise Hessen sich sämtliche primären Amine 5 herstellen, welche für die Herstellung der in den Beispielen 1 und 2 erwähnten N-Methyl-derivate geeignet waren.
r) a) Zu einer Suspension von 6 g (2-Methoxy-phenoxy)-phenylessigsäure in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 4,52 g Carbonyldiimidazol in 35 ml wasserfreiem xo Tetrahydrofuran hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde als solche im nachfolgenden Absatz b) verwendet.
b) In einer Stickstoffatmosphäre wurden 1,21 g 55%iges 15 Natriumhydrid dreimal mit wasserfreiem Pentan gewaschen. Das Ganze wurde mit 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt und dann tropfenweise unter Rühren mit 5,7 ml Nitromethan versetzt. Nach 15 Minuten wurde die Lösung a) zu dieser Suspension innerhalb von 10 Minuten hinzugege-20 ben. Dann wurde das ganze Material während 16 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, gekühlt und filtriert. Das aus dem Ausgangsprodukt bestehende feste Material wurde mit 2 x 100 ml CH2C12 gewaschen. Die Lösung des Tetrahy-drofurans wurde mit dem CH2C12 vereinigt und zur Trockne 25 eingedampft, in heissem 99°-igem Äthanol aufgènommen, auf Zimmertemperatur gekühlt und filtriert.
Auf diese Weise erhielt man 4,1 g des Natriumsalzes von 2-Hydroxy-l-nitro-3-phenyl-3-(2-methoxyphenoxy)-propen, Smp. 120-135 °C (Ausbeute 82%).
30 I.R. vmax (KBr) 2840 cm"1 (Ar-0-CH3)
1460-1350 cm"1 ( >C=C-N02) N.M.R.: ppm (CDC13): 7,05 (m, 5H)
6,8 (s,H)
6,6 (m, 4H)
5,1 (s,H)
3,45 (s, 3H)
In analoger Weise wurden sämtliche Nitroderivate erhalten, welche für die Synthese der gemäss Beispiel 10 erhaltenen 2-Hydroxy-propylamine geeignet waren.
s) Eine Lösung von 1 g des Natriumsalzes von 2-Hydr-oxy-3-phenyl-3- (2-methoxy-phenoxy)-l-nitro-propen in 5 ml wasserfreiem DMA und 0,623 ml CH3I wurde während 6 Stunden bei 40 °C gerührt. Dann wurde das Gemisch in Was-4J ser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert, hierauf mit Wasser gewaschen und schHessHch über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und dem Eindampfen zur Trockne erhielt man 0,90 g 3-Phenyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phen-oxy)-l-nitro-propen, Ausbeute = 92%.
Die gemäss Abschnitt (r) erhältHchen Verbindungen wur-
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den in ähnlicher Weise methyHert.
Beispiel 11
25,6 g 3-(2-Methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylen-l,2-S5 oxyd wurden in 60 ml Benzylamin gelöst. Dann wurde das Reaktionsgemisch während 8 Stunden auf 120 "C erhitzt, das überschüssige Benzylamin abdestilHert und der Rest in Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wurde viermal mit Et20 in einer Gesamtmenge von 1000 ml extrahiert, mit viel Wasser 60 gewaschen und dann das Et20 durch Eindampfen zur Trockne entfernt. Auf diese Weise erhielt man 25,2 g (69,4%) N-Benzyl-2-hydroxy-3- (2-methoxy-phenoxy)- 3-phenylpropylamin in Form eines klaren, farblosen Öls.
SämtHche in den Beispielen 1,3 und 4 genannten primä-65 ren und sekundären 2-Hydroxy-propylamine wurden in ähn-Hcher Weise hergestellt.
t) Zu einer Lösung von 2,4 g 3-(2-Methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylen, gelöst in 20 ml CH2C12, wurden 1,9 g
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650 245
MCPBA bei Zimmertemperatur hinzugegeben und das Reaktionsgemisch während ungefähr 2 Stunden gerührt. Die m-Chlorbenzoesäure wurde durch Filtrieren beseitigt und die organische Schicht mit Wasser und hierauf mit gesättigten Lösungen von Na2S205, NaHC03 und erneut mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,6 g (62,5%) 3-(2-Methoxy-phenoxy)-3-phenyl- propylen-1,2-oxyd erhielt.
In ähnlicher Weise Hessen sich sämtliche Propylen-1,2-oxyd-derivate herstellen, welche sich für die Herstellung der in Beispiel 11 erwähnten 2-Hydroxypropylamine eigneten.
u) Zu einer Lösung von 5 g Guaiacol-Natriumsalz in 60 ml Dimethylformamid wurden 5,22 g 1-Phenylallylchlorid (J.S. 1959, S. 2720) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann während 4 Stunden bei Zimmertemperatur und anschliessend während 2 Stunden bei 50 °C gerührt, hierauf in Wasser gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Nach dem üblichen Ausarbeiten und der anschliessenden chromatographischen Trennung erhielt man 3-(2-Methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylen (8,1 g; 98%).
In analoger Weise konnte man die Propylenderivate herstellen, welche sich für die Herstellung der in Abschnitt (t) erwähnten Verbindungen eigneten.
Beispiel 12
In eine Lösung von 12,3 g 2-[a-(2-Nitro-phenoxy)-benz-yl]-4-methyl-morpholin-5-on in 350 ml wasserfreiem THF gab man langsam und tropfenweise 77 ml einer molaren Lösung von BH3 in THF hinzu. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch während 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wurde das überschüssige BH3 mittels Methylalkohol bei Zimmertemperatur beseitigt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde hierauf tropfenweise mit 50 ml 23%igem Chlorwasserstoff versetzt und während 1 Stunde bei 60 °C gerührt. Das gesamte Material wurde hierauf auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand mit Wasser verdünnt, hierauf mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit CH2C12 extrahiert. Nach dem üblichen Aufarbeiten und Auskristallisierenlassen aus Isopropyläther erhielt man das 2-[a-(2-Nitro-phenoxy)-benzyl]- 4-methyl-morpholin, Smp. 78-81 °C (8,1 g;68%).
I.R. vmax (CHC13) 1525 cm"1 (N02)
N.M.R. ppm (CDC13): 5,3 (d, H der Benzylgruppe)
7,4-6,8 (s, 9H aromatisch) 2,27 (s, CH3)
In analoger Weise wurden die Morpholin-5-on-derivate, welche bei den Abschnitten (x), (y) und (z) erhalten wurden, und sämtliche Morpholin-5-derivate, welche den Verbindungen gemäss den Beispielen 6,8 und 9 entsprachen, zu den entsprechenden Morpholinen reduziert.
v) 24,7 g N-Chloracetyl-N-methyl-2-hydroxy-3-phenyl-3-(2-nitro-phenoxy)-propylamin, gelöst in 300 ml wasserfreiem DMF, wurden mit 3,5 g 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann während 3 Stunden unter Rühren auf 50 °C erwärmt und hierauf während 16 Stunden stehen gelassen und dann in 2 Liter Wasser gegossen. Auf diese Weise wurde ein braunes festes Material ausgeschieden, welches filtriert und durch Vermischen mit sie-
w) Zu 55 g N-Methyl-2-hydroxy-3-phenyl-3- (2-nitro-phenoxy)- propylamin-hydrochlorid, gelöst in 770 ml destilliertem Wasser, wurden bei Zimmertemperatur 185 ml 2n-NaOH und 200 ml CH2C12 hinzugegeben. Bei 0 °C wurden 5 dann diesem Gemisch tropfenweise 16,7 ml Chloracetylchlo-rid, welches in 350 ml wasserfreiem CH2C12 gelöst worden war, hinzugegeben. Die Lösung wurde während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die organische Phase abgetrennt und mit einer wässrigen Bicarbonatlösung 10 und hierauf mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich getrocknet und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man 60 g N-Chloracetyl-N-methyl-3-phenyl-2-hydroxy-3(-2nitro-phenoxy)-propylamin (Ausbeute 97%).
15 I.R. vmax. (CHC13) 3500 cm 1 (OH- breite Bande)
1640 cm"1 (CON)
1525 cm"1 (N02)
Die analogen Zwischenprodukte, welche für die Herstellung der Morpholin-5-on-derivate von Abschnitt (v) geeignet 20 waren, liessen sich in ähnlicher Weise herstellen.
x) Zu einer Lösung von 7 g 2-[a-(2-Nitro-phenoxy)- benz-yl]-4-methyl-morpholin-5-on in 200 ml DMF wurden 0,7 g 5%iges Palladium-auf-Kohle hinzugegeben und das Gemisch während 30 Minuten bei 3,5 ata hydriert. Der Katalysator 25 wurde abfiltriert und die Lösung in Wasser gegossen und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen und dem Verdampfen des Lösungsmittels bis zur Trockne erhielt man nach dem Auskristallisierenlassen aus Äthyläther das 2-[a-(2-Amino-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-5-on, 30 Smp. 167-170 °C (5,3 g; Ausbeute 75,2%).
I.R. vmax (Nujol) 3300 cm"1 (NH2)
1660 cm-1 (CON) y) 10 g 2-[a-(2-Ämino-phenoxy)-benzyl]- 4-methyl-mor-pholin-5-on wurden bei 0 °C in 32 ml 35%iger Schwefelsäure 35 gelöst. Bei der gleichen Temperatur wurden langsam 2,76 g Natriumnitrit, gelöst in 40 ml Wasser, hinzugegeben und das Gemisch unter Rühren während 20 Minuten unter kalten Bedingungen gehalten. Stets bei 0 °C wurden dann 120 g Cu(N03)2, gelöst in 1000 ml Wasser, und 4,2 g Cu20 hinzuge-40 geben. Nach 5 Minuten wurde unter kalten Bedingungen mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man ein gelbes Öl, welches durch Säu-45 lenchromatographie über Kieselgel (Phase: Alkylacetat/Cy-clohexan im Mischungsverhältnis von 2:1) behandelt wurde. Auf diese Weise erhielt man 6 g (Ausbeute 60%) 2-[a-(2-Hydroxy-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-5-on. I.R. vmax (CHC13) 3500 cm-1 (OH)
50 1660 cm"1 (CON)
z) Zu einer Lösung von 10 g 2-[a-(2-Hydroxy-phenoxy)-benzyl]-4methyl-morpholin-5-onin 150 ml wasserfreiem DMF gab man 4,8 g Kaliumcarbonat hinzu. Hierauf wurden tropfenweise unter Rühren 2,6 ml Bromäthan in 20 ml DMF 55 hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 4 Stunden unter Rühren auf 60 °C erhitzt. Hierauf wurde das Gemisch in 1,5 Liter gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einge-dendem 95%igem EtOH gereinigt wurde. Auf diese Weise er- 60 engt. Auf diese Weise erhielt man 8,49 g (Ausbeute 78%) 2-[a-
hielt man 18 g 2-[a-(2-Nitro-phenoxy)- benzyl]-4- methyl-morpholin-5-on, Smp. 192-195 °C, in einer Ausbeute von 80%.
I.R. vmax (Nujol) 1660 cm-1 (CON)
1525 cm-1 (N02)
Die den Verbindungen gemäss Beispielen 6,8 und 9 entsprechenden Morpholin-5-on-derivate wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
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(2-Äthoxyphenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-5-on. I.R. vmax (Nujol) 1660 cm"1 (CON)
Beispiel 13
Eine Lösung von 6,8 g 2-[a-(2-Methoxyphenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-3,5-dion in 40 ml wasserfreiem Tetra-.hydrofuran wurde tropfenweise in eine Suspension von 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 35 ml THF eingerührt. Das Ge
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misch wurde anschliessend während 6 Stunden unter Rück- Das gesamte Material wurde dann zur Trockne einge-
fluss und unter Rühren erhitzt. Dann wurden bei 0 bis 5 ° C dampft, wobei man 2,8 g eines Öls erhielt, das man in 30 ml 4,1 ml 23%ige Salzsäure tropfenweise hinzugegeben und das wasserfreiem THF löste. Die so erhaltene Lösung wurde wäh-ganze Reaktionsgemisch anschliessend während 2 Stunden rend 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach bei Zimmertemperatur gerührt. Das suspendierte feste Mate- 5 dem Kühlen auf 10 °C wurden tropfenweise 11,7 ml einer mo-rial wurde abfiltriert und mehrere Male mit THF gewaschen. laren Lösung von Diboran in THF hinzugegeben. Das ge-Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem E)ruck samte Material wurde dann während 16 Stunden bei Zimmer-zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthyl- temperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch vor-äther aufgenommen und dieses Gemisch mit 4 ml 80%igem sichtig mit 3%igem HCl zersetzt. Das THF wurde im Va-ethanolischem HCl versetzt. Das ausgefällte, amorphe I0 kuum bei Zimmertemperatur entfernt und die saure, wässrige
Hydrochlorid wurde mehrere Male mit frischem Äthyläther Lösung einmal mit Äthyläther gewaschen, dann mit Natri-gewaschen und filtriert. Auf diese Weise erhielt man 5,8 g umbicarbonat alkalisch gestellt und erneut mit Äthyläther ex-2-[a-(2-Methoxyphenoxy)-benzyl] -4- methyl-mor- trahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen,
pholin-hydrochiorid, Smp. 67-90 °C. Ausbeute 84%. über Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand in das
LR. vmax (KBr) 2700 cnr1 (NH+) 15 Hydrochlorid übergeführt, das man aus Isopropanol und ei-
2815 cm-1 (OCH3) ner kleinen Menge Äthyläther zum Auskristallisieren brachte.
Sämtliche in den Beispielen 6,8 und 9 erwähnten Verbin- Auf diese Weise erhielt man 2,2 g 2-[a-(2-Methoxyphenoxy)-dungen mit Ausnahme der Chlorverbindungen wurden in benzyl]-morpholin- hydrochlorid, Smp. 140-170 °C (Ausähnlicher Weise hergestellt. beute 84,3%) in Form einer Mischung von Diastereomeren in
Die gleiche, in Beispiel 13 beschriebene Reaktion wurde 20 einem ungefähren Verhältnis von 1:1. Das Gemisch wurde mit Diboran unter Anwendung des Verfahrens gemäss Bei- durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Phase: CHC13/ spiel 9 durchgeführt. Auf diese Weise erhielt man sämtliche in CH3OH/HCOOH-160/30/20) getrennt, wobei man zwei be-den Beispielen 6,8 und 9 erwähnten Verbindungen. stimmte Diastereoisomere mit einem Schmelzpunkt von aa) 4 g 2-Äthoxycarbonylmethyloxy-3-phenyl-3- (2-meth- 211-214 °C (Diastereomer mit Rf > ) bzw. mit einem oxyphenoxy)-propionsäureäthylester wurden in 30 ml Äth- 25 Schmelzpunkt von 175—178 °C (Diastereomer mit Rf<)
anol gelöst und die Lösung in einem Autoklaven während 20 erhielt.
Stünden unter Zugabe von 20 ml einer 10%igen äthanoli- In analoger Weise wurden sämtliche in 4-Stellung unsub-
schen Methylaminlösung auf 150 °C erhitzt. Nach dem Küh- stituierten, in Beispiel 9 genannten Morpholine erhalten, len wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ent- (Çc) 2>69 g 2-Hydroxy-3-phenyl-3- (2-methoxy-pheaoxy)-fernt. Der Rückstand wurde aus Äthanol zum Auskristallisie- 30 propionitril in 25 ml wasserfreiem DMA wurden mit 6,68 g ren gebracht, wobei man 2,26 g 2-[a-(2-Methoxyphenoxy)- Bromessigsäureäthylester in Gegenwart von 2,76 g wasser-benzyl]- 4-methyI-morpholin-3,5-dion erhielt. Ausbeute 64%. freiem Kaliumcarbonat gerührt. Dann wurde das Gemisch LR. vmax (CHC13) 1680 cm"1 (CONCO) während 16 Stunden auf 50 °C erwärmt, hierauf in Wasser ge-
1625 cm-1 (CONCO) gössen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase
In analoger Weise wurden die Morpholin-3,5-dion-deri- 35 wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet vate hergestellt, welche als Zwischenprodukte für die Herstel- und zur Trockne eingedampft, wobei man 3,55 g 2-Äthoxy-lung der Verbindungen gemäss Beispiel 13 geeignet waren. carbonylmethyloxy-3-_phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-prop-bb) Eine Lösung von 3,85 g 2-Hydroxy-3-phenyl-3-(2- ionitril in Form eines Ols in einer Ausbeute von 100% erhielt. methoxyphenoxy)-propionsäureäthylester in 35 ml DMF Dieses Öl wurde als solches für die Reaktion, wie sie im vorwurde unter Rühren während 60 Stunden zusammen mit to liegenden Beispiel 14 beschrieben worden war, verwendet. 5,34 ml Bromessigsäureäthylester und 3,32 g wasserfreiem In analoger Weise wurden die als Zwischenprodukte für
Kaliumcarbonat auf 60 °C erhitzt. Dann wurde das Gemisch die Synthese der Verbindungen von Beispiel 14 geeigneten in Wasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert und die orga- 2-Äthoxycarbonylmethyloxy-propionitrile erhalten.
nischen Extrakte mittels Wasser neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand 45 .. Beispiel 15 wurde über Kieselgel (Phase: Äthylacetat/Cyclohexan im Mi- 3>87 8 2-Athoxycarbonylmethyloxy-3-phenyl-3- (2-meth-schungsverhältnis 1:1) chromatographiert, wobei man 3,35 g oxyphenoxy)-l- nitro-propen in 40 ml wasserfreiem THF 2-(Äthoxycarbonyl-methyloxy)- 3-phenyl-3- (2-methoxy- wurden bei ungefähr 30 °C sehr langsam mit einer Lösung phenoxy)- propionsäureäthylester erhielt. Ausbeute 67%. von ^ S LiAlH4 in 35 ml wasserfreiem THF unter Rühren I R vm3x (Film) 1815 cm-1 (OCH3) 50 innerhalb von ungefähr 2 Stunden versetzt. Nach erfolgter
^0 Zugabe wurde das Gemisch während 2 Stunden unter Rück-
1740 cm-1 (-C=O) fluss zum Sieden erhitzt, gekühlt und dann mit Wasser, an-
In ähnlicher Weise wurden die analogen Zwischenpro- schliessend mit 15%iger Sodalösung und hierauf erneut mit dukte hergestellt, welche für die Herstellung der Verbindun- Wasser behandelt. Nach dem Filtrieren wurde das feste Mategen gemäss Abschnitt (aa) geeignet waren. 55 rial mit THF gewaschen und das organische Lösungsmittel durch Eindampfen zur Trockne beseitigt. Hierauf wurde mit Beispiel 14 3%iger Salzsäurelösung und 20%iger Natriumhydroxydlö-
3,55 g 2-Äthoxycarbonyl-methyloxy-3-phenyl- 3-(2-meth- sung gereinigt, wobei man als Lösungsmittel Äthyläther ver-oxy-phenoxy)-propionitril wurden in 40 ml wasserfreiem wendete. Das verbleibende Öl, welches in konzentrierter
THF gelöst und diese Lösung dann in einer Stickstoffatmo- 60 Form anfiel, wurde in das Hydrochlorid übergeführt, das Sphäre auf 10 ° C gekühlt. Dann wurden langsam und tropfen- man dreimal aus Isopropanol nebst einer kleinen Menge weise unter Rühren 15 ml einer molaren Diboranlösung in Äthyläther zum Auskristallisieren brachte. Auf diese Weise Tetrahydrofuran hinzugegeben. Das Gemisch wurde hierauf erhielt man 1,6 g 2-[a-(2-Methoxyphenoxy)- benzyl]-während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, gekühlt morpholin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 140-170 °C. Die und vorsichtig mit 3%igem HCl versetzt. Das THF wurde 65 Ausbeute betrug 47,8%, wobei man diese Verbindung in verdampft und der Rückstand durch Lösen desselben in 3 % Form einer Mischung der Diastereomeren in einem ungefäh-HC1, alkalischstellen mittels Natriumbicarbonat und Extra- • ren Verhältnis von 1:1 erhielt. Mittels Chromatographie und hieren mit Äthyläther gereinigt. Arbeiten gemäss Angabe in Beispiel 14 erhielt man zwei be-
stimmte Diastereomere mit einem Schmelzpunkt von 211-214 "Cbzw. 175-178 °C.
In analoger Weise liessen sich sämtliche in 4-Stellung un-substituierten und in Beispiel 9 genannten Morpholine mit Ausnahme der Chlorverbindungen herstellen.
(dd) Zu 3,23 g des Natriumsalzes von 2-Hydroxy-3-phe-nyl-3- (2-methoxy-phenoxy)- 1-nitropropen, gelöst in 50 ml wasserfreiem THF, gab man bei 0 °C 16,7 g Bromessigsäureäthylester hinzu. Nach zweistündigem Stehenlassen bei 0 °C wurde das Gemisch während 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde es in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (mobile Phase: Äthylacetat/Cy-clohexan im Mischungsverhältnis 1:1) getrennt, wobei man 2,70 g 2-Äthoxycarbonylmethyloxy-3-phenyl-3- (2-methoxy-phenoxy)-!- nitropropen in Form eines Öls erhielt. Die Ausbeute betrug 70%.
In analoger Weise konnten sämtliche Nitropropenderi-vate erhalten werden, welche sich als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen gemäss Beispiel 15 eigneten.
Beispiel 16
3,35 g N-(2-Chloräthyl)- 2-hydroxy-3-phenyl-3- (2-meth-oxy-phenoxy)-propylamin wurden in 40 ml wasserfreiem THF bei —10 °C gelöst. Dann wurde bei dieser Temperatur tropfenweise langsam das Gemisch mit 6,07 ml 15%igem Bu-tyllithium in Hexan versetzt. Nach ungefähr 2 Stunden bei -10 °C liess man die Temperatur langsam auf Zimmertemperatur ansteigen, worauf man das Reaktionsgemisch während weiteren 20 Stunden unter diesen Bedingungen rührte und hierauf zur Trockne einengte. Der Rückstand wurde in Äthyläther filtriert und das Filtrat erneut zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Behandlung mit gasförmigem Chlorwasserstoff in Äthyläther in das Hydrochlorid übergeführt. Nach dreimaligem Auskristallisierenlassen aus einer Mischung von Isopropanol und einer äusserst geringen Menge Äthyläther erhielt man 1,2 g 2-[a-(2-Methoxy-phen-oxy)- benzylj-morpholin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 112—170 °C. Die Ausbeute betrug 35,7%. Es handelte sich dabei um eine Mischung von Diastereomeren. Durch chromatographische Trennungsmethoden, wie sie in den Beispielen 14 und 15 beschrieben worden sind, wurden zwei bestimmte Diastereomere mit einem Schmelzpunkt von 211-214 °C bzw. 175-178 °C erhalten.
In analoger Weise wurden sämtliche in den Beispielen 6,8 und 9 genannten Verbindungen erhalten.
ee) Zu einer Lösung von 3,49 g N-Chlor-acetyl-3-phen-yl-2- hydroxy-3- (2-methoxy-phenoxy)-propylamin in 35 ml wasserfreiem THF wurde langsam eine molare Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran (15 ml) tropfenweise bei — 5 °C eingerührt. Das Gemisch wurde dann unter kalten Bedingungen während 2 Stunden und hierauf bei Zimmertemperatur während 16 Stunden gerührt. Anschliessend wurde das Gemisch vorsichtig mit wenig 99°igem Äthanol zersetzt und dann bei einer Temperatur von weniger als 20 °C zur Trockne eingeengt.Auf diese Weise erhielt man 3,35 g N-(2-Chloräth-yl)- 3-phenyl-2-hydroxy-3- (2-methoxy-phenoxy)- propylamin in Form eines Öls. Die Ausbeute betrug 100%.
Dieses Öl wurde unmittelbar als solches für die Überführung, wie sie im vorangehenden Beispiel 16 beschrieben worden ist, verwendet.
In analoger Weise lassen sich sämtliche N-(2-Chloräthyl)-propylamine herstellen, welche sich als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen gemäss Beispiel 16 eignen.
25 650 245
ff)Ein Gemisch von 2,73 g 3-Phenyl-2-hydroxy-3- (2-methoxy-phenoxy)- propylamin in 50 ml Methylenchlorid und 0,56 g NaOH in 15 ml Wasser wurde bei 0 °C gerührt. Unter kräftigem Rühren wurden dann tropfenweise inner-5 halb von 30 Minuten ebenfalls bei 0 °C 1,58 g Chloracetyl-chlorid in 2 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde während 30 Minuten bei 0 °C weiter gerührt. Die gebildeten Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert. Die organischen Ex-10 trakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man 3,49 g N-Chloracetyl-2-hydroxy-3-phenyl-3- (2-methoxy-phenoxy)- propylamin in Form eines Öls. Die Ausbeute betrug 100%.
15 In analoger Weise wurden sämtliche Zwischenprodukte hergestellt, die sich als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen gemäss Abschnitt (ee) eigneten.
Beispiel 17
20 0,82 g 2-Hydroxy-3-phenyl-3-phenoxy-propylamin wurden bei 0 °C mit 0,654 g Äthylenglycoldimethansulphonat in 20 ml wasserfreiem Benzol während 20 Stunden gerührt. Dann wurden ebenfalls bei 0 °C unter Kühlen und unter kräftigem Rühren tropfenweise 3,65 ml 15%iges Butyllithium in 25 Hexan hinzugegeben. Das Gemisch wurde hierauf während 2 Stunden bei 0 "C und anschliessend während 20 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Anschliessend wurden einige Tropfen Wasser Vorsichtig im Gemisch zugegeben, worauf das Gemisch zur Trockne eingedampft wurde. Dann wurde 30 der Rückstand mit einer kleinen Menge Wasser versetzt und das Gemisch hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der im Äthyläther gelöste Rückstand wurde durch Behandeln mit alkoholi-35 schem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt. Nach zweimaliger Auskristallisierung aus einer Mischung von Isopropanol und einer kleinen Menge Äthyläther erhielt man 0,50 g 2-(a-Phenoxy-benzyl)-morpholin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 199-202 °C. Die Ausbeute betrug 49,4%. 40 In analoger Weise liessen sich sämtliche in den Beispielen 6,8 und 9 erwähnten Verbindungen herstellen.
Beispiel 18
Zu einer Lösung von 10 g 2-Hydroxy-3- (2-methoxyphen-« oxy)- 3-phenyl-propylamin in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 1,75 g 55%iges Natriumhydrid bei Zimmertemperatur hinzugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde eine Lösung von 7 g 2-Chlor-l-jodäthan in 50 ml Dimethylformamid raschestens zugegeben. Die Temperatur so wurde während 1 Stunde auf 50 °C gehalten, worauf man 5,82 g Natriumcarbonat hinzugab und dann das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf 50 °C hielt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem üblichen Aufarbeiten erhielt man 55 6,24 g 2-[<x-(2-Methoxy-phenoxy)-benzyl]- morpholin in einer Ausbeute von 57% in Form eines durchsichtigen Öls. Das entsprechende Hydrochlorid zeigte einen Schmelzpunkt von 140-170 °C.
Sämtliche in den Beispielen 6,8 und 9 erwähnten Verbin-60 düngen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen.
Beispiel 19
65 Zu einer Lösung von 4,5 g 2-[a-(2-Hydroxyphenoxy)-benzyl]-4- methyl-morpholin in 70 ml wasserfreiem DMF wurden 2,2 g Kaliumcarbonat hinzugegeben, worauf man bei Zimmertemperatur langsam tropfenweise 1 ml CH3I hinzu-
650 245 26
gab. Nach erfolgter Zugabe wurde während 5 Stunden bei Wasser hinzugegeben.Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 55 °C gerührt. Dann wurde das Gemisch in 700 ml kaltes - 50 °C gekühlt und tropfenweise mit 10 ml CH2C12 verdünn-Wasser gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Nach dem tem Chloracetylchlorid (1,1 ml) versetzt. Die organischen Ex-Waschen mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser und trakte wurden vereinigt und mit einer gesättigten Kochsalzlö-nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurden die Ätherex- 5 sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lö-trakte auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand Sung hierauf zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erwurde dann mit 18 %iger alkoholischer Chlorwasserstofflö- hielt man 4,0 g N-Benzyl-N-chloracetyl-2-hydroxy-3- (2-sung versetzt, wobei man 4 g 2-[<x-(2-Methoxy-phenoxy)- methoxy-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin in einer Ausbeute benzyl]- 4-methyl-morpholin-hydrochlorid erhielt. Smp. VOn 93% in Form eines Öls. Dieses Öl war chromatogra-67-90 °C (Zers.) (Ausbeute 76%). I0 phisch rein und konnte als solches verwendet werden. I.R. vmax (KBr) 2820 cm-1 (OCH3) 2,5 g dieses Produktes wurden in 10 ml Dimethylsulfoxyd 2700 cm 1 (N+ H). gelöst, worauf man 0,275 g 55%iges Natriumhydrid hinzu-Beispiel 20 gab. Nach dem Stehenlassen während 1 xji Stunden bei Zim-Eine Lösung von 5 g 4-Benzyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)- mertemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser ge-benzyl]- morpholin in 150 ml 99%igem EtOH und 6 ml HCl 15 gössen und mit EtOAc extrahiert.
wurde mit Hilfe eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators Der organische Extrakt wurde mehrere Male mit Wasser während 4 Stunden bei Zimmertemperatur reduziert. Hierauf gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne wurde das Gemisch filtriert, im Vakuum getrocknet und über eingedampft, wobei man 2,2 g 4-Benzyl-2-[a-(2-methoxy-
einer Kieselgelsäule (mobile Phase: CHCl3:MeOH:NH4OH phenoxy)-benzyl]- morpholin-5-on in einer Ausbeute von
= 170:30:2) getrennt, wobei man 2,1 g 2-[a-(2-Methoxy- 20 94% erhielt.
phenoxy)- benzyl]-morpholin-HCl (Ausbeute 54,7%) von Sowohl das 4-Benzyl-2- [a-(2-äthoxy-phenoxy)- benzyl]-
Smp. 140-170 °C in Form eines transparenten Öls erhielt. morpholin-5-on als auch die 4-Benzyl-derivate, welche sich
Die in Beispiel 9 erwähnten Morpholinderivate mit Aus- für die Herstellung der Verbindungen gemäss Beispiel 9 nach nähme der Nitro- und Chlorverbindungen Hessen sich in ana- den Methoden gemäss den Beispielen 20 und 21 eigneten,
loger Weise herstellen. 25 konnten in ähnlicher Weise hergestellt werden.
Beispiel 21 . „ Beispiel 23
Eine Lösung von 5 g 4-Benzyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)- a) einer Lösung von 6 g 2-Hydroxy-3- (2-methoxy-benzylj-morpholin in 70 ml Benzol wurde während 5 Stunden phenoxy)- 3-phenyl-propylamin in 70 ml CH2C12 wurde trop-mit 1,23 ml Chlorameisensäureäthylester unter Rückfluss 30 fenweise eine Lösung von 1,3 g Natriumhydroxyd und 40 ml zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel ver- Wasser hinzugegeben. Dann versetzte man tropfenweise mit dampft und der Rückstand unter Rückfluss während 2 Tagen ^,6 ml Benzoylchlorid, gelöst in 20 ml CH2CI2, und dies bei mit 70 ml einer 10%gen Kaliumhydroxydlösung in einer einer Temperatur von 0 C. Das Reaktionsgemisch wurde
MeOH-Lösung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann hierauf während 30 Minuten gerührt und die organische zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Äthyl-35 Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit CH2Q2 ex-äther und Wasser aufgenommen. Die wässrige Schicht wurde trahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit ei-dann mit frischem Äther extrahiert. Eine Säure-Base-Reini- ner gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsul-gung wurde unter Verwendung von Äther als Extraktionslö- ^ getrocknet und hierauf die Lösung vollständig zur sungsmittel vorgenommen. Dann wurde über Natriumsulfat Trockne eingedampft, wobei man 8,1 g N-Benzoylamino-2-getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man 40 hydroxy-3- (2-methoxy-phenoxy)- 3-phenylpropylamin in 2,4 g 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-benzyl]- morpholin in einer Form eines Öls erhielt. Ausbeute 98 %.
Ausbeute von 60% in Form einer Mischung'der Chlorhydra- . b) Zu einer Lösung von 16,3 g L1AIH4 in 1000 ml wasserte der Diastereomeren vom Schmelzpunkt von 140-170 °C freiem Et2Û gab man eine Lösung von 8,1g des gemäss dem erhielt. Verfahren unter dem Absatz a) des vorliegenden Beispiels er-
Sämtliche in Beispiel 9 aufgezählten Verbindungen Hessen 45 haltenen Öls in 1500 ml wasserfreiem Et20 hinzu und hielt sich in ähnlicher Weise herstellen. das Ganze während 12 Stunden unter Rückfluss. Nach übU-
chem Aufarbeiten und nach dem Reinigen mit Et20 als Lö-Beispiel 22 sungsmittel erhielt man nach dem Eindampfen zur Trockne
Zu einer Lösung von 1,23 g LiAlH4 in 50 ml Et20 gab 3>5 S N-Benzylamino-2-hydroxy-3- (2-methoxy-phenoxy)-man tropfenweise 6,8 g 4-Benzyl-[a-(2-methoxy-phenoxy)- 50 3-phenyl-propylamin in einer Ausbeute von 45_% in Form ei-benzyl]- morpholin-5-on, gelöst in 100 ml wasserfreiem Et2Û ner Mischung von Diastereomeren (farbloses Öl).
und 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, hinzu. Dann wurde analoger Weise Hessen sich das N-Benzyl-amino-2-
das Reaktionsgemisch während 2 Tagen bei Zimmertempera- hydroxy-3- (2-äthoxy-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin sowie tur gerührt und hierauf mit Wasser, Natriumhydr oxyd und N-Benzylaminoderivate, welche für die Herstellung der
Wasser behandelt und filtriert. Das entstandene feste Mate- 55 Verbindungen gemäss Abschnitt (gg) geeignet waren, her-rial wurde mit heissem Tetrahydrofuran gewaschen und das stellen.
Filtrat über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wurde im Vakuum vollständig getrocknet, wobei man 4,9 g 4-Benzyl-2-[a- . _ Beispiel 24 (2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morphoHn in einer Ausbeute einer Lösung von 1,6 g eines Diastereoisomeren von von 78% als transparentes Öl erhielt. Das Hydrochlorid 60 2-[a-(2-Athoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin in wasserfreiem schmilzt bei 180-197 °C. Äthanol wurde 0,33 ml Methansulfonsäure hinzugegeben.
In analoger Weise Hessen sich die 4-Benzyl-2-[a-(2-äthoxy- Nach dem Verdünnen mit 200 ml Diäthyläther wurde ein phenoxy)-benzyl]- morpholin sowie die Verbindungen gemäss Niederschlag gebildet. Dieser Niederschlag wurde durch Fil-Beispielen 6,8 und 9 mit Ausnahme der Chlorverbindungen trieren gesammelt, wobei man 2-[a-(2-Athoxy-phenoxy)-ben-herstellen. 65 ^3" niorpholin-methansulfonat vom Smp. 144-146 °C, U.V.
gg) Zu einer Lösung von 3,5 g N-Benzylamino-2-hydr- (MeOH): Xmax = 275 nm;
oxy-3- (2-methoxy-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin in 60 ml = 50- erhielt.
CH2C12 wurden bei 0 °C 0,6 g Natriumhydroxyd und 16 ml ^cm
27
650 245
Beispiel 25
Einer Lösung von 5,38 g (15,3 mMol) 2-[a-(4-Trifhior-methyl-phenoxy)-benzyl]- morpholin-5-on in der Form eines 50/50-Gemisches der Diastereoisomeren in 200 ml wasserfreiem Toluol werden 12,7 ml (45,4 mMol) 70%iges Natri-um-bis- (2-methoxy-äthoxy)- aluminiumhydrid in mit 40 ml wasserfreiem Toluol verdünntem Toluol unter Rühren bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre innerhalb 15 Minuten portionenweise zugegeben. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur ist die Reaktion abgeschlossen. Dem Rohprodukt werden unter Kühlung 20 ml 2N-Natronlauge zugegeben und hierauf werden die Phasen voneinander getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat aufgelöst und mit 1 ml Methansulfonsäure versetzt. Nach 20 Stunden kristallisiert ein Produkt, welches abfiltriert wird und aus dem 2-[a-(4-Trifluormethyl-phenoxy)-benzyl]- mor-pholin-methansulfonat besteht; Smp. 73-92 °C. Ausbeute 3,94 g (76,3% der Theorie); Massenspektrum (70 eV): m/z 337 (M+), 251,176,86. Dünnschichtchromatographie (CHCI3/CH3OH/NH4OH: 190/10/1): Rf = 0,59.
Nach derselben Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 4-Methyl-2-[a-(4-trifluormethylphenoxy)-benzyl]- morpho-lin-5-on als reines (RS,RS)-Diastereomere, das 4-Methyl-2-[a-(4-trifluormethyl-phenoxy)- benzylj- morpholin-methan-sulfonat. Dünnschichtchromatographie (CHC13/CH30H 32%/NH4OH:175/25/l):Rf=0,70. Massenspektrum: m/z 351 (M+), 100
Ï 1
1^,N-CH3
NMR-Spektrum (CDC13), 5 ppm: 2,83 (s, 3H, ÇH3SO3H), 2,89 (d, 3H, CIJ3N-), 4,45 (m, 1H, CH-0-CH2), 5,32 (d, 1H, -OÇHPhenyl), 6,91 (d, 2H,
7,40 (m, 7H, Ph4
H
0-'
10,95 (br, 1H, N+H)
H
~~ Beispiel 26
Es wurden jeweils 200 mg wiegende Tabletten hergestellt, 10 welche jeweils 25 mg Wirksubstanz enthielten. Die Herstellung erfolgte wie folgt:
Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten): 2-[cc-(2-Methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin 250 g Lactose 1,230 g
15 Maisstärke 450 g
Talk (gepulvert) 50 g
Magnesiumstearat 50 g
Das 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, die 20 Lactose und die halbe Menge der Maisstärke wurden miteinander vermischt und durch ein 0,55 mm Maschensieb gesiebt. Unabhängig davon wurden 30 g Maisstärke in 300 ml heissen Wassers dispergiert. Die Mischung der Pulver wurde mit dem erhaltenen Stärkeschleim granuliert. Das Granulat wurde ge-25 trocknet und durch ein 1,4 mm Maschensieb hindurchge-presst. Der Rest der Stärke sowie das Talk und das Magnesiumstearat wurden dann hinzugegeben. Durch vorsichtiges Vermischen erhielt man eine Masse, welche man dann zu Tabletten mit 8 mm Du-chmesser komprimierte.
30
Beispiel 27
Tabletten mit einem jeweiligen Gewicht von 200 mg und einem Gehalt von 25 mg Wirksubstanz wurden wie folgt hergestellt:
35 Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten): N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin 250 g
Lactose 1,230 g
Maisstärke 450 g
40 Talk (gepudert) 50 g
Magnesiumstearat 50 g
Die Tabletten wurden in der in Beispiel 22 beschriebenen Weise hergestellt.
C

Claims (20)

  1. 650 245
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:
    (R).
    n
    (Vn.
    1
    R 0'
    2 l (I)
    R J 4
    wonn n und nb welche gleich oder verschieden sind, die Zahlen 1,2 oder 3 bedeuten; jede der Gruppen R und R1; welche gleich oder verschieden sind, das Wasserstoffatom, ein Halogenatom einen Halogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, dessen Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, einen gegebenenfalls substituierten Aralk-oxyrest, dessen Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, den
    Rest -N02, den Rest -N
    c
    , worin R5 und R6, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome und/oder Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zwei benachbarte Gruppen R oder zwei der benachbarten Gruppen R] gemeinsam den-0-CH2-0-Rest bedeuten; R2 das Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet;
    jedes der Symbole R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebénenfalls substituierten Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalk-ylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet oder aber R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen mono-cyclischen Heterorest, welcher gegebenenfalls andere Atome aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Klasse enthalten kann, bilden;
    oder R2 und R4 zusammen den Rest -CH2-CH2- bedeuten, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, welche der allgemeinen Formel I entsprechen, worin n und nj unabhängig voneinander die Zahl 1 oder die Zahl 2 bedeuten; jede der Gruppen Rund Rb welche gleich oder verschieden sind, das Wasserstoffatom, den Methoxyrest, den Äthoxyrest, das Chloratom, die Trifluormethylgruppe bedeutet oder zwei benachbarte R-Gruppen einen -0-CH2-0— Rest bilden; R2 das Wasserstoffatom oder den Methylrest darstellt; eine der Gruppen R3 und R4 das Wasserstoffatom und die andere Gruppe den Methylrest bedeuten, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, welche der allgemeinen Formel I entsprechen, worin n und nb welche gleich oder verschieden sind, die Zahl 1 oder die Zahl 2 bedeuten, jede der
    Gruppen R und Ri, welche gleich oder verschieden sind, das Wasserstoffatom, den Methoxyrest, den Äthoxyrest, das Chloratom oder den Trifluormethylrest bedeuten oder aber zwei der benachbarten Gruppen R den Rest-0-CH2-0- bil-5 den; R2 und R4 miteinander den Rest -CH2-CH2- bilden und R3 das Wasserstoffatom, den Methylrest oder den Isopropyl-rest bedeuten, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen.
  4. 4. Eine Verbindung nach Anspruch 1, aus der folgenden "> Gruppe von Verbindungen:
    2-(a-Phenoxy-benzyl)-morpholin 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin 2-[a-(3-Methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin 2-[a-(4-Methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin 152-[a-(4-Chlor-phenoxy)-benzyl]-morpholin 2-[a-(3,4-Methylendioxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-2-methoxy-benzyl]-morpholin 2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-2-methoxy-benzyl]-morpholin 2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morpholin 20 2-[a-(4-Chlor-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morpholin 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morpholin 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-2-chlor-benzyl]-morpholin 2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-2-chlor-benzyl]-morpholin 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin 25 2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin 2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin
    30 2-[a-(4-Äthoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin
    2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-3,4-dichlor-benzyl]-morpholin 2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-3,4-dichlor-benzyl]-morpholin 2-[a-(4-Trifluormethyl-phenoxy)-benzyl]-mofpholin 35 sowie die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Salze.
  5. 5. Als Verbindungen nach Anspruch 1 das 2-[a-(2-Äth-oxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin und seine pharmazeutisch zulässigen Salze.
  6. 6. Eine Verbindung nach Anspruch 1, aus der Gruppe der 40 folgenden Verbindungen:
    4-Methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin 4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin 4-Methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin
    *5 4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin
    4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin
    4-Methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-50 morpholin
    4-Methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzylj-morpholin
    4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin
    55 sowie die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Salze.
  7. 7. Eine Verbindung nach Anspruch 1, aus der Gruppe der folgenden Verbindungen:
    4-Isoproyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin 4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin 60 4-Isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin
    4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin
    4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-65 morpholin
    4-Isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin
    4-Isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-
    benzyl]-morpholin
    4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin sowie die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Salze.
  8. 8. Eine Verbindung nach Anspruch 1, aus der Gruppe der folgenden Verbindungen:
    N-Methyl-2-hydroxy-3-phenoxy-3-phenyl-propylamin
    N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl-
    propylamin
    N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin
    N-Methyl-2-hydroxy-3-(4-chlor-phenoxy-3-phenyl-propylamin
    N-Methyl-2-hydroxy-3-(3,4-methylendioxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin
    N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(2-chlor-phenyl)-propylamin
    N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(2-chlor-phenyl)-propylamin
    N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(3-chlor-phenyl)-propylamin
    N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(3-chlor-phenyl)-propylamin
    N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(4-chlor-phenyl)-propylamin
    N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(4-chlor-phenyl)-propylamin
    N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(4-trifluor-methyl-phenyl)-propylamin
    N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(4-trifluor-methyl-phenyl)-propylamin
    N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(3,4-dichlor-phenyl)-propylamin
    N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(3,4-dichlor-phenyl)-propylamin sowie die entsprechenden pharmazeutischen zulässigen Salze.
  9. 9. Eine Verbindung nach Anspruch 1, aus der Gruppe der folgenden Verbindungen:
    N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3-phenyl-propylamin
    N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl-
    propylamin
    N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin
    N-Methyl-2-methoxy-3-(4-chlor-phenoxy)-3-phenyl-propylamin
    N-Methyl-2-methoxy-3-(3,4-methylendioxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin
    N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3-(2-chlor-phenyl)-propylamin
    N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(2-chlor-phenyl)-propylamin
    N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(2-chlor-phenyl)-propylamin
    N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(3-chlor-phenyl)-propylamin
    N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(3-chlor-phenyl)-propylamin
    N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(4-chlor-phenyl)-propylamin
    N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(4-chlor-phenyl)-propylamin
    N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(4-trifluor-methyl-phenyl)-propylamin
    N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(4-trifluor-methyl-phenyl)-propylamin
    N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(3,4-dichlor-phenyl)-propylamin
    3 650 245
    N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(3,4-dichlor-phenyl)-propylamin sowie die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Salze. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-5 mei I nach Anspmch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    00
    .<rx
    R20 " C=N
    (II)
    worin n, nj, R, Ri und R2 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, dermassen reduziert, dass man zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin sowohl R3 als auch R4 Wasserstoffatome bedeuten und R, Rj, n,nj und R2 die obi-20 gen Bedeutungen haben, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base überführt.
  10. 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 25 eine Verbindung der Formel:
    30
    (R)
    35
    (Vn
    (Iii)
    worin n, n1; R, RI; R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder io ein erhaltenes Salz in die freie Base überführt.
  11. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    45
    50
    (r )
    1 'n
    1
    (IV)
    55 worin n, n[ und R2 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben und R und Ri ebenfalls die dort angegebenen Bedeutungen haben mit der Ausnahme aber, dass sie keine N02-Gruppe darstellen, oder ein Salz davon so reduziert,
    dass man zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin n, nj 6o und R2 die obigen Bedeutungen haben, R und Rj ebenfalls die obigen Bedeutungen haben, aber nicht die N02-Gruppe bedeuten, und sowohl R3 als auch R4 Wasserstoffatome darstellen, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder ein erhaltenes Salz in die «5 freie Base überführt.
  12. 13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    650 245
    4
    OO
    1 n
    (V)
    I gelangt, worin n, nb R und Rj die obigen Bedeutungen haben, R2 und R4 zusammen den Rest -CH2-CH2- bilden und R3 das Wasserstoffatom darstellt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base überführt.
  13. 16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    worin n, nb R und R! die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, mit einem Amin der Formel:
    HNR3R4
    worin R3 undR^ die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, so zur Umsetzung bringt, dass man zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R2 das Wasserstoffatom darstellt, n, nb R, Rj, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben mit der Bedingung, dass R4 zusammen mit R2 keinen -CH2-CH2-Rest bildet, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base überführt.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    (VIII)
    worin n, nb R, R, und R3 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben und Z den Rest >CH2 oder >C = O darstellt, so reduziert, dass man zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R2 und R4 zusammen den Rest -CH2-CH2-bilden und n, nb R, Rj und R3 die obigen Bedeutungen haben, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base überführt.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    COO?,
    (VII)
    20
    worin n, nb R, Rj und R3 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben und X die Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet, derart cyclisiert, dass man zu Verbindungen
    25 der Formel I gelangt, worin R2 und R4 zusammen den Rest -CH2-CH2- bilden und n, nb R, Ri und R3 die obigen Bedeutungen haben, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base überführt.
    30 17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    NH-K.
    (IX)
    45
    worin n, ni, R und Ri die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, Ra einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen der Reste Rb und Rc das Wasserstoffatom und das andere Symbol des Rest -C=N bedeuten oder aber die Reste Rb und R0 zusammen den Rest = CH-N02 bilden, derart reduktiv cyclisiert, dass man zu Verbindungen der Formel worin n, nb R, R! und R3 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, mit einer Verbindung der Formel:
    Y-CH2-CH2-Y (X)
    50 worin jede der Gruppen Y, welche gleich oder verschieden sein können, Halogenatome oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeuten, derart umsetzt, dass man zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R2 und R4 zusammen den Rest -CH2-CH2- bilden und n, nb R, R, und 55 R3 die obigen Bedeutungen haben, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base überführt.
  16. 18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 60 eine Verbindung der Formel I, worin n, nb R3 und R4 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben, R2 das Wasserstoffatom darstellt und/oder eines von R und R] die Hydroxylgruppe bedeutet und jenes bzw. jene der Symbole R2, R und Rb welche nicht Wasserstoff bzw. Hydroxyl darstellen, die 65 anderen im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
    durch Verätherung mit einem einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bzw. einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen abgebenden Alkylie-rungsmittel oder mit einem einen Aralkylrest, dessen Alkylteil
    1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, abgebenden Aralkylie-rungsmittel in den entsprechenden R2- bzw. R- oder RrÄther überführt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base überführt.
  17. 19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin n, n1} R, Rj und R2 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben und R3 und/ oder R4 das Wasserstoffatom bedeuten, durch eine Alkylie-rungsreaktion in eine am Stickstoffatom entsprechend mono-bzw. disubstituierte Verbindung, in welcher R3 und/oder R4 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alken-ylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 KohlenstofFatome aufweist, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, überführt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base überführt.
  18. 20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin eines der Symbole R3 und R4 das Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin n, m, R, R;, und R2 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, eines der Symbole R3 und Rt den Benzylrest darstellt und das andere wie im Anspruch 1 definiert ist, durch katalytische Hydrierung oder durch Behandeln mit Chlorameisensäureäthylester bei Rückflusstemperatur debenzyliert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base überführt.
  19. 21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 in Form der einzelnen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Mischung von isomeren Verbindungen durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie auftrennt.
  20. 22. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung nach Anspruch 1 und ein pharmazeutisch zulässiges Trägermittel und/oder Verdünnungsmittel enthalten.
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