CS413391A3 - Substituted propanolamine and morpholine derivatives - Google Patents

Substituted propanolamine and morpholine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS413391A3
CS413391A3 CS914133A CS413391A CS413391A3 CS 413391 A3 CS413391 A3 CS 413391A3 CS 914133 A CS914133 A CS 914133A CS 413391 A CS413391 A CS 413391A CS 413391 A3 CS413391 A3 CS 413391A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
phenoxy
methoxy
methyl
morpholine
benzyl
Prior art date
Application number
CS914133A
Other languages
English (en)
Inventor
Piero Melloni
Torre Arturo Della
Giovanni Claudio Carniel
Alessandro Rossi
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT1944978A external-priority patent/IT1093255B/it
Priority claimed from IT1945078A external-priority patent/IT1111676B/it
Priority claimed from IT3053378A external-priority patent/IT1160301B/it
Priority claimed from IT3053478A external-priority patent/IT1160302B/it
Priority claimed from IT30535/78A external-priority patent/IT1101724B/it
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of CS413391A3 publication Critical patent/CS413391A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/32—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to acyclic carbon atoms and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D265/33—Two oxygen atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

-1- --r- i .£ i .· > ·' '""Z ~ r "· !X .
Substituované propanolaminové a morfolinové deriváty
Qblast vynálezu Předložený vynález se týká substituovaných propa-nolaminových a morfolinových derivátů, způsobu jejichpřípravy a farmaceutických přípravků, které je obsahu-jí·
Podstata vynálezu Předložený vynález zahrnuje sloučeniny obecného
kde n a ^nezávisle na sobě jsou 1,2 nebo 3, každá ze skupin R a R^, které mohou být stejné nebo roz-dílné, je vodík, halogen, halo-C^-Cg-alkyl, hydroxy, C^-Cg-alkoxy, C^-Cg-alkyl popřípadě substituovaný, aryl- -Cg-alkyl popřípadě substituovaný, aryl-C\j-Cg-alkoxylpopřípadě substituovaný, -NO2~ x R5 , kde R- a Rg jsou nezávisle na sobě vodík neboR«r
Cj-Cg-alkyl nebo dvě připojené R skupiny nebo dvě při-pojené R.j skupiny tvoří spolu zbytek -O-CHg-O-, R^ je vodík, C —C 2~alkyl popřípadě substituovaný nebo -2- aryl-C^-Cg-alkyl, každá ze skupin R^a R^, které mohoubýt stejné nebo rozdílné, je vodík, C^-Cg-alkyl popří-padě substituovaný, Cg-C^-alkenyl, Cg-C^-alkinyl, aryl-Cj-C^-alkyl popřípadě substituovaný, C-C?-cykloalkylpopřípadě substituovaný nebo R^ a R^ s atomem dusíku,ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný nebo šesti-členný nasycený nebo nenasycený, popřípadě substituo-vaný heteromonocyklický zbytek, popřípadě obsahujícídalší heteroatomy ze skupiny, zahrnující 0,S a N,nebo R£ a R^ spolu tvoří skupinu -CHg-CHg-. Předložený vynález také zahrnuje farmaceuticky při-jatelné soli sloučenin obecného vzorce I jakož i možnéisomery a jejich směsi. ALykové, alkenylové, alkinylové a alkoxylové sku-piny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Jestliže jedna nebo více skupin R a R^ je substituo-vaná C^-Cg-alkylová skupina, je to výhodně C^-Cgalkyl substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými zeskupiny, zahrnující hydroxyl, C^Cg-alkoxy, -Ν' - R^ nebo xS5 -CO-N^ , kde R^ a Rg mají výše uvedený význam.
RS pylovou skupinou je výhodně fenyl.
Jestliže jednou nebo více skupinami R^ a R^ je sub-stituovaná Cj-Cg-alkylová skupina, je jí výhodně Cj-Cg-alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybra-nými ze skupiny, která zahrnuje halogen, hydroxyl, C^-Cg-alkoxyl, -N - R^ nebo -CO-^f - R^ , kde R^ a Rg mají r6 H6 -3- výše uvedený význam. Stejnými substituenty může býtsubstituována. -C1 2-alk.ylová skupina.
Substituovanými aryl-CpCg-alkylovými, aryl-C^-C^-alkylovými a aryl-C^-Cg-alkoxyskupinami jsou výhodněary 1 r-C-Cg-alkylové, ary 1-C^-C^-alkylové a aryl-C^-rCg-alkoxylové skupiny·, ve kterých je arylová skupina substi-tuována jedním nebo více C^-Cg-alkyly, halogenem, halo-Cj-Cg-alkyly, hydroxylem, -Cg-alkoxylem a -K - Rg , *6 kde Rg a Rg má výše uvedený význam.
Substituovanou C^-Cy-cykloalkylovou skupinou jeC^-Cycykloalkyl substituovaný jedním nebo více substi-tuenty, výhodně vybraným.! ze skupiny, zahrnující C^-Cg-alkyl, halogen, halo-C^-Cg-alkyl, hydroxyl, C^-Cg-alko-rxy a -N - Rg , kde Rg’ a Rg mají výše definovaný význam. C^-Cg-alkylovou skupinou je výhodně methyl, ethylnebo isopropyl,
Cj-C,j 2-alkylovou skupinou je výhodně methyl, ethyl,isopropyl nebo oktyl. C2-C^-alkenylovou skupinou je výhodně vinyl neboallyl.
Cg-C^-alkinylovou skupinou je výhodně propargyl.
Halo-C^-Cg-alkylovou skupinou je výhodně trihalo--Cg-alkyl, zejména trifluormethyl. C^-Cg-alkoxyskupinou je výhodně methoxy nebo ethoxy. -4-
Aryl-C^-Cg-alkylovou nebo aryl-C^-C^-alkylovou sku-pinou je výhodně benzyl nebo fenethyl. A?yl-Cj-Cg-alkoxyskupinou je výhodně benzyloxysku- pina. ZS5
Ve skuDině -N. y jsou RKx 5 na sobě vodík nebo C^-C^-alkyl,nebo isopropyl. a Rg výhodně,nezávisle zejména methyl, ethyl ^“Cy-cykloalkylovou skupinou je výhodně cyklopro-pyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Jestliže R^ a R^ tvoří s atomem dusíku, ke kterémujsou připojený, substituovaný heteromonocyklický zbytek,jsou substituenty výhodně C^-Cg-alkyl nebo aryl, výhodněmethyl, nebo fenyl, výhodnými heteromonocyklickými zbyt-ky jsou morfolin, piperidino, N-pyrrolidinyl, N-methyl-piperazinyl a N-fenyl-piperazinyl.
Jestliže dvě sousedící R skupiny nebo dvě sousedícíR| skupiny tvoří zbytek -O-CHg-O-, je jím výhodně 3,4-methylendioxyskupina.
Vzhledem k přítomnosti nejméně dvou asymetrickýchatomů uhlíku mohou pro každou sloučeninu vzorce I exis-tovat alespoň dva odlišné isomery, ze kterých mohou býtzískány alespoň čtyři odlišné enantiomery; do rozsahu vy-nálezu jsou zahrnuty jak jednotlivé diastereoisomery ajejich směsi, tak jednotlivé enantiomery. Příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučeninobecného vzorce I jsou jako soli s anorganickými kyse-linami, např. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodikovou,sírovou a také soli s organickými kyselinami, např. kyse-linou citrónovou, vinnou, methansulfonovou, fumarovou, -5- jablečnou, maleinovou s mandlovou. Výhodnými solemi.sloučenin vzorce I jsou podle vyná-lezu ty sole, ve kterých je skupina vzorce -N - R^ R4 salifikována jednou z výše uvedených kyselin, výhodněkyselinou chlorovodíkovou·. Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty slou-čeniny obecného vzorce I, kde n a n^ jsou nezávisle; nasobě 1 nebo 2, každá ze skupin R a R^ nezávisle na druhéje vodík, methoxy,ethoxy, chlor, trifluormethyl nebodvě připojené R sousedící skupiny tvoří zbytek -O-CHg-O-R^ je vodík nebo methyl, jedna ze skupin R^ a R^ je vo-dík a druhá je methyl, a jejich farmaceuticky přijatelnésole. . Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsousloučeniny obecného vzorce I, kde n a n^ jsou nezávislena sobě 1 nebo 2, každá ze skupin R.a R^ je nezávisle nadruhé vodík, methoxy, ethoxy, chlor, trifluormethyl nebodvě sousedící R skupiny tvoří radikál -O-CHg-O-, p£ a R^spolu tvoří zbytek -CH^-CH^-, Rj je vodík, methyl neboisopropyl a jejich farmaceuticky přijatelné sole. Příklady výhodných sloučenin podle vynálezu jsou:2-/o^-fenoxy-benzyl/-morfolin2-/7^ -/2- me tho xy-f eno xy/- b en zy 17- mo rfo 1 in, 2-/”<\ -/3-methoxy-fenoxy/-benz.yl7-morfolin, -/4-methoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin, 2-/” ck -/2-ethoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin, 2-Z” -/4-chlor-fenoxy/-benzyl7-morfolin, 2-Z“ -/3,4-methylendioxy-fenoxy/-benzyl/-morfolin, 2-Z” cS -/2-methoxy-fenoxy/-2-methoxy-benzyl7-morfolin,2-Z" ssL -/2-ethoxy-fenoxy/-2-methoxy-benzyl7-morfolin,2-Z~c< -/2-ethoxy-fenoxy/-4-ethoxy-benzyl7-morfolin, 2-/7 -/4-chlor-fenoxy/-4-ethoxy-benzyl/-ínorf0xin, —o— 2-/" "/2 -methoxy-fenoxy/-4-ethoxy-benzyl7-morfolin, 2-/“-/2-methox.y-fenoxy/-2-chlor-benzyl7-morfolin,2-/”sá -/2-ethoxy-fenoxy/-2-chlor-benzyl7-morfolin, 2-Z“o< -/2-methoxy-fenoxy/-3-chlor-benzyl7-morfolin,2-/~c\ -/2-ethoxy-fenoxy/-3-chlor-benzyl7-morfolin, 2-/“X, -/2-ethoxy-fenoxy/-4-chlor-benzyl7-morfolin, 2-/“-/2-methoxy-fenoxy/-4-chlor-benzyl7-morfolin,2-/”-/2-methoxy-fenoxy/-4-trifluormethyl-benzyl7-morfoli^t, 2-/“ -/4-ethoxy-fenoxy/-4-trifluormethyl-benzyl7-morfolin, 2-/7/, -/2-methoxy-fenoxy/-3,4-dichlor-benzyl7-morfo-lin, 2-/X -/2-ethoxy-fenoxy/-3,4-dichlor-benzyl7-morfolin, 4-methyl-2-/*-/2-methoxy-fenoxy/-benzyl/-morfolin,4-methyl-2-/"-/2-ethoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin,4-methyl-2-/“ o< -/2-methoxy-fenox,y/-3-chlor-benzyl7-morfolin, 4-methyl-2-/” ¢( -/2-ethoxy-fenoxy/-3-chlor-benzyl7-morfolin, 4-me thyl-2-/”/, -/2-ethoxy-fenoxy/-4-chlor-benzyl7-mórfolin, 4-me thyl-2-/“/ -/2-methoxy-fenoxy/-4-chlor-benzyl7-morfolin, 4-methyl-2-/”^/2-methoxy-fenoxy/-4-trifluormethyl-benzyl/-morfolin, 4-me thyl-2-/“Ά -/2-ethoxy-fenoxy/-4-trifluormethyl-benzyl7-morfolin, 4-isopropyl-2-/” </. -/2-methoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin4-isoprop.yl-2-/” -/2-ethoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin,4-isopropyl-2-/“ oť -/2-methoxy-fenoxy/-3-chlor-benzyl7-morfolin, 4-isopropyl- 2-/" (A -/2-ethoxy-fenoxy/-3-chlor-benzy17-morfolin, 4-isopropyl-2- Z“ -/2-ethoxy-fenoxy/-4-chlor-benzvl7- morfolin, -7- 4-isopropy1-2-/7-/2-methoxy-fenoxy/-4-chlor-bsnzyl7-morfolin, 4-isopropyl-2-Z“ -/2-methox7y-fenoxy/-4-trií'luormethyl-benzyl7-morf olin, 4-Í3oprop,yl-2-(/"’ b( -/2-ethoxy-fenoxy/~4-trifluormethyl- b enzy l7-aio rf olin, N-methyl-2-hydroxy-3-fsnoxy-3-íenyl-propylamin, N-ai6thyl-2-hydrox,y-3-/2-fn-.;thoxy-fenoxy/-3-f>enyl-propyl-amin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-fenyl-propyl-amin, N-methyl-2-hydroxy-3~/4-chlor-fenoxy/-3-fenyl-propylamin,N-methyl-2-hydroxy-3-/3,4-niethyleadioxy-fenoxy/-3-fenyl-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3~/2-methoxy-fenoxy/-3-/2-chlor-fenyl/propylamin, N~methyl-2~hydroxy-3-/2-ethox.y-fenoxy/-2-/2-chlor-fenyl/- propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/3-chlor-fen.yl/propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/3-ciilor-fen.yl/- propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-niethoxy-fenoxy/-3-/4-chlor-fenyl/prop.y lamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/4-chlop-fe-nyl/-propylamin, N-methyl-2~hydroxy-3-/2~methoxy-fenoxy/--3-/4-trifluor~methyl-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/4-trifluor-methyl-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/3,4-dichlor-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/3,4-dichlor-fenyl/-propy1 amin, -8- N-methyl-2-methoxy--3-fenoxy-3-fenyl-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-methoxy-f enoxy/--3-f enyl-propyl- amin, N-methyl-2~methoxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-fenyl-propyl-amin, N-methyl-2-methoxy-3-/4-chlor-fenoxy/-3-fenyl-propyl- amin, N-methyl-2-methoxy-3-/3,4-methylendioxyfenoxy/-3-fenyl-propyl amin, N-methyl-2-methoxy-3-fenoxy-3-/2-chlor-fenyl/-propylamin,N-methyl-2-methoxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/2-chlor-fenyl/-propylamin, N-methyl-2~methoxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/2-chlor-fenyl/- propylamin, U-methyl-2-methoxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/3-chlor-fenyl/-propylamin, N.-methyl-2-methoxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/3-chlor-fenyl/- propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/4-chlor-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/4-chlor-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/4-trifluor-methyl-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3“/2-ethoxy-fenoxy/-3-/4-trifluor-methyl-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-methox(y-fenoxy/-3-/3,4-dichlor-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/3,4-dichlor-fenyl/-propylamin jakož i jejich farmaceuticky přijatelnésole.
Sloučeniny podle vynálezu se připraví způsobem, kterýzahrnuje
a/ redukci sloučeniny vzorce II _Q_
kde n, n^, R,R1 a R2 mají výše uvedený význam, za vzni-ku sloučeniny vzorce I, kde R^ a R^ jsou oba vodík aR,R^ , n, n.| a R2 mají výše definovaný význam, nebo
b/ redukci sloučeniny vzorce III
kde η,Πρ R,R^, Rg, R^ a R^ mají výše uvedený význam, nebo
b/ redukci sloučeniny vzorce IV
kde n,n^ a R2 mají výše definovaný významvýše uvedený význam s výjimkou -N02, nebo a R a R.j majíjejí soli, za -10- vzniku sloučenin vzorce 1, kde η,η^ mají výše defino-vaný význam, R a R^ mají výše definovaný význam s výjim-kou -KO? a R, a R. jsou oba vodík, nebo d/ reakci
sloučeniny vzorce V
/V/ kde n,n^, R a R^ mají výše definovaný význam, s/ aminemvzorce HNR^R^, kde R^ a R^ mají výše definovaný význam,za.vzniku sloučenin vzorce I, kde R2 3e vodík, n.jn^R,RpR^ a R^ mají výše uvedený význam, s výjimkou toho, žeR4 tvoří spolu s R2 radikál -CHgCHg-, nebo
e/ redukci sloučeniny vzorce VI
ft /V, 1zn, /VI/ kde n,n^, R,R^ a R^ mají výše definovaný význam a Z je CH2 nebo C=O , za vzniku sloučenin vzorce I, kdeR2 a R4 sP°1u tvoří radikál -CHg-CHg- a n, n1, R,R1 a R^mají výše uvedený význam, nebo -1 1
f/ reduktivní cyklizaci sloučeniny vzorce VII
kde η,.η'ρ R a R^ mají výše definovaný význam,. R jeC^-Cg-alkyl, jeden z R&amp;a RG je vodík, a druhý je· -C=NC>2, za.vzniku sloučenin vzorce I, kde η,η^ R a R^ mají výšedefinovaný význym, R2 a R^ spolu tÝoří radikál -CHg-CHg-,a R^ je vodík, nebo
g/ cyklizaci sloučeniny vzorce VIII
kde n,n^,R,R^ a R^ mají výše definovaný význam a X jehydroxyl nebo halogen nebo zbytek reaktivního esterualkoholu, za vzniku sloučenin vzorce I, kde R2 a R^spolu tvoří zbytek -CH2-CH2- a n,n^,R,R^ a R^ mají výšedefinovaný význam, nebo
h/ reakci sloučeniny vzorce IX -1 2-
/IX/
kde n,n1, R,R1 a R^ majísloučeninou vzorce X výše definovaný význam, se
Y-CH2-CH2-Y /X/ kde každá ze skupiny Y, které jsou stejné nebo rozdíl-né, je halogen nebo zbytek reaktivního esteru alkoholu,za vzniku sloučenin vzorce I, kde R2 a R^ spolu tvoří .radikál -CHg-CHg- a n,n^,R,R^ a R^ mají výše definovanýa je-li to žádoucí, převedení sloučenin vzorce I na jinousloučeninu vzorce I a/nebo, je-li to žádoucí, převedenísloučenin vzorce I na sole nebo získání volné sloučeninyze soli a/nebo, je-li to žádoucí, rozdělení směsi isome-rů na individuální isomery.
Redukce sloučeniny vzorce II jakož i redukce slou-čeniny vzorce III může být, obecně, provedena metodamiobvykle používanými pro redukci nitrilů a amidů, napří-klad zpracováním s LiALH^ nebo BH^ v inertním bezvodémrozpouštědle, výhodně alifatickém etheru např.diethyl-etheru nebo tetrahydrofuranu, nebo ve směsi takových roz-pouštědel při teplotách měnících se od asi 0 °C do teplotyzpětného toku rozpouštědla, nebo zpracováním s borohydri-dem alkalického kovu, např. NaBH^, za přítomnosti alka-lického kovu jak je popsáno např. v Tetrahedron Lett. 1969,str.4555. Alternativně může být redukce sloučeniny vzorceII provedena katalytickou hydrogenací za použití např.Raney-niklu nebo Pd/c jako katalyzátoru za přítomnosti -13- kapsiného amoniaku v rozpouštědle, kterým může být např.C,j-Cg-alifatický alkohol, např. methanol nebo ethanol,nebo voda při atmosférickém tlaku a při teplotě v rozme-zí od teploty místnosti do asi 50 °C.
Solí sloučeniny vzorce IV je například, sůl slou-čeniny vzorce TV$ ve kterém je vodík s alkalickým ko-vem, např. sodíkem.nebo draslíkem; tato sůl může býtzískána přímo v případě přípravy sloučeniny vzorce IVpopsané naposled.
Redukce sloučeniny vzorce IV nebo její soli můžebýt provedena obvyklým způsobem, například pomocí LiÁLH^,jak je popsáno např. v J.Org.Chem.39, str, 2852 /1974/nebo bis/2-methoxyethoxy/aluminiumdihydridem sodným,tjNaálHp/OCpHjOCH-A jak je uvedeno např. v Chem.Comm.1974, str. 307.
Reakce sloučeniny vzorce V s aminem vzorce HNRgR^může být provedena známými metodami, výhodně bez rozpouštědla, ale také za přítomnosti rozpouštědla.jako je na-příklad, vodné nebo vodně-alkoholické rozpouštědlo nebodimethylformamiď, kdy se pracuje, je-li to nezbytné, vuzavřené nádobě, v teplotním rozmezí od teploty místnos-ti do asi 150 °C.
Redukce sloučeniny vzorce VI může být provedenastejnou metodou, jak je popsána výše.pro redukci slouče-niny vzorce III za použitínnapříklad, postupu popsanéhov J.Med.Chem, sv.19, str.41 /1976/, zejména když Z vesloučenině vzorce VII, znamená skupinu vzorce C=Q.
Reduktivní cyklizace sloučeniny vzorce VII může býtprováděna zpracováním se vhodným redukčním činidlem zná-mými postupy, výhodně s 3H^, v inertním bezvodém rozpouš-tědle, např. alifatickém etheru, například diethyletheru, -14- nebo tetrahydrofuranu, při teplotě pohybující se výhodněmezi asi 0 °C a asi 40 °C.
Jestliže ve sloučenině vzorce VIII X je halogen,je jím výhodně chlor nebo brom, jestliže X je zbytek reak-tivního esteru alkoholu, je jím výhodně 0-methyl nebo-O-tosyl.
Cyklizace sloučeniny vzorce VIII může být provedenaobvyklým způsobem, například, jestliže X je hydroxy, varemv rozpouštědle schopném tvořit azeotropickou směs s vo-dou, např. toluenu, za přítomnosti kyselého katalyzáto-ru, např. kyseliny p-toluensulfonové nebo BF^ a/nebo zapřítomnosti dehydratačního činidla např. CuSO^ nebo 3 kdyžX je halogen nebo zbytek reaktivního esteru alkoholu,zpracováním s bází, například terč.butylátem draselným vterč.butylalkoholu nebo hydridem sodným v dimethylformami-du, dimethylsulfoxidu nebo dimethylacetamidu, nebo s butyl-lithiem nebo lithiumdiisopropylamidem a podobně v tetra-hydrofuranu nebo v alifatickém etheruqj. např. diethylethe-ru, nebo s NaNHg nebo KNHg a amoniaku za použití postu-pů známých v organické chemii.
Jestliže ve sloučenině vzorce VIII jeden nebo vícesubstituentů R a představuje hydroxyskupinu, za účelemdosažení toho, že tato skupina interferuje v cyklizačníreakci, se výhodně použije báze v dostatečném množství ktomu, že se všechny hydroxyskupin.y, které jsou přítomné,převedou na sole: reaktivita alkoholových hydroxyskupinpřevedených na sole je vyšší než reaktivita fenolickýchhydroxyskupin převedených na sole, které se proto nebudoupodílet na reakci.
Ve sloučenině vzorce X jsou Výhodně skupiny Y oběhalogen a v tomto případě je výhodně jedním chlor a dru-hým jod, nebo obě mohou být -O-tosyl nebo výhodně jsouobě -0-mesyl. -15-
Reakce sloučeniny vzorce IX se sloučeninou vzorce X,kde skupiny Y jsou obě halogen, výhodně 1-chlor-2-jod-ethanem, může být provedena například za použití ekvi-molekulárních množství reaktantů za přítomnosti alespoňekvimolárníhá množství silné báze, výhodně vybrané zeskupiny hydridů alkalických kovů, např. hydridu sodného,nebo malého přebytku uhličitanu alkalického kovů nebokovu alkalické zeminy nebo jejich bikarbonátu, např. N^CO^, nebo NaHCO^. Použitým rozpouštědlem je výhodně polární rozpouštědlo, například dimethylformamid,a reakční teplota se může měnit od teploty místnostido teploty zpětného toku rozpouštědla, výhodně kolem 50 °C.
Reakce sloučeniny vzorce IX se sloučeninou vzorce X,kde obě skupiny Y znamenají zbytek reaktivního esterualkoholu, zejména -0-mesyl, může být prováděna zpracová-ním, za chlazení, směsi, obsahující ekvimolární množstvíreaktantů a apolárním rozpouštědle, např. benzenu neboalifatickém etheru, např. diethyletheru, s alespoň dvě-ma molárními ekvivalenty silné báze jako je napříkladbut.yllithium, lithiumisopropylamid nebo amid sodný v amo-niaku.
Interference v reakci mezi sloučeninami vzorce IXa sloučeninami vzorce X, pokud jde o hydroxyskupiny vpřípadě substituentů R a R^ může být provedena za použitípřebytku báze analogicky údajům uvedeným v souviclostis cyklizací sloučeniny vzorce VIII.
Jestliže ve sloučeninách vzorců II, III, IV,VI a VIIuvedených výše představuje jeden nebo více- substituentůR,Rj,R^ a R4 redukovatelnou skupinu a je-li žádoucí udržettato skupiny nezměněné v konečných sloučeninách I, pakse redukce; uváděné výše pod a/, b/, c/, e/ a f/ výhodněprovádějí za selektivních podmínek. -1b-
Napříklsd, redukce sloučenin vzorců II, III, VIa VII, obsahujících skupiny halogen nebo nitro, můžebýt provedena selektivně pro tyto skupiny, napříklads BHj v tetrah.ydrofuranu nebo alifatickém etheru, např.diethyletheru, pod atmosférou dusíku, například podlepostupu popsaného v J. hn.Chem.Soc.86, 3566/1964/ nebotaké se Zn v ethanolu jak je popsáno v Experientia 33/1/, 101-102 /1977/.
Redukce sloučeniny vzorce IV, kde jedna nebo víceskupin R a R^ je halogen, může být prováděna selektivněpro halogen za použití např. red-ÁL, tj. jako redukčního činidla. Redukce sloučenin vzorce III aVI, kde R^ nebo R^ je C2-C^»alken,yl nebo C^-C^-alkinylmůže být provedena selektivně k těmto skupinám, např. zapoužití LiALH^ za výše uvedených reakčních, podmínek. Zatěchto podmínek se skupiny NO2 a atomy halogenu, jsou-lipřítomny, rovněž redukují. Proto sloučeniny vzorce I,kde jeden nebo více ze substituentů R a R^ znamená nitro-skupinu nebo atom halogenu a R^ současně představuje?Cg-C^-alkenyl nebo C^-C^-alkinyl, nemohou být připravenyvýše uvedenými redukčními postupy.
Tyto sloučeniny mohou být získány například způso-by uvedenými výše v bodech d/, g/ nebo h/ nebo konverzísloučeniny vzorce I na jinou sloučeninu vzorce I.
Stejné nároky je třeba aplikovat na jiné redukčnípostupy popsané v předložené přihlášce buá vzhledem kpřípravě konečných sloučenin nebo vzhledem k přípravěmeziproduktů.
Jak případná konverze sloučeniny vzorce I na jinousloučeninu vzorce I a případná salifikace: nebo přípravavolné sloučeniny vzorce I ze soli jako i případné rozdě-lení směsi isomerů může být provedeno běžným způsobem. -17-
Napříklac, sloučenina vzorce i, kde 3^ je ‘vodík aí?4 má význam uvedený výše nebo spolu s tvoří skupinuvzorce -Cí^-CHg-, může být převedena na odpovídajícísloučeninu vzorce I, kde R^ je C^-G^-alkyl, C2-C^-alkenyl,Cg-C^-alkinyl, aryl-C^-C^-alkyl nebo C^-Cy-cykloalkyl,obvyklými alkylačními metodami pro aminy, například reduk-tivní aminací nebo pouhou alkylací. deduktivní aminace zahrnuje reakci sloučeniny vzor-ce I, kde R^ a/nebo R^ je vodík se vhodnou karbonylovousloučeninou, to je aldehydem nebo ketonem, za přítom-nosti redukčního činidla, kterým může být vodík nebo vý-hodně směsný hydrid, např. NaSK^CN nebo NaBH^, nebo ky-selinou mravenčí podle Leukart-Wallachovy reakce.
Jestliže je redukčním činidlem vodík, provádí sereduktivní aminace výhodně v alkoholickém rozpouštědle,např. methanolu nebo ethanolu, za přítomnosti katalyzá-toru jako je Raney nikl nebo Pd/C při atmosférickém tla-ku a při teplotě, měnící se od teploty místnosti do asi50 °C podle postupu popsaného hapř. v Org.Reactions, 4,174/1948/. Jestliže redukčním činidlem je směsný hydrid,např. NaBH^CN' nebo NaBH^, může být reduktivní aminaceprovedena za přítomnosti přebytku hydridu postupem přiteplotě místnosti podle metod popsaných v Tetr.Lett, 3,261/1963/, J.Org.Chem., 37, 1673 /1972/, Synthesis, 3,140/1975/. Jestliže se reduktivní aminace provádí ky-selinou mravenčí podle Beuckart-Wallachovy reakce, můžebýt kyselina mravenčí přítomna v přebytku a reakční směs;může být výhodně zahřívána po dobu, měnící se od dvou dodvanácti hodin jak je popsáno v Org.Reactions, 5, 301/1949/. ALkylační reakce může být provedena například, zpra- cováním se vhodným alkyl nebo arylhalogenidem nebo s reak- tivním esterem, např. tosylátem nebo mesylátem, ve vhod- ném alkoholu. Alkylace může být prováděna bučí za nepři- -18- tomnosti rozpouštědel nebo v rozpouštědle jako Je např.voda, alifatický alkohol, např. ethyl nebo methylalko-hol, glykol, např. ethylen nebo propylenglykol, benzennebo dimethylformamid nebo směsi takových rozpouštědelza přítomnosti akceptoru kyseliny Jako Je například: tri-ethylamin, uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalickéhokovu nebo přebytku aminu, při teplotě v rozmezí od: asi60 °C do teploty réfluxu rozpouštědla podle postupů,popsaných např. v J'.0rg.Chem.2, 139/1933/, Org.Synt.
Coll, sv.II, 183/1943/, J. Aner.Chem.Soc.,54,4457/1932/.
Alternativně, monoalkylace může být provedena me-todami, popsanými například v J.Org.Chem.40, 23,3453/1975/,J.Chem.Soc. c2223 /1969/,J.Med.Chem.17/1 /,654/1974/.
Konverze sloučeniny vzorce I, kde Jeden. R^ a R^ j'evodík na odpovídající sloučeninu vzorce I, kde Jeden R^a R^ Je methyl, může být provedena zejména také reakcís ethylchlorformiátem v chloroformu za přítomnosti pře-bytku KOH při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 5 °Ca redukcí získaného karbamového esteru přebytkem LiALH^nebo SH-j v bezvodém diethyletheru při teplotě zpětnéhotoku·
Sloučenina vzorce I, kde jeden R^ a R^ je C^-C^-al-kyl a druhý je vodík, může. být alternativně získána:a*/reakcí sloučeniny vzorce I, kde oba R^ a R^ jsou vodíks benzaldehydem, v rozpouštědle jako je např. benzen nebotoluen při teplotě refluxu, b*/ redukcí získané Schiffo-vy báze, např. katalytickou hydrogenycí v alkoholickémrozpouštědle za přítomnosti ^aney-niklu nebo Pd/C nebosměsného hydridu např. LiAlH^ nebo Na3H^, jak je popsá-no např. v Houben-^eyl, sv.XI, část 1, str. 341 /1957/, c*/alkylací získaného benzylaminu vhodným alkylhalogenidemalkylačním postupem popsaným výše a nakonec d /odstraně-ním benzylové skupiny, například katalytickou hydrogenacípodle postupu popsaného v J.Amer.Chem.Soc, 63, 1964/1941/, -19- nebo, výhodně, zpracováním s chlormravenčanem ethylna-tým při teplotě refluxu podle metody popsané v J.Med.Chem,18/6/, 576/1975/. -Analogickým postupem, sloučenina vzor-ce I, kde jeden z R^ a R^ je benzyl, může být převedenana odpovídající sloučeninu vzorce I, kde jeden z R^ aR^ je vodík.
Sloučenina vzorce I, kde R^ a R^ jsou oba vodík,může být převedena na odpovídající sloučeninu vzorce I,kde jeden z R^ a R^ je vodík a druhý je benzyl, reakcís benzoylchloridem za přítomnosti vodného hydroxidu sod-ného v organickém rozpouštědle jako je např. dichlormethan,výhodně při teplotách , měnících se od 0 °C do teplotymístnosti a pak redukcí získaného benzoylaminového deri-vátu se směsným hydrodem, např. Li^lH^ nebo BH^ v tetra-hydrofuranu nebo diethyletheru při teplotě refluxu roz-pouštědla.
Sloučenina vzorce I, kde R2 je vodík může být pře-vedena na sloučeninu vzorce I, kde R2 je C^-C^-alkylnebo ar.yl-Cj.-Cg-alkyl metodami obvykle používanými přietherifikaci alkoholů, například reakcí alkalické solialkoholu, např. lithné nebo sodné soli, se vhodným alkylnebo aralkylhalogenidem; reakce může být provedena přiteplotě, měnící se od teploty místnosti do teploty reflu-xu v organickém rozpouštědle, kterým může být, například,stejné rozpouštědlo, ve kterém byla připravena alkalickásůl alkoholu. alkyl
Lithná sůl alkoholu může být získána reakcí s/lithiómynapř.butyllithiem, v inertním bezvodém rozpouštědle jakoje např. tetrahydrofuran. Sodná sůl může být získána reak-cí s kovovým sodíkem nebo hydridem sodným v inertnímbezvodém rozpouštědle, jako je např. benzen, toluen nebodimethylformamid. -Analogickým způsobem, sloučenina vzor-ce I, kde jedna ze skupin R a R^, je hydroxyl, může býtpřevedena na odpovídající sloučeninu vzorce I, kde jedIM -20- ze skupin R a R^ je C^-Cg-alkoxy nebo aryl-Cj-Cg-alkoxy.
Sloučenina vzorce I, kde R2 je C^-Cg-alkoxy neboaryl-C^-Cg-alkoxy, může být převedena na odpovídajícísloučeninu vzorce I, kde R2 je hydroxyl, obvyklými me-todami pro deetherifikaci, například sloučenina vzorceI, kde R2 3e tnethoxy může být deetherifikována zpraco-váním s hydrochloridem pyridinu nebo s bromidem boritýmnebo se CgH^SK v dimethylformamidu při 100 až 130 °C,jak je popsáno např. v J.Med.Chem., 10/1/, 165/1977/.Jestliže se deetherifikace provádí hydrochloridem pyri-dinu je výhodné ji provádět pod atmosférou dusíku přiteplotě kolem 150 °C. Deetherifikace bromidem boritým sevýhodně provádí přidáním^roztoku sloučeniny vzorce Iochlazenému na teplotu mezi -70 až -80 °C, roztok BBr^ vchloroformu, pod atmosférou dusíku a ukončením reakcepři 0 °C přídavkem methylalkoholu.
Sloučenina vzorce I, kde R^ a ^4 jsou oba methyl,může být převedena na odpovídající sloučeninu vzorce I,kde jeden R^a R^ je methyl a druhý je vodík, napříkladzpracováním s chlorformiátem ethylnatým v bezenu nebo to-luenu při teplotě zpětného toku rozpouštědla a následují-cím zpracováním s alkoholickým KOH při teplotě refluxu.
Sloučenina vzorce I, kde jeden ze substituentů R aRj je skupina -NO2 může být převedena na odpovídající sloučeninu vzorce I, kde jedna ze skupin R a R^ je -NHg meto-dami obvykle používanými pro redukci aromatických nitro-derivátů, například katalytickou hydrogenací za použitínapř. platiny, palladia nebo Raney-niklu jako katalyzáto-ru způsoby známými v organické chemii.
Sloučenina vzorce I, kde jeden ze substituentů R a R^je aminoskupina, může být převedena na odpovídající slou-čeninu vzorce I, kde jedna ze skupin R a R^ je hydroxy,převedením aminu na odpovídající diazoniovou sůl a pak -21- hydrolýzou například podle postupu popsaného v Org.Synth.23, 11/1943/ nebo jak je popsáno v J.Org.Chem. 42, 2053 /1977/.
Sloučenina vzorce I, kde jedna ze skupin R a R^ jeamino může být převedena na odpovídající sloučeninuvzorce I, kde jedna ze skupin R a R^ je mono- nebo di- C.j -Cg alkyl amino, reduktivní aminací nebo alkylací jakje uvedeno výše.
Jak je uvedeno výše, také salifikace sloučeninyvzorce I jakož i příprava volné sloučeniny z její solia rozdělení isomerů ze směsi může být provedeno obvyk-lými způsoby. . Například, sůl sloučeniny vzorce I s kyselinouchlorovodíkovou může být získána zpracováním s bezvodýmplynných chlorovodíkem nebo bezvodým alkoholickým rozto-kem kyseliny chlorovodíkové v bezvodém rozpouštědle jakoje např. diethylether, benzen, ethylalkohol a izolacíhydrochloridu filtrací nebo odpařením rozpouštědla.
Separace isomerů, např. diastereomerů, z jejichsměsi může být provedena frakční krystalizací ze vhodné-ho rozpouštědla nebo chromatografií.
Chromatografické dělení může být provedeno jak pre-parativní chromatografií na tenké vrstvě tak sloupcovouchromatografií za použití silikagelu nebo silikátu ho-řečnatého jako nosiče? a např. benzenu, ethylacetátu, cyklohexanu, chloroformu, methylenchloridu, ethyletheru ne-bo jejich směsí jako elučních rozpouštědel, nebo pomo-cí HPLC. Případná konverze jak je uvedena výše pro slouče-niny vzorce I i separace isomerů, např. diastereoisomerůze směsi může být také provedena, je-li to žádoucí u vý- -22- chozích látek nebo u meziproduktů.
Sloučeniny vzorce I, kde R2 3e vodík, mohou býtpřipraveny z aldehydů abboného vzorce XI,.
/XI/
CHO kde R, Rj, n a mají výše definovaný význam, metodamiobvykle používanými pro převedení aldehydů na kyanohydriny,například zpracováním s metabisulfitem, výhodně alkalic-kého kovu, např. sodným, za přítomnosti kyanidu, výhodněalkalického kovu, např. kyanidu sodného nebo draselného,ve vhodném rozpouštědle jako je např. diethylenglykoldi-methylether, voda, alifatický alkohol, např. ethylalkohol,nebo směsi takových rozpouštědel při teplotách v rozmezíod teploty místnosti do asi 100 °C, výhodně od 50 °C doasi 90 °C.
Sloučeniny vzorce II, kde R2 je C^-C^-alkyl, popří-padě substituovaný nebo aryl-C|-Cg-alkyl, móhea být zís-kány etherifikací sloučenin vzorce II, kde R2 je vodíkběžnými způsoby, např. zpracováním se solí alkoholu s al-kalickým kovem se vhodným alkyl nebo aralkylhalogenidemjak bylo uvedeno dříve pro analogické konverze sloučeninvzorce I.
Sloučeniny vzorce III, kde R2, R^ a R^ mají významuvedený výše s výjimkou, kdy R2 a R4 spolu tvoří -CH2-CH2-,mohou být připraveny obvyklými metodami přípravy amidů,například reakcí aminu vzorce HNR^R^, kde R^ a R^ mají výšeuvedený význam, se sloučeninou vzorce XII -23-
kde R, Rj, n, n^ a R2 mají výše definovaný význam, nebovýhodně jejím reaktivním derivátem, například halogeni-dem kyseliny nebo -Cg-alkyl-, výhodně ethyl-, esterem*
Reakce může být provedena bu5 za přítomnosti rozpouštěd-la jako je např. C^-C^-alifatický alkohol, napříkladethylalkohol, nebo za nepřítomnosti rozpouštědla, za přítomnosti, je-li to nezbytné, kondenzačního činidla, napřdicyklohexylkarbodiimidu, nebo akceptoru kyseliny, na-příklad. uhličitani nebo hydrogenuhličitanu alkalickéhokovu nebo terciárního aminu, např. triethylaminu, nebopřebytku aminu vzorce HNR^R^.
Sloučeniny vzorce III, kde R2 a R^ spolu tvoří rádikál -CH2-CH2- mohou být připraveny například cyklizacísloučeniny vzorce XIII
kde R,Rp n,n^ a R^ mají výše uvedený ‘význam a X jehydroxy nebo halogen, nebo výhodně, zbytek reaktivníhoesteru alkoholu, např. tosylát nebo mesylát, tak že senapříklad pracuje za podmínek uvedených výše pro cykliza·ci sloučeniny vzorce VIII. Výhodně, je-li X halogen nebo zbytek reaktivního esteru alkoholu, ze přítomnosti ales-poň ekvimolekulárního množství báze, výhodně vybrané zeskupiny, zahrnující uhličitany a hydrogenuhličitany alka-lických kovů, např. X2C°3 ve vhodném rozpouštědle, např.dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu a podobně.
Sloučeniny vzorce III, kde R2 a R^ spolu tvoří zby-tek -CHg- CH2~ mohou být také získány, alternativně, ze sesloučeniny vzorce XIV
kde , n,n^ a R^ mají výše definovaný význam, zahří-váním na teplotu v rozmezí od asi 120 do asi 180 °C,zpracují ve vhodném rozpouštědle jako je např. hexamethy-lenfosfořtri amid, jak je popsáno např. v Can.J.Chem.49,914/1971/.
Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny zpracováním,například s reaktivním derivátem sloučeniny vzorce XII,kterým může například být jeden z výše uvedených reaktiv-ních derivátů, nebo výhodně amidu získaného reakcí kyse-liny vzorce XII s karbonyldiimidazolem, s nitromethanem zapřítomnosti báze jako je např. hydrid alkalického kovu,například hydrid sodný, ve vhodném bezvodém rozpouštědlenapř. tetrahydrofuranu. V tomto případě se získá slouče-nina vzorce IV, ve které je R2 kation použité báze:, která,je-li to žádoucí, může být etherifikována běžnými metodami,například jak je uvedeno výše, za vzniku sloučenin vzorce IV,kde R2 je C-ŤC2-alkyl, popřípadě substituovaný nebo aryl- -25-
Cj-Cg-alkyl·, nebo okyselením., za vzniku ketonové formysloučenin vzorce IV, kde R2 3e vodík.
Sloučeniny vzorce V mohou být připraveny známýmimetodami, například oxidací sloučeniny vzorce XV
kde R,R^,n,n^ mají výše definovaný význam, například speroxykyselinou, výhodně m-chlorperbenzoovou kyselinou,v organickém rozpouštědlem, např. dichlormethanu, chlo-roformu, benzenu nebo acetonu nebo podle metody popsa-né v Tetrahedron 28, 3009 /1972/ z aldehydů vzorce XI.
Sloučeniny vzorce VI, kde z je / C=O mohou býtzískány například reakcí sloučeniny vzorce XVII /R/ n
/XVII/
COOR a kde H,RpH,n| mají výše definovaný význam a každá ze-skupin R , které mohou být stejné nebo rozdílné, je Cj-Cg-alkyl, výhodně methyl nebo ethyl, s aminem vzorce β2“ΝΗ2’kde R2 má výše uvedený význam. Reakce se výhodně provádípod tlakem ve vhodném rozpouštědle např. C^- Cg-alifatic- -26- kém alkoholu, například ethylalkoholu při teplotách, které se mění od asi 50 °C do asi 150 °C. Jestliže se reakce provádí za řízené teploty, doby a stechiometric- kých podmínek, pak se získá sloučenina vzorce XVII, kde jedna ze skupin -COOR je nahrazena skupinou -CONHFL·, zea které může být získána sloučenina vzorce VI varem, např.v kyselině octové, nebo zpracováním se silnou bází, např.NaH, ve vhodném rozpouštědle, např. dimethylsulfoxidu.Sloučeniny vzorce VI mohou být také získány z irnidů od-povídajících amidům vzorce XIV stejným postupem jak jepopsán výše pro přípravu sloučenin vzorce III ze slouče-nin vzorce XIV.
Sloučeniny vzorce VI, kde Z je mořlou být
připraveny například cyklizací sloučeniny vzorce XVI
kde a mají výše uvedený význam, za použití přibližně stejných reakčních podmínek, které jsou uvá-děny výše pro cyklizaci sloučeniny vzorce VIII.
Sloučeniny vzorce VII, kde jedna ze skupin R&amp; a Rcje vodík a druhá je -C=N mohou být připraveny známýmimetodami, například reakcí sloučeniny vzorce II, kde Rgje vodík, s -Cg-alkyl-halogen-acetátem, například ethylbromacetátem, za přítomnosti báze, např. uhličitanu nebohydrogenuhličitanu alkalického kovu, např* ί^θ^,ν bez-vodém rozpouštědle jako je například, dimethylacetamid,dimethylformamid, dimethylsulfoxid a podobně, při teplotě rs měnící se např. od teploty místnosti do asi 80 °C.
Sloučeniny vzorce VII, kde Rfa a Rc spolu tvoří zby-tek =CH-NO2 mohou být získány analogickým zoůsobem, takže se vychází ze sloučenin vzorce IV, kde R2 je kationt,např. kationt alkalického kovu, například sodík, reakcís C1 "*C6”alkylhsloSenacetátem, výhodně ethylbromacetátem,při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 50 °C, v bez-vodém rozpouštědle jako je např. tetrahydrofuran, dioxannebo rozpouštědla uvedená výše.
Sloučeniny vzorce VIII mohou být připraveny napří-klad ze sloučenin vzorce IX jak je popsáno např. v Ind.J.Chem.13, 462/1975/ nebo redukcí sloučenin vzorce XVIza použití metod známých v organické chemii, například sBIL· pod atmosférou dusíku při teplotě mezi asi -10 °C aasi 0 C v inertním bezvodém rozpouštědle jako je např.tetrahydrofuran nebo alifatický ether, např. diethyl-ether.
Sloučeniny vzorce IX, kde R2 je vodík, mohou býtpřipraveny metodami uvedenými výše v bodech a/, b/ a c/. . Sloučeniny vzorce IX, kde R^ má jiný význam než vo-dík, mohou být získány alkylací známými metodami, např.takovými, které jsou uvedeny výše pro alkylaci aminů,sloučenin/ vzorce IX, kde je vodík, nebo redukcí slou·Čenin vzorce III, kde R2 je vodík, jak bylo popsáno výše
Sloučeniny vzorce IX jsou známé sloučeniny nebo po-případě mohou být připraveny známými metodami. ALdehydy vzorce XI mohou být získány obvyklými me-todami pro přípravu aldehydů popsanými v Organic Che-mistry, např. oxidací odpovídajících primárních alkoho-lů, např. zpracováním s 99% kyselinou fosforečnou za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu obvyklým způsobem, -28- nebo redukcí odpovídajících chloridů kyselin známýmipostupy. Redukce může být provedena např.' se směsnýmhydridem, zejména s tri-terc.butoxylithiumaluminium-hydridem, při teplotách, měnících se mezi asi -70 Ca asi -50 °C v bezvodém rozpouštědle, například diethy-lenglykoldimethyletheru, tetrahydrofuranu, diethylethe-ru a podobně. Chloridy kyselin uvedené výše mohou být -naopak získány z odpovídajících karboxylových kyselin,to je Ά~fenoxyfenyloctových kyselin, klasickými meto-dami organické chemie, například zpracováním s thionyl-chloridem nebo oxalylchloridem za nepřítomnosti roz-pouštědel nebo v organických bezvodých rozpouštědlech,např. benzenu, toluenu a podobně, známými postupy.
. Sloučeniny vzorce XII jakož i reaktivní derivátysloučenin vzorce XII, mohou být připraveny známými me-todami; výhodně -Cg-alkylestery sloučenin vzorce XII,kde Rg 3e vodík, mohou být získány např. reakcí slouče-niny vzorce XVIII
kde R.,n. a R mají výše uvedený význam, se sloučenil i s
nou vzorce XIX
-29-
OH
/XIX/ kde Ran mají výše definovaný význam, za přítomnostikatalytického množství báze, kterou například můžebýt uhličitan alkalického kovu ,např. sodíku nebo sil-ná báze nebo sůl fenolu vzorce XIX, bučí za nepřítom-nosti rozpouštědel nebo ve vhodném rozpouštědle;, např.C^-Cg-alifatický alkohol, výhodně ethylalkohol nebodimethylformamiď.
Sloučeniny vzorce XIII mohou být připraveny napří-klad zpracováním reaktivního derivátu sloučeniny vzorceXII, kde Rg je vodík, výhodně jejího C1-Cg-alkylesteru,se sloučeninou vzorce HO-CHg-CHg-NHR^, kde R^ má výšedefinovaný význam a je-li to žádoucí, převedením slou-čeniny vzorce XIII, kde X je -OH za vzniku odpovídají-cího halogenidu nebo reaktivního esteru, pomocí známýchmetod.
Sloučeniny vzorce XIV mohou být připraveny známýmimetodami, například zpracováním sloučeniny vzorce XX HO·
1 n1 /XX/ kde R^ ,n^ a R^ mají výše definovaný význam, se vhodným .fenylchlorformiátem za přítomnosti báze, např. pyridinu,známými postupy. -30-
Sloučenin.y vzorce ZVI mohou být získány, například,reakcí sloučenin?/ vzorce IZ se sloučeninou vzorceZ-CHg-C-Y* , kde Z má výše uvedený význam a Y*je halogen,
O výhodně chlor, známými postupy, například v organickémnebo vodně-organickém rozpouštědle, např. methylenchlo-ridu nebo methylenchloridu a vodě, za přítomnosti báze.,např. NaOH.
Sloučeniny vzorce ZVII mohou být připraveny ze slou-čeniny vzorce XII, kde Rg Ue vodík a karboxylůvá skupi-na je esterifikována jako -Cg-alkylester, zpracováníms -Cg-alkylhalogenacetátém, výhodně ethylbromacetátem,za přítomnosti báze., např. nebo NagCO^ ve vhodném rozpouštědle, např. dimethylformamidu, známými metodami. . Sloučeniny vzorce XV, XVIII, XIX a XX jsou známésloučeniny, nebo popřípadě mohou být připraveny známýmimetodami ze známých sloučenin. Výhodně, sloučenina vzor-ce XX, kde je vodík a n^ je 1, může být získána reakcíp&amp;žadováného derivátu morfolin-3-onu s benzaldehydem zapřítomnosti silné báze, například butyllithia, ve bezvo-dém rozpouštědle·, například tetrahydrofuranu, při teplo-tě, měnící se mezi asi -70 °C a asi -50 °C. Aialogickýmzpůsobem mohou být připraveny sloučeniny vzorce XX, kdeR^ má jiný význam než vodík.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu aktivně pů-sobí na centrální nervový systém, zejména jako činidlaprotidepresi. Účinnost proti depresi byla hodnocena na myších nazákladě rezerpinem vyvolaného blef arospasmu a hypother-mie.
Rezerpin byl podáván endoperitoneálně v dávce 2,5 mg/kg,a testované sloučeniny byly podány orálně 30 minut před -31 podáním rezerpinu. Záznam blefarosmasmu /hodnoceno vestupnici podle techniky popsané Rubínem 3.a spol. v J.Phsrmacol., 120, 125 /1967// a měření tělesné teploty/použitím rektálního termočlánku/ byl proveden čtyřihodiny a předtím hodinu po podání rezerpinu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou výhodněpodávány orálně, i.když mohou být také podávány jinýmiběžnými způsoby, například injekčně nebo rektálním způ-sobem. Dávka sloučenin pro dospělého člověka, vhodná proorální podání, je výhodně 5 až 30 mg na dávku 2 až 4krátdenně.
Farmaceutické přípravky, obsahující sloučeninypodle vynálezu se připraví běžnými metodami za použitíobvyklých ingrediencí.
Pro orální podání jsou farmaceutickými přípravky,obsahujícími sloučeniny podle vynálezu výhodně tablety,pilulky nebo kapsle, které obsahují aktivní složku spolus ředidly jako například laktozou, dextrozou, sacharozoumannitolem sorbitolem, celulózou; lubrikanty, napříkladsilikou, talkem kyselinou stearovou, stearátem hořeč-natým nebo vápenatým a/nebo polyethylenglykoly; nebo mo-hou také obsahovat pojivá jako je například želatiny,škroby, methylceluloza, arabská guma, tragant, polyvinylpyrrolidonj desintegrační činidla jako jsou napříkladškroby, kyselina alginová, alginátyj efervescenční směsibarviva; sladidla; smáčecí činidla jako je napříkladlecitin, polysorbáty, laurylsulfáty a obecně, netoxickéa farmaceuticky inaktivní substance používané ve farma-ceutických přípravcích. Tyto farmaceutické přípravky mohou být vyrobeny známými způsoby, například míšením,granulací, tabletováním, potahováním cukrem nebo filmem. -ϊ 'D- jí I jiné farmaceutické přípravky, obsahující slouče-niny podle vynálezu mohou být připraveny známými meto-dami a mohou jimi být například sirupy nebo kapky proorální podání, sterilní roztoky pro injekce nebo čípky. V následujících příkladech znamenají THP, DMP, DMA,MCPBA a diglyme tetrahydrofuran, dimethylformamid, di-methylacetsmid, m-chlor-perbenzoovou kyselinu a diethy-lenglykoldimethylether.
Velmi široká rozmezí teplot tání svědčí o směsíchdiastereoisomerů. Následující příklady slouží k ilustraci vynálezuaniž by jej jakkoliv omezovaly. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 K dobře míchané směsi 2-hydroxy-3-/3,4-methylendi-oxy-fenoxy/-3-fenyl-propylaminu /2,87 g/ v CHClg /28 ml/,NaOH 2N /8,3 ml/ se přidá. Směs se ochladí na 0 °C a přitéto teplotě se během 30* přikape roztok ethylchlorforiátu/1,58 ml/ v CHC12 /2 ml/. V míchání roztoku se pokračuje 15*, organická fázese oddělí a vodná fáze se extrahuje CHCl^.
Spojené organické extrakty se promyjí vodou, sušínad NagSO^ a odpaří dosucha, získá se N-ethoxy-karbonyl-2-hydrox.y-3-/3,4-methylendioxyf enoxy/-3-f enyl-propyl amin/olej, výtěžek 94,8 %/.
Tento olej se rozpustí v bezvodém diethyletheru /100ml/ a přikape se za míchání ke směsi LiAlH^ /1,02 g/ vbezvodém diethyletheru /25 ml/. -33-
Směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin, ochla-dí a rozloží vodou /1 ml/, 20?í NaOH /0,75 ml/ a vodou /3 ml/.Zbytek se odfiltruje a promyje se diethyletherem. Ether sesuší nad síranem sodným a odpaří dosucha, získá se N-methyl- 2-hydroxy-3-/3,4-methylendioxy-fenoxy/-3-řenyl-propyl-amin, 2,35 g, t.t. 100 až 122 °C /výtěžek 85 %/. .Analogicky se .připraví následující sloučeniny:N-methyl-2-hydroxy-3-fenoxy-3-fenyl-propylamin,N-methyl-2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-fenyl-propyl-amin HC1, t.t. 94 až 112 °C, N-methyl-2-hydroxy-3-/3-methoxy-fenoxy/-3-fenyl-propyl-amin, N-methyl-2-hydroxy-3-/4-methoxy-fenoxy/-3-fenyl-propyl- amin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-fenyl-propyl- amin, N-sethyl-2-hydroxy-3-/4-ethoxy-fenoxy/-3-fenyl-propyl- amin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-chlor-fenoxy/-3-fenyl-propyl- amin, N-methyl-2-hydroxy-3-/4-chlor/-fenoxy/-3-fenyl-propyl-amin, N-methyl-2-hydroxy-3-/4-trifluormethyl-fenoxy/-3-fenyl-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-fenoxy-3-//2-methoxy-fenyl/-propyl- amin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/2-methoxy-fe-nyl/-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/2-methoxy-fe- nyl/-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-fenoxy-3-/4-ethoxy-fenyl/-propyl- amin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/4-ethoxy- fenyl/-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/4-methoxy-fenoxy/-3-/4-ethoxy-fenyl/- propyl amin, -34- N-aiethyl-2-hydrQxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/4-ethoxy-f en.yl/-propyl amin, N-methyl-2-hydroxy-3-/4-ethoxy-fenoxy/-3-/4-ethoxy-f enyl/-propylamin, N-methyl-2-Jiydroxy-3-/2-trifluormethyl-fenoxy/-3-/4-ethoxy-fenyl/-propyl amin, N-methyl-2-hydroxy-3-/4-trifluormethyl-fenoxy/-3-/4-ethoxy-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-fenoxy-3-/2-chlor-fenyl/-propyl-amin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/2-chlor-fenyl/-propylamin, . N-methyl-2-hydroxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/2-chlorfen,yl/-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-fenoxy-3-/3-chlorfenyl/-propyl- amin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/3-chlor-fe-nyl/-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/3-chlor-fenyl/-propyl amin , N-methyl-2-hydroxy-3-fenoxy-3-/4-chlor-fenyl/-propylamin,N-methyl-2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/4-chlor-fenyl/propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/4-chlor-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-!-hydroxy-3-fenoxy-3-/4-trifluormethyl-fenyl/- propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/4-trifluor-methyl-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/4-methoxy-fenoxy/-3-/4-trifluor-me thyl-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/4-trifluor-methyl-fenyl/-propylamin, N-me thyl-2-hydroxy-3-/4-ethoxy-fenoxy/-3-/4-trifluor-methyl-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-fenoxy-3-/3,4-dichlor-fenyl/-pro-pylamin, -35- N-methyl-2-hydroxy-3-/2-methoxy-f enoxy/-3-/3,4-dichlor-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-hvdroxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/3,4-dichlor-fenyl/-propylaminý Příklad 2 -< míchanému, roztoku N-ethoxykarbonyl-2-hydroxy-3-/3,4-methylendioxy-fenoxy/-3-fenyl-propylaminu /3,59 g/v bezvodém dimethylformamidu /30 ml a methyljodidu /6,23ml/, ochlazené na 0 až 5 °C se přidá 55% NaH /4,36 g/. V míchání a chlazení se pokračuje 1 hodinu a 30*.
Peakční směs se opatrně rozloží vodou a pak se zředíhodně.vodou a extrahuje ethylacetátem, organická fáze sepromuje vodou, sušínnad síranem sodným a odpaří se dosucha.
Zbytek se přečistí rozpuštěním v methanolu a odfil-trováním nerozpustného materiálu. Filtrát se odpaří dosucha, získá se N-methyl-N-ethoxykarbonyl-2-methoxy-3-/3,4-methylendioxy-fenoxy/-3-fenyl-propylamin, 3,1 g,olej, výtěžek 80,2 %, Získaný olej se zahřívá na teplotu refluxu za míchá-ní s 10% methanolickým KOH /44,8 ml/. Po 48 hodináchse reakční směs zahustí do sucha, pak se přidá n-propyl-alkohol na původní objem.
Celá směs se vaří 20 hodin a odpaří do sucha. Zby-tek se vyjme do vody a extrahuje diethyletherem. Etherse extrahuje 3% HC1, kyselý extrakt se zalkalizuje 20%NaOH a reextrahuje diethyletherem.
Organická fáze se promyje vodou, suší nad síranemsodným a odpaří do sucha, získá se N-methyl-2-methoxy- 3-/3,4-methylendioxy-fenoxy/-3-fenyl-propylamin, 2,05 g, -36- olej, výtěžek 81,3 %> HC1, t.t. 142 až 145 °C.
Aialogicky se připraví následující sloučeniny:N-methyl-2-methoxy-3-f>enoxy-3-fenyl-propyl8min,N-methyl-2-methoxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-fenyl-propyl-amin HC1, t.t. 115 až 120 °C, N-methyl-2-methoxy-3-/3-faethoxy-fenoxy/-3-f enyl-propyl-amin, N-methyl-2-methoxy-3-/4-methoxy-fenoxy/-3-fenyl-propyl-amin t N-methyl-2-methoxy-3-/2-ethox,y-f enoxy/-3-f enyl-propyl-amin, N-aiethyl-2-(nethoxy-3~/4-ethoxy-fenoxy/ -3-fenyl-prop,yl-amin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-chlor-fenoxy/-3-fetiyl-propyl- amin, N-methyl-2-methoxy-3-/4-chlorfenoxy/-3-fenyl-propylamin,N-methyl-2-methoxy-3-/4-trifluormethyl-fenoxy/-3-fenyl-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-fenoxy-3-/2-methoxy-fenyl/-propyl-amin, . N-methyl-2-methoxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/2-methoxy-fe-nyl/-propyl amin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/2-methoxy-fe-nyl/-propyl amin, N-methyl-2-methoxy-3-fenoxy-3-/4-ethox.y-fenyl/-propyl-amin, N-meth.yl-2-methoxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/4-ethoxy-fenyl/propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/4-methoxy-fenoxy/-3-/4-ethoxy-fe-nyl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/4-ethoxy-fen.yl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy~3-/4-ethoxy-fenoxy/-3-/4-ethoxy-fenyl/- prop.ylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-trifluormethyl-fenoxy/-3-/4-etho-xy-f en.yl/ -propylamin, -37- N-methyl-2-methoxy-3-/4-trifluormethyl-fenoxv/-3-/4-ethoxy-f en.yl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-fenoxy-3-/2-chlor-fenyl/-propyl- amin, N-me.thyl-2-methoxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/2-chlor-fe-nyl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/2-chlor-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-fenoxy-3-/3-chlor-fenyl/-propyl- amin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/3-chlor-fenyl/-propy1amin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/3-chlor-fenyl/- propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-fenoxy-3-/4-chlor-fenyl/-propyl-amin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/4-chlor-fenyl/ propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/4-chlor-fenyl/-propy1amin, N-methyl-2-methoxy-3-fenoxy-3-/4-trifluormethyl-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/4-trifluor-methyl-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/4-methoxy-fenoxy/-3-/4-trifluor-methyl-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/4-trifluor- methyl-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/4-ethoxy-fenoxy/-3-/4-trifluor-me thyl-f e.nyl/-propyl amin, N-methyl-2-methoxy-3-fenoxy-3-/3,4-dichlor-fenyl/-pro-pyl amin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/3,4-dichlor-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/3,4-dichlor-fenyl/-propylamin. -38- Příklad 3 iJod atmosférou dusíku se k 15,7 g 2-hydroxy-3-/2-chlorfenyl/-3-/2-methoxyfenoxy/-propionitrilu ve 110 mlbezvodého THP přidá při 15 °C 46,2 ml 1 , 35M roztokudiboranu v tetráhydrofuranu. V míchání se pokračuje přiteplotě místnosti 16 hodin. Přidá se malé množstvíethanolu a celá směs se odpaří do sucha. 2bytek se roz-pustí v ethyletheřu, extrahuje se 3% HC1, zalkalizuje20% NaOH, znovu extrahuje ethyletherem. Po promytí vodouse suší nad síranem sodným, provede se filtrace a od-paření do sucha, získá se 12,45 g 2-hydrox.y-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/2-chlorfenyl/-propylaminu. Výtěžek78 %. Všechny primární airány vhodné pro přípravu N-methyl-derivátů uvedených v příkladech i a 2 se připraví analo-gicky. Příklad 4
Ke směsi 31,07 g LiALH^ v 1500 ml bezvodého ethyl-etheru se přikape roztok 156,6 g 2-h.ydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-fenyl-propionitrilu ve 1200 ml bezvodého ethyl-etheru a 150 ml bezvodého tetráhydrofuranu bez chlazení.Celá směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pakse refluxuje 1 hodinu, ochladí na 0 °C a rozloží 31 mlvody, 31 ml 15% NaOH, 93 ml H^O. Nerozpustný materiálse odfiltruje a dobře promyje ethylacetátem za zahří-vání .
Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v 600ml ethyletheřu, celá směs se extrahuje 3% HC1, zalkali-zuje 20% NaOH a znovu extrahuje etherem. Po obvyklémzpracování se získá 86,2 g 2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/ 3-fen.yl-propyl aminu, teplota tání 80 až 110 °C /výtě-žek 54,4 %/, jako směs diastereoisomerů v poměru přib-ližně 1:1. Směs se rozdělí chromátografií na silikagelu/fáze: CHC13/CH3OH/ 32% NH^OH -150/50/2/ na dva odlišné -39- diastereoisomery mající teplotu tání 126 až 129 °C /dia-stereoisomer s / a 105 as 110 °C /diasteroisomer s Rf > /. Všechny primární aminy vhodné pro přípravu N-methyl-derivátů uvedených v příkladech 1 a 2 s výjimkou těch,které obsahují chlor, se připraví podobně. Příklad 5 2,69 g 2-hydroxy-3-fenyl-3-/2-methoxy-fenoxy/-propionitrilu se rozpustí ve 25 ml bezvodého DM? a 7,1 g methyljodidu a míchá se při 0 °C. Dále se po čás-tech přidá 2,18 g 55% NaH. Po přidání se celá směs mí-chá při 0 až 5 °C půl hodiny. Pod atmosférou dusíku sepak směs rozloží opatrně vodou a vodou se.značně zředí,extrahuje se ethylacetátem a promyje vodou. Organickáfáze se suší nad síranem sodným a odpaří se do sucha,získá se tak 1 ,95 g 2-methoxy-3-fenyl-3-/2-methoxy-feno-xy/-propionitrilu ve formě oleje, výtěžek 69 %.
Aialogicky, všechny 2-methoxy-propionitrilové de-riváty použitelné pro přípravu 2-methox.y-pr opyl aminů uve-dených v příkladu 2 a získaných podle redukce uvedenév příkladu 3, je možno připravit. Příklad 6 150 g -/2-methoxy-fenoxy/-fenylacetaldehydu se rozpustí v přibližně 1800 ml diglyma a míchá se se 176,5 gmetabisulfitu sodného v 550 ml vody a 200 ml ethanolupři 50 °C 16 hodin. Celá směs se ochladí na teolotu míst-nosti a přidá se 44,4 g kyanidu draselného ve 200 ml vo-dy. Směs se míchá při 90 °C /vnější teplota/ 5 hodin, za-hustí přibližně na 300 ml a nalije do vody. Extrakce, seprovede 4 x 750 ml ethyletheru a celá směs se promyjevodou, suší nad síranem sodným a odpaří do sucha, získáse 156,5 g 2-hydroxy-3-fen.yl-3-/2-methoxy-fenoxy/-propio-nitrilu, výtěžek - 94 %. -40-
Aialogicky se připraví všechny 2-hydroxy-propio-nitrilové deriváty použitelné pro přípravu 2-hydroxy-propyl aminů uvedených v příkladech 3 a 4. Příklad 7 171 g chloridu -/2-methoxy-fenoxy/-fenyloctové kyseliny se rozpustí v 1000 ml bezvodého diglymu zamíchání. Při teplotě mezi -60 °C a -65 °C se přikapeběhem dvou a půl hodiny 173 g tris-terc.butoxylithium-aluminiumhydridu rozpuštěného v 800 ml bezvodého diglymu.
Po ukončení přidávání se teplota udržuje na -60 °Cpo 30 minut. Teplota se pak nechá stoupnout na -40 °C .a směs se rozloží 152 g síranu amonného ve 228 ml vody.Celá směs se zředí 2000 ml ethyletheru a přidá se "Cě-lite" /ochr.známka/. Směs se filtruje při asi 0 °C apak se zbytek promyje pečlivě ethyletherem. Ether se za-hustí pod vakuem při méně než 30 C, získá se roztokdiglymu, obsahující ΐΑ. -/2-methoxy-fenoxy/-fenylacetal-dehydu v kvantitativním výtěžku.Tento roztok se použije,jako takový pro přípravu propionitrilu z příkladu 6. .Analogicky se připraví všechny aldehydy vhodné propřípravu propionitrilových derivátl získaných podle:příkladu 6. Přiklad 8 0,47 g -/3-methoxy-fenoxy/-fenyloctové kyseliny se " Ί rozpustí ve 20 ml bezvodého benzenu. Při teplo-tě místnosti se pak přikape? 1,9 ml oxalylchloridu zře-děného 7 ml bezvodého benzenu. Směs se refluxuje 5 ho-din, pak se odpaří do suchá, vyjme dvakrát do bezvodé-ho benzenu a opět se zahustí do sucha. Takto se připravíchlorid < -/3-methoxy-fenoxy/-fenyloctové kyseliny vkvantitativním výtěžku /0,50 g/, který byl dále použitjako takový pro redukci/^tldehydjí uvedenou v příkladu 7· -41-
Aialogicky se připraví všechny chloridy kyselinpoužitelné pro přípravu aldehydů uvedených v příkladu 7. Příklad 9 160 g -/2-methoxy-fenoxy/-fenyloc tové kyseliny se míchá s 500 ml thionylchloridu při teplotě místnos-ti. Po 20 hodinách je reakce ukončena. Směs se odpařído sucha, zbytek se vyjme dvakrát do bezvodého benzenua opět se odpaří do sucha. Takto se v kvantitativnímvýtěžku získá /171 g7 chloridu o<-/2-methoxy-fenoxy/-fenyloctové kyseliny, která se použije jako taková proredukci na aldehyd uvedenou v příkladu 7· dialogicky se připraví chloridy kyselin použitelnépro přípravu aldehydů uvedenou v příkladu 7.
Fenyloctové kyseliny použitelné jako výchozí mate-riál pro přípravu chloridů kyselin uvedenou v tomtopříkladu jsou známé sloučeniny, které mohou být připra-veny známými metodami,.například jak je popsáno v Bull.Soc.Chem.Pr. 1956, 776. Příklad 10 50,3 g.N-methyl-2-hydroxy-3-fenyl-3-/2-nitro-fenoxy/propionamidu rozpuštěného v. 1000 ml bezvodého THP se re-dukuje na amin pomalým přidáváním 340 ml molárního roz-toku diboranu v THF při 8 °C. Směs se refluxuje 4 hodiny,ochladí na teplotu místnosti, přebytek diboranu se roz-loží pomocí IvleOH a pak, opět při teplotě místnosti, sepřikape: 400 ml etherického roztoku HC1. Směs se nechástát 16 hodin a pak se odpaří do sucha za sníženého tla-ku, vyjme do CHgClg a promyje? jednou vodným roztokemhydrogenuhlič tanu sodného. Organická fáze se pak něko-likrát promyje- nasyceným vodným roztokem NaCl, suší sesíranem sodným a odpaří se do sucha. Zbytek, který tvořítmavý olej se rozpustí v 800 ml ethyletheru a alkoholickákyselině chlorovodíkové /18^5 roztok v ETOH/ se přidá,?íská se tak 50,9 g N-methyl-2-hydroxy-3-/2-nitro-fenoxy/ “42- 3-fenyl-propylamin-hydrochlorid, t.t. 197 až 203 °C/výtěžek 94 %/. IR Ό max /K3r/ 1525 cm“1 /NO2/, 2700 cm”1 /NH2+/
Analogicky se připraví všechny sloučeniny uvedenév příkladech 1 a 2. Příklad 11 40 g ethyl-2-hydroxy-3-fenyl-3-/2-nitrofenoxy/-pro-pionátu v 1 litru 95° ethylalkoholu a 250 ml 35% methyl-aminu se zahřívá v uzavřené nádobě na 40-50 °C 24 hodin.Směs se odpaří do sucha za vakua, vyjme do 200 ml abso-lutního ethylalkoholu, opět se odpaří do sucha a zby-tek, se krystaluje z isopropanolu. Získá se tak 36 g/94,2 %/ N-methyl-2-hydroxy-3-fenyl-3-/2-nitro-fenoxy/-propionamidu, teplota tání 162 až 163 °C. IR Q max /Nujol -registrovaná ochranáá známka/ 1.640 cm*1/CON/, 3300 cm“1 /OH-široký pruh/, 3400 cm“1/úzký, intenzivní pruh/.
Analogicky se připraví propionamid.y vhodné pro pří-pravu propylaminů získaných podle příkladu 10. Příklad 12 66 g trans-glycidátu a 48 g o-nitrofenolu se roz-pustí v 1 litru absolutního ethylalkoholu, ke kterémubylo přidáno 36 g bezvodého NagCOy Směs se refluxuje zamíchání po 48 hodin, dále se přidá 24 g o-nitrofenolu asměs se refluxuje dalších 36 hodin, pak se odpaří do suchaza vakua, zředí se vodou a oxtrahuje ethylacetátem, kte-rý se pak promyje 2N NaOH až je zcela odstraněn přebytekfenolu. Směs se pak promyje vodou do neutrality, sušínad síranem sodným a odpaří do sucha. Zbatek se krystaluje·z Et«O, získá se 67 g /60 %/ ethyl-/2-hydroxy-3-fenyl-3-/2-nitro-fenoxy/-propionátu, t.t. 129 až 131 C. -43 IR max /Nujol/: 1 525 cm 1 /NO^/, 3300 cm 1 /OH širo-ký pruh/, 1740 cm 1 /G-Q /.
O
Aialogicky se připraví všechny 2-hydrox.y-propionátypoužitelné pro syntézu 2-hydroxy-propionamidů získanýchpodle příkladu 11 /zahrnujících diastereoisomery získanéz výchozích cis glicidátů/. Příklad 13
Ke . 2 g ethyl-2-hydroxy-3-fenyl-3~/2-nitrofenoxy/-propionátu rozpuštěného ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu. Přidá se CH^ď /0,78 ml/ při 3 °C, potom ve dvou dáv-kách, při stejné teplotě, 50% NaH /0,3 g/. Směs se míchápři 3 °C jednu hodinu a při teplotě místnosti jednu hodi-nu, pak se nalije do 300 ml vody, extrahuje ethylethe-rem, který se po promytí NaCl nasycenou vodou a dehydra-. ... taci -síranem sodným, odpaří do sucha za sníženého tlaku. Získá se tak 2 g /96 %/ ethyl-2-methoxy-3-fenyl-3-/2-nitro-fenoxy/-propionátu ve formě oleje. IRQ max /film/: 1740 cm“1/C-Q/, 1525 cm"1 /NO?/ 0 NMR: ppm /CDC13/: 3,24 /3H/
Aialogicky se připraví všechny 2-methoxypropioná-ty vhodné pro přípravu 2-methoxy-propionamidů získanýchpodle příkladu 11. Příklad 14 6,9 g ethyl-3-fenyl-3-/2-niťro-fenoxy/-2-methoxy-propionátu, rozpuštěného ve 150 ml absolutního ethanoluse hydrogenuje /5% palladium/uhlí/ při teplotě a tlakuokolí.
Reakce se ukončí za 30 minut. Katalyzátor se od-filtruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. -44-
Xe zbývajícímu oleji,vyjmutému do malého množstvíethanolu, se přidají 4 ml 18# HC1 v ethanolu. Zředěnímethyletherem se získá hydrochlorid ethyl-3-/2-aminofenoxy/ 3- fenyl-2-methoxy-propionát. 0 IR^max /X3r/: 2850 cm"1 /WH^, 1740 cm~1/C-O/, NMRi ppm /DMSO-dg/: 3,24 /s,3H/, 4,05 /q,2H/, 1,2l/t,3H/. Příklad 15 K roztoku 8 g ethyl-3-/2-amino-fenoxy/-3-fenyl-2-methoxy-propionátu, rozpuštěnému ve 23# HC1 /11,6 ml/ při 4- 5 °C se přidá voda /30 ml/ a za chlazení roztok NaNOg/1,73 g/ rozpuštěný ve vodě /30 ml/, tento roztok se při-kape; pomalu.
Roztok se míchá při teplotě místnosti 30 minut apak se zahřívá na 50 °C 15 minut, vývoj Ng nebyl pozo-rován.
Po extrakci CH^Clg a promytí vodou se CHgClg odpaří do sucha, získá se tak olej, který se rozdělí sloupcovou chromatograřií, získá se tak 4,0 g ethyl-3-/2-hydroxy- fenoxy/-3-fenyl-2-methoxy-propionátu /50 %/. IR^ max /CHCI,/ : 3500 cm”1 /OH dimer-široký pruh/,
J O
II 1740 cm“1 /C-O/. Příklad 16 X roztoku 9,5 g ethyl-3-/2-hydroxy-fenoxy/-3-fenyl-2-methoxy-propionátu ve 130 ml bezvodého dimethylform-amidu se přidá 4,8 ml bezvodého uhličitanu draselnéhoa pak se za míchání přikape roztok 2,2 ml CHyJ v 15 mldimethylformamidu. Po čtyřech a půl hodině se směs na-lije do 1 litru vody, pak extrahuje dvakrát eth.ylacetá-tem. Extrakty se spojí, promyjí vodou a dehydratují a pakse zahustí za sníženého tlaku. -45-
Chromatografií aa silikagelu se získá 8,6 g ethyl- 3- fenyl-3-/2-methoxy-fenoxy/-2-methoxy-propionátu. Vý- těžek= 36,8 ;©. O . IR max /film/: 2815 cní"1 /OCH^/, 1738 cm_1/C-O/. Příklad 17 K roztoku 2—/^ < -/2-methoxy-fenoxy/-4-chlor-benzyl7-morfolinu /11,6 g/ a triethylaminu /3,5 g/ v benzenu/100 ml/ se přikape- roztok CH^J /5,5 g/ v bezenu /20 ml/při teplotě místnosti během 1 hodiny. V míchání se pokra-čuje při teplotě místhosti po 20 hodin, směs se pakzfiltruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha, získá seolej, který se dělí na sloupci silikagelu, získá se 4-meth.yl-2-/”o( -/2-methoxy-fenoxy/-4-chlor-benzyl7-morfolin/7 g, výtěžek 57 %/.
Analogicky se připraví následující 4-methyl-morfo-linové deriváty: 4- methyl-2-/t*. -f enoxy-benzy.l/-morf olin, 4-methyl-2-£ck -/2-methoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin, HC1, t.t. 67 - 90 °C, 4-methyl-2-2ΓΛ -/3-methoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin,4-methyl-2-/~^ -/4-methoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin, 4-me thyl-2-/-^-/2-e thoxy-fenoxy/-benzyl7-morfo1in,4-methyl-2-Z7°^ -/4-ethoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin, 4-me thyl- 2-Z" -/2-chlor-fenoxy/-benzyl7-morfolin, 4-methyl-2-/7^ -/4-chlor-fenoxy/-benzyl7-morfolin, 4-me thyl-2-/--/4-trifluormethyl-f enoxy/ -benzyl7-morf olin,4-methyl-2-Z~eÁ -/3,4-methylendioxy-fenoxy/-benzyl/-morfolin,4-methyl-2-/Ά,-fenoxy-2-methoxy-benzyl/-morfolin,4-methyl-2-/"X -/2-methoxy-f enox.y/-2-methoxy-benzy l7-morfolin, 4-methyl-2-Z"X -/2-ethoxy-fenoxy/-2-methoxy-benzyl7- morfolin, 4-methyl-2-/ck -fenoxy-4-ethoxy-benzyl/-morfolin, 4-me thyl-2-</""c< -/2-ethoxy-fenoxy/-4-ethoxy-benzyl7-morfolin, -46- 4-meth.yl-2-/7Λ -/4-ethoxy-fenoxy/-4-ethox,y-benzyl7-morfolin, 4-methyl-2-/7'Á -/4-trifluormethyl-fenoxy/-4-ethoxy-ben-z.yl7-morfolin, 4-tnethyl-2-/"íÁ -/4-chlor-fenoxy/-4-ethoxy-benzyl7-morfo-lin, 4-methyl-2-/“·^ -/2-methoxy-fenoxy/-4-ethoxy-benzy17-morfolin, 4-methyl-2-/~ck -/4-methoxy-fenoxy/-4-ethoxy-benzy17-morfolin, 4-methyl-2-/ck -fenoxy-2-chlor-benzyl/-morfolin, 4-methyl-2-/“4>s -/2-methoxy-fenoxy/-2-chlor-benzyl7-morfolin,4-methyl-2-/7£ -/2-ethoxy-fenoxy/-2-chlor-benzyl7-morfolin,4-methyl-2-/’^-fenoxy-3-chlor-benzyl/-morfolin, 4-methyl-2-Z“<^ -/2-me thoxy-f enoxy /-3-chlor-benzyl7-morfolin, 4-methyl-2-/TA -/2-ethoxy-fenoxy/-3-chlor-benzyl7- morfolin, 4-methyl-2-/<A -fenoxy-4-chlor-benzyl/-morfolin, 4-methyl-2-/j)( -/2-ethoxy-fenox.y/-4-chlor-benzyl7- morfolin, 4-methyl-2-/"o( -/4-ethoxy-fenoxy/-4-chlor-benzyl7-morfolin, 4-meth,yl-2-Z"ck -/4-methoxy-fenoxy/-4-chlor-benzyl7-morfolin, 4-methy1-2-/”^ -/4-chlorfenoxy/-4-chlor-benzyl7-morfolin,4-meth.yl-2-/^-f enoxy-4-trif luormethyl-benzyl/-morf olin,4-methyl-2-/X -/2-methoxy-fenoxy/-4-trifluormethyl-benzyl7-morfolin, 4-methyl-2-/”<A -/4-methoxy-fenoxy/-4-trifluormethyl-benzyl7-morfolin, 4-methyl-2-/7 <d<-/2-e thoxy-f enoxy/-4-trifluormethyl-benzyl7-morfolin, 4-methyl-2-/X -/4-ethoxy-fenoxy/-4-trifluormothyl-benzyl7-morfolin, 4-methyl-2-/"ě< -/4-chlor-fenoxy/-4-1rif 1 nořmethyl-ben-zylZ -morfolin, -47- 4-methyl-2-// 4-methyl-2-/~;/ morfolin, fcnoxy-3,4-dichlor-benzyl/-mo rfoiin, -/2-methoxy-fenoxy/-3,4-dichlor-benzyl/- 4-methyl-2-/ í/ -/2-ethoxy-fenoxy/-3,4-dichlor-benzyl7-morfolin. Příklad 18 K roztoku 2-/~í/ -/2-methoxy-fenoxy/-4-chlorbenzyl7-morfolinu /7,35 g/ v CHCl^ /50 ml/, se přidá 2N NaOH/18,2 ml/. Směs se ochladí na 0 °C a během 30 minut sepřikape ethylchlorformiát /3,5 ml/. Míchání a chlazenína 0 °C se udržuje 1 hodinu, pak se organická fáze oddě-lí, promyje se vodou a suší nad bezvodým CaCl2. Odpa-řením do sucha se získá bezbarvý olej, který se roz-pustí v diethyletheru /100 ml/ a při teplotě místnostise přidá k suspenzi LiALH^ /2,5 g/ v bezvodém diethyl-etheru /200 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti 20hodin, pak se přidá voda /2,5 ml/, 15% NaOH /2,5 ml/ a vo-da /7,5 ml/.
Po odfiltrování se etherová vrstva oddělí a vodnáfáze se extrahuje diethyletherem.
Spojené organické fáze se promyjí vodou a suší nadbezvodým síranem sodným, Po odpaření rozpouštědla do suchase ve formě oleje získá 4-methyl-2-Z~o^ -/2-methoxy-fenoxy/4-chlor-benzyl7-morfolin /6,25 g, výtěžek 82 %/.
Aialogicky se připraví všechny 4-methyl-morfolinovéderiváty z příkladu 17. Příklad 19 £ dobře míchané směsi 2-/”^ -/2-methoxy-fenoxy/-2-chlor-benzylZ-oiorfolinu /2 g/ v ledové kyselině octové/5,2 ml/, acetonu /12 ml/ a vody /8 ml/ se během 1 hodinypřidá NaBH^ /6,024 g/, teplota se přitom udržuje neb 0 °C. -48- řotom se přidá aceton /12 ml/ a Na3H^ /3 g/, teplota senechá stoupnout na teplotu místnosti a po 30 hodináchse reakční směs nalije do roztoku NaHCO^ ve vodě, potomse extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se promyjí vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří do sucha.Získá se 4-isopropyl-2-/“<< -/2-methoxy-fenoxy/-2-chlor-benzyl7-morfolin /1,85 g, výtěžek 82,3 %/»HCl t.t. 200až 240 °C.
Analogicky se připraví následující 4-isopropyl-morfolinové deriváty: 4-.isopropyl-2-/ <-fenoxy-benzyl/-morfolin, 4-isopropyl-2-/X -/2-methoxy-fenoxy/-benzyl7-morfo-lin,HCl t.t. 196 sž 203 °C, 4-isopropyl-2-/~< -/3-methoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin,4-isopropyl-2-Z~^· -/4-methoxy-f enoxy/-benzyl/-morf olin,4-isopropyl-2-Z~«^ -/2-ethoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin,4-isopropyl-2-Z’o( -/4-ethoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin,4-isopropyl-2-/7 -/2-chlor-fenoxy/-benzyl7-morfolin,4-isopropyl-2-Z~c*>' -/4-chlor-f enoxy/-benzyl/-morfolin,4-isopropyl-2- Z“í\ -/4-trifluormethyl-fenoxy/-benzyl7-morfoli4, 4-isopropy1-2-/3,4-methylendioxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin, 4-isopropyl-2-/’^-fenoxy-2-methoxy-benzyl/-morfolin,4-isopropyl-2-Z~Ck -/2-methoxy-fenoxy/-2-methoxy-benzy17morfolin, 4-isopropy1-2-/7^ -/2-ethoxy-fenoxy/-2-methoxy-benzyl/-morfolin, 4-isopropyl-2-/cA-fenoxy-4-ethoxy-benzyl/-morfolin,4-isopropyl-2-Z”-/2-ethoxy-fenoxy/-4-ethoxy-benzyl7-morfolin, 4-isopropyl-2-Z”X, -/4-ethoxy-fenoxy/-4-ethoxy-benzyl7-morfolin, 4-isopropy1-2-Z"-/4-trifluormethyl-fenoxy/-4-ethoxy-benzyl7-morfolin, 4-isoprop,yl-2-Z"^-/4-chlor-fenoxy/-4-ethoxy-benzyl7“morfolin, -49- 4-i s op ropy 1-2 -Z\ -/2- m e t ho xy-f en o xy /- 4 - e t ho xy - b enzy17morfolin, 4-isopropyl-2-ZjX -/4-methoxy-fenoxy/-4-ethoxy-benzy£7morfolin, 4-isopropyl-2-/<X -fenoxy-2-chlor-benzyl/-morfolin,4-isopropyl-2-Z"tA -/3-ethoxy-fenoxy/-2-chlor-benzyl7-morfolin, 4-isopropyl-2-/^ -fenoxy-3-chlor-benzyl/-morfolin,4-isopropyl-2-Z‘X -/2-methoxy-fenoxy/-3-chlor-benzyl7-morfolin, 4-isoprop.yl-2-Z""-/2-ethoxy-fenoxy/-3-chlor-benzy17-morfolin, 4-isopropyl-2-/«^ -fenoxy-4-chlor-benzyl/-morfolin,4-isopropyl-2~Z"X -/2~ethoxy-fenoxy/-4-chlor-benzyl7-morfolin, 4-isopropyl-2-Z"X -/4-ethoxy-fenoxy/-4-chlor-benzy17-morfolin, 4-isopropyl-2-Z~-/2-methoxy-fenoxy/-4-chlor-benzyl7-morfolin, 4-isopropyl-2-Z”(λ -/4-methoxy-fenoxy/-4-chlor-benzyl7-morfolin, 4-isopropyl-2-Z"°4 -/4-chlor-fenoxy/-4-chlor-benzyl7“morfolin, 4-isopropyl-2-/^-fenoxy-4-trifluormethyl-benzyl/- morfolin, 4-isopropyl-2-Z”¢( -/2-methoxy-f enoxy/-4-trifluormethyl-benzyl7-morfolin, 4-isopropyl-2-Z"<Á -/4-methoxy-fenoxy/-4-trifluormethyl-benzyl7-morfolin, 4-isopropyl-2-Z’X -/2-ethoxy-fenoxy/-4-trifluormethyl-benzyl7-morfolin, 4-isopropylT2-Z"X -/4-ethoxy-fenoxy/-4-trifluormethyl-benzyl7~morfolin, 4-isopropyl-2-Z"’tf\-/4-chlor-fenoxy/-4-trifluormethyl-benzyl7-morfolin, -50- 4-isopropyl-2-/s/ -fenoxy-3 ,4-dichlor-benzyl/-morfolin,4-isopropyl-2-ZTý -/2-methoxy-fenoxy/-3,4-dichlor-benzyl7-morfolin, 4-isopropyl-2-Z”o( -/2-ethoxy-fenoxy/-3,4-dichlor-benzy^7-morfolin. Příklad 20
Ke 33 g 2-/”^ “/2-nitro-fenox.y-benzyl7-morfolin-3-onu rozpuštěného v 60 ml bezvodého THF se přikape za mí-chání 16,7 ml Q,9M roztoku 3H^ v THF. Směs se zahřívána teplotu refluxu 3 hodiny a pak se přikape za chlazení/0 až 5 °C/ 3 ml methanolu a pak 3 ml 23% HC1. Rozpmuš-tědlo se odstraní za sníženého tlaku.
Zbytek se zředí vodou, zslkalizuje a extrahuje chlo-roformem. Organické extrakty se promyjí do neutrálníreakce, suší a odpaří do sucha, získá se 2,8 g 2-Π ./2-nitrofenox.y/-benzyl7-morfolinu. Výtěžek 94 %. IR<) max/CHCl-j/: 3320 cm"1/N-H/, 1525 cbl“1^/. -Alternativně se připraví následující sloučeniny:, 2-/ok-fenoxy-benzyl/-morfolin, HC1 t.t. 199 až 202 °C,2-/~ck -/2-methoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin, HC1 t.t. 140až 170 °C , 2~Z,"X -/3-methoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin, n^ 1 ,5762,2-/”<x, -/4-methoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin, 2-/~d -/2-ethoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin, HC1, jedendiastereomer t.t. 170-1 °C, 2-C-/4- e tho xy-f enoxy/- benz.y 17-mo rfo lin, 2-Z""<\ -/2-chlor-fenoxy/-benzyl7-morfolin, 2-/·^ -/4-chlor-fenoxy/-benzyl7-morfolin, 2-Z~Vs-/4-trifluormethyl-fenoxy/-benzyX7~morfoiin, 2-Z~ Λ-/3,4-methylendioxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin, KC1 t.t. 82 až 130 °C, -51 2-£~Á -fenoxy-2-methoxy-benzyl7-morfolin, 2-/X -/2-methoxy-fenoxy/-2-methoxy-benzyl7-morfolin,nD 1,5672, 2-/“t\ -/2-ethoxy-fenoxy/-2-methoxy-benzyl7-morfolin, 2-/ck-fenoxy-4-ethoxy-benzy /-morfolin, 2-/7Á -/2-ethoxy-fenoxy/-4-ethoxy-benzy17-morfolin, 2-Z”&amp; -/4-ethoxy-fenoxy/-4-ethoxy-benzyl7-morfolin, 2-Z -/4-trifluormethyl-f enoxy/-4-ethoxy-benzyl7-morfolin 2-Z ok -/4-chlor-fenoxy/-4-ethoxy-benzyl7-aiorfolin, 2-ΖΓΑ -/2-methoxy-f enoxy/-4-e thoxy-benzy 1/-111° rf olin, 2-ZT\ -/4-methpxy-fenoxy/-4-ethoxy-benzyl7-morfolin,2-/Z?-fenoxy-2-chlor-benzyl/-morfolin, 2-/7A -/2-methoxy-fenoxy/-2-chlor-benzyl7-ffiorfolin,t.t. 80-102 °C, 2-/7K -/2-ethoxy-fenoxy/-2-chlor-benzyl7-morfolin, 2-/°^-fenoxy-3-chlor-benzyl/-morfolin, 2-Z”Λ -/2-methoxy-fenoxy/-3-chlor-benzy17-morf o1in, 2-_Z”< -/2-ethoxy-f enoxy /-3-chlor-benzyl7-morf olin, 2-Λλ -fenoxy-4-chlor-benzyl/morfolin, 2-Z-/ -/2-ethoxy-fenoxy/-4-chlor-benzyl7-morfolin, 2-/“/ -/4-ethoxy-fenoxy/-4-chlor-benzyl/-morfolin, 2-/~o( -/2-methoxy-fenoxy/-4-chlorbenzyl7-morfolin, 2-/7/ -/4-methoxy-fenoxy/-4-chlor-benzylj_7-Biorfolin, 2-/7/ -/4-chlor-f enoxy/-4-chlor-benzyl7~Dlorío^-in>2-/<A-fenoxy-4-trifluormethyl-benzyl/-morfolin, 2-/7/ -/2-methoxy-fenoxy/-4-trifluormethyl-benzy17-morf olin, 2-/7/ -/4-me thoxy-f enoxy/-4-trifluorme thyl-benz.y 17-morf olin, 2-/7/ -/2-ethoxy-fenoxy/-4-trifluormethyl-benzy17-morf olin, 2-/7/ -/4-e thoxy-f enoxy/-4ůtrifluorme thyl-benzyl7_ morfolin, 2-/X -/4-chlor-fenoxy/-4-trifluormethyl-benzy17-morf olin, -52- 2-/-fenoxy-3,4-dichlor-benzyl/-morfolin, 2-Z &amp; -/2-methoxy-fenoxy/-3,4-dichlor-benzyl7-morfolin,2-Z Λ -/2-ethoxy-fencxy/-3,4-dichlor-benzyl7-morfolin,jakož i všechny sloučeniny, uvedené v příkladech 17 a 19· Příklad 21 K roztoku 4,24 g N-/2-mesyloxyethyl/-3-fenyl-2-hydroxy-3-/2-nitro-fenoxy/-propionamidu ve 150 ml DMP sepřidá 1,38 g uhličitanu draselného. Míchaná směs sezahřeje ne 50 °C na 5 hodin, pak se nalije do vody aextrahuje ethylacetátem. Dehydratované organické extrak-ty se odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje nasilikagelu, získá se 1,27 g 2-/” -/2-nitro-fenoxy/-ben-zyl7-morfolin-3-onu, výtěžek 3θ,β %. IR max /Nujol/: 3450 cm’1 /NH/, 1670 cm’1 /CONH/, 1525cm’1 /NO2/. .Analogickyse připraví deriváty morfolin-3-onu vhod-né pro přípravu sloučenin, uvedených v příkladech 17, 19a 20. Příklad 22
Ke 5,2 g N-/2-hydroxy-ethyl/-3-fenyl-2-hydroxy-3-/2-nitrofenoxy/-propionamidu rozpuštěnému ve 200 mlbezvodého THP se přidá 2,4 ml triethylaminu. Roztok seochladí na -10 °C , za míchání se přikape pomalu roztok1,83 g mesylchloridu ve 30 ml THF. Po 45 minutách při-10 °C se teplota nechá stoupnout na teplotu místnosti.Roztok se zahustí za sníženého tlaku na malý objem. Zby-tek se nalije do vody. Směs se extrahuje chloroformem,extrakty se promyjí do neutrální reakce vodou a pak sesuší nad síranem sodným.
Rozpouštědlo se odstraní za.sníženého tlaku a zby-tek se krystaluje z 95° ethanolu, získá se 4,86 g N-/2-mesyloxy-ethyl/-3-fenyl-2-hydroxy-3-/2-nitrofenoxy/-pro-pionamidu, t.t. 122 až 125 °C /výtěžek 76,5 %/. -53- IRÝmax /T<3r/: 35001650cm-1 cm 1 /OH-široký pruh/, 3450 cm"1 /NH/,cm"1 /CONH/, 1 525 cm"1 /NO2/, 1350/302/, 1180 cm"1 /SO2/. dialogicky se připraví N-/2-mesyioxy-ethyl/-propion-amid.y vhodné pro přípravu sloučenin uvedených v příkla-du 21. -Přiklad 23 3 g ethyl-3-fenyl-2-hydroxy-3-/2-nitrofenox.y/-pro-pionátu se refluxují s 5,4 ml ethanolaminu v 50 ml bez-vodého ethanolu 20 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sní-ženého tlaku, zbytek se vyjme do vody a pevná látka seodfiltruje. Po krystalizaci z ethylacetátu se získá 1 ,8 ghT-/2-hydroxyethyl/-3-f en.yl-2-hydroxy-3-/2-nitrof enoxy/-propionamidu, t.t. 1 66. až 188 °C, výtěžek 58 %. IR^ max /Nujol/: 3400 cm"1 /OK,NH-široký pruh/, 1650 cm"1 /CONH/, 1525 cm"1 /N02/. dialogicky se připraví N-/2-hydrox.y-ethyl/-propion-amidy vhodné pro přípravu sloučenin uvedených v příkladu 22. Příklad 24
Směs 0,9 g 2-/í/x-fenoxy-karbonyloxy-benz.yl/-morfo-lin-3-onu ve 2,5 ml HMPT se zahřívá na 140 °C. Po 1 hodi-ně je reakce ukončena. Směs se zředí vodou a extrahujeethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou, sušínad síranem sodným, zfiltrují a zahuštěním do sucha sezíská 2-/c< -fenoxy-benzyl/-morfolin-3-on.
Podobně se připraví všechny deriváty morfolin-3-onupotřebné pro provedení příkladu 20. Příklad 25 X 0,6 g 2-/<A-hydroxy-benzyl/-morřolin-3-onu rozpuště- nému v 5 ml bezvodého pyridinu při 0 °C se přikape 0,5 g fenylchlorformiátu. Směs se míchá při teplotě místnosti 12 -54- hodin. Přidá se 30 ml CH2C1O, promyje: se 5% HC15% NaOH a nakonec vodou. Organická fáze se sušíraném sodným. potomnad sí—
Směs se zfiltruje a odpaří do sucha, získá se 2-/ O^-fenoxy-karbonyloxy-benz l/-morfolin-3-on, výtěžek95 %.
Podobně se připraví všechny analogické meziproduk-ty vhodné jako výchozí materiál pro přípravu sloučeninz příkladu 24. Příklad 26
Pod atmosférou dusíku a v bezvodém zařízení semíchá směs 2,02 g morfolin-3~onu v 60 ml bezvodého THP.Při teplotě místnosti se přikape 26,7 ml 15% butyllithiav hexanu během 45minut. Po 2,5 hodinách míchání přiteplotě místnosti se směs ochladí na -62 °C a během 45minut se přidá roztok 2,02 ml čerstvě destilovaného benz-aldehydu v 10 ml bezvodého THP. Směs se udržuje na -62 °Cpo 3 hodiny, ponechá se teplota vystoupit na teplotumístnosti a na této teplotě se udržuje dalších 16 hodin.Přidá se malé množství vody a směs se odpaří do sucha·»Zbytek se vyjme do zředěného roztoku NaHCO^, extrahuje seothylacetátem a promyje se vodou. Roztok se suší nad sí-ranem sodným, zfiltruje a odpaří do sucha. Pevný zbytekse rozetře se 40 ml ethvletheru a zfiltruje. Získá se2,4 g 2-/^-hydroxy-benzyl/-morfolin-3-onu, který sekrystaluje z ethylacetátu, teplota tání 130 až 140 °C,výtěžek 58,0 IR^max /CHCl-j/: 3400 cm”1 /OH-široký svazek/, 3300-3200cm"1 /NH/, 1660 cm"1 /CO/. .Analogicky se připraví všechny meziprodukty vhodnéjako výchozí látky pro přípravu sloučenin z příkladu 25· -55 Příklad 27 K suspenzi 0,55 g LiALH^ v 18 ml bezvodého tetra-hydrofuranu se přikape při 30 °C během 4 hodin 1 gsodné soli 2-hydroxy-1-nitro-3-fenyl-3-/2-methoxy-fenoxy/-propenu v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po přidáváníse směs ochladí a rozloží se vodou, 15% NaOH, vodou. Pakse zfiltruje, pevná látka se promyje tetrahydrofuranema rozpouštědlo se odpaří do sucha. Zbatek se rozpustív ethyletheru a extrahuje 3% HCl.Zalkalizuje se 20% NaDHa znovu extrahuje ethyletherem. Organický roztok se pakpromyje vodou, suší naď NagSO^, zfiltruje a odpaří dosucha. Rozetře se s malým množstvím isopropyletheru,získáse 2.hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3'-fenyl-propylamin /0,4g/, teplota tání 84 až 110 °C, /R= 47,2 $/ jako směs dvoudiastereoisomerů. Směs se dělí sloupcovou chromatografiína silikagelu /fáze; CHCl,/CÍLOH/32% NÍLOH- 15/50/2/,získa/se dva rozdílné diastereoisomery, mající teplotutání 126 až 129 °C /diastereoisomer s Rf< / a 105 až 110 °C/diastereoisomer s Rfb>/.
Aialogicky se připraví všechny primární aminy vhodnépro přípravu N-methyl-derivátů uvedených v příkladech1 a 2. Příklad 28 a/ K suspenzi 6 g /2-methoxy.fenoxy/-fenyloctové ky-seliny v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 4,52 gkarbonyldiimidazolu v 65 ml bezvodého tetrahydrofuranu.
Směs se zahřívá jednu hodinu na teplotu refluxu.
Tento roztok se použije jak je ujedeno pod b/. b/ Pod atmosférou dusíku se promyje třikrát 1,21 g 55% hydridu sodného bezvodým pentanem a směs se překryje 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přikape^Ša míchání 5,7 ml -?6- nitromethanu. Po patnácti minutách se k této suspenziběhem 10 minut přidá roztok uvedený pod a/.
Směs se.zahřívá 16 hodin na teplotu refluxu, ochla-dí a odfiltruje. Pevná látka, kterou je výchozí produkt,se promyje 2x100 ml CH^C^· Roztok tetrahydrofuranu sespojí s CHgC^ a odpaří do sucha, vyjme do horkého 99°ethanolu, ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Získá se tak 4,1 g 2-hydroxy-1-nitro-3-fenyl-3-/2-methoxyfenoxy/-propen-sodná sůl, t.t. 120 až 135 °C/výtěžek 82 %/. IR"? max /KBr/: 2840 cm”1 /Ar-O-CH^/, 146Ο - 1350cm“1 /C=C-NO2/ NMR: ppm /CDCl-j/ 7,05 /m,5H/, 6,8 /s,H/, 6,6 /m,4H/,5,1/s,H/, 3,45/s,3H/.
Analogicky se připraví všechny nitroderiváty potřeb-né pro syntézu 2-hydroxypropylaminů získaných podle pří-kladu 27. Příklad 29
Roztok 2-hydroxy-3-fenyl-3-/2-methoxy-fenox,y-1-nitro-propenu /sodné soli/ v 5 ml bezvodého DMA a 0,623 ml CH^Jse míchá při 40 °C 6 hodin, Srn·'· s se nalije do vody a ex-trahuje ethylacetátem, pak se promyje vodou a suší nad sí-ranem sodným, Po odfiltrování a odpaření do sucha se získá0,90 g .3-fenyl-2-methoxy-3-/2-methoxyfenoxy/-1-nitro-propenu, Výtěžek = 92 %·
Sloučeniny získané podle příkladu 28 se methylujístejně. Příklad.30 25,6 g 3”/2-methoxy-fenoxy/-3-fenyl-propylen-1,2-oxidu se rozpustí v 60 ml benzylaminu. Směs se zahřívá na -57- 120 °C 8 hodin, přebytek benzylaminu se odnestiluje.,směsse nalije do vody. Vodný roztok se extrahuje 4x St2Ocelkem 1000 ml, promyje se pečlivě vodou a 3t20 se od- .pari do sucha, získá se 25,2 g. /69,4 %/ N-benzyl-2-hydroxy- 3-/2-methoxy-fenoxy/-3-fenyl-prop.yl aminu, jako čirý bez-barvý olej. Všechny primární a sekundární 2-hydroxy-propylaminyuvedené v příkladech 1,3 a 4 se připraví podobně. Příklad 31 K roztoku 2,4 g 3-/2-methoxy-fenoxy/-3-fenyl-propy-lenu, rozpuštěnému ve 20 ml CH2Cl2 se přidá MCPBA/1,9 g/při teplotě místnosti a směs se udržuje míchaná asi dvěhodiny. Odfiltruje se m-chlorbenzoová kyselina, organic-ká vrstva se promyje vodou a pak nasyceným roztokem NagSgO^,NaHCOj a pak opět vodou. Organická fáze se suší nad sí-ranem sodným a odpaří do sucha, získá se 1,6 g /62,5 3-/2-methoxy-fenoxy/-3-fenyl-propylen-1,2-oxidu.
Podobně se připraví všechny propylen-1,2-oxidovéderiváty vhodné pro přípravu 2-hydroxy.propyl aminů podlepříkladu 30. Příklad 32 K roztoku 5 g sodné soli guajakolu v 60 ml dimethyl-formamidu se přidá 1-fenylallylchlorid/5,22 g//J.C.S. 1959, str. 2720/ pod atmosférou dusíku.
Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a dvěhodiny při 50 °C, nalije se do vody a extrahuje ethylethe-rem. Po standardním zpracování se provede dělení pomocíchromatografie, získá se 3-/2-methoxy-fenoxy/-3-fenyl-propylen /8,1 g, 93 %/.
Aialogicky se připraví prop.ylenové deriváty vhodnépro přípravu sloučenin podle příkladu 31· -58- Příklad 33
Do roztoku 12,3 g-2~C -/2-nitro-fenox,y/-benzyl7- 4-methyl-morfolin-5-onu ve 350 ml bezvodého THF se poma-lu přikape 77 ml solárního roztoku 3H^ v THF.
Po přidání se směs refluxuje 6 hodin. Přebytek 3H^ se eliminuje pomocí MeOH při teplotě,místnosti a přikape se pak k němu 50 ml 23% HC1 a v mí-chání se pokračuje 1 hodinu při 60 °C.
Směs se zahustí na malý objem a zbytek se zředí vo-dou, pak se zalkalizuje NaOH a extrahuje C^Clg· Po obvyk-lém zpracování a krystalizaci z isopropyletheru se získá2~Ζ"Ά -/2-nitro-fenoxy/-benzyl7-4-methyl-morfolin, t.t.78-81 °C /8,1 g, 68 %/. IR<)max /CHCl^/í 1525 cm’1 /NOg/, NMR ppm/CDCl^/: 5,3 /d,H benzylický/, 7,4-6,8/s, ?H aroma-tický/, 2,27/s,CH2/. .Analogicky se morfolin-5-onové deriváty získané v příkladech 36,37 a 38 a všechny morfolin-5-onové deriváty od-povídající sloučeninám.z příkladů 17,19 a 20 redukují naodpovídající morfoliny. Příklad 34 K 24,7 g N-chloracetyl-N-methyl-2-hydrox.y-3-fenyl-3-/2-nitro-fenoxy/-propylaminu rozpuštěnému ve 300 mlbezvodého DMF se přidá 3,5 g 50% NaH v minerálním oleji.Reakční směs se zahřívá na 50 °C po 3 hodiny za míchánía pak se nechá 16 hodin stát, nalije se do 2 litrů vody.Hnědá pevná látka se oddělí a odfiltruje a přečistí se smísenám s vroucím 95 % ETOH. Získá se 18 g /výtěžek 80 %/2-/~v/ -/2-nitro-fenoxy-benzyl7’4-methyl-morfolin-5-onu,t.t. 192 až 195 °C. IR Ό max /Nujol/: 1660 cm 1/CON/, 1525 cm 1/N02/. -59-
Morfolin-5-onové derivéty, odpovídající sloučeninámz příkladů 17, 19 s 20 se připraví podobně. Příklad 35 X 55 g hydrochloridu N-methyl-2-hydroxy-3-fenyl- 3-/2-nitro-fenoxy/-propylaminu rozpuštěného v 770 mldestilované vody se při teplotě místnosti přidá 185 ml2N NaOH a 200 ml CH^Clj. Při 0 °C se pomalu přikape směs 16,7 ml chloracetylchloridu rozpuštěného ve 350 ml bez-vodého CH2C12· ®oztok se míchá při teplotě místnosti 3hodiny.
Organická fáze se oddělí a promyje vodným roztokemhydrogenuhličitanu, pak nasyceným roztokem NaCl, potomse suší a odpaří do sucha. Získá se 60 g /výtěžek 97N-chloracety1-N-methyl-3-fenyl-2-hydroxy-3-/2-nitro-fenoxy/-propylaminu. IR max /CHCl^/: 3500 cm“1 /OH-široký pruh/, 1640 cm“1/CON/, 1525 cm"1 /N02/.
Podobně se připraví analogické meziprodukty vhodnépro přípravu morfolin-5-onových derivátů podle příkladu 34. Příklad 36 K roztoku 7 g 2-Z”^. -/2-nitro.fenoxy/-benzyl7-4- .methyl-morfolin-5-onu ve 200 ml DMF, se přidá 5% palla-dium na uhlí /0,7 g/ a směs se hydrogenuje při tlaku 0,35MPa 0,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje, roztok se na-lije do vody a pak se extrahuje ethylacetátem. Po vysušenía odpaření..rozpouštědla do sucha se po krystalizaci zethyl etheru se získá.2-/“K-/2-aminofenoxy/-benzyl7-4-methyl-morfolin-5-onu, t.t. 167 až 170 °C /5,3 g, 75,2%/. IR >! max /Nujol/: 3300 cm"1/NH2/, 1660 cm 1 /CON/. Příklad 37 10 g 2-/”^ -/2-amino-fenox.y/-benzyl7-4-methyl-morfo- lim-5-onu se rozpustí při 0 °C ve 32 ml 35% kyseliny sírové. -60- Při této teplotě se pomalu přidá 2,76 g NaNCg, rozpuš- těného ve 40 ml vody a směs se udržuje za míchání v chla-du 20 minut. Stále při 0 °C se přidá 120 g Cu/NO^/g, roz-puštěného v 1000 ml vody a 4»2 g Cu20. Po 5 minutách se provede· ·extrakce ethylacetátem, organická fáze se promyje do neut-rální reakce nasyceným vodným roztokem NaCl, vysuší sí-ranem sodným a odpaří se do sucha. Získá se tak žlutýolej, který se dělí sloupcovou chromatografií na silika-gelu /fáze: ethylacetát/cyklohexan 2:1/. Získá se 6 g/výtěžek 60 %/ 2-Z -/2-hydroxy~fenoxy/-benzyl7-4-methyl·-morfolin-5-onu. IR max/CHCl^/:3500 cm”1/OH/, 1660 cm“1/CON/. Příklad 38 K roztoku 10 g 2-/-^-/2-hydroxy-fenoxy/-benzy17-4-methyl-morfolin-5-onu ve 150 ml bezvodého BMP se přidá4,8 g uhličitanu-draselného a pak se přikape za míchání 2,6 ml bromethanu ve 10 ml DMF.
Směs se 4 hodiny zahřívá na 60 °C za míchání.
Směs se nalije do 1,5 litru vody a extrahuje ethyl-acetátem. Organické extrakty se promyjí vodou, suší nadsíranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 8,49 g /výtěžek 78 %/ 2-Z_íÁ-/2-ethoxy-fenoxy/-benzyl7-4-methyl-morfolin-5-onu. IRýmax /Nujol/ 1660 cm”1 /CON/. Příklad 39
Roztok 6,8 g.2-Z^Z. -/2-methoxyfenoxy/-benzyl/-4-methyl-morfolin-3,5-dionu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranuse za míchání přikape k suspenzi lithiumaluminiumhydri-du /1,9 g/ ve 35 ml THP. Směs se refluxuje za míchání 6hodin. Při 0-5 °C se přikape 4,1 ml 23% HC1 a směs semíchá při teplotě místnosti 2 hodiny. -61-
Suspendovaná pevná látka se odfiltruje a promyje.n:kolikrát TKP. Spojené filtráty se odpaří dosucha zasníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethyletheru a.přidájí se 4 ml 18¾ methanolické HC1. Anorfní vysrážený hyd-rochlorid se několikrát promyje čerstvým ethyletherem.
Odfiltrováním se získá 5,8 g Sydrochloridu 2-/~ - /2-methoxyfenoxy/-benzyl7-4-methyl-morfolinu, teplotatání 67 až 90 °C. Výtěžek 84 %. IR max/KBr/: 2700 cm“1 /NH+/, 2815 cm“1 /OCH^/. podobně se připraví všechny sloučeniny z příkladů17, 19 a 20 s výjimkou těch, které obsahují chlor.
Stejná reakce jako v příkladu 39 se.provádí s di-boranem za použití postupi z příkladu 20. Tímto způso-bem se také připraví všechny sloučeniny uvedené v pří-kladech 17, 19 a 20. Příklad 40 4 g ethyl-2-ethoxykarbonylmeth,yloxy-3-fenyl-3-/2-methoxyfenoxy/propionátu rozpuštěného ve 30 ml ethanoluse zahřívají v autoklávu při'150 °C po 20 hodin se 20ml 10% ethanolického roztoku methylaminu. Ochladí se arozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek sekrystaluje z ethanoku, získá se 2,26 g 2-<£"-/2-metho-xy-f enoxy/-benzyl7-4-meth.yl-morf olinu3,5-dionu.Výtěžek64 %. IR-Omax /CHCl-j/: 1680 cm"1 /CONKCO/, 1625 cm"1 /CONCO/.
Analogicky se připraví morfolin-3,5-dionové deri-váty vhodné jako meziprodukty pro přípravu sloučeninpodle příkladu 39. Příklad 41
Roztok 3,85 g ethyl-2-hydrox.y-3-fenyl-3-/2-methoxy -52- fenoxy/propioaátu ve 35 tni DVF se zahřívá na 60 °C zsmíchání 60 hodin s 5,34 ml ethylbronecetátu o 3,32 gbezvodého uhličitanu draselného. Směs se pak nalije dovody, extrahuje ethylacetátem a organické extrakty sepromyjí do neutrální reakce vodou, zbaví se vody., zahus-tí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na si-likagelu /fáze: ethylacetát/cyklihexan 1/1/, za vzniku:3,35 s ethyl-2-/ethoxykarbonyl-Qiethyloxy/-3-fenyl-3-/2-mc-thoxy-fenoxy/-propionátu. Výtěžek 67 %.
O IR max/film/: 1315 cnr1/GCH3/, 1740 cm"1 /5-0/
Podobně se připr ví analogické meziprodukty vhodnépro přípravu sloučenin z příkladu 40. Příklad 42
Ke 3,55 g 2-ethoxykarbonyl-methyloxy-3-fenyl-3-/2-methox.y-f enoxy/-propionitrilu rozpuštěnému ve 40 mlbezvodého THF a ochlazenému na 10 °C pod atmosférou du-síku se pomalu za míchání přikape 15 ml molárního rozto-ku diboranu v tetrahydrofuranu. Směs se pak míchá přiteplotě místnosti 16 hodin, ochladí a rozloží pečlivě 2>%HC1. THF se odpaří a zbytek se čistí rozpuštěním v 3% HCL, alkalizací hydrogenuhličitanem sodným a extrakcíethyletherem.
Směs se odpaří do sucha, získá se 2,8 g oleje, kte-rý se rozpustí ve 30 ml bezvodého THF. Získaný roztok serefluxuje 4 hodiny. Po ochlazení na 10 °C se přikape 11,7 ml molárního roztoku diboranu v THF. Směs se pakmíchá při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs serozloží opatrně 3% HC1, THF se odstraní za vakua přiteplotě místnosti a kyselý vodný roztok se promyje jednouethyletherem, zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným aznovu extrahuje ethyletherem. Organická fáze se promy-je vodou, suší nad síranem sodným a zbytek se převedeny hydrochlorid, který se krystaluje z isopropynolu amalého množství ethyletheru. Získá se tak 2,2 g hydrochlo
chromatografií na silikagelu /fáze CH_C12/CHjOH/HCOOH -160/30/20/, takto získané dva odlišné diastereoisomery
175 až 178 °C /diasteroisomer s Rf-ď/.
Analogicky se připraví všechny morfoliny nesubstituo-vané v poloze 4 uvedené v příkladu 20. Příklad 43 2,69 g 2-hydroxy-3-fenyl-3-/2-methoxy-fenoxy/-pro-pionitrilu ve 25 ml bezvodého DMA se míchá se 6,68 gethylbromacetátu va přítomnosti 2,76 g bezvodého uhliči-tanu draselného. Směs se zahřívá na 50 °C 16 hodin, nalije dovody a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se pro--myje vodou, suší nad síranem sodným a zahustí do sucha. Získá se 3,55 g 2-ethoxykarbonylmeth.yloxy-3-fenyl-3-V2-methoxy-fenoxy/-propionitril /olej/ /výtěžek 100 %/,který se jako takový použije pro reakci uvedenou v pře-dešlém příkladě.
Analogicky se připraví 2-ethoxykarbonylmethyloxy-propionitrily použitelné jako meziprodukty- pro syntézusloučenin z příkladu 42. Příklad 44
Ke 3,87 g 2-ethoxykarbonylmethyloxy-3-fenyl-3-/2-methoxyfenoxy/-1-nitro-propenu ve 40 ml bezvodého THFpři asi 30 °C se velmi pomalu za míchání přidá roztok. 1,7 g LiAlH^ ve 35 ml bezvodého THF během 2 hodin.
Po ukončení přidávání se směs refluxuje 2 hodiny,ochladí a zpracuje se s vodou, pak s 15% sodoula opět s vo-dou. Po filtraci se pevná látka promyje THF a organickérozpouštědlo se odpaří do sucha. Provede se pak čištění-HC1 /3%/, NaOH /20%/ za použití ethyletheru jako rozpouš- -64- tědla. Olej zbylý po zahuštění se převede na hydrochlo-rid, který se krystaluje třikrát z isopropanolu plusmalého množství ethyletheru, získá se hydrochlorid/2-methoxyf enox,y/-benzyl7-morfolinu /1,6 g/, teplota tá-ní 140 až 170 °C /výtěžek 47,3 %/, jako směs diastereo-isomerů v přibližném poměru 1:1. Pomocí chromatografieprováděné podle příkladu 42 se získají dva odlišné diastereoisomery s teplotou tání |11 až 214 °C a 175 až 178 °C. -Analogicky se získají morfolinové deriváty nesubsti-tuované v poloze 4 uvedené v příkladu 20 s výjimkousloučenin, obsahujících chlor. Příklad 45
Ke 3,23 g sodné soli 2-hydroxy-3-fenyl-3-/2-metho-xyfenoxy/-1-nitropropenu rozpuštěné v 50 ml bezvodéhoTHP se přidá při 0 °C 16,7 g ethylbromacetátu. Po 2 ho-dinách při 0 °C se pak směs míchá při teplotě místnosti48 hodin.
Směs se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem.Organické extrakty se promyjí vodou, suší nad síranemsodným’ a zahustí do sucha. Zbytek se dělí sloupcovou chromatografií na silikagelu./mobilní fáze: ethylacetát/cyk-lohexan 1/1/, získá se 2,79 g 2-ethoxykarbonylmethyloxy- 3-fenyl-3-/2-methoxy-fenoxy/-1-nitropropenu /olej/. Vý-těžek 70
Analogicky se připraví všechny nitropropenové de-riváty vhodné jako meziprodukty pro přípravu sloučeninpodle příkladu 44. Příklad 46 3,35 g N-/2-chlor-ethyl/-2-hydroxy-3-fenyl-3-/2-methoxy-fenoxy/-propylaminu se rozpustí ve 40 ml bezvodé-ho THF při -10 °C. -65- Při této teplotě se pomalu přikape směs 6,07 ml15% butyllithia v hexanu. Po asi 2 hodinách při -10 °Cse teplota pomalu nechá vystoupit na teplotu místnostia směs se míchá dalších 20 hodin za těchto podmínek apak se zahustí do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylethe-ru, zfiltruje a filtrát se opět zahustí do sucha. Zbytekse převede.na hydrochlorid. zpracováním s plynným HCL vethyletheru.
Po krystalizaci ze směsi isopropanolu a velmi ma-lého množství ethyletheru. Získá se tak hydrochlorid -/2-methoxy-fenoxy/-benz.yl7-morf olinu /1,2 g/,teplota tání 112 až 170 °C /výtěžek 35,7 %/ jako směsdiasteroisomerů.Chromatografickým dělením jak je popsá-no v příkladech 42 a 44 se získají dva rozdílné diaste-reoisomery, mající teplotu tání 211 až 214 °C a 175 až178 °C.
Analogicky.se připraví všechny sloučeniny uvedenév příkla ech 17, 19 a 20. Příklad 47 K roztoku N-chlor-acet.yl-3-fenyl-2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-propylaminu /3,49 g/ v bezvodém THF /35ml/ se pomalu za míchání při -5 °C přikape molárníroztok diboranu v tetrahydrofuranu /15 ml/. Směs se opětmíchá za chlazení 2 hodiny a pak 16 hodin při teplotěmístnosti. Směs se opatrně rozloží malým množstvím 99°ethanolu, zahustí se do sucha při teplotě pod 20 C.Získá se N-/2-chlorethyl/-3-fenyl-2-hydroxy-3-/2-methoxy·fenoxy/-propylamin /3,35 g, 100%//olej/.
Použije se přímo jako při konverzi popsané v před-cházejícím příkladu.
Analogicky se připraví všechny N-/2-chlorethyl/-propyl aminy vhodné jako meziprodukty pro přípravu slouče-nin podle příkladu 46. -66- Příklad 48
Směs 2,73 g 3-fenyl-2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-propylamínu v 50 ml methylenchloridu a 0,56 g NaOHv 15 ml vody se míchá při 0 °C. 2a intenzivního míchá-ní se přikape^lměsi během 30 minut, opět při 0 °C, 1,58g chloracetylchloridu ve 2 ml methylenchloridu. Po při-dávání se v míchání pokračuje při 0 °C 30 minut. Vrst-vy se oddělí a vodná fáze se extrahuje CHgClg. Organic-ké extrakty se spojí a promyjí vodou, suší nad.síranemsodným a odpaří do sucha. Získá se 3,49 gN-chloracetyl-2-hydroxy-3-fenyl-3-/2-methox.y-f enoxy/-propyl aminu /o-lej/. Výtěžek 100 %. .Analogicky se připraví všechny meziprodukty vhodnéjako výchozí materiál pro přípravu sloučenin z příkladu 47. Příklad 49 0,82 g 2-hydroxy-3-fenyl-3-fenoxypropylaminu semíchá při 0 °C se 0,654 g-ethylengl.ykoldimethynsulfohátuve 20 ml bezvodého benzenu. Tyto podmínky se udržují20 hodin:. Opět při 0 °C, za chlazení a silného mícháníse přikape? k suspenzi 3,65 ml 15# butyllithia v hexanu.Směs se udržuje při 0 °C 2 hodiny a pak při teplotě míst-nosti 20 hodin. Ke směsi se opatrně přidá několik kapekvody? , směs se pak odpaří do sucha. Přidá se ke zbytkumalé množství vody a směs se pak extrahuje: ethylacetá-tem. Organická fáze se promyje vodou, suší se nad síra-nem sodným a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí vethyletheru- a převede sena hydrochlorid zpracováním salkoholickou HC1 a po dvou. krystalizacích ze směsi iso-propanolu a malého množství ethyletheru se získá 0,50 ghydrochloridu 2-/°^-fenoxy-benzyl/-morfolinu, teplotatání 140 až 170 °C. Výtěžek 49,4 %. .Analogicky se připraví všechny sloučeniny uvedenév příkladech 17, 19 a 20. -67- Příklad 50 K roztoku 2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy-3-fenyl-propylaminu /10 g/ v bezvodém dimethylformamidu./150 ml/,se při teplotě místnosti přidá 55% NaH/1,75 g/. Po 1 ho-dinovém míchání se najednou přidá roztok 2-chlor-l-jod-ethanu /7 g/ v dimethylformamidu /50 ml/. Teplota seudržuje na 50 °C po 1 hodinu, pak se přidá uhličitan sod-ný /5,82 g/ a směs se udržje při 50 °C další 3 hodiny.Směse se pak nalije do vody a extrahuje ethylacetátem.
Po standardním zpracování se získá 2-/“-/2-methox.y-fenoxy/-benzyl7-morfolin /6,24 g, 57%/ jako transpa-rentní olej. HC1 t.t. 140 až 170 °C. Podobně se připra-ví všechny sloučeniny uvedené v příkladech 17, 19 a 20. Příklad 51
Ke 3 g 2-/^ -/2-aminofenoxy/-benzyl7-4-methylmor-folinu rozpuštěnému ve 30 ml acetonitrilu se přidá 4.ml37% vodného formaldehydu a pak 1 g NaBHgCN. V míchání sepokračuje: 30 minut při teplotě místnosti a pak se přidádo neutrální reakce ledová kyselina octová. Směs se mí-chá 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se od-straní za vakua, zbytek se alkalizuje a extrahuje chloro-formem. Chloroform se promyje vodou do neutrální reakce.Směs se suší a odpaří za sníženého tlaku. Zbylý olejse vyjme.do ethanolu, ke kterému se přidají 2 ml 18$alkoholického HC1. Zředěním diethyletherem se vyvolásrážení 2,67 g 2-/"°^ -/2-N,N-dimethylamino-fenoxy/-ben-zyl/-4-methyl-morfolin-monohydrochloridu /výtěžek 74 %/.IR^max /CHCiy 2700 cm"1 /NH+/. Příklad 52 K roztoku 6,5 g 2-/"^-/2-nitro-fenoxy/-benzyl7-4-methyl-morfolinu ve 200 ml absolutního EtOH se přidá0,7 g palladia na uhlí /5%/ a směs se hydrogenuje? při0,25 MPs 0,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje, roztok seodpaří do sucha a zbytek- olej- se převede na hydrochlo-riď alkoholickým HC1. Krystalizací ze EtOJJc/EtOH se získá -68- 5,1 g monohydrochloridu 2-rv -/2-amino-fenoxy/-benz.yl7- 4-rffl.ethyl-morfolinu. Výtěžek 76 IR') max /KBr/ 3400 c®"1 /NH2/, 2700 ctn~1/NH+/. Příklad 53 K roztoku 4,5 g 2-/7/ -/2-hydroxy-fenoxy/-benzyl7- 4-methyl-morfolinu v 70 ml bezvodého DMP se přidá 2,2 guhličitanu draselného a při teplotě místnosti se pomalupřikape· 1 ml CH^ď· Po ukončení přidávání se míchá 5 hodinpři 55 °C. Směs se nalije do 700 ml chladné vody a ex-trahuje ethyletherem. Po promytí vodou nasycenou NaCla dehydrataci síranem sodným se etherové extrakty zahus-tí na malý objem, Ke zbytku se přidá 18% alkoholický HC1,Získá se 4 g. hydrochloridu 2-/7K -/2-methoxy-fenoxy/-benzyl7-4-methyl-morfolinu, t.t. 67 až 90 °C /rozkl.//výtěžek 76 %/, IR max /KBr/: 2820 cnTVoCHy', 2700 cm"1/NH+/. Příklad. 54 K roztoku 15 g hydrochloridu 2-/V -/2-amino-fenoxy/-benzyl7-4-methyl-morfolinu v 50 ml vody se přidá 18,5ml 23% HC1. Směs se ochladí na 0 °C a pak se k ní poma-lu za míchání přidá roztok 3,45 g dusitanu sodného ve20 ml vody. Po 20 minutách se teplota nechá vystoupit nateplotu místnosti. Směs se zahřívá na vodní lázni na 40 °Ctak dlouho, dokud se vyvíjí dusík. Extrakce se provedechloroformem po úpravě pH na hodnotu 9. Organické extrak-ty se suší a odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v 5 mlabsolutního ethanolu. Přidá se 9 ml 20% ethanolického HC1.Zředěním malým množstvím eth.yletheru se vysráží hydro-chlorid 2-/" &amp; -/2-hydroxy-fenoxy/-benzyl7-4-methyl-morfolinu /4,65 g/. Výtěžek 31 %· IR^max /KBr/: 3500 cm"1 /OH/, 2700 cm"1/NH+/. Příklad 55
Ke 5,1 g 2-/-/, -/2-nitro-fenoxy/-benzyl7-4-methyl-morfolinu rozpuštěnému v 70 ml bezvodého toluenu se při-dají 3 ml ethylchlorkarbonátu a směs se refluxuje 24 ho-din. Pak se odpaří do sucha a získá se tak 5,9 g oheje,který se vyjme do 15 ml S% alkoholického HC1 a refluxu-je se 4 hodiny. Po odpaření do sucha se zbytek vyjme, do50 ml vody a extrakce se provede ethyletherem» Po pro-mytí nasyceným roztokem HaCl a dehydrataci síranem sod-ným se etherové extrakty zahustí na malý objem. Přidánímalkoholického HC1 /18% v absolutním EtOH/ se vyvolásrážení 3,5 g: hydrochloridu 2-/”ť\ -/2-nitro-fenoxy/-benzy17morřolinu. Výtěžek 68 %. IRsJmax: 2800 cm”1/NH/, 1525 cm~1/N02/.
Podobně se připraví sloučeniny z příkladu 20. Příklad 56
Roztok 4-benzyl-2- Γ*-/2 -methoxy-fenoxy/-benzyl7-morřolinu /5 g/ v 99% EtOH /150 ml/ a HC1 /6 ml/ se re-dukuje 4 hodiny při teplotě místnosti /katalyzátor palla-dium na uhlí/ . Směs se pak zfiltruje, suší psd vakuem arozdělí na sloupci silikagelu /mobilní fáze: CHCl^íMeOH:HH^0H= 170:30:2/. Získá se 2-/"^ -/2-methoxy-fenoxy/-feen-zyÍ7-morfolin /2,1 g, výtěžek 54,7%/ jako transparentníolej. HC1 t.t. 140 až 170 °C.
Aialogicky se připraví morfolinové deriváty uvedenév příkladu 20 s výjimkou těch, které obsahují nitrosku-pinu a chlor. Příklad 5 7
Roztok 4-benzyl- -/2- methoxy-fenoxy/-benzylý- morfolinu /5 g/ v benzenu /70 ml/ s ethylchlorformiátem/1,23 ml/ se refluxuje- 5 hodin. Rozpouštědlo se odpařía zbytek se zahřívá na teplotu refluxu 2 dny s 10% KOH/70 ml/ v MeOH roztoku. Směs se odpaří do sucha a zbytekse rozdělí mezi ethylether a vodu. -70-
Voda se extrahuje čerstvým etherem. Provede se puri-fikace kyselina-báze za použití etheru jako extrakčníhorozpouštědla. Sušením nad síranem sodným, filtrací aodpařením za vakua se získá 2-/V -/2-methoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin /2,4 g, výtěžek 60 %/ jako směs diaste-reoisomerů. HC1 t.t. 140 až 170 °C. Podobně se připravívšechny sloučeniny uvedené v příkladu 20. Příklad 58 K roztoku 1,23 g LiALH^ v 50 ml EtgO se přikape 6,8 g 4-benzyl-j/_Jv -/2-methoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin-5-onurozpuštěného ve 100 ml bezvodého Etp a 30 ml bezvodéhotetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá dva dny při tep-lotě místnosti a pak se přeruší reakce pomocí HgO/NaOH/
HgO a odfiltruje. Pevná látka se promyje hodkým tetrahydro-furanem a filtrát se suší nad síranem sodným a pak seplně vysuší za vakua, získá se tak 4-benzyl-2-/~^ -/2-methoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin /4,9 g, výtěžek 78 %/,jako transparentní olej. dialogicky se připraví 4-benzyl-2-/S< -/2-ethoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin jakož i sloučeniny z příkladů17, 19 a 20 s výjimkou těch, které obsahují chlor. Příklad 59 K roztoku N-benzylamino-2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-fenyl-pr opyl aminu /3,5 g/ v CHgClg /80 ml/jje přidáWaOH /0,6 g/ a vodgt /16 ml/ při 0 °C. Směs se ochladí na-50 °C a přikape se chloracetylchloriď /1,1 ml/ zředěnýv CHgClg /10 ml/. Organické extrakty se spojí a promyjínasyceným roztokem NaCl, sušení se provede nad síranemsodným a roztok se pak odpaří do sucha, získá se N-benzyl-N-chloracetyl-2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-fenyl-pro-pylamin /4,0 g, výtěžek 93 %/ jako olej, chromatografic-k.y čistý, který se použije jako takový. -71- 2,5 g tohoto produktu se rozpustí v aimethylsulfo-xidu /10 ml/,potom se přidá 55% NaH /0,275 g/,po 1,5 ho-dině při teplotě místnosti se směs nalije do vody a ex-trahuje se EtOAc.
Organický extrakt se promyje několikrát vodou, sušínad. síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 4-benzyl-2-Z$&amp; -/2-methoxy-fenoxy/-benzyl7-morřolin-5-on /2,2 g,výtěžek 94 %/.
Podobně se připraví 4-benzyl-2~£X -/2-ethoxy-fenoxy/benzyl7-morfolin-5-on jakož i 4-benzylové deriváty vhodnépro přípravu sloučenin podle příkladu 20 podle postupuz příkladů 56 a 57. Příklad 60 a/ K roztoku 2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-fenyl-propylaminu /6 g/ v CHgClg /70 ml·/ se přikape roztok NaOH/1,3 g/ a vody /40 ml/· Dále se přikape benzoylchlorid/3,6 ml/ rozpuštěný v CH2C12 /20 ml/ při 0 °C. Směs semíchá 30 minut, organická vrstva se oddělí a vodná fázese extrahuje CHgClg. Spojené organické extrakty se promy-jí nasyceným vodným roztokem NaCl, suší se nad síranemsodným a pak se roztok odpaří do sucha, získá se N-benzoyl·amino.2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-fenyl-propylamin/8,1 g, výtěžek 98 %/ jako olej. b/ K roztoku LÍÁLH4 /16,3 g/ v bezvodém Et20 /1000 ml/se přidá roztok oleje získaného postupem uvedeným pod1 a/tohoto příkladu /81 g/ v bezvodém EtgO /1500 ml/ a směsse udržuje pod refluxem 12 hodin. Po normálním zpracová-ní a čištění kyselina-báze s EtgO jako rozpouštědlem a poodpaření do sucha se získá N-benzylamino-2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-fenyl-prop.ylamin /35 g, výtěžek 45 %/,ve směsi diastereoisomerů /bezbarvý olej/. -72-
Aialogicky se připraví N-benzylamino-2-hydroxy-3-/2-ethoxy-f’enoxy/-3-f'enyl-pr’opylomin jakož i N-benzyl-aminoderiváty vhodné pro přípravu sloučenin z příkla-du 59. Příklad 61
Tablety o hmotnosti 200 mg se připraví, kde kaž-dá obsahuje 25 mg účinné složky, způsobem popsaným dále:
Složení pro 10000 tablet/ 2-^"ck -/2-methoxy-fenoxy/- benzyl7-morfolin 250 g laktoza , 1,230 g kukuřičný Škrob 450 g talek /práškovaný/ 50 g stearát hořečnatý 20 g 2-/ ~/2-methoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin, lak-toza a polovina kukuřičného škrobu se smísí, prošijísítem 0,55 mm mesh, 30 g kukuřičného škrobu se dispergu-je v 300 ml horké vody. Směs prášků se granuluje se zís-kaným slizem škrobu. Granulát se suší a protlačí sítem 1,4 mm mesh. Přidá se zbytek Škrobu a také talek a stearáthořečnatý. Pečlivě se promísí a hmoty se slisuje dotablet o průměru 8 mm. Přiklaď 52 Připraví se tablety o hmotnosti 200 mg a obsahu- jící každá 25 mg účinné složky: složení pro 10000 tablet/: IT-methyl-2-methoxy-3-/2- ethoxy-fenoxy/-3-fenyl-propylamin 250 g laktoza 1,230 g kukuřičný škrob;· 450 g talek /práškovaný/ 50 g stearát hořečnatý 20 g
Tablety se připraví jak je popsáno v příkladu 61.

Claims (11)

  1. -73- PATENTOVÉ Ν i R Ο Κ Υ , ΛΑ3Γ20 γjÁ^.3 IV, > Jod-j ovvc
    kde ........ n.a n^ jsou nezávisle na sobě 1,2 nebo 3, každá.skupina R a Rp které mohou být stejné nebo roz-dílné, je vodík, halogen, halogen-C^-Cg-alkyl, hydroxyl,CpCg-alkoxyl, C^-Cg-alkyl, popřípadě substituovaný,aryl-CpCg-alkyl popřípadě substituovaný, aryl-C^-Cg-alkoxyl, popřípadě substituovaný, -NOgy -N -R^ , kde Rr R^ a Rg jsou nezávisle na sobě CpCg-alkyl, nebo dvě sou-sedící R skupiny nebo dvě sousedící R^ skupiny spolutvoří radikál -O-CH^-O—, R£ je vodík, popřípadě substituovaný, nebo aryl-Cj-Cg-alkyl, každá ze skupin R^ a R^, které mohoubýt stejné nebo rozdílné, je vodík, C^-Cg-alkyl popřípa-dě substituovaný, C2~C^-alkenyl, C2-C^-alkinyl, aryl-CpC^-alkyl popřípadě substituovaný, C^-C^-cykloalkyl popří-padě substituovaný, nebo R^ a R^ s atomem dusíku, kekterému jsou připojeny, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný -74- nasycený nebo nenasycený, popřípadě substituovaný, hete-romonocyklický zbytek, popřípadě obsahující další hete-roatomy patřící do skupiny O,S a N,nebo &amp; ^2 a ^4 tvoří spolu skupinu -C^-CHg- a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n a n^ nezávisle na sobě |§ou 1 a 2, každá ze skupinR a. Rj je, nezávisle na druhé, vodík, methoxy,ethoxy, chlor,trifluormet jyl nebo dvě sousedící R skupiny spolu tvo-ří, zbytek -O-CHg^O-, R je vodík nebo methyl, jedna zeskupin R^ a R^ je vodík a druhá je methyl jakož i její farmaceuticky přijatelné sole.
  3. 3. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde n a n^jsou nezávisle na sobě 1 nebo 2, každá ze skupin R a R^ jenezávisle na druhé vodík, methoxy,ethoxy, chlor, trifluor-methyl nebo dvě sousedící R skupiny tvoří zbytek. -O-CHg-O-,Rg a R^ spolu tvoří zbytek -CHg-CHg- , R^ je vodík,methyl nebo isopropyl a její farmaceuticky přijatelné sole.
  4. 4. Sloučenina ze skupiny, zahrnující 2-/Λ-fenox.y-benzyl/-morfolin, -/2-methoxy-f enoxy/-benz.yl7-morfolin, 2-/V -/3-methoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin, -/4-methoxy-f enoxy/-benz.y 17-morfolin, 2-/~-/2-ethoxy-f enoxy/-benzyl7-morf olin, -/4-chlor-fenoxy/-benzyl7-morfolin, 2-/”-/3,4-methylendioxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin, 2-/“^ ~/2-methoxy-fenoxy/-2-methoxy-benzyl7-morfolin, 2-/"^ - /2-ethoxy-f enoxy/-2-methoxy-benzyl7-morf olin, 2-r^ -/2-ethoxy-fenoxy/-4-ethoxy-benzyl7-morfolin, 2-,/TA -/4-chlor-fenoxy/-4-ethoxy-benzyl7-morfolin, 2-Z“^ -/2-me thoxy-fenoxy/-4-e thoxy-benzyl7-mo rfolin, 2-/"ok -/2-methoxy-fenoxy/-2-chlor-benzy17-morfolin, 2-/"íA -/2-ethoxy-fenoxy/-2-chlor-benzyl7-morfolin, -75- 2-/ -/2-methoxy-fenoxy/-3-chlor-benzyl7-morfolin, 2-Z” -/2-ethoxy-fenoxy/-3-chlor-benzyl7-morfolin, 2-/“'l -/2-ethoxy-fenoxy/-4-chlor-benzy 17-morfolin, 2-/”c\ -/2-methoxy-fenoxy/-4-chlor-benzy17-morfolin, 2-/~-/2-methoxy-fenoxy/-4-trifluormethyl-benzyl7-morfolin,2-/7 A-/4-ethoxy-fenoxy/-4-trifluormethyl-benzyl7-morfolin,2-/-^ -/2-methoxy-fenoxy/-3,4-dichlor-benzyl7-morfolin, 2-/“-/2-ethoxy-fenoxy/-3,4-dichlor-benz.yl7-morfolin,a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Sloučenina vybraná ze skupiny, zahrnující 4-methyl-2-/"Vi -/2-methoxy-fenoxy/-benzy17-morfolin,4-methyl-2-/"0( -/2-ethoxy-fenoxy./-benzyl7-morfolih,4-methyl-2-Z”{Á -/24methoxy-fenoxy/-3-chlor-benzyl7-morfolin,4-methyl-2-/*W -/2-ethoxy-fenoxy/-3-chlor-benzyl7-morfblin,4-methyl-2-/"ck -/2-ethoxy-fenoxy/-4-chlor-benzyl7-morfolin,4-methyl-2-/”cK -/2-methoxy-fenoxy/-4-chlor-benzyl7-morfolin,4-methyl-2-/"ťA -/2-methoxy-fenoxy/-4-trifluormethyl-benzyl7-morfolin, 4-methyl-2- &amp; -/2-ethoxy-fenoxy/-4-trifluormethyl-benzyl7-morfolin, a jejich farmaceuticky přijatelné sole·
  6. 6. Sloučenina vybraná ze skupiny, zahrnující 4-isopropyl-2-/~<^ -/2-methoxy-fenocy/-benzyl7-morfolin,4-isopropyl-2-Z&amp;3\ -/2-ethoxy-fenoxy/-benzyl7-morfolin,4-isopropylí^2^'/2“methoxy-f enoxy/-3-chlor-benzy 17-aorf olin,4-isopropyl-2-/"X -/2-ethoxy-fenoxy/-3-chlorbeznyl7-morfolin, 4-isopropyl-2-Z"X -/2-ethoxy-fenoxy/-4-chlor-benzy17-morf olin, 4-isopropyl-2-/“U -/2-methoxy-f enoxy/-4-chlor-benzy 17-morf olin, 4-isoprqpyl-2-/”&amp; -/2-methoxy-fenoxy/-4-trifluormethyl-benzyl7-morfolin, -76- 4-isopropyl-2-/” \ -/2-ethoxy-f enoxy/ -4-trifluormethyl-benzyl7-morfolin a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
  7. 7. Sloučeniny vybraná ze skupiny, zahrnující N-methyl-2-hydroxy-3-fenoxy-3-fen.yl-propylamin, N-me thyl-2-hy droxy-3-/2-me thoxy-f enoxy/-3-fen.yl-propyl aminN-methyl-2-hydroxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-fenyl-propylamin,N-methyl-2-h,ydroxy-3-/4-chlor-f enoxy/-3-fenyl-propylamin,N-methyl-2-hydroxy-3-/3,4-methylendioxy-fenoxy/-3-fe-nyl-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/2-chlor-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/2-chlor-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-hydrox,y-3“/2-methoxy-fenoxy/-3-/3-chlor- fenyl/-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/3-chlor-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/4-chlor-fen.yl/-propylamin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-ethoxy-fenox,y/-3-/4-chlor-f enyl/-propylemin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/4-trifluor-me th,yl/enyl/-propyl amin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/4-trifluor-f enyl/-prop,yl amin, N-methyl-2-hydroxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/3,4-dichlor-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-h.ydroxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/3,4-dichlor-fenyl/-propylamin a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
  8. 8. Sloučeniny vybrané ze skupiny, zahrnující N-methyl-2-methoxy-3-fenoxy-3-fenyl-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-feny1-pro-pylamin, -77- N-methyl-2-methoxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-fenyl-pro-py 1 amin, N-methyl-2-methoxy-3-/4-ehlor-fenoxy/-3-fenyl-proTpylamin, N-methyl-2~methoxy-3-/3,4-methylend.ioxy-f enoxy/-3-f enyl-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-fenoxy-3-/2-chlor-fenyl/Z-propyl-amin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-methoxy-fenox.y/-3-/2-chlor-fenyl/ propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/2-chlor-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-methcxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/3-chlor-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/3-chlor- fenyl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy~3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/4-chlor-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/4-chlor-fenyl/-propylamin, N-methyl-2~methoxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/4-trifluor-methyl-fenyl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3-/2-ethoxy-fenoxy/-3-/4-trifluor-m athy1-fenyl/~propy1amin, ^τ-methyl-2-methoxy-3-/2-methoxy-fenoxy/-3-/3,4-dichloΓ- fenyl/-propylamin, N-methyl-2-methoxy-3“/2-ethoxy-fenoxy/-3-/3,4~dichlor-fenyl/-propylamin jakož i jejich farmaceuticky přijatelné sole.
  9. 9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí podle kteréhokoliv z předcházejícíchnároků, vyznačující se tím, že zahrnujea/ redukci sloučeniny obecného vzorce II -78-
    kde η,π1, R,R^ a R2 ma3^ význam uvedený v nároku 1, zavzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R^ a ^4 jsouoba vodík a R,R^,n,n^ a Rg mají výše uvedený význam,nebo b/ redukci sloučeniny obecného vzorce III
    kde n,np R,R1,R2,R^ a R^ mají výše definovaný význam vnároku 1, nebo c/ redukci sloučeniny vzorce IV
    kde n,n^ a R2 mají výše definovaný význam a R a R^ majívýše uvedené významy mimo -NOg, nebo její soli, zavzniku sloučenin obecného vzorce I, kde n,n^ a R2 majívýše definovaný význam, R a R^ mají výše uvedené významy -79- s výminkou -NOg a R^a R^ jsou obs vodík, nebod/ reakci sloučeniny obecného vzorce V
    kde n,n^, R a R^ nají výše definovaný význan, s aminemobecného vzorce HNR^R^, kde R^ a R^ nají výše definova-ný význam, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde1^2 ΐθ vodík, n,n^, R,R^,R^ a R^ mají výše definovanývýznam s výjimkou toho, že R^ tvoří spolu s R2 radikál-CE^-CBuj-, nebo e/ redukci sloučeniny obecného vzorce VI
    11 o kde n,n^ ,R,R^ a R^ nají výše definovaný význan a Z je ^CH2 nebo 0=0, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kdeRg a R^ spolu tvoří radikál -CH^-CHg- a n,n^,R,Rj a R^mají výše definovaný význam, nebo -80- f/ redukční cyklizaci sloučenin obecného vzorce VII
    O
    COORa kde η,ηρΗ a R^ mají výše definovaný význam, Rg jeCj-Cg-alkyl, jeden z Rg a Rq je vodík a druhý je -C=Iínebo Rg a R^ spolu tvoří zbytek ^CH-NOg, za vzniku slou-čenin obecného vzorce I, kde n,npR a R^ mají výše defi-novaný význam, Rg a R^ spolu tfoří zbytek -CH^-CH^-a R^ je vodík, nebo g/ c.yklizaci sloučenin vzorce VIII
    kde n,npR,R^ a R^ mají výše definovaný význam, X jehydroxy nebo halogen, nebo zbytek reaktivního esteru al-koholu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Rg aR4 spolu tvoří radikál -CHg-CHg- a n, n1,R,R1 a R^ majívýše uvedený význam, nebo -81- /Ε,4, h/ reakci sloučeniny obecného vzorce IX
    /IX/ kde n,n^,R,R^ a Ry mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce X Y-CH2-CH2-Y /X/ kde každá ze skupin Y, které jsou stejné nebo rozdílné,je halogen nebo zbytek reaktivního esteru alkoholu, zavzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R2 a R^ spolutvoří radikál -CHg-CHg- a n,n^ ,R,R.| a R^ m®jí výše uve-dený význam a je-li to žádoucí převedení sloučeniny vzorceI na jinou sloučeninu vzorce I a/nebo je-li to žádoucí,převedení sloučeniny vzorce I na sole, nebo získánívolné sloučeniny ze soli a/nebo, je-li to žádoucí, roz-štěpení směsi isomerů na jednotlivé isomery. 10« Způsob podle nároku 9 v podstatě tak, jak jepopsán v kterémkoliv z příkladů 1 až 4, 10,17 až 20, 27, 30, 33, 39, 42, 44, 46, 49 až 58 a 60.
  10. 11. Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl podlenároku 1, připravená způsobem podle nároku 9 nebo 10.
  11. 12. Farmaceutický přípravek, vyznačujícíse t í m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv znároků 1 až 8 a 11 a farmaceuticky přijatelný nosič a/neboředidlo. -82- 12«, Přípravek podle nároku 12 v podstatě popsaný v pří-kladu 61 nebo 62. 13· Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako činidlo proti depresi. Vzorec pro ©notaci /1/
    /R./ 1 n /1/ i “^1 ΓΑΛ3Γ30VμΖΞίν:. ·»Λ jtd rivgn I S 6 ~ 0 o |
CS914133A 1978-01-20 1991-12-30 Substituted propanolamine and morpholine derivatives CS413391A3 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1944978A IT1093255B (it) 1978-01-20 1978-01-20 Derivati fenossialcanolaminici
IT1945078A IT1111676B (it) 1978-01-20 1978-01-20 Derivati della 2-fenossimetil-morfolina
IT3053378A IT1160301B (it) 1978-12-05 1978-12-05 Derivati fenossialcanolaminici
IT3053478A IT1160302B (it) 1978-12-05 1978-12-05 Derivati della 2-fenossimentil-morfolina
IT30535/78A IT1101724B (it) 1978-12-05 1978-12-05 Derivati morfolinici e fenossiprofanolaminici e procedimento per la loro preparazione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS413391A3 true CS413391A3 (en) 1992-05-13

Family

ID=27517788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914133A CS413391A3 (en) 1978-01-20 1991-12-30 Substituted propanolamine and morpholine derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4229449A (cs)
JP (1) JPS54148739A (cs)
AT (1) AT371813B (cs)
AU (1) AU525954B2 (cs)
BG (1) BG61056B2 (cs)
CA (1) CA1128942A (cs)
CH (1) CH650245A5 (cs)
CS (1) CS413391A3 (cs)
CY (1) CY1172A (cs)
DE (2) DE19875005I2 (cs)
DK (1) DK156565C (cs)
FI (1) FI71135C (cs)
FR (2) FR2442839A1 (cs)
GB (1) GB2014981B (cs)
HK (1) HK5783A (cs)
IE (1) IE47727B1 (cs)
IL (1) IL56369A (cs)
KE (1) KE3243A (cs)
MY (1) MY8400018A (cs)
NO (1) NO146953C (cs)
NZ (1) NZ189418A (cs)
SE (1) SE446727B (cs)
SI (1) SI7910096A8 (cs)
YU (1) YU42094B (cs)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226523A (en) * 1978-11-17 1980-10-07 Energy Conversion Devices, Inc. Imaging device
GB8419683D0 (en) * 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
GB2162517B (en) * 1984-08-01 1988-04-27 Erba Farmitalia Process for the preparation of 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
DE3546929B4 (de) * 1984-08-02 2006-02-09 Pharmacia Italia S.P.A. 1,2-substituierte Derivate von 3-Phenoxy-3-Phenylpropan
GB2167407B (en) * 1984-11-22 1988-05-11 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
GB8823405D0 (en) * 1988-10-05 1988-11-09 Erba Carlo Spa Aryloxy-arythio-heteraryloxy-heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
UA56257C2 (uk) * 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки
CA2304112A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 John Harrison Heiligenstein Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
CZ297346B6 (cs) 1998-04-09 2006-11-15 Pharmacia & Upjohn Company Pouzití reboxetinu pro výrobu léku k lécbe nervových poruch
US6586427B2 (en) * 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
IT1305322B1 (it) 1998-04-23 2001-05-04 Pharmacia & Upjohn Spa Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi
US6500827B2 (en) * 1998-05-08 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Drug combinations
EP1140788B1 (en) * 1998-12-29 2004-02-25 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Method for the preparation of aryl ethers
EP1459751B1 (en) * 1999-07-01 2005-09-14 Pharmacia & Upjohn Company LLC (S,S)-reboxetine for treating migraine headaches
ES2246485T3 (es) 1999-07-01 2006-02-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY LLC (s,s)-reboxetina para tratar la incontinencia.
AU2005220235B2 (en) * 1999-07-01 2007-05-10 Pharmacia & Upjohn Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same
US6387403B1 (en) 1999-09-15 2002-05-14 Alza Corporation Dosage forms and methods for providing effective reboxetine therapy with once-a-day dosing
EP1333835A1 (en) * 2000-10-31 2003-08-13 Head Explorer A/S The use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache
US20040034106A1 (en) * 2001-11-06 2004-02-19 Read Holly Ann Treatment of anxiety disorders
PT1455770E (pt) * 2001-11-30 2007-09-06 Lilly Co Eli Uso de inibidores de reabsorção da norepinefrina para o tratamento dos transtornos de tiques.
AU2003223579A1 (en) * 2002-04-18 2003-11-03 Pharmacia Corporation Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease
CN1674907A (zh) * 2002-08-14 2005-09-28 法玛西亚普强责任有限公司 瑞波西汀在治疗热潮红中的用途
US20040229849A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-18 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7417064B2 (en) * 2002-11-05 2008-08-26 Eli Lilly And Company 3-aryloxy/thio-3-substituted propanamines and their use in inhibiting serotonin and norepinephrine reuptake
AR042132A1 (es) * 2002-11-26 2005-06-08 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 2- hidroxi -3-(2- aril - 1, 1 - dimetiletilamino) propoxifenilo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para prepararla
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
CA2522666A1 (en) * 2003-04-18 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Combination therapies for chronic obstructive pulmonary disease (copd)
EP1708717B1 (en) * 2003-07-28 2011-10-05 Leslie Joe Dunaway Atomoxetine for treatment of allergic rhinitis and asthma
NZ545494A (en) 2003-09-12 2009-10-30 Pfizer Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
CA2538412A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Combination comprising an alpha-2-delta ligand and an ssri and/or snri for treatment of depression and anxiety disorders
US7491723B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) * 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) * 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US20050130987A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-16 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
US7402698B2 (en) * 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) * 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) * 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
AU2004305563C1 (en) 2003-12-11 2011-07-07 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
WO2005082869A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the preparation of aryl ethers
JP2007523153A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー アリールエーテルの製造方法
US7414052B2 (en) * 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
BRPI0510453A (pt) * 2004-04-30 2007-10-30 Warner Lambert Co composto substituìdos com morfolina para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
GT200600164A (es) 2005-04-22 2007-03-14 Derivados de dihidrobenzofuranos y usos de los mismos
CN101203218A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 惠氏公司 苯并呋喃基链烷胺衍生物和其作为5－ht2c激动剂的用途
EP2317316A3 (en) 2005-07-08 2011-06-15 Braincells, Inc. Methods for identifying agent and conditions that modulate neurogenesis
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
PA8720801A1 (es) * 2006-03-24 2008-11-19 Wyeth Corp Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento de la depresion
US20080020387A1 (en) * 2006-03-31 2008-01-24 Lawrence Donald G Biomarker-optimized adhd treatment
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
WO2008019431A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Brc Operations Pty Limited Method and compositions for simultaneously regulating memory and mood
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
GEP20125425B (en) 2006-10-18 2012-03-26 Pfizer Prod Inc Biaryl ether urea compounds
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
CN101613347B (zh) * 2008-06-23 2012-07-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 胺类化合物及其医药用途
JP5405571B2 (ja) * 2008-07-24 2014-02-05 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシフェニルメチル）ピロリジン化合物
US20100069389A1 (en) * 2008-09-06 2010-03-18 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of reboxetine
WO2010056939A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Theravance, Inc. Crystalline form of a 4-[2-(2-fluorophenoxymethyl)phenyl]piperidine compound
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2010120910A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Theravance, Inc. 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
CN102471258A (zh) * 2009-07-13 2012-05-23 施万制药 3-苯氧基甲基吡咯烷化合物
ES2495366T3 (es) 2009-07-21 2014-09-17 Theravance, Inc. Compuestos de 3-fenoximetilpirrolidina
WO2011085291A1 (en) 2010-01-11 2011-07-14 Theravance, Inc. 1 - (2 - phenoxymethylphenyl) piperazine compounds as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors
EP2550252B1 (en) * 2010-03-22 2015-05-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC 1-(2-phenoxymethylheteroaryl)piperidine and piperazine compounds
WO2012051103A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
WO2012075239A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1138405A (en) * 1966-12-28 1969-01-01 Ici Ltd Morpholine derivatives
BE759013R (fr) * 1969-11-17 1971-05-17 Ici Ltd Derives de la
GB1382526A (en) * 1972-08-11 1975-02-05 Ici Ltd Morpholine derivatives
GB1412546A (en) * 1973-08-08 1975-11-05 Ici Ltd Morpholine derivatives
GB1427097A (en) * 1973-10-18 1976-03-03 Ici Ltd Optically-active morpholine derivatives
GB1469410A (en) * 1973-12-17 1977-04-06 Christiaens Sa A Benzodioxole derivatives
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
GB1576216A (en) * 1975-01-29 1980-10-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-(7-indenyloxymethyl)-morpholine derivatives and process of producing them
CA1064927A (en) * 1975-01-29 1979-10-23 Yuji Kawashima Process of producing 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives
CA1085841A (en) * 1976-05-19 1980-09-16 Jean-Marie Ferland Aryloxy proplamines, their preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE19875005I2 (de) 2002-10-24
FI790177A (fi) 1979-07-21
SE7900498L (sv) 1979-07-21
FI71135B (fi) 1986-08-14
FR2430412A1 (fr) 1980-02-01
IE790107L (en) 1979-07-20
AU525954B2 (en) 1982-12-09
DE2901032C2 (de) 1996-05-30
IL56369A (en) 1984-05-31
FR2442839B1 (cs) 1984-07-27
AU4332779A (en) 1979-07-26
DK156565B (da) 1989-09-11
NO790205L (no) 1979-07-23
SE446727B (sv) 1986-10-06
GB2014981B (en) 1982-08-11
KE3243A (en) 1982-12-03
IE47727B1 (en) 1984-05-30
DE2901032A1 (de) 1979-08-02
FI71135C (fi) 1986-11-24
US4229449A (en) 1980-10-21
JPS6331455B2 (cs) 1988-06-23
NO146953C (no) 1983-01-05
IL56369A0 (en) 1979-03-12
CH650245A5 (de) 1985-07-15
CY1172A (en) 1983-06-10
FR2430412B1 (fr) 1987-06-26
NO146953B (no) 1982-09-27
MY8400018A (en) 1984-12-31
GB2014981A (en) 1979-09-05
NZ189418A (en) 1981-03-16
DK156565C (da) 1990-02-05
HK5783A (en) 1983-02-08
ATA40679A (de) 1982-12-15
SI7910096A8 (sl) 1996-10-31
YU42094B (en) 1988-04-30
FR2442839A1 (fr) 1980-06-27
BG61056B2 (bg) 1996-09-30
US4271160A (en) 1981-06-02
AT371813B (de) 1983-08-10
JPS54148739A (en) 1979-11-21
CA1128942A (en) 1982-08-03
DK22679A (da) 1979-07-21
YU9679A (en) 1983-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS413391A3 (en) Substituted propanolamine and morpholine derivatives
WO1996002525A1 (fr) Nouvelles piperazides derivees d&#39;aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
HUT66319A (en) Benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5073648A (en) 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivative and process therefor
AU2004222626B2 (en) Substituted p-diaminobenzene derivatives
MX2007002911A (es) Derivados de anilina sustituidos.
EP0659737A2 (en) Catecholamine surrogates useful as B3 agonists
FR2500450A1 (fr) Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
AU640310B2 (en) Novel derivatives of 2-propene 1-one
NO162113B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminforbindelser.
OA11918A (en) Monoamine reuptake inhibitors for treatment of cnsdisorders.
DK147068B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-naphthylmethyl-cinnamyl-aminderivater
FR2958291A1 (fr) Procede de preparation de derives d&#39;amino-benzofurane
JP2003128637A (ja) ジフルオロメチレン芳香族エーテル類
FR2804681A1 (fr) Compose antidiabetique et procede pour sa production
WO2008081477A1 (en) 3-aryloxy 3-substituted propanamines
KR20020069215A (ko) 신규한 치환기를 갖는 3환성 화합물
FI59999C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla cyklopropylmetylamino- 2-oxazoliner
KR20010021632A (ko) 티오펜 및 벤조티오펜으로부터 유도된 화합물, 그 관련용도 및 조성물
US2774770A (en) Sulfur-containing amines
FI67216B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,-ditiolanyl(2)- och 1,3-ditianyl(2)-foereningar
CH633552A5 (fr) Procede de preparation de nouveaux benzothiophenes.
JP2004514708A (ja) シクロヘキシル（アルキル）プロパノールアミン、製造方法ならびにそれを含む医薬組成物
DK147577B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl-bicyclooctan- eller -octenaminer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
NZ541945A (en) Substituted p-diaminobenzene derivatives