DK147068B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-naphthylmethyl-cinnamyl-aminderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-naphthylmethyl-cinnamyl-aminderivater Download PDF

Info

Publication number
DK147068B
DK147068B DK171577AA DK171577A DK147068B DK 147068 B DK147068 B DK 147068B DK 171577A A DK171577A A DK 171577AA DK 171577 A DK171577 A DK 171577A DK 147068 B DK147068 B DK 147068B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
general formula
naphthylmethyl
alkyl
acid
Prior art date
Application number
DK171577AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK171577A (da
DK147068C (da
Inventor
Daniel Berney
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH533576A external-priority patent/CH620896A5/de
Priority claimed from CH1618276A external-priority patent/CH625202A5/de
Priority claimed from CH92177A external-priority patent/CH625779A5/de
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of DK171577A publication Critical patent/DK171577A/da
Publication of DK147068B publication Critical patent/DK147068B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK147068C publication Critical patent/DK147068C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

( ^IXf? i
(19) DANMARK VlV
§„2) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 147068 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 1715/77 (51) Int.CI.3: C 07 C 87/29 (22) Indleveringsdag: 19 apr 1977 ? 07 C 91/28 C 07 C 93/14 (41) Alm. tilgængelig: 29 okt 1977 (44) Fremlagt: 02 apr 1984 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 28 apr 1976 CH 5335/76 22 dec 1976 CH16182/76 26 ]an 1977 CH 920/77 26 jan 1977 CH 921/77 (71) Ansøger: 'SANDOZ A.G.; CK-4002 Basel, CH.
(72) Opfinder: Daniel ‘Berney; CH.
(74) Fuldmægtig: Plougmann & Vingtoft Patentbureau (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-naph-thylmethyt-cinnamyl-aminderivater
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-naphthylmethyl-cinnamyl-aminderivater med den almene formel I
R1 R2 4
I I /=VR
CH - N - CH2- CH = CH-A
r6 *5 r7...
D
1 2 O hvor R betegner hydrogen eller C, ,-alkyl, R betegner C, ,-al- 0 456 0 kyl, C-^g-alkenyl eller Cg_g-alkynyl, og R , R , R og R , som f kan have samme eller forskellig betydning, hver for sig betegner t 3 2 147068 hydrogen, halogen, trifluormethyl, hydroxy, nitro, C^_3-alkyl eller C^_3-alkoxy, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf.
Forbindelserne med formlen I eksisterer i cis- eller trans-isomer-former. Begge de isomere former og blandinger deraf er omfattet af opfindelsens omfang.
I forbindelserne med formlen I kan R^ være hydrogen. Når er alkyl, som kan være ligekædet eller forgrenet, indeholder fortrinsvis 1-4 carbonatomer og er navnlig methyl.
2 Når R er alkyl, som kan være ligekædet eller forgrenet, indeholder denne gruppe fortrinsvis 1-4 carbonatomer og er navnlig methyl.
2 2 R kan også være alkenyl, f.eks. allyl. R kan også være alkynyl med 3-6, fortrinsvis 3 eller 4, carbonatomer.
4 7
Et hvilket som helst af symbolerne R - R kan betegne i) hydrogen, ii) halogen, iii) CF3, iv) OH, v) N02, vi) C^_3-alkyl eller vii) C^_3~alkoxy.
I nærværende beskrivelse betegner udtrykket "halogen" fluor, chlor eller brom, fortrinsvis (med mindre andet er angivet) fluor eller chlor.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I er ejendommelig ved, at
a) en forbindelse med den almene formel II
R1
^ 2 CH-NH-R
fi II
R6—F—ti- ^ r7 12 6 7
hvor R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel III
r4 3 U7Q68
x-ch2-ch=ch-III
R
4 5 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning/ og X betegner en fraspaltelig gruppe, eller 2
b) en gruppe R indføres i en forbindelse med den almene formel IV
R1 _ R4
CH - NH - CH - CH = IV
, æh ^ hvor R , R4, R^f R® og R7 har den ovenfor anførte betydning, eller c) til fremstilling af en cis-forbindelse med den almene formel la r1 r2 i Γ1 CH - N XC = C^sv· la I I i
c HH R
æh 1 7
hvor R - R har den ovenfor anførte betydning, en forbindelse med den almene formel V
R1 R2 v
i i . jnC
CH - N - CH2 - C = C (/ ^ R§— R7 147068 Ί 7 4 hvor R - R har den ovenfor anførte betydning, hydrogeneres, eller d) -til fremstilling af en trans-forbindelse med den almene formel Ib
R1 R2 H
I i CH - N Q a C Ib R7 H5 1 7
hvor R - R har den ovenfor anførte betydning, vand spaltes fra en forbindelse med den almene formel VI
R1 R2 r4 I I /TV"
CH - N - CH, - CH0 - CH-T Z') VI
*·-Μ - R7 1 7 hvor R - R har den ovenfor anførte betydning, hvorefter, om ønsket, en ved a) - d) vunden forbindelse omdannes til et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf.
Som ovenfor anført fører fremgangsmådevariant c) til de omhandlede forbindelser i overvejende cis-isomerform, medens fremgangsmådevariant d) fører til forbindelser, som overvejende forekommer i trans-isomerform. Den isomere form af de ved fremgangsmådevari-anterne a) og b) fremstillede produkter afhænger af udgangsmaterialets isomere form, og dette kan derfor vælges alt afhængig af den ønskede produktform.
Fremgangsmådevariant a) udføres hensigtsmæssigt i et inert opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol såsom ethanol, eventuelt i blanding med vand, et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen eller toluen, en cyclisk ether såsom dioxan eller et carb-oxylisk syre-dialkylamid, f.eks. dimethylformamid. Fremgangsmåden kan bekvemt udføres ved en temperatur beliggende mellem stuetem- 5 147068 peratur og reaktionsblandingens kogetemperatur, fortrinsvis ved stuetempetatur, og den udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. et alkalimetalcarbonat såsom na-triumcarbonat. Den fraspaltelige gruppe X i forbindelserne med formlen III er hensigtsmæssigt halogen, især chlor eller brom, en organisk sulfonyloxygruppe med 1-10 carbonatomer, f.eks.
Cl-10-' fortrinsvis ci-4-' alkylsulfonyloxy/ især methylsulfonyl-oxy, eller C^^-alkylphenylsulfonyloxy, f.eks. tosyloxy.
Fremgangsmådevariant b) kan udføres på en måde, som er sædvanlig for "alkylering" (udtrykket "alkylering" anvendes her til at 2 betegne indføring af en hvilken som helst hydrocarbylgruppe R ) af sekundære aminer, f.eks. ved direkte "alkylering" med et "alky-leringsmiddel", f.eks. et halogenid eller sulfat, eller ved reduktiv alkylering , især ved omsætning med et egnet aldehyd og påfølgende eller samtidig reduktion. Reduktiv "alkylering" udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol såsom methanol, og ved forhøjet temperatur, især ved reaktionsmediets kogetemperatur. Den påfølgende reduktion kan udføres med f.eks. et complext metalhydrid-reduktionsmiddel, f.eks. NaBH^ eller LiAlH^. Reduktionen kan også udføres samtidig med alkyleringen, f.eks. ved anvendelse af myresyre, der kan tjene både som reduktionsmiddel og som reaktionsmedium.
Fremgangsmådevariant c) udføres bekvemt i et inert opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol såsom methanol eller ethanol, et chloreret carbonhydrid såsom methylenchlorid, pyri-din eller en ester såsom ethylacetat. Hydrogeneringen kan udføres på sædvanlig måde, f.eks. ved anvendelse af en katalysator såsom palladium eller platin, hensigtsmæssigt på et bærestof såsom bariumsulfat eller calciumcarbonat. Katalysatoren kan også være delvis inaktiveret, f.eks. ved forbehandling med blysalte (Lindlar katalysatorer).
Fremgangsmådevariant d) kan hensigtsmæssigt udføres under anvendelse af et sædvanligt dehydratiseringsmiddel, f.eks. en uorganisk syre såsom saltsyre eller svovlsyre, en organisk syre såsom methan-, benzen- eller p-toluensulfonsyre eller anhydrider eller halogenider deraf. Fremgangsmåden kan hensigts- 6 147068 mæssigt udføres i et inert opløsningsmiddel, hvorhos der, når der som dehydratiseringsmiddel anvendes et syrehalogenid, kan anvendes et overskud deraf som reaktionsmedium. Der anvendes hensigtsmæssigt et syrebindende middel, f.eks. en tertiær amin såsom trialkylamin eller pyridin, og reaktionstemperaturen kan f.eks. ligge i området mellem -10 og +180°C. Fremgangsmåden kan også udføres under anvendelse af polyphosphorsyre. I dette tilfælde ligger reaktionstemperaturen bekvemt mellem 80 og 120°C, og der anvendes hensigtsmæssigt et inert opløsningsmiddel, en uorganisk syre såsom phosphorsyre eller en organisk syre såsom eddikesyre eller et overskud af polyphosphorsyren som reaktionsmedium.
De resulterende forbindelser med formlen I kan isoleres og renses på sædvanlig måde. Når fremgangsmåden fører til blandinger af isomere, kan de enkelte isomere adskilles på sædvanlig måde.
Om ønsket kan de frie baseformer omdannes til syreadditionssalte på sædvanlig måde eller omvendt.
Udgangsmaterialerne til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan f.eks. fremstilles ved nedenstående reaktioner: R1
11 l-Y
E7 C0 + H2H'R2 ->ΙΓ
VII VIII
Y = halogen ii) R^ E4 R6 f^V^I —CH=CH-CH=0 -
+ kJ
IX *5 X
7 147068 R1 4
I / reduktion_. IV
CH-N=CH-CH=CH —// y f.eks. complext ' I \—X hydrid såsom NaBH4 r6 *5 R7
XI
iii) 4 f/ Mannich v
HC=C—(/ ^)+11+ HCHO reaktions- V
\ —X,betingelser rd
XII XIII
iv) o r4 + 11 + XI11 reaktfons--> \ξπ/\ _ betingelser R“* f1 f S ^r4
CH - N - CH2 - CH2 - C-(/ ’y reduktion ^ VI
~*S0 - " 1 7 I de ovenfor anførte formler har R - R den ovenfor anførte betydning .
Disse processer kan udføres på sædvanlig måde.
Udgangsmaterialerne med formlerne III, VII, VIII, IX, X, XII, XIII og XV er enten kendte eller kan fremstilles ud fra tilgængelige materialer på sædvanlig måde.
8 147068 I fransk patentskrift nr. 2.158.263 er der beskrevet phenylsubsti-tuerede aminoalkoholer, der er antidepressivt virksomme; i dansk patentskrift nr. 106.378 er der beskrevet phenylsubstituerede sekundære aminer, som har coronardilaterende virkning; i dansk patentskrift nr. 121.367 er der beskrevet dibenzylsubstituerede sekundære eller tertiære aminer med antidespressiv virkning; og i tysk patentskrift nr. 609.151 er der beskrevet aminoalkoholer med to phenylsubstituenter, hvilke forbindelser er antiastmatisk og anæstetisk virksomme.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser adskiller sig 1) strukturelt fra de tidligere beskrevne forbindelser ved at være 1-naphthylmethyl-cinnamyl-aminderivater, og 2) virkningsmæssigt ved at have antimykotisk virkning.
Forbindelserne med formlen I er værdifulde, idet de har kemoterapeutisk virkning. Især er de værdifulde som antimycotiske midler, hvilket vises in vitro på forskellige familier og typer af mycetes, herunder Trichophyton quinkeanum, Aspergillus fumigatus, Microsporum canis, Sporotrychium schenkii og Candida albicans, i koncentrationer på f.eks. 0,1 - 100 ^,ug/ml, og in vivo i den eksperimentelle hud-mycosismodel på marsvin. I denne model inficeres marsvin ved subcutan applikation af Trichophyton quinkeanum. Forsøgsforbindelsen administreres én gang daglig i 7 dage begyndende 24 timer efter infektionen, enten ved lokal applikation ved at gnide forsøgsforbindelsen (optaget i polyethylenglycol) på hudoverfladen eller peroralt eller subcutant, idet forsøgsstoffet administreres som en suspension. Aktiviteten er vist efter lokal applikation i koncentrationer på f.eks. 0,1 - 5%, især på 0,1 - 0,5%. Den orale aktivitet er vist ved doser på f.eks. 50 - 100 mg/kg.
Ved en konventionel MIC-test (minimal inhiberende koncentration med seriefortynding) in vitro mod Trichophyton quinkeanum viste de ifølge nedenstående eksempler fremstillede forbindelser følgende MIC-værdier (i^ug/ml). (Når der er anført 2 eksempelnumre, angiver det samme forbindelse, blot fremstillet ved forskellige fremgangsmådevarianter).
9 147068
Mycet: Trichophyton quinkeanum
Eksempel nr. MIC-værdi yug/ml 1,26 1,56 5 1,56 4, 6 1,56 2b, 7 1,56 8 <1,56 9 6,25 10 25 11 $1/56 12 <1,56 13 <1,56 14 <1,56 15 <1,56 16 100 17 <1,56 18 1,56 19 1,56 20 50 21 1,56 22 1,56 23 1,56 3, 24 1,56 25 <1,56
En indiceret daglig dosis ligger hensigtsmæssigt i området mellem 500 og 2000 mg, hensigtsmæssigt administreret i deldoser på 125 - 1000 mg, 2 - 4 gange daglig eller som retardform.
Forbindelserne kan anvendes i fri baseform eller i form af kemoterapeutisk tolerable syreadditionssalte. Egnede syrer til saltdannelse omfatter uorganiske syrer såsom saltsyre og organiske syrer såsom naphthalen-1,5-disulfonsyre og fumarsyre (især til dannelse af hydrogenfumaratet).
Forbindelserne kan blandes sammen med sædvanlige kemoterapeutisk tolerable fortyndingsstoffer og bærestoffer og even- 10 147068 tuelt andre excipienser, og de kan administreres i sådanne former som tabletter eller kapsler. Forbindelserne kan alternativt administreres topisk i sådanne sædvanlige former som salver eller cremer. Koncentrationen af det aktive stof i sådanne topiske applikationsformer vil naturligvis variere alt efter den anvendte forbindelse, den ønskede behandling og administrationsformens natur. Der opnås almindeligvis tilfredsstillende resultater med koncentrationer på 0,05 - 5, især 0,1 - 1, vægtprocent.
De foretrukne forbindelser med formlen I foreligger i trans-form.
En forbindelse med særlig interessant aktivitet er den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler:
Eksempel 1.
Trans-N-(cinnamy1)-N-methyl-N-(1-naphthylmethy1)amin [fremgangsmådevariant a) ] .
Til en blanding af 1,42 g methyl(1-naphthyImethyl)amin-hydrochlorid, 2,89 g natriumcarbonat og 10 ml dimethylformamid sættes ved stuetemperatur dråbevis 1,25 g cinnamylchlorid. Efter 18 timers omrøring ved stuetemperatur filtreres blandingen, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen opløses i toluen og inddampes efter tørring over natriumsulfat, hvorved der fås den i overskriften nævnte forbindelse, kogepunkt 162 - 167°C (0,015 mm Hg).
Den frie base kan med isopropanolisk hydrogenchloridopløsning omdannes til hydrochloridformen, som efter krystallisation af propanol smelter ved 177°C.
Eksempel 2.
Trans-N-[3-(4-fluorphenyl)-2-propenyl]-N-methyl-N-(1-naphthyImethyl) amin [fremgangsmådevariant b)].
11 147068 a) Trans-N-[3-(4-fluorphenyl)-2-propenyl]-N-(1-naphthylmethyl)amin.
En blanding af 10 g 1-aminomethylnaphthalen, 9,55 g p-fluorcinnam-aldehyd og 150 ml benzen opvarmes til tilbagesvaling i en reaktionsbeholder, som er forsynet med en vandfraskiller, indtil der er fraskilt den teoretiske mængde vand. Blandingen afkøles og inddampes til tørhed. 5,78 g af den resulterende Schiff'ske base i 60 ml methanol blandes, efter opvarmning til 50°C, under kraftig omrøring portionsvis med 1,51 g fast natriumborhydrid, og blandingen koges under tilbagesvaling i 20 minutter.
Den resulterende blanding kan anvendes som sådan i næste reaktionstrin. Den i overskriften nævnte forbindelse kan imidlertid isoleres som en olie ved afdampning og fordeling af remanensen mellem vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og chloroform, tørring af den organiske fase og inddampning.
b) Trans-N- [3- (4-fluorphenyl) -2-prqpenyl]-N-methyl-N-(1-naphthylmettyl)amin.
i) Reaktionsblandingen fra trin a) koges under tilbagesvaling i 1 1/2 time efter tilsætning af 16 ml 37%'s vandig formaldehydopløsning. Blandingen afkøles og blandes portionsvis, i et isbad og under kraftig omrøring,med 7,6 g natriumborhydrid. Efter 4 timers forløb fordeles remanensen ved centrifugering mellem vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og chloroform. Den organiske fase tørres og centrifugeres, hvorved der fås den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie, hvis hydrochloridform smelter ved 191 - 206°C.
ii) 2,9 g af den fra trin a) resulterende olie koges under tilbagesvaling med 3,3 g 98 - 100%'s myresyre og 0,81 ml 37%'s vandig formaldehydblanding og inddampes i vakuum, og remanensen fordeles mellem chloroform og vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den vandige fase vaskes med saltvand, tørres og inddampes, hvorved der fås den i overskriften nævnte forbindelse, hvis hydrochloridform smelter ved 191 - 206°C.
12 147068
Eksempel 3.
Cis-N-[3-(4-chlorphenyl)-2-propenyl]-N-methyl-N-(1-naphthylmethyl) amin [fremgangsmådevariant c)].
a) N-[3-(4-chlorphenyl)propargyl]-N-methyl-N-(1-naphthylmethyl)amin.
15 g methyl(1-naphthylmethyl)amin, 12 g p-chlorphenylacetylen, 2,61 g paraformaldehyd og 1,1 g zinkchlorid koges under tilbagesvaling i 3 timer i absolut dioxan i fravær af vand. Blandingen inddampes, og remanensen fordeles mellem mættet vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning og chloroform. Den organiske fase tørres og inddampes, og råproduktet omkrystalliseres af ethanol, smeltepunkt 74 - 75°C.
b) Cis-N- [3- (4-chlorphenyl) -2-propenyl] -N-methyl-N- (1-naphthylnethyl)amin.
3 g N- [3- (4-chlorphenyl) propargyl] -N-methyl-N- (1-naphthylmethyl)amin opløses i 50 ml absolut pyridin. Opløsningen hydrogeneres under anvendelse af 150 mg 5%'s palladium/bariumsulfat, indtil den teoretiske mængde hydrogen er optaget. Katalysatoren frafiltreres, og blandingen inddampes. Den olieagtige remanens chromatografe-res over silicagel under anvendelse af benzen/ethylacetat i forholdet 9:1 som eluant, hvorved der fås den rene, i overskriften nævnte forbindelse, som efter krystallisation af ethanol/vand smelter ved 41 - 42°C.
Eksempel 4.
Trans-N-methyl-N-[3-(4-tolyl)-2-propenyl]-N-(1-naphthylmethyl) amin [fremgangsmådevariant d)].
a) Methyl-(1-naphthylmethyl)amin.
17,6 g l-chlormethyl-naphthalen i 40 ml absolut ethanol sættes dråbevis ved 0 - 5°C til 100 ml af en 33%'s opløsning af methyl-amin i absolut ethanol. Blandingen lades henstå natten over, hvorefter den inddampes. Remanensen optages i en ringe mængde chloroform, og vaskes med 100 ml IN natriumhydroxidopløsning 13 147068 og med vand. Den organiske fase tørres og inddampes til tørhed. Remanensen destilleres ved 0,01 mm Hg, hvorved der fås den i overskriften nævnte forbindelse som hovedfraktion, kogepunkt 85 - 87°C.
b) β- [Methyl- (1-naphthylmethyl) amino] ethyl- (4-tolyl) keton.
17,1 g methyl(1-naphthylmethyl)amin opløses i 200 ml methanol og efter hinanden tilsættes 10 ml koncentreret saltsyre, 13,4 g 4-tolylmethylketon og 100 ml 35%'s formaldehydopløsning. Blandingen koges under tilbagesvaling i 1 1/2 time under omrøring, afkøles, fortyndes med 1 liter vand, indstilles på alkalisk reaktion med 30%'s natriumhydroxidopløsning og ekstraheres udtømmende med chloroform. Den organiske ekstrakt tørres og inddampes til tørhed, og den olieagtige remanens opløses i petroleumsether og lades krystallisere i kulden, hvorved der fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 92 - 95°C.
c) 3-[Methyl-(1-naphthylmethyl)amino]-1-(4-tolyl)propan-l-ol.
Til en opløsning af 7,5 g β-[methyl-(1-naphthylmethyl)amino]ethyl--(4-tolyl)keton i 400 ml methanol sættes portionsvis ved stuetemperatur 1 g natriumborhydrid. Blandingen omrøres i 15 minutter, og opløsningsmidlet afdampes derefter. Den olieagtige remanens optages i chloroform og vaskes med vand. Den organiske fase tørres og inddampes til tørhed, hvorved der fås den rå, i overskriften nævnte forbindelse, som anvendes som sådan i næste trin.
d) Trans-N-methy 1-N- [3- (4-tolyl)-2-propenyl] -N- (1-naphthylmethyl) amin.
8,4 g 3-[methyl-(1-naphthylmethyl)amino]-1-(4-tolyl)propan-l-ol koges under tilbagesvaling og under omrøring i 300 ml 5N saltsyre i 1 1/2 time. Blandingen isoleres ved tilsætning af is, indstilles på alkalisk reaktion med 30%1 s natriumhydroxidopløsning og ekstraheres udtømmende med chloroform. Chloroformekstrakten tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed.
Den olieagtige remanens opløses i absolut ethanol og indstilles på sur reaktion med etherisk saltsyre. Efter tilsætning af ether fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 207 -211°C.
14 147068 På lignende måde som beskrevet i eksemplerne og under anvendelse af passende udgangsmaterialer i tilnærmelsesvis ækvivalente mængder kan de i nedenstående tabel anførte forbindelser med formlen I fremstilles: 15 g 147068 μ 0 <4-1 1 totflMtflmcnmmtnwtnMintflwwm Ϊί2
U CGGrtGGrtrtfiGCSCdGGc: S S
Φ n3a3(d(d(dnJn3(d(0(d(d(0idn5(dnJ(dtQOjw|CnS
g ^μμ^^μμμμμμμμΜΜί-ιΜΗ-ιΗ-ΗμίΜ O +)+)+)^^+)+)4->-Ρ·Ρ4-)·Ρ·Ρ+ΐ·Ρ·Ρ-Ρϋϋϋ·Ρ·Ρ
tø H
ftt .p
k£ HHHHHCNCNHCNHrH CNrOHH^H H
G C>)r-IVDCN'i)<TiOtX5LniHrHO<TlOOrHO"5f Ή G HHocricncnnoHcoooo<NooinH ror~ α. ΝΝΝΓ-ΐΓ-ΙΜΜΝΜΓΙΗΜΗΜίΝΓΝΙ Pi ΙΠ Γ' ΓΊΟΗ <ϋ “ * ^ rH , -μ ...... 1 1 1 1 ι 1 - 1
ψ Φ I I
φ (y1p-r-ir'nr'tn'S,rOVDCOVDr^OOr'OOH-H-H ϊ"· ευοοσ\οοσισιΜθΗΓ^^σίΓ^σισι,5ΐ,ΗΗΗΗΐΓ)Γ' WO (ΊΓΊι—IHr—IHCNOICNIi—IHHiHHHCNCN Ο Ο Ο-ι >— , ^j< 'S* aj g μ β ΦΝ'3·ΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦ<ι><ι>000Γ',<ϋ^ ΗιΗ ι—I ι—ί *—f ι—ί ι—( ι—ί —I ι—ί *—ί γ—ί γΗ ι—{ Γ-ί ι ί ι f ι ί Η +J φ Η Μ }-|ΗΗι—I i—li-IHi-IHrHr-lr-li-Ht-IHi-lr-j μ «—4 Μ ϋιαΦΦΦΦΦΦΦνΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦ
Og HH r-H i—I
H<D<Mi-lHCNr»lCMCNCNCSlCM01CNfMtNCNCNCNCMCNH(NH
(C tQ Φ Φ (U <U
rj u „ ι»·»*.*·^^^^^^^*»**^**** *-
IrHi—11—tiHHHrHHi—IrHCNi
^e! BBMaSBBffiMMiCIBBKliæliaBWSW
w m ro η η m ffi
Hvo W ffi ri a ϋ U
φ p$ KffiMtniuOKUlBinææKUUOOMiUlxiæK
η li I I I I
^ cm CVJ -a· M· CN "5Γ g|
rH
O
%i MBUJfiKIliiiiWKMWMWWWSSSWS*111 m ffi Η « H o rH 5 r
UUfeUO feUO h V
^ I | j j j ι ι ι II
<N CN
ro ro ro ro co ro ^ rororororoi^cororororoooroiii ro
NK SSSSSBsTSSSSS^gggBSSSSVS
s u S
W 1 δ «Ί
K
u "tf ææKMKMKa roKfflfflWffiWWWaEEKæ
W
u
I—I
0 g·
Φ Lnvor^co<T>oHCNro^,invor'-oo<riOr-ic>ifO"3,invD
OJ. HHHHHHHHHHCMCMCNlCNtNfSCN
X U
h c

Claims (9)

16 147068 Fodnote .
1. Hydrochloridform.
2. Naphthalen-1,5-disulfonatform.
3. Hydrogenfumaratform.
4. NMR (CDClg/RT/TMS): δ = 8,3 (m, IH), δ = 7,2 - 8,0 (m, 11H), δ = 6,60 (m, IH), δ = 5,90 (m, IH), δ = 3,90 (s, 2H), δ = 3,35 (m, 2H) , δ = 2,25 (s, 3H) [s = singlet, m = multiplet].
5. Udgangsmateriale VI til fremgangsmådevariant c), hydrochlorid-formens smeltepunkt 140 - 142°C (af propanol/ether).
6. NMR (CDC13/RT/TMS): δ = 8,3 (m, IH), δ = 6,8 - 7,9 (m, 10H), δ = 6,55 (m, IH), δ = 5,90 (m, IH), δ = 3,90 (s, 2H), δ = 3,3 (m, 2H), δ = 2,25 (s, 3H) [s = singlet, m = multiplet].
7. Udgangsmateriale VI til fremgangsmådevariant c), smeltepunkt 69 - 70°C (af ethanol).
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-naphthylmethyl-cin-namyl-aminderivater med den almene formel I R1 R2 r4 I I /==3^ CH - N - CH2- CH = CH—^ Λ I R6_^^R5 R7 1. hvor R betegner hydrogen eller C,,-alkyl, R betegner C, ,-alkyl, C3_g-alkenyl eller C3_g-alkynyl, og R , R , R° og R, som kan have samme eller forskellig betydning, hver for sig betegner hydrogen, halogen, trifluormethyl, hydroxy, nitro, C^_3~alkyl eller C^_3~al- koxy, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel II 17 147068 R1 cIh-nh-r2 rS r7 12 6 7 hvor R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel III i=Y^^ X-CH2-CH=CH 111 R5 hvor R4 og R5 har den ovenfor anførte betydning, og X betegner en fraspaltelig gruppe, eller 2 b) en gruppe R indføres i en forbindelse med den almene formel IV r1 R4 CH - NH - CH2 "CH = CH-/ IV hvor R1, R4, R5, R6 og R7 har den ovenfor anførte betydning, eller c) til fremstilling af en cis-forbindelse med den almene formel la ί jfjT CH - C = Ia I I I ^R5 jv HH R6_ R7- 1 7 hvor R - R har den ovenfor anførte betydning, en forbindelse med den almene formel V
DK171577A 1976-04-28 1977-04-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-naphthylmethyl-cinnamyl-aminderivater DK147068C (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH533576 1976-04-28
CH533576A CH620896A5 (en) 1976-04-28 1976-04-28 Process for the preparation of novel N-(3-phenyl-2-propenyl)naphthylmethylamines
CH1618276A CH625202A5 (en) 1976-12-22 1976-12-22 Process for the preparation of novel N-(1-naphthylmethyl)-amines
CH1618276 1976-12-22
CH92077 1977-01-26
CH92177 1977-01-26
CH92177A CH625779A5 (en) 1977-01-26 1977-01-26 Process for the preparation of N-(3-phenyl-2-propenyl)naphthylmethylamines
CH92077 1977-01-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK171577A DK171577A (da) 1977-10-29
DK147068B true DK147068B (da) 1984-04-02
DK147068C DK147068C (da) 1984-09-10

Family

ID=27428030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK171577A DK147068C (da) 1976-04-28 1977-04-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-naphthylmethyl-cinnamyl-aminderivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4282251A (da)
JP (1) JPS52131564A (da)
AU (1) AU513249B2 (da)
CA (1) CA1092158A (da)
CY (1) CY1238A (da)
DE (1) DE2716943C2 (da)
DK (1) DK147068C (da)
FI (1) FI65058C (da)
FR (1) FR2349566A1 (da)
GB (2) GB1579878A (da)
HK (1) HK71884A (da)
IE (1) IE45727B1 (da)
IL (1) IL51945A (da)
MY (1) MY8400059A (da)
NL (1) NL187349C (da)
NZ (1) NZ183933A (da)
PH (1) PH16489A (da)
PT (1) PT66475B (da)
SE (1) SE440772B (da)
SG (1) SG19484G (da)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK153470B (da) * 1979-08-22 1988-07-18 Sandoz Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af propenylaminer

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000896B1 (en) * 1977-08-19 1982-10-13 Sandoz Ag Propenyl amines, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
CH648030A5 (de) * 1980-12-15 1985-02-28 Sandoz Ag Benzopyran-allylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
US5250546A (en) * 1984-09-28 1993-10-05 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Amino-alcohol derivatives and processes for their preparation
JPS61112811A (ja) * 1984-11-06 1986-05-30 渡辺　宏明 ゆるみ止め付ネジ
US5030625A (en) * 1984-11-22 1991-07-09 Sandoz Ltd. Anti-fungal homopropargylamine compounds
DE3582060D1 (de) * 1984-11-22 1991-04-11 Sandoz Ag Homopropargylamine.
US4751245A (en) * 1986-06-25 1988-06-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antifungal derivatives of N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-1-naphthalenemethanamine and method of using same
JP2581707B2 (ja) * 1987-10-02 1997-02-12 科研製薬株式会社 抗真菌剤組成物
DE3902509A1 (de) * 1989-01-28 1990-08-09 Basf Ag Fungizide mischung
US5017723A (en) * 1990-02-26 1991-05-21 Jouveinal S.A. Substituted ethylamines, their preparation process, their use as medicine and their synthesising agents
HU223343B1 (hu) * 1991-05-20 2004-06-28 Novartis Ag. Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására
GB9513750D0 (en) * 1995-07-06 1995-09-06 Sandoz Ltd Use of allylamines
US6075056A (en) * 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
JP4029960B2 (ja) * 2001-10-05 2008-01-09 独立行政法人理化学研究所 アブシジン酸生合成阻害剤
WO2004080945A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of n-methyl-1-naphthalenemethanamine
US20080176908A1 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Mcanally Weylan R Method of using squalene monooxygenase inhibitors to treat acne
RU2539654C1 (ru) * 2013-11-06 2015-01-20 Ринат Нажибуллович Шахмаев Способ получения нафтифина
CN103664631B (zh) * 2013-12-20 2015-07-01 西北师范大学 一种盐酸萘替芬的制备方法
CN104055756B (zh) * 2014-05-07 2016-10-05 中国科学院上海药物研究所 盐酸萘替芬的衍生物、制备方法及用途
CN108164423B (zh) * 2017-12-27 2021-07-13 福建金山准点制药有限公司 一种盐酸萘替芬的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2601275A (en) * 1949-10-29 1952-06-24 Givaudan Corp Aromatic chlorethylamines and their salts
US2609392A (en) * 1950-04-27 1952-09-02 Sharp & Dohme Inc Cinnamyl quaternary ammonium compounds
US3094561A (en) * 1959-06-04 1963-06-18 Sahyun Halocinnamyl quaternary ammonium compounds
US3366688A (en) * 1962-10-22 1968-01-30 Lilly Co Eli Process for the preparation of alpha, alpha-disubstituted-gema-hydroxyamines
DE1768500A1 (de) * 1968-05-18 1972-01-05 Degussa Verfahren zur Herstellung von Alkoxygruppen enthaltenden Aminoketonen II

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK153470B (da) * 1979-08-22 1988-07-18 Sandoz Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af propenylaminer

Also Published As

Publication number Publication date
SG19484G (en) 1985-01-04
AU513249B2 (en) 1980-11-20
DE2716943C2 (de) 1986-08-14
SE440772B (sv) 1985-08-19
CY1238A (en) 1984-06-29
FR2349566B1 (da) 1980-01-18
PH16489A (en) 1983-10-28
NZ183933A (en) 1979-11-01
JPS52131564A (en) 1977-11-04
NL7704401A (nl) 1977-11-01
PT66475B (fr) 1978-12-14
AU2459177A (en) 1978-11-02
NL187349B (nl) 1991-04-02
US4282251A (en) 1981-08-04
DK171577A (da) 1977-10-29
JPS6149297B2 (da) 1986-10-29
FI65058C (fi) 1984-03-12
SE7704478L (sv) 1977-10-29
FI65058B (fi) 1983-11-30
GB1579879A (en) 1980-11-26
FI771242A7 (da) 1977-10-29
CA1092158A (en) 1980-12-23
IE45727L (en) 1977-10-28
IL51945A (en) 1981-06-29
MY8400059A (en) 1984-12-31
DE2716943A1 (de) 1977-11-17
FR2349566A1 (fr) 1977-11-25
GB1579878A (en) 1980-11-26
HK71884A (en) 1984-09-28
PT66475A (fr) 1977-05-01
IE45727B1 (en) 1982-11-17
IL51945A0 (en) 1977-06-30
NL187349C (nl) 1991-09-02
DK147068C (da) 1984-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK147068B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-naphthylmethyl-cinnamyl-aminderivater
Nichols et al. Nonneurotoxic tetralin and indan analogs of 3, 4-(methylenedioxy) amphetamine (MDA)
US2916490A (en) Ocjhs
EP0773937A1 (fr) Nouvelles piperazides derivees d&#39;aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
CS413391A3 (en) Substituted propanolamine and morpholine derivatives
NO147950B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkyl-heterocykliske forbindelser
WO2013008247A1 (en) Process for preparation of (dl) -norepinephrine acid addition salt, a key intermediate of (r) - (-) - norepinephrine
FI62052B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta 2-mimetisk och/eller alfa 1-blockerande verkan
CS276782B6 (en) PROCESS FOR PREPARING N-METHYL-3-(p-TRIFLUOROMETHYLPHENOXY) - 3 - PHENYLPROPYL AMINE
PL94207B1 (da)
GB2134515A (en) Benzoquinolines
US2599001A (en) Nu, nu-disubstituted-beta-haloalkylamines
US3700692A (en) 1-(4{40 -hydroxy-3{40 -(hydroxy methyl)-phenyl)-1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes
US3997608A (en) N-substituted-dihydroxyphenethylamines
FI86301B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara naftoxaziner.
DK147577B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl-bicyclooctan- eller -octenaminer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
CZ279655B6 (cs) Fenoxyalkenylenové deriváty aminů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
JP3157418B2 (ja) 新規四環式ピペリジンおよび１，４−オキサジン化合物、その製造方法ならびにそれを含有する製剤組成物
US3461164A (en) 1-hydroxy-2-amino-1-phenyl-alkanes and the salts thereof
US3764602A (en) 3-(4-phenyl-1 2, 6 di keto piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)-aniline
US3931185A (en) 1-Phenyl-2,2,4,4-C1 -C2 alkyl-3-[4-(phenyl or pyridyl)-piperazino]-cyclobutanols-(1)
FI58326B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som beta-adrenergiskt stimulerande medel anvaendbara alfa-aminometyl-4-hydroxi-3-metylsulfonyl-metylbensylalkoholer
JPS6012357B2 (ja) 脂環式誘導体
KR840001077B1 (ko) N⁴-카르바모일 피페라지노 프로판올 유도체의 제조방법
FI66365C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-cykloalkano-oxazepiner vari oxazepinringen och cykloalkanogruppen aer i cis-staellningen i foerhaollande till varandra

Legal Events

Date Code Title Description
AHS Application shelved for other reasons than non-payment
AHS Application shelved for other reasons than non-payment
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired