DE2051800C3 - Pyrazole square bracket on 1,2-square bracket to phthalazine-1,5- (10H) diones and process for their preparation - Google Patents
Pyrazole square bracket on 1,2-square bracket to phthalazine-1,5- (10H) diones and process for their preparationInfo
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Description
(H)(H)
3°3 °
Cl-C —NR,'R2 Cl-C-NR, 'R 2
Cl-CCl-C
Il οIl ο
worin entweder K\ und R'2 gleich sind und Benzyl- oder Methylgruppen und R'3 ein Halogenatoim oder R'j und R'2 gleich sind und Benzyl- oder Äthylgruppen und R3 eine Methylgruppe oder RZ1 eine Methylgruppe, R'2 eine Benzylgruppe und R'3 eine Methylgruppe bedeuten, umsetzt und anschließend entwederwhere either K 1 and R ' 2 are the same and benzyl or methyl groups and R' 3 is a halogen atom or R'j and R ' 2 are the same and benzyl or ethyl groups and R 3 is a methyl group or RZ 1 is a methyl group, R' 2 a benzyl group and R ' 3 is a methyl group, and then either
a) eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung, worin R3 ein Halogenatom ist, in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle als Katalysator hydriert odera) an optionally obtained compound in which R 3 is a halogen atom, hydrogenated or in the presence of palladium on charcoal as a catalyst
b) eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung, worin Ri und Rf oder R2 Benzylreste sind, in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle als Katalysator hydriert und gegebenenfalls erhaltenes 2-Methyl-3-methylamino-l H-pyrazolo[l,2-b]phthalazin - 1,5 - (10H) - dion durch Behandlung mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid in Gegenwart eines Überschusses einer tertiären Base in das entsprechende Acetylderivat umwandelt.b) an optionally obtained compound in which Ri and Rf or R 2 are benzyl radicals, hydrogenated in the presence of palladium on charcoal as a catalyst and optionally obtained 2-methyl-3-methylamino-1 H-pyrazolo [1,2-b] phthalazine - 1,5 - (10H) - dione is converted into the corresponding acetyl derivative by treatment with acetyl chloride or acetic anhydride in the presence of an excess of a tertiary base.
Die Erfindung betrifft Pyrazolo[l,2-b]phthalazinl,5-(10H)-dione der allgemeinen FormelThe invention relates to pyrazolo [1,2-b] phthalazinl, 5- (10H) -diones the general formula
1. Pyrazolop^-bjpbtbalazin-l,5-(10H)-dione 4er allgemeinen Formel1. Pyrazolop ^ -bjpbtbalazin-1,5 (10H) -dione 4-way general formula
NR1R2 NR 1 R 2
worin entweder R1 und R2 gleich sind und Wasserstoffatome oder Methylgruppen und R3 ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 gleich sind und Wasserstoffatome oder Äthylgruppen und R3 eine Methylgruppe oder R1 eine Methylgruppe, R2 eine Acetylgruppe und R3 eine Methylgruppe bedeuten.wherein either R 1 and R 2 are the same and hydrogen atoms or methyl groups and R 3 is a hydrogen atom or R 1 and R 2 are the same and hydrogen atoms or ethyl groups and R 3 is a methyl group or R 1 is a methyl group, R 2 is an acetyl group and R 3 is a methyl group mean.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich dadurch herstellen, daß man das Phthalazin der FormelThe compounds of the invention can be prepared by the phthalazine formula
NH
NHNH
NH
in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins mit der etwa äquimolekularen Menge eines Acylchlorids der allgemeinen Formelin an inert organic solvent in the presence of a tertiary amine with about equimolecular amount of an acyl chloride of the general formula
in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins mit der etwa äquimolaren Menge eines Acylchlorids der allgemeinen Formelin an inert organic solvent in the presence of a tertiary amine with the approximately equimolar Amount of an acyl chloride of the general formula
Cl-C-NRiRiCl-C-NRiRi
C-R3 CR 3
(III)(III)
(IH) Cl-C (IH) Cl-C
worin entweder R', und R'2 gleich sind und Benzyl- oder Methylgruppen und R'3 ein Halogenatom oder R't und R'2 gleich sind und Benzyl- oder Äthylgruppen und R'3 eine Methylgruppe oder R'i eine Methylgruppe, R'2 eine Benzylgruppe und R'3 eine Methylgruppe bedeuten, umsetzt und anschließend entwederwhere either R 'and R' 2 are the same and benzyl or methyl groups and R ' 3 is a halogen atom or R' t and R ' 2 are the same and benzyl or ethyl groups and R'3 is a methyl group or R'i is a methyl group, R ' 2 is a benzyl group and R' 3 is a methyl group, and then either
a) eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung, worin R'3 ein Halogenatom ist, in Gegenwart vona) an optionally obtained compound in which R ' 3 is a halogen atom, in the presence of
so Palladium auf Holzkohle als Katalysator hydriert oderso hydrogenated or palladium on charcoal as a catalyst
b) eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung, worin R't und R'2 oder R2 Benzylreste sind, in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle als Katalysator hydriert und gegebenenfalls erhaltenes 2 - Methyl - 3 - methylamine -1H - pyrazolo[ 1,2-b]-phthalazin-l,5-(10H)-dion durch Behandlung mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid in Gegenwart eines Überschusses einer tertiären Base in das entsprechende Acetylderivai umwandelt.b) an optionally obtained compound in which R ' t and R' 2 or R 2 are benzyl radicals, hydrogenated in the presence of palladium on charcoal as a catalyst and any 2-methyl-3-methylamine -1H-pyrazolo [1,2-b ] -phthalazin-l, 5- (10H) -dione is converted into the corresponding acetyl derivative by treatment with acetyl chloride or acetic anhydride in the presence of an excess of a tertiary base.
Die Reaktionszeit der 1. Verfahrensstufe kann je nach der Natur des ausgewählten Acylchlorids der allgemeinen Formel III verschieden sein. Im allgemeinen sind 2 bis 6 Stunden für eine vollständige Reaktion ausreichend, Als Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol und andere cyclische ungesättigte Kohlenwasserstoffe geeignet, obgleich auch oxidierte Kohlenwasserstoffe wie Dioxan und TetrahydrofuranThe reaction time of the 1st process stage can depending on the nature of the acyl chloride selected general formula III may be different. Generally 2 to 6 hours are for a full one Reaction sufficient, benzene, toluene, xylene and other cyclic unsaturated solvents are used Hydrocarbons suitable, although also oxidized hydrocarbons such as dioxane and tetrahydrofuran
mit Erfolg verwendet werden können. Die bevorzugten tertiären Amine sind niedere Trialkylamine, wie Trimethylamin oder Triäthylamin. Andere aliphatische Amine wie Tris-(/{-bydroxyäthyl)-amm oder heterocyclische Amine, wie Piperidin und Morpholin, können jedoch in gleicher Weise verwendet werden.can be used with success. The preferred tertiary amines are lower trialkylamines, such as trimethylamine or triethylamine. Other aliphatic Amines such as tris - (/ {- bydroxyäthyl) -amm or however, heterocyclic amines such as piperidine and morpholine can be used equally.
Die Hydrierung a) wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle durchgeführt.The hydrogenation a) is carried out at room temperature and atmospheric pressure in the presence of palladium Charcoal carried.
Zur Abspaltung der Benzylreste bei der Hydrierung b) wird unter strengeren Bedingungen hydriert. Nach einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Hydrierung in einer niederen Alkanollösung bei einer Temperatur von 50 bis 100° C unter einem Druck von 10 bis 50 Atmosphären in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle als Katalysator.To split off the benzyl radicals in hydrogenation b), hydrogenation is carried out under more stringent conditions. According to a preferred embodiment, the hydrogenation is carried out in a lower alkanol solution at a Temperature from 50 to 100 ° C under a pressure of 10 to 50 atmospheres in the presence of palladium on charcoal as a catalyst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hochgradige entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung in Verbindung mit einer niedrigen Toxizität auf. Tatsächlich zeigten die neuen Pyrazolo[l,2-b]phthalazine bei Versuchen mit Ratten eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei den Carrageenin- und Granulompallet-Tests. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei oraler Verabreichung pharmakologisch selbst bei einer Dosierung wirksam waren, die 10- bis 20fach kleiner war als die toxische Dosis, weiche bei Ratten 500 bis mehr als 1000 mg/kg beträgt.The compounds of the invention have a high degree of anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effect combined with low toxicity. Indeed, the new ones showed Pyrazolo [l, 2-b] phthalazine in experiments with rats showed remarkable effectiveness in the carrageenin and Granulompallet Tests. It was found, that these compounds, when administered orally, are pharmacologically even at dosage were effective, which was 10 to 20 times smaller than that toxic dose, which in rats is 500 to more than 1000 mg / kg.
Die Ergebnisse des Carrageenin-Ödemtests, worin das als entzündungshemmendes Mittel bekannte Phenylbutazon als Vergleichssubstanz verwendet wurde, werden in nachstehender Tabelle wiedergegeben.The results of the carrageenin edema test, wherein phenylbutazone, known as an anti-inflammatory agent was used as a reference substance are shown in the table below.
mischt mit üblichen Trägern wie Kakaobutter, Wachs, Walrat oder Polyoxyäthylenglycolen und deren Derivaten in Form von Zäpfchen verabreichtmixes with common carriers such as cocoa butter, wax, whale rat or polyoxyethylene glycols and their derivatives administered in the form of suppositories
Der Dosierungsbereich liegt bei etwa 0,05 bis i,00 g pro Tag, wobei die Verabreichung vorzugsweise in Teilmengen erfolgtThe dosage range is from about 0.05 to 1.00 g per day, with administration being preferred takes place in partial quantities
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
2-Methyl-3-diäthylamJno-2-methyl-3-diethylamine
1 H-pyrazolo[l,2-b]phthalazin-l,5-{10H)-dion1 H -pyrazolo [1,2-b] phthalazine-1,5-(10H) -dione
Eine Lösung von 98,5 g3,4-Dihydro-l(2H)-phthalazinon und 157,7 g Triäthylamin in 4600 ml wasserfreiem Toluol, die zuvor auf 00C gekühlt worden war, wurde mit 163 g 2-(u-CMor-«-diäthylaminomethyliden)-propionylchk»rid in 500 ml wasserfreiem Toluol langsam innerhalb von 30 Minuten versetzt. Man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt.A solution of 98.5 g3,4-Dihydro-l (2H) -phthalazinone and 157.7 g of triethylamine in 4600 ml of anhydrous toluene, which had been previously cooled to 0 0 C, was charged with 163 g 2- (u-CMOR - «- diethylaminomethylidene) propionyl chloride in 500 ml of anhydrous toluene slowly added within 30 minutes. The temperature was allowed to rise to room temperature and the reaction mixture was stirred for 2 hours.
Danach wurde die Flüssigkeit filtriert, dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel in Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert: Ausbeute: 132,4g (69,6%) 2 - Methyl - 3 - diäthylamino - 1H - pyrazolo[l,2 - b]-phtha1azin-l,5-(10H)-dion; Schmelzpunkt: 125 bis 127° C.Thereafter, the liquid was filtered, washed three times with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then distilled off in vacuo and the residue was crystallized from acetone: Yield: 132.4 g (69.6%) 2 - methyl - 3 - diethylamino - 1H - pyrazolo [l, 2 - b] -phtha 1 azin- 1.5- (10H) -dione; Melting point: 125 to 127 ° C.
3-Dimethylamino-l H-pyrazolo[1.2-b]-3-dimethylamino-l H-pyrazolo [1.2-b] -
phthalazin- l,5-(10H )-dior.phthalazine- l, 5- (10H) -dior.
Es wurden 1,5 g 2-Chlor-3-dimethylamino-l H-pyrazolo[l,2-b]phthalazin-l,5-(10H)-dion — hergestellt analog dem Verfahren gemäß Beispiel 1; F. 184 bis 186° C; Ausbeute 66% - in 150 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 0,75 g eines Katalysators aus 10% Palladium auf Holzkohle hydriert. Die Mischung wurde sodann filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der aus 3-DimethylaminolH-pyrazolo[l,2-b]phthalazin-l,5-(10H)-dion bestehende Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert; Ausbeute 85%; Schmelzpunkt: 171 bis 173C (aus Aceton).1.5 g of 2-chloro-3-dimethylamino-l H-pyrazolo [l, 2-b] phthalazine-l, 5- (10H) -dione were obtained - Prepared analogously to the process according to Example 1; F. 184 to 186 ° C; Yield 66% - dissolved in 150 ml of glacial acetic acid and extracted in the presence of 0.75 g of a catalyst 10% palladium hydrogenated on charcoal. The mixture was then filtered and the filtrate in vacuo evaporated to dryness. The from 3-dimethylaminolH-pyrazolo [l, 2-b] phthalazine-l, 5- (10H) -dione existing residue was crystallized from acetone; Yield 85%; Melting point: 171 to 173C (from Acetone).
a) 2-Methyl-3-< N-benzyl-N-methylamino)-1 H-pyrazolo[ 1,2-b]phthalazin-l ,5-( 10 H)-diona) 2-methyl-3- <N-benzyl-N-methylamino) -1 H -pyrazolo [1,2-b] phthalazine-1,5- (10 H) -dione
Nach dem im wesentlichen im Beispiel 1 angegebenen Verfahren wurde unter Verwendung des entsprechenden Acylchlorids 2-Methyl-3-(N-benzyl-N - methylamino) - 1H - pyrazolo[l,2-b]phthalazin-1,5-( 10 H)-dion hergestellt; F. 136 bis 138° C; Ausbeute: 76%.Following the procedure essentially given in Example 1, using the appropriate Acyl chloride 2-methyl-3- (N-benzyl-N - methylamino) - 1H - pyrazolo [l, 2-b] phthalazine-1,5- ( 10 H) -dione produced; Mp 136-138 ° C; Yield: 76%.
Die bevorzugten Verabreichungswege sind orale und rektale Verabreichung, andere Verabreichungen können jedoch mit Erfolg angewendet werden. Im ersteren Fall werden die Arzneimittel zu pharmazeutischen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Elixieren und Lösungen verarbeitet. Diese Dosierungseinheiten können die üblichen Streckmittel wie Stärken, Gummi, Alkohole, Zucker und Fettsäuren enthalten. Auch die rektale Verabreichung erwies sich als sehr geeignet. Die Droge wird in diesem Fall verThe preferred routes of administration are oral and rectal administration, other administrations however, they can be used with success. In the former case, the drugs become pharmaceutical Processed dosage forms such as tablets, capsules, elixirs and solutions. These dosage units can use the usual extenders such as starches, gums, alcohols, sugars and fatty acids contain. Rectal administration was also found to be very suitable. The drug in this case is ver
b) 2-Methyl-3-methylamino-l H-pyrazolo[l,2-b]phthalazin-l,5-(10H)-dion b) 2-Methyl-3-methylamino-1 H -pyrazolo [1,2-b] phthalazine-1,5 (10H) -dione
Es wurden 6,6 g 2-Methyl-3-(N-benzyl-N-methylamino)-1 H-pyrazolo[ 1,2-b]phthalazin-1,5-( 10 H )-dion in 100 ml Äthanol gelöst und 7 Stunden lang bei 75° C unter einem Druck von 35 Atmosphären in Gegenwart von 0,8 g eines aus 10% Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators hydriert. Danach wurde das Gemisch filtriert, und die Lösung wurde in Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 3,1 g (64,4%) 2 - Methyl - 3 - methylamino -1 H - pyrazolor_l,2-b]phthalazin-l,5-{10H)-dion; Schmelzpunkt: 207 bis 2090C.6.6 g of 2-methyl-3- (N-benzyl-N-methylamino) -1 H-pyrazolo [1,2-b] phthalazine-1,5- (10 H) -dione were dissolved in 100 ml of ethanol and hydrogenated for 7 hours at 75 ° C under a pressure of 35 atmospheres in the presence of 0.8 g of a 10% palladium on charcoal catalyst. The mixture was then filtered and the solution concentrated to dryness in vacuo. The residue was recrystallized from methanol and gave 3.1 g (64.4%) of 2 - methyl - 3 - methylamino -1 H - pyrazolor_l, 2-b] phthalazine-l, 5- (10H) -dione; Melting point: 207 to 209 0 C.
c) 2-Methyl-3-(N-acetyI-N-methyl)-anaino-1 H-pyrazolo[l,2-b]phthaiazin-l,5-<10H)-dionc) 2-Methyl-3- (N-acetyl-N-methyl) -anaino-1H-pyrazolo [1,2-b] phthaiazine-1,5-<10H) -dione
Das 3-N-Acetylderivat wurde durch Behandlung der nach Stufe b) erhaltenen Verbindung mit Essiysäurechlorid oder -anhydrit! in Gegenwart eines Oberschusses an Triäthylamin nach üblichen Verfahren erhalten; Schmelzpunkt: 216 bis ?18°C iaus Aceton); Ausbeute 85%. The 3-N-acetyl derivative was acid chloride or anhydrite by treating the compound obtained in step b) with Essiy! obtained in the presence of an excess of triethylamine by customary processes; Melting point: 216 to -18 ° C (from acetone); Yield 85%.
3-Amino-2-methyH H-pyrazoIo-[U-b]phthalazin-l,5-(10H)-dion Durch Hydrierung des im wesentlichen nach Beispiel 1 unter Verwendung des entsprechenden Acylchlorids hergestellten 3-DibenzyIamino-2-methyllH-pyrazolo[U-b]phthalazin-l^-(10H)-dions — F. 177 bis 1800C; Ausbeute: 86% - ffir die Dauer von 7 Stunden bei 100" C unter einem Druck von 50 At3-Amino-2-methyH H-pyrazoIo- [Ub] phthalazine-l, 5- (10H) -dione By hydrogenation of the 3-dibenzyIamino-2-methyllH-pyrazolo [Ub ] phthalazin-l ^ - (10 H) -dione - F. 177-180 0 C; Yield: 86% - for a period of 7 hours at 100 ° C. under a pressure of 50 at mospharen wurden nach dem in Beispiel 3 b) beschriebenen Verfahren die Benzylreste abgespalten. Die bei 241 bis 245' C (aus Äthanol) schmelzende Verbindung 3 - Amino - 2 - methyl -1 H - pvruzolo[ 1,2-b]-phtbalazin-l,5-{10H)-dion wurde in einer Ausbeute von 75% erhalten.In the atmosphere, the benzyl radicals were split off according to the method described in Example 3 b). The compound 3-amino-2-methyl-1 H-pvruzolo [1,2-b] -phtbalazin-1,5-{10H) -dione, which melts at 241 to 245 ° C. (from ethanol), was obtained in one yield received by 75%.
3-Amino-l H-pyrazolo[l,2-b]phthalazinl,5-(10H)-dion3-Amino-1 H -pyrazolo [1,2-b] phthalazinl, 5- (10H) -dione
Nach dem in Beispiel 4 angegebenen Verfahren und unter Verbrauch von 3 Mol Wasserstoff wurde das nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellte rohe 2-Chlor-3-dibenzy!amino-l H-pyrazolo-[l,2-b]phthalazin-l,5-(10H}-dion (Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Äthanol: 215 bis 2!7CQ zu 3-Amino-l H-pyrazo!o[l,2-b]pbthaIazin- I,5-(I0H>-dion hydriert; Schmelzpunkt: 283 bis 285CC (aus n-Butanol); Ausbeute 20%.According to the procedure given in Example 4 and with consumption of 3 mol of hydrogen, the crude 2-chloro-3-dibenzy! Amino-1 H-pyrazolo- [1,2-b] phthalazine-1 prepared by the method given in Example 1 was obtained , 5- (10H} -dione (melting point after recrystallization from ethanol: 215 to 2! 7 C Q to 3-amino-1 H -pyrazo! O [1, 2-b] pbthaIazine- 1, 5- (10H> - hydrogenated dione; melting point: 283 to 285 C (from n-butanol); yield 20%.
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| IT2388569 | 1969-10-27 | ||
| IT2388569 | 1969-10-27 |
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