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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer N-(3-Phenyl-2-propenyl)-naphthylmethylamine der Formel I,
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worin Rl für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe,
R2 für eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe und
R3 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und
R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
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worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R obige Bedeutung besitzen, g edeutung besit- hydriert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N-(3-Phenyl-2-propenyl)-naphthyl-methylamine der Formel I,
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worin
R, für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe,
R2 für eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe und
R3 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und
R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
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worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R, obige Bedeutung besitzen, hydriert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, in Pyridin oder in einem Ester, wie Essigsäureäthylester, löst und nach bekannten Methoden hydriert, z. B. unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium oder Platin, das vor
zugsweise auf einem Trägermaterial, wie BaSO4 oder CaCO3, aufgebracht ist. Die Katalysatoren können auch durch eine Vorbehandlung, z. B. mit Bleisalzen, vergiftet sein (Lindlar Katalysatoren). Aus dem Reaktionsgemisch können die Endprodukte nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Die durch R1 und R2 symbolisierten Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten beispielsweise die Methylgruppe. Die durch R4, R5, R6 und R7 dargestellten niederen Alkyl- und Alkoxygruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, insbesondere Chlor und Fluor. Die durch R2 dargestellte Cycloalkylgruppe besitzt vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Die durch R3 dargestellte niedere Alkylgruppe besitzt vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere die Methylgruppe.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel III,
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worin R1, R2, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel IV,
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worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, und einer Verbindung der Formel, R3-CHO V worin R3 obige Bedeutung besitzt, unter den Reaktionsbedingungen einer Mannich-Reaktion umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen chemotherapeutische Eigenschaften. Insbesondere besitzen die Verbindungen eine antimykotische Wirkung, wie sich durch Untersuchungen in vitro unter Verwendung von Myceten (z. B. von Trichophyton quinckeaneum) sowie in vivo am experimentellen Hautmykose-Modell am Meerschweinchen zeigen lässt. Bei diesem Modell wird die Substanz in Polyäthylenglykol aufgenommen und 7 Tage hindurch einmal täglich auf der infizierten Hautoberfläche verrieben. Die antimykotische Wirkung konnte ab einer Konzentration von 0,1-0,6% festgestellt werden. Die Verbindungen der Formel I können daher als Antimykotika verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I können in
Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbe denklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die
Salze grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureaddi tionssalze sind die Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Naphthalin- 1 ,5-di-sulfonate.
Die Verbindungen der Formel I können mit üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungs- oder Träger mitteln vermischt und in Form von Salben oder Tinkturen ver abreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 cis-Cinnamyl-methyl-(1-naphthylmethyl)amin
3 g Methyl- (3-phenylpropargyl)-(1 -naphthylmethyl)amin werden in 50 ml absolutem Pyridin gelöst und mit 150 mg Pd/BaSO4 (5 %) bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert. Danach wird vom Katalysator filtriert und einge dampft. Durch Chromatographie über Kieselgel mit Benzol/Essigester = 9:1 als Laufmittel wird das ölige Produkt rein erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl3/RT/TMS): 8 = 8,3(m, 1H), b = 7,2-8,0(m, 11H), < 3 = 6,60(m, 1H), < 3 = 5,90(m, 1H), < 3 = 3,90(s, 2H), < 3 = 3,35(m, 2H), 8 = 2,25(s, 3H). (s = Singlett, m = Multiplett).
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden:
Beispiel 2 cis-[3-(4-Fluorphenyl)-2-propenyl]-methyl (1 -naphthylmethyl)amin
NMR-Spektrum (CDCl3/RT/TMS): 8 = 8,3(m, 1H), 8 = 6,8-7,9(m, 10H), 8 = 6,55(m, 1H), < 3 = 5,90(m, 1H), < 3 = 3,90(s, 2H), < 3 = 3,3(m, 2H), < 3 = 2,25(s, 3H).
Beispiel 3 cis-[3 (4-Chlorphenyl)-2-propenylJmethyl- (1 -naphthylmethyl)amin
Fp. 41-42" (Äthanol/Wasser)
Das Ausgangsprodukt benötigte Methyl-(3-phenyl-propar- gyl)-(1 -naphthylmethyl)amin kann folgendermassen erhalten werden:
15 g Methyl-(1-naphthylmethyl)amin, 9,6 ml Phenyl-acetylen, 2,61 g Paraformaldehyd und 11,8 g ZnCl2 wasserfrei werden 3 Stunden in absolutem Dioxan auf Rückfluss erhitzt. Danach wird eingeengt und der Rückstand zwischen Chloroform und wässriger gesättigter NsHCO3-Lösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und das Rohprodukt durch Behandeln mit äthanolischer HCI und Ausfällen mit Äther in das Hydrochlorid überführt.
Fp. 140-142 (Propanol/Äther).
Analog können die folgenden Ausgangsprodukte erhalten werden: [3 - (4-Fluorphenyl)propargyl]-methyl-(1 -naphthyl- methyl)amin: Fp. der Base 69700 " (Äthanol).
[3- (4-Chlorphenyl)propargyl]-methyl-( 1 -naphthyl- methyl)amin: Fp. der Base: 74-75 (Äthanol).
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Claim for a process for the preparation of new N- (3-phenyl-2-propenyl) -naphthylmethylamines of the formula I,
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wherein Rl represents hydrogen or an alkyl group,
R2 for an alkyl, a cycloalkyl, an alkenyl or an alkynyl group and
R3 represents hydrogen or a lower alkyl group and
R4, R5, R6 and R7 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, the trifluoromethyl, the hydroxyl, the nitro, a lower alkyl or lower alkoxy group, and their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II,
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in which R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R are as defined above, meaning hydrogenated and the compounds of the formula I obtained are optionally converted into their acid addition salts.
The present invention relates to a process for the preparation of new N- (3-phenyl-2-propenyl) -naphthyl-methylamines of the formula I,
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wherein
R, for hydrogen or an alkyl group,
R2 for an alkyl, a cycloalkyl, an alkenyl or an alkynyl group and
R3 represents hydrogen or a lower alkyl group and
R4, R5, R6 and R7 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, the trifluoromethyl, the hydroxyl, the nitro, a lower alkyl or lower alkoxy group, and their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II,
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wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R, as defined above, are hydrogenated and the compounds of the formula I obtained are optionally converted into their acid addition salts.
The process according to the invention can be carried out, for example, by using a compound of the formula II in a solvent which is inert under the reaction conditions, for. B. in a lower alcohol, such as methanol or ethanol, in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride, in pyridine or in an ester, such as ethyl acetate, and hydrogenated by known methods, for. B. using a catalyst such as palladium or platinum, the before
is preferably applied to a carrier material such as BaSO4 or CaCO3. The catalysts can also be pretreated, e.g. B. with lead salts, be poisoned (Lindlar catalysts). The end products can be isolated from the reaction mixture and, if appropriate, purified by methods known per se.
The alkyl groups symbolized by R1 and R2 preferably have 1 to 6, in particular 1 to 4, carbon atoms and mean, for example, the methyl group. The lower alkyl and alkoxy groups represented by R4, R5, R6 and R7 preferably have 1 to 3 carbon atoms. Halogen preferably means chlorine, bromine or fluorine, especially chlorine and fluorine. The cycloalkyl group represented by R2 preferably has 3 to 6 carbon atoms. The lower alkyl group represented by R3 preferably has 1 to 3 carbon atoms and especially means the methyl group.
The compounds of formula I can be converted into their acid addition salts and vice versa.
The starting compounds of formula II are new and can be obtained by using a compound of formula III,
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wherein R1, R2, R6 and R7 have the above meaning, with a compound of the formula IV,
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in which R4 and R5 have the above meaning, and a compound of the formula, R3-CHO V in which R3 has the above meaning, under the reaction conditions of a Mannich reaction.
The compounds of formula I have chemotherapeutic properties. In particular, the compounds have an antifungal effect, as can be demonstrated by in vitro investigations using mycetes (e.g. from Trichophyton quinckeaneum) and in vivo on the experimental skin mycosis model in guinea pigs. In this model, the substance is taken up in polyethylene glycol and rubbed on the infected skin surface once a day for 7 days. The antifungal effect could be determined from a concentration of 0.1-0.6%. The compounds of formula I can therefore be used as antifungals.
The compounds of formula I can in
Form of the free bases or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts are used, the
In terms of order of magnitude, salts have the same effectiveness as the corresponding free bases. Suitable acid addition salts are the hydrochlorides, hydrogen fumarates and naphthalene-1,5-disulfonates.
The compounds of formula I can be mixed with customary pharmaceutically acceptable diluents or carriers and administered in the form of ointments or tinctures.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 cis-cinnamyl-methyl- (1-naphthylmethyl) amine
3 g of methyl (3-phenylpropargyl) - (1-naphthylmethyl) amine are dissolved in 50 ml of absolute pyridine and hydrogenated with 150 mg of Pd / BaSO4 (5%) until theoretical hydrogen absorption. Then the catalyst is filtered and evaporated. Chromatography on silica gel with benzene / ethyl acetate = 9: 1 as the eluent gives the oily product pure.
NMR spectrum (CDCl3 / RT / TMS): 8 = 8.3 (m, 1H), b = 7.2-8.0 (m, 11H), <3 = 6.60 (m, 1H), < 3 = 5.90 (m, 1H), <3 = 3.90 (s, 2H), <3 = 3.35 (m, 2H), 8 = 2.25 (s, 3H). (s = singlet, m = multiplet).
The following compounds of the formula I can also be obtained analogously to that described in Example 1:
Example 2 cis- [3- (4-fluorophenyl) -2-propenyl] methyl (1-naphthylmethyl) amine
NMR spectrum (CDCl3 / RT / TMS): 8 = 8.3 (m, 1H), 8 = 6.8-7.9 (m, 10H), 8 = 6.55 (m, 1H), <3 = 5.90 (m, 1H), <3 = 3.90 (s, 2H), <3 = 3.3 (m, 2H), <3 = 2.25 (s, 3H).
Example 3 cis- [3 (4-chlorophenyl) -2-propenylmethyl (1-naphthylmethyl) amine
Mp 41-42 "(ethanol / water)
The starting product required methyl- (3-phenyl-propargyl) - (1-naphthylmethyl) amine can be obtained as follows:
15 g of methyl (1-naphthylmethyl) amine, 9.6 ml of phenyl acetylene, 2.61 g of paraformaldehyde and 11.8 g of ZnCl2 anhydrous are heated to reflux in absolute dioxane for 3 hours. It is then concentrated and the residue is partitioned between chloroform and aqueous saturated NsHCO3 solution. The organic phase is dried, concentrated and the crude product is converted into the hydrochloride by treatment with ethanolic HCl and precipitation with ether.
Mp 140-142 (propanol / ether).
The following starting products can be obtained analogously: [3 - (4-fluorophenyl) propargyl] methyl- (1-naphthylmethyl) amine: mp of the base 69700 "(ethanol).
[3- (4-chlorophenyl) propargyl] methyl (1-naphthylmethyl) amine: mp of the base: 74-75 (ethanol).