CZ279655B6 - Fenoxyalkenylenové deriváty aminů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Fenoxyalkenylenové deriváty aminů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ279655B6
CZ279655B6 CS895653A CS565389A CZ279655B6 CZ 279655 B6 CZ279655 B6 CZ 279655B6 CS 895653 A CS895653 A CS 895653A CS 565389 A CS565389 A CS 565389A CZ 279655 B6 CZ279655 B6 CZ 279655B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
optionally
isomers
phenoxyalkenylene
Prior art date
Application number
CS895653A
Other languages
English (en)
Inventor
Piero Melloni
Arturo Della Torre
Alberto Bonsignori
Philippe Dostert
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba S.R.L.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba S.R.L. filed Critical Farmitalia Carlo Erba S.R.L.
Publication of CZ565389A3 publication Critical patent/CZ565389A3/cs
Publication of CZ279655B6 publication Critical patent/CZ279655B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/46—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/10—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

měsi Referát: Fenoxyalkenylenové deriváty aminů obecného vzorce I, v němž R.sub.3 .n.a R.sub.4 .n.znamenají jednotlivě atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný atomem fluoru, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -COR.sub.12.n., v níž R.sub.12 .n.je alkyl s + až 3 atomy uhlíku, R.sub.3 .n.znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R.sub.4 .n.znamená atom vodíku nebo R`.sub.3 .n.a R`.sub.4 .n.dohromady tvoří methylendioxyskupinu, R.sub.1 .n.znamená alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo propargylovou skupinu a R.sub.2 .sub..n.znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou použitelné jako léčiva působící na centrální nervovou soustavu, zvláště proti depresím, obezitě a jako prostředek k odvykání kouření a alkoholu.ŕ

Description

Fenoxyalkenylenové deriváty aminů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje (57) Anotace:
Fenoxyalkenylenové deriváty aminů obecného vzorce I, v němž R3 a R4 znamenají Jednotlivě atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný atomem fluoru, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -COR12, v níž R12 Je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, R’3 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R’4 znamená atom vodíku nebo R’3 a R’4 dohromady tvoří methylendioxyskuplnu, Ri znamená alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo propargylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3. atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou použitelné Jako léčiva, působící na centrální nervovou soustavu, zvláště proti depresím, obezitě a jako prostředek k odvykání kouření a alkoholu.
N
(i)
Fenoxyalkenylenové deriváty aminů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká fenoxyalkenylenových derivátů aminů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobu přípravy a farmaceutického přípravku, který obsahuje.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou fenoxyalkenylenové deriváty aminů obecného vzorce I
(I) ve kterém
R3 a R4 znamenají jednotlivě atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nesubstituovaný nebo substituovaný fluorem, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -COR12, v níž R12 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, nebo R3 a R4 dohromady tvoří methylendioxyskupinu,
R^ znamená alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo propargylovou skupinu a
R2 znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález zahrnuje všechny možné isomery, stereoisomery a zvláště isomery Z a E (cis a trans) a jejich směsi a metabolity a prekursory metabolické nebo bioprekursory sloučenin obecného vzorce I. Klikatá čára aww v obecném vzorci I znamená, že substi
-1CZ 279655 B6 tuenty okolo dvojné vazby uhlík-uhlík jsou v konfiguraci Z nebo E, nebo v obou konfiguracích, to znamená, že jde o směs isomerů Z a E.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková a sírová, nebo s organickými kyselinami, jako je kyselina citrónová, vinná, jablečná, maleinová, mandlová, fumarová a methansulfonová kyselina.
Dalším předmětem vynálezu jsou tři způsoby přípravy fenoxyalkenylenových derivátů aminů shora uvedeného obecného vzorce I.
První způsob přípravy obecného vzorce T, v němž významy, spočívá v tom, že vzorce II fenoxyalkenylenových derivátů aminů všechny symboly maj i shora uvedené se nechá reagovat sloučenina obecného
CH
CHO ve kterém R3, R4 , R3 a R4 mají shora uvedené významy, s aminem obecného vzorce III
R1 - NH2 (III) v němž R^ má shora uvedený význam, v přítomnosti redukčního činidla, a popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce I alkyluje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R-]_ má shora uvedený význam a R2 značí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo se popřípadě převede sloučenina obecného vzorce I na příslušnou sůl, a/nebo se popřípadě rozdělí směs isomerů na jednotlivé isomery.
Podstata druhého způsobu přípravy fenoxyalkenylenových derivátů aminů obecného vzorce I postupem podle tohoto vynálezu je v tom, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IV
CON^Rj (IV)
-2CZ 279655 B6 ve kterém R-^, R2, R3, R4, R3 a R4 mají shora uvedené významy, přičemž se redukce provádí hydridovým redukčním činidlem v inertním bezvodém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede na příslušnou sůl a/nebo se popřípadě rozdělí směs isomerů na jednotlivé isomersy.
Podstata třetího způsobu přípravy fenoxyalkenylenových derivátů shora uvedeného obecného vzorce I, v němž všechny symboly mají shora uvedené významy, postupem, podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce V (V) ch2z v němž R3, R4, R3 a R4 mají shora uvedené významy a Z značí odstranitelnou skupinu, jako je například atom chloru, mesyloxyskupina, tosyloxyskupina nebo trifluoracetátová skupina, nechá reagovat s aminem obecného vzorce VI
HN - R.jR2 (VI) v němž Rj a R2 mají shora uvedené významy, přičemž se reakce provádí v organickém rozpouštědle, a získaná sloučenina obecného vzorce se popřípadě převede na příslušnou sůl a/nebo se popřípadě směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, který jako účinnou látku obsahuje shora popsané sloučeniny obecného vzorce I.
Jakožto výhodné sloučeniny obecného vzorce I se uvádějí následující sloučeniny:
α-fenoxy-a-fenyl-p-methylaminomethylethylen, a-/2-ethoxyfenoxy/-a-fenyl^-methylaminomethylethylen, a-/2-chlorfenoxy/-a-fenyl-β-methylaminomethylethylen, /E/-a-/2,6-dichlorfenoxy/-a-fenyl-β-methylaminomethylethylen, a-/3,4-dichlorfenoxy/-a-fenyl-p-methylaminomethylethylen, a-/4-trifluormethylfenoxy/-a-fenyl-β-methylaminomethylethylen, a-/2-nitrofenoxy/-a-fenyl-β-methylaminomethylethylen, a-/2-aminofenoxy/-a-fenyl-β-methylaminomethylethylen, a-/2-ureidof enoxy/-a-f enyl^-methylaminomethylethylen,. a-/2-thienyloxy/-a-fenyl^-meťhylaminomethylethylen, a-/l-naftyloxy/-a-fenyl-β-methylaminomethylethylen, a-/2-naftyloxy/-a-fenyl-β-methylaminomethylethylen, a-/4-kyanofenoxy/-a-fenyl^-methylaminomethylethylen, a-/3-chlorfenoxy/-a-fenyl^-methylaminomethylethylen, a-/4-chlorfenoxy/-a-fenyl-β-methylaminomethylethylen, a-/2-methylfenoxy/-a-fenyl-β-methylaminomethylethylen,
-3CZ 279655 B6 /Ε/-α-/2,6-dimethoxyf enoxy/-a-fenyl-p-methylaminomethylethylen, /E/-a-/4-nitrofenoxy/-a-fenyl^-methylaminomethylethylen, α-/3,4-dimethoxyfenoxy/-a-fenyl-β-methylaminomethylethylen, a-/2-methoxyfenoxy/-a-fenyl-p-methylaminomethylethylen, a-/4-acetylfenoxy/-a-fenyl^-methylaminomethylethylen, a-/3-methoxyf enoxy/-a-fenyl-p-methylaininomethylethylen, a-/4-methoxyfenoxy/-a-fenyl-β-methylaminomethylethylen, a-/4-kyano-3-methoxyfenoxy/-a-f enyl-β-methylaminomethylethy len, a-/2-kyanof enoxy/-ct-f enyl^-methylaminomethylethylen, a-/3-kyanofenoxy/-a-f enyl-β-methylaminomethylethy len, a-/4-methylsulf ony lfenoxy/-a-f enyl-β-methylaminomethylethy len, a-fenoxy-a-/2-thienyl/^-methylaminomethylethylen, α-fenoxy-a-/3-chlorf enyl/-β-methylaminomethylethy len, a-fenoxy-a-/4-chlorfenyl/-β-methylaminomethylethylen, α-fenoxy-a-/2-hydroxyfenyl/-3-methylaminomethylethylen, α-fenoxy-a-/3,4-methylendioxyfenyl/^-methylaminomethylethylen, a-f enoxy-a-/3-methoxyfenyl/^-methylaminomethylethylen, /E/-a-/3-hydroxyfenoxy/-a-fenyl-β-methylaminomethylethylen, a-/3,4-methylendioxyfenoxy/-a-fenyl^-methylaminomethylethylen α-fenoxy-a-fenyl-β-dimethylaminomethylethylen, α-fenoxy-a-fenyl-β-dimethylaminomethylethylen, a-/2-ethoxyfenoxy/-a-fenyl^-dimethylaminomethylethylen, a-/2-chlorfenoxy/-a-fenyl^-dimethylaminomethylethylen, a-/3,4-dichlorfenoxy/-a-fenyl^-dimethylaminomethylethylen, a-/4-trifluormethylfenoxy/-a-f enyl-β-dimethylaminomethylethy len, a-/4-nitrofenoxy/-a-fenyl^-dimethylaminomethylethylen, a-/2-aminofenoxy/-a-fenyl^-dimethylaminomethylethylen, a-/2-ureidofenoxy/-a-f enyl-β-dimethylaminomethylethy len, a-/2-thienyloxy/-a-fenyl^-dimethylaminomethylethylen, a-/l-naf ty loxy/-a-f enyl-β-dimethylaminomethylethy len, a-/2-naftyloxy/-a-fenyl-p-dimethylaminomethylethylen, α-f enoxy-a-/2-thienyl/^-dimethylaminomethylethylen, a-fenoxy-a-/3-chlorfenyl/-β-dimethylaminomethylethylen, a-fenoxy-a-/4-chlorf enyl/-β-dimethylaminomethylethy len, α-fenoxy-a-/3,4-methylendioxyfenyl/^-dimethylaminomethylethylen, α-f enoxy-a-/3-methoxyfenyl/^-dimethylaminomethylethylen, a-/3,4-methylendioxyfenoxy/-a-fenyl^-dimethylaminomethylethylen α-fenoxy-a-fenyl-β-propargylaminomethylethylen a pokud není uvedeno, bud’ jednotlivé Za E isomery, nebo jejich směsi a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s aminem obecného vzorce III je redukční aminace, která se může provádět vhodným redukčním činidlem, například alkalickým borhydridem, jako NaBH4 nebo Na BH3CN. Reakce se může provádět ve vhodném organickém rozpouštědle jako je například alifatický alkohol, s výhodou v nižším alkanolu, například v methanolu nebo v ethanolu, při teplotě 0 až 20 °C, v přítomnosti nadbytku aminu obecného vzorce III, jak je popsáno například v J. Med. Chem. 1980, 23, 750.
Redukce sloučeniny obecného vzorce IV se může provádět obecně běžnými způsoby, používanými pro redukci amidů, například zpracováním lithiumaluminiumhydridem /LiAlH4/, aluminiumhydridem /A1H3/ nebo borhydridem /BH3/ v inertním organickém rozpouštědle bezvodém, s výhodou v alifatickém etheru, například v diethyletheru nebo v tetrahydrofuranu, nebo ve směsi těchto rozpouště
-4CZ 279655 B6 del, při teplotě přibližně 0 až přibližně 20 °C, jak je popsáno například v J. Med. Chem. 1981, 24, 982, nebo zpracováním alkalickým borhydridem, například borhydridem sodným /NaBH4/ v přítomnosti alkalických kovů, jak je popsáno například v Tetr. Lett. 1969, 4555.
Ve sloučenině obecného vzorce V. Z ve významu odstranitelné skupiny znamená například atom chloru nebo mesyloxyskupinu, tosyloxyskupinu nebo trifluoracetátovou skupinu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce V s aminem obecného vzorce VI je běžná nukleofilní substituce, dobře popsaná v literatuře. Reakce se s výhodou provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methanol nebo ethanol, dioxan, tetrahydrofuran, nebo jejich směsi, při teplotě přibližně 20 °C až přibližně 100 °C.
Sloučenina obecného vzorce I se může převádět, jak shora uvedeno, na jinou sloučeninu obecného vzorce I o sobě známými způsoby. Například se může volná hydroxyskupina etherifikovat reakcí se vhodným alkylhalogenidem v přítomnosti zásady, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, hydrid sodíku, NaNH2, methoxid sodný nebo ethoxid sodný, v rozpouštědle, vybraném vhodně . ze souboru, zahrnujícího například methanol, ethanol, dioxan, aceton, dimethylformamid, hexamethylfosfortriamid, tetrahydrofuran, voda a jejich směsi, při teplotě s výhodou přibližně 0 °C až přibližně 150 °C.
Alkylace volné aminoskupiny se může provádět o sobě známými způsoby. Například sloučenina obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů R4 a R2 má shora uvedený význam a znamená atom vodíku, se může alkylovat za získání odpovídajícího alkylového, alkenylového, alkinylového nebo aralkylového derivátu. Alkylační reakce se může provádět například zpracováním vhodným alkylhalogenidem, alkenylhalogenidem, alkinylhalogenidem nebo aralkylhalogenidem, nebo’ reaktivním esterem, například tosylátem nebo mesylátem vhodného alkoholu. Alkylace se může provádět buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, jako je například alifatický alkohol,, jako ethanol nebo methanol, glykol, jako ethylenglykol nebo propylenglykol, benzen nebo dimethylformamid, nebo v přítomnosti směsi těchto rozpouštědel a v přítomnosti prostředku, vázajícího kyselinu, jako je triethylamin, alkalický uhličitan nebo alkalický hydrogenuhličitan, nebo v přítomnosti nadbytku aminu, při teplotě od teploty místnosti po teplotu varu rozpouštědla. Takové způsoby jsou popsány například v J. Org. Chem. 1938, 2, 139; Org. Synt. Coli., svazek II, 1943, 183; J. Amer. Chem. Soc., 1932, 54, 4457.
Monoalkylace se také může provádět způsoby, popsanými v J. Órg. Chem. 1975, 40, 3453; J. Chem..Soc., 1969, 2223; J. Med. Chem. 1974, 17, 654.
Také případné převádění sloučeniny obecného vzorce I na sůl, jakož také převádění soli na volnou sloučeninu obecného vzorce I a dělení směsi isomerů na jednotlivé isomery se mohou provádět o sobě známými způsoby.
-5CZ 279655 B6
Dělení směsi geometrických isomerů se může provádět například frakcionovanou krystalizaci nebo sloupcovou chromatografií.
Dělení isomerů, například Z isomerů a E isomerů, na jednotlivé isomery se může provádět na konečné získané sloučenině obecného vzorce I, nebo na jejích meziproduktech.
Při shora popsaných způsobech se popřípadě mohou chránit funkční skupiny, které jsou reaktivní, vhodnými chránícími skupinami, které se po reakci o sobě známými způsoby odštěpí; takové způsoby jsou rovněž v chemické literatuře popsány.
Sloučeniny obecného vzorce V se mohou získat redukcí sloučeniny obecného vzorce II, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, na odpovídající alkohol a převedením alkoholické skupiny na uvolňovanou skupinu Z, jak bylo shora uvedeno. Redukce sloučeniny obecného vzorce II se s výhodou provádí s alkalickým borhydridem, například borhydridem sodným vzorce NaBH4, v nižším alkanolu. Následující konverze alkoholické skupiny na uvolňovanou skupinu Z se může provádět reakcí například mesylchloridu nebo tosylchloridu, nebo reaktivního derivátu trifluoroctové kyseliny, například trifluoroctové kyseliny ve formě anhydridu na alkalickou sůl alkoholu v aprotickém dipolárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, takže se získá sloučenina obecného vzorce V, kde znamená Z mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu, nebo popřípadě trifluoracetátovou skupinu. Reakcí alkoholu s trifenylfosfinem a tetrachlormethanem, jak je popsáno v J. Org. Chem. 1972, 37, 1466 se obdobně může získat sloučenina obecného vzorce V, kde Z znamená atom chloru.
Sloučenin obecného vzorce I, připravených způsoby podle vynálezu, se může používat jako léčiv, zvláště jako léčiv, působících na centrální nervový systém, zvláště jako léčiv proti depresím, proti obezitě a jako prostředků pro odvykání závislosti na kouření a na alkoholu.
Antidepresivní působení se hodnotí například zkouškami na myších na základě prevence reserpinem navozeného blepharospasmu a hypotermie. Reserpin se podává v dávce 2,4 mg/kg endoperitoneálně a zkoušené sloučeniny se podávají orálně 30 minut před podáním reserpinu. Zaznamenává se blepharospasmus /hodnoceno způsobem, popsaným Rubínem E. a kol. v J. Pharmacol., 1957, 120, 125/ a měří se tělesná teplota /rektálním termočlánkem/ za hodinu a popřípadě za 4 hodiny po podání reserpinu. Hodnoty účinnosti epresentativní skupiny sloučenin obecného vzorce I, připravených způsoby podle vynálezu, ve srovnání se srovnávacími sloučeninami jsou uvedeny v tabulce.
-6CZ 279655 B6
Tabulka
Ra Rb Rc Rd R1 R2 Isomer BLEPH/ED '50 mg/J HYPOTH/ED íg/p.os
H H H H H ch3 z 0,8 0,8
H H H H ch3 ch3 z 0,5 1,4
H 2-C1 H H H ch3 E 1,1 1,2
H 2-C1 H H H ch3 Z 0,7 0,2
3-C1 4-C1 H H H ch3 Z 1,2 1,3
H H 3 ,4- och2o- H ch3 E 1,0 1,4
H H 3 ,4- och2o- H ch3 Z 2,2 2,4
Imipramin 24,1 10,2
BLEPH = blepharospasmus
HYPOTH = hypotermie
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsoby podle vynálezu, jsou účinné při regulaci biogenní aminové rovnováhy, například při inhibici zpětného přijímání noradrenalinu a/nebo dopaminu a/nebo serotoninu. Proto se může sloučenin obecného vzorce I používat při zmírňování, ošetřování a léčení četných onemocnění, která jsou citlivá na změny biogenní aminové rovnováhy. Pro jejich účinnost se sloučenin obecného vzorce I může používat nejen jako antidepresantů, ale také jako prostředků proti obezitě a při odvykání závislosti na kouření a na alkoholu.
Toxicita sloučenin obecného vzorce I je nízká, a proto se jich v lékařství může bezpečně používat. Myším, kterým byla 9 hodin odmítnuta strava, se podávaly orálně jedním podáním vzrůstající dávky a pak se ponechaly v klidu a normálně krmily. Orientační akutní toxicita /LD50/ zajištovaná sedmý den po ošetření.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat v různých formách dávkovačích, například orálně ve formě tablet, kapslí, tablet povlečených cukrem nebo filmem, kapalných roztoků nebo suspenzí; rektálně ve formě čípků, parenterálně například intramuskulárně nebo intravenózně vstřikováním nebo infuzí. Velikost dávky závisí na stáří, na hmotnosti, na stavu pacienta a na způsobu podávání. Například dávka, přizpůsobená pro orální podání
-7CZ 279655 B6 dospělému nemocnému, sloučeniny /Z/ α-fenoxy-a-f enyl^-methylaminomethylethylenu je přibližně 2 až 100 mg na jednu dávku, přičemž se dávka podává 1 až 5 krát denně.
Vynález se tedy týká také farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným excipientem /který může být nosičem nebo ředidlem/. Farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, se zpravidla připravují o sobě známými způsoby a podávají se ve farmaceuticky vhodné formě.
Například pevné, orální formy mohou obsahovat spolu s účinnou látkou obecného vzorce I ředidla, například laktózu, dextrózu, sacharózu, celulózu, kukuřičný škrob nebo bramborový škrob; mazadla, například oxid křemičitý, mastek, stearovou kyselinu, stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý a/nebo polyethylenglykoly; pojidla, například škroby, arabské klovatiny, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylpyrrolidon; rozdružovací prostředky, například škrob, kyselinu alginovou, algináty nebo natriumglykolát; šumivé směsi; barviva; sladidla; smáčedla, jako například lecitin, polysorbáty, laurylsulfáty a obecně netoxické a farmaceuticky neúčinné látky, používané ve farmaceutických prostředcích. Takové farmaceutické prostředky se mohou vyrábět o sobě známými způsoby například míšením granulací, tabletováním, povlékáním cukrem nebo povlékáním filmem.
Kapalné disperze pro orální podávání jsou například sirupy, emulze nebo suspenze. Sirupy mohou obsahovat jako nosiče například sacharózu nebo sacharózu s glycerinem a/nebo manitolem, a/nebo sorbitolem.
Suspenze a emulze mohou obsahovat jako nosiče například přírodní klovatinu, agar, natriumalginát, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylalkohol. Suspenze nebo roztoky pro intramuskulární vstřikování mohou obsahovat spolu s účinnou látkou obecného vzorce I farmaceuticky vhodný nosič, například sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, například propylenglykol a popřípadě vhodné množství lidokainhydrochloridu.
Roztoky pro intravenózní vstřikování nebo pro infuze mohou obsahovat jako nosič například sterilní vodu, nebo s výhodou mohou mít formu sterilního, vodného isotonického fyziologického roztoku.
Čípky mohou obsahovat spolu s účinnou látkou obecného vzorce farmaceuticky vhodný nosič, například kokosové máslo, polyethylenglykol, polyoxyethylensorbitanový ester mastné kyseliny jako povrchově aktivní látku, nebo lecitin.
Následující příklady praktického provedení vynález objasňují, nijak jej však neomezují.
Příklad 1
Roztok 1,12 g /5 x 10-3 mol/ /E/ 3-fenoxy-3-fenylpropenalu a ml /2 x 5 x 10-2 mol/ 36% vodného methylaminu v 8 ml methanolu
-8CZ 279655 B6 se nechá reagovat s 0,19 g /5 x 10 3 mol/ natriumborhydridu vzorce NaBH4, přidávaného po částech za míchání po dobu 45 minut při udržování teploty pod 10 °C. Reakční teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a po jedné hodině se směs vlije do vody, extrahuje se ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se do sucha.
Zbytek se čistí chromatografií (mobilní fáze: Chloroform/ methanol/ 30% hydroxid amonný v poměru 190/10/1, čímž se získá 2,73 g volné zásady, která se zpracovává 0,176 g kyseliny fumarové v systému methanol/diethylether. Tak se získá 0,68 g /E/ a-fenoxy-a-fenyl-p-methylaminomethylethylenhemifumarátu o teplotě tání 121 až 124 ’C.
Podobně a popřípadě za použití vhodných činidel k získání soli se mohou získat následující sloučeniny:
/Z/ α-fenoxy-a-fenyl-p-methylaminomethylethylenhemifumarát o teplotě tání 140 až 144 °C, a-fenoxy-a-fenyl-p-propargylaminomethylethylenfumarát ve formě /E/isomeru o teplotě tání 131 až 136 °C, a ve formě /Z/ isomerů o teplotě tání 126 až 127 °C, a-/2-ethoxyfenoxy/-a-fenyl^-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomerů o teplotě tání 165 až 167 °C, ve formě /Z/ isomerů o teplotě tání 140 až 141 °C, a-/2-chlorfenoxy/-a-fenyl-p-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomerů o teplotě tání 152 až 155 °C, ve formě /Z/ isomerů o teplotě tání 177 až 181 °C, a-/3-hydroxyfenoxy/-a-fenyl-p-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomerů o teplotě tání 193,5 až 198 °C, a-/3,4-dichlorfenoxy/-a-/fenyl/-p-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomerů o teplotě tání 137 až 141 °C, ve formě /Z/ isomerů o teplotě tání 159 až 162 °C, a-/4-trifluormethylfenoxy/-a-/fenyl/-p-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomerů o teplotě tání 144 až 148 °C, ve formě /Z/ isomerů o teplotě tání 135 až 140 °C, a-/4-kyanfenoxy/-a-fenyl-p-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomerů o teplotě tání 159 až 163 “C, ve formě /Z/ isomerů o teplotě tání 130 až 136 °C, a-/3-chlorfenoxy/-a-fenyl-p-methalaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomerů o teplotě tání 123 °C, ve formě /Z/ isomerů o teplotě tání 174 až 178 °C, ct-/4-chlorf enoxy/-a-f enyl-p-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomerů o teplotě tání 147 až 150 °C, ve formě /Z/ isomerů o teplotě tání 136 až 138 °C, a-/2-methylfenoxy/-a-fenyl-p-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomerů o teplotě tání 139,5 až 140 °C, ve formě /Z/ isomerů o teplotě tání 179 až 182 °C,
-9CZ 279655 B6 α-/2,6-dimethoxyfenoxy/-a-fenyl~p-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 181,5 až 184 ’C, a-/4-nitrofenoxy/-a-fenyl-p-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 153,5 °C, α-/3,4-dimethoxyfenoxy/-a-fenyl-p-methylaminomethylethylen ve formě /E/ isomeru /fumarát/ o teplotě tání 100 až 105 °C, ve formě /Z/ isomeru /hemifumarát/ o teplotě táni 145 až 149 °C, a-/2-methoxyfenoxy/-a-f enyl-p-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomeru o teplotě táni 145,5 až 149,5 °C, ve formě /Z/ isomeru o teplotě tání 185 až 191 °C,
O.-/4-acetylf enoxy/-a-f enyl-p-methylaminomethylethylenfumarát ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 77 až 87 °C, ve formě /Z/ isomeru o teplotě tání 118 až 122 °C, a-/3-methoxyfenoxy/-a-fenyl-p-methylaminomethylethylen ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 112 až 119 °C, ve formě /Z/ isomeru o teplotě tání 128 až 131 °C, a-/4-methoxyfenoxy/-a-fenyl-p-methylaminomethylethylen ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 128 až 136 °C, ve formě /Z/ isomeru o teplotě tání 172 až 178 °C, a-/4-kyano-3-methoxyfenoxy/-a-fenyl-p-methylaminomethylethylen ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 176 až 179 °C, ve formě /Z/ isomeru o teplotě tání 186 až 190 °C, a-/2-kyanofenoxy/-a-fenyl-p-methylaminomethylethylen ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 185 až 191 ’C, ve formě /Z/ isomeru o teplotě tání 148 až 153 °C, a-/3-kyanofenoxy/-fenyl-p-methylaminomethylethylen ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 147 až 151 °C, ve formě /Z/ isomeru o teplotě tání 118 až 123 °C, a-/4-methylsulfonylfenoxy/-a-fenyl-3-methylaminomethylethylen ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 145 až 150 “C, ve formě /Z/ isomeru o teplotě tání 143 až 147 °C, α-fenoxy-a-/2-thienyl/-p-methylaminomethylethylen, a-fenoxy-a-/3-chlorfenyl/-p-methylaminomethylethylen, a-fenoxy-a-/3,4-methylendioxyfenyl/-3-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 145 až 149 °C, ve formě /Z/ isomeru o teplotě tání 147 až 151 °C, a-/fenoxy/-a-/3-methoxyfenyl/-3~methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 135,5 až 138,5 °C, ve formě /Z/ isomeru o teplotě tání 144,5 až 148,5 °C.
-10CZ 279655 B6
Příklad 2
Připraví se in sítu suspenze aluminiumhydridu přidáním roztoku 1,3 g /1 x 102 mol/ chloridu hlinitého v 30 ml etheru do míchané suspenze 1,2 g /3 x 10-2 mol/ lithiumaluminiumhydridu v 75 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 30 ml etheru při teplotě 10 až 15 °C. Roztok 2,53 g /1 x 10-2 mol/ /E/ N-methyl-a-fenoxycinnamoylamidu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se nakape do dříve připravené suspenze. Reakční směs se míchá při teplotě 30 až 35 °C po dobu čtyř hodin, pak se ochladí a provede se rozklad přidáním 3 ml vody, 3 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a 5 ml vody. Směs se zfiltruje a odpaří se do sucha. Zbytek se čistí chromatografií /mobilní fáze: chloroform/methanol/30% hydroxid amonný v poměru 190:10:1/, čímž se získá 1,05 g volné zásady, která se zpracuje 0,25 g kyseliny fumarové v systému methanoldiethylether, čímž se získá 0,9 g /E/ α-fenoxy-a-fenyl-p-methylaminomethylethylenhemifumarátu o teplotě tání 121 až 124 °C.
Obdobně a popřípadě za použití vhodného činidla k převedení na sůl, se mohou získat následující sloučeniny:
/Z/a-/fenoxy/-a/fenyl/-p-methylaminomethylethylenhemifumarát o teplotě tání 140 až 144 °C, a-/2-ethoxyfenoxy/-a-fenyl-p-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 165 až 167 °C, ve formě /Z/ isomeru o teplotě tání 140 až 141 °C, α-2-chlořfenoxy/-a-fenyl-p-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 152 až 155 °C, ve formě /Z/ isomeru- o teplotě tání 177 až 181 °C, α-/3,4-dichlorfenoxy/-a-/fenyl/-p-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 137 až 141 ŮC, ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 159 až 162 °C, a-/4-trif luormethylfenoxy/-a-/fenyl/-p-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 144 až 148 °C, ve formě /Z/ isomeru o teplotě tání 135 až 140 °C,
Příklad 3
Do míchané suspenze 0,19 g /4,77 x 10“3 mol/ 60% hydridu sodného v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 10 °C přidá 1,08 g /4,77 x 10-3 mol/ /E/ 3-fěnoxycinnamylalkoholu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Ponechá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá po kapkách roztok M o
0,85 g /4,5 x 10 mol/ p-toluensulfonylchloridu v 7 ml bezvodého tetrahydrofuranu a po dobu čtyř hodin se udržuje na teplotě 40 ’C. Směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se do sucha. Surový zbylý olej /1,7 g/ se použije pro další stupeň bez jakéhokoliv čištění.
-11CZ 279655 B6
Do roztoku 1,7 g /4,4 x 10~3 mol/ surového tosylátu v 30 ml methylenchloridu se přidá za míchání při teplotě místnosti 0,90 ml /13,2 x 10-2 mmol/propargylaminu. Po jedné hodině se reakční směs udržuje na teplotě 50 až 60 °C po dobu tří hodin. Pak se získaný zbytek čistí chromatografií /mobilní fáze: ethylacetát/hexan v poměru 100:100/, čímž se získá volná zásada, která se zpracuje 0,088 g kyseliny fumarové v systému methanoldiethylether. Tak se získá 0,22 g /E/a-fenoxy-a-fenyl-p-propargylaminomethylethylenfumarátu o teplotě tání 131 až 136 “C.
Podobným způsobem a popřípadě za použití vhodného činidla k převádění na sůl se získají následující sloučeniny:
/Z/ α-fenoxy-a-fenyl-p-methylaminomethylethylenhemifumarát o teplotě tání 140 až 144 °C, a-/2-ethoxyfenoxy/-a-fenyl-p-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 165 až 167 °C, ve formě /Z/ isomeru o teplotě tání 140 až 141 °C, a-/2-chlorfenoxy/-a-fenyl-p-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 152 až 155 °C, ve formě /Z/ isomeru o teplotě tání 177 až 181 °C, α-/3,4-dichlorfenoxy/-a-/fenyl/-p-methylaminomethylethylenhemifumarát ve formě /E/ isomeru o teplotě tání 137 až 141 C, ve formě /Z/ isomeru o teplotě tání 159 až 162 °C,
Příklad 4
Směs 3,0 g /1,18 x 10-2 mol/ /E/ methyl-3-fenoxycinnamátu /Gazz. Chim. ital. 1981, 111, 249/ a 15 ml 36% vodného methylaminu v 35 ml dioxanu se vnese do bomby při teplotě 80 °C na dvě hodiny. Po ochlazení se roztok zkoncentruje, vlije se do vody a extrahuje se ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se do sucha. Surový zbytek /E/ N-methyl-a-fenoxycinnamoylamidu se používá pro další stupeň bez jakéhokoliv čištění .
Příklad 5
Roztok 0,6 g /2,5 x 10-3 mol/ /Z/ α-fenoxy-a-fenyl-p-methylaminomethylethylenu a 1,65 ml 37% vodného formaldehydu v 10 ml methanolu se zahřívá za teploty zpětného toku po dobu 45 minut. Roztok se ochladí a po malých částech se přidává 0,165 g /4,37 x 10 mol/ borhydridu sodného při teplotě 10 °C za míchání v průběhu 30 minut. Po jedné hodině se roztok vlije do vody, extrahuje se ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší, se síranem sodným a odpaří se do sucha, čímž se získá 0,56 g volné zásady, která se zpracovává 0,27 g kyseliny fumarové v systému methanoldimethyl-ether, čímž se získá 0,6 g /Z/ α-fenoxy-a-fenyl-p-dimethylaminomethylethylenfumarátu o teplotě tání 138 až 140 °C.
Podobným způsobem a popřípadě za použití vhodného činidla k převedení na sůl se získá následující sloučenina:
-12CZ 279655 B6 /E/ α-fenoxy-a-fenyl-p-dimethylaminomethylethylenfumarát o teplotě tání 168 až 170 °C,
Příklad 6
Do roztoku 2,39 g /1 x 10-2 mol/ /E/ a-fenoxy-a-fenyl-β-methylaminomethylethylenu v 20 ml methanolu se přidá 0,58 g _o /5 x 10 mol/ kyseliny fumarové v 10 ml methanolu k získání dokonalého roztoku, který se odpaří do sucha. Zbytek se vyjme do diethyletheru a zfiltruje se, čímž se získá 2,50 g /E/ a-fenoxy-a-fenyl-p-methylaminomethylethylenhemifumarátu o teplotě tání 121 až 124 °C.
Podobně se ve formě hemifumarátu získají následující sloučeniny:
/Z/a-fenoxy-a-fenyl-p-methylaminomethylethylen o teplotě tání 140 až 144 °C, /E/cc-/2-ethoxyfenoxy/-a-fenyl-p-methylaminomethylethylen o teplotě tání 165 až 167 °C, /Z/a-/2-ethoxyfenoxy/-ot-fenyl-β-methylaminomethylethylen o teplotě tání 140 až 141 °C, /E/a-/4-trifluormethylfenoxy/-a-/fenyl/-β-methylaminomethylethylen o teplotě tání 144 až 148 °C, /Z/-a-/4-trifluormethylfenoxy/-a-/fenyl/-β-methylaminomethylethylen o teplotě tání 135 až 140 ’C.
Příklad 7
Tablety o hmotnosti vždy 150 mg a obsahující 500 mg účinné látky se mohou vyrábět následujícím způsobem:
Složení /pro 10 000 tablet/:
/E/a-fenoxy-a-fenyl-p-methylaminomethylethylenhemifumarát 500g laktóza 710g kukuřičný škrob 237,5 g práškový mastek 37,5 g stearát hořečnatý 15g /E/a-fenoxy-a-fenyl-p-methylaminomethylethylenhemifumarát, laktóza a polovina kukuřičného škrobu se smísí; směs se pak protlačuje sítem s otvory o průměru 0,5 mm. Kukuřičný škrob /18 g/ se suspenduje v teplé vodě /180 ml/. Získaná pasta se granuluje na prášek. Granule se vysuší, zpracují se na sítu o velikosti ok
1,4 mm, pak se přidá zbylý škrob, mastek a stearát hořečnatý, pečlivě se promísí a směs se zpracuje na tablety za použití razidla o průměru 8 mm.
-13CZ 279655 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. Fenoxyalkenylenové deriváty aminů obecného vzorce I
N kde znamená
R3 a R4 nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou atomem fluoru, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -COR12, kde R12 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R4 znamená atom vodíku nebo R3 a R4 spolu dohromady tvoří methylendioxyskupinu,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo propargylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Způsob přípravy fenoxyalkenylenových derivátů aminů obecného vzorce I podle nároku 1, kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
CHO /11/
14CZ 279655 B6 kde R3 , R4, R3 a r'4 ma j í význam uvedený v nároku 1, s aminem obecného vzorce III
Rx - NH2 /111/ kde R-]_ má význam uvedený v nároku 1, v přítomnosti redukčního činidla, a popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce I alkyluje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Rx má význam uvedený v nároku 1 a R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo se popřípadě převede sloučenina obecného vzorce I na svoji sůl a/nebo se popřípadě rozdělí směs isomerů na jednotlivé isomery.
3. Způsob přípravy fenoxyalkenylenových derivátů aminů obecného vzorce I podle nároku 1, kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, vyznačený tím, že se redukuje
CONR1R2 kde Rlz R2, R3, R4, R3 a Rj maj í význam uvedený v nároku 1, přičemž redukce se provádí hydridovým redukčním činidlem v inertním bezvodém rozpouštědle, nebo ve směsi rozpouštědel, a popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce I na svoji sůl a/nebo se popřípadě rozdělí směs isomerů na jednotlivé isomery.
4. Způsob přípravy fenoxyalkenylenových derivátů aminů obecného vzorce I podle nároku 1, kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V /V/ kde R3, R4, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 a Z znamená odstupující skupinu, jako je atom chloru, mesyloxyskupina
-15CZ 279655 B6 tosyloxyskupina nebo trifluoracetátová skupina, s aminem obecného vzorce VI
HN - R1R2 /VI/ kde R-l a R2 mají význam uvedený v nároku 1, přičemž reakce se provádí v organickém rozpouštědle, a popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce I na svoji sůl a/nebo se popřípadě rozdělí směs isomerů na jednotlivé isomery.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje fenoxyalkenylenové deriváty aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
6. Fenoxyalkenylenové deriváty aminů obecného vzorce I podle nároku 1, v němž
R3 a R4 znamenají jednotlivě atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nesubstituovaný nebo substituovaný atomem fluoru, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -COR12, v němž R12 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a ostatní symboly mají významy uvedené v nároku 1, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
7. Způsob přípravy fenoxyalkenylenových derivátů aminů obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 6 a ostatní symboly mají významy uvedené v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II podle nároku 2, v němž R3 a R4 mají významy uvedené- v nároku 6 a ostatní symboly mají významy uvedené v nároku 1,. .nechá reagovat s aminem obecného vzorce III podle nároku 2, v němž Rj má význam uvedený v nároku 1, v přítomnosti redukčního činidla a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě alkyluje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ má význam uvedený v nároku 1 a R2 znamená alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na příslušnou sůl a/nebo se popřípadě směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery.
8. Způsob přípravy fenoxyalkenylenových derivátů aminů obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 6 a ostatní symboly mají významy uvedené v nároku 1, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IV podle nároku 3, v němž R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 6 a ostatní symboly mají významy uvedené v nároku 1, přičemž se redukce provádí hydridovým redukčním činidlem v inertním bezvodém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel a získaná sloučenina obecného vzorce se popřípadě převede na příslušnou sůl a/nebo se popřípadě směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery.
-16CZ 279655 B6
9. Způsob přípravy fenoxyalkenylenových derivátů aminů obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 6 a ostatní symboly mají významy uvedené v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V podle nároku 4, v němž R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 6, Z má význam uvedený v nároku 4 a ostatní symboly maj í významy uvedené v nároku 1, nechá reagovat s aminem obecného vzorce VI podle nároku 4, v němž R·^ a R2 mají významy uvedené v nároku 1, přičemž se reakce provádí v organickém rozpouštědle a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na příslušnou sůl a/nebo se popřípadě směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje fenoxyalkenylenové deriváty aminů obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 6 a ostatní symboly mají významy uvedené v nároku 1.
CS895653A 1988-10-05 1989-10-05 Fenoxyalkenylenové deriváty aminů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje CZ279655B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888823405A GB8823405D0 (en) 1988-10-05 1988-10-05 Aryloxy-arythio-heteraryloxy-heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ565389A3 CZ565389A3 (en) 1994-07-13
CZ279655B6 true CZ279655B6 (cs) 1995-05-17

Family

ID=10644759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS895653A CZ279655B6 (cs) 1988-10-05 1989-10-05 Fenoxyalkenylenové deriváty aminů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5272144A (cs)
EP (2) EP0389618A1 (cs)
JP (1) JPH03501862A (cs)
KR (1) KR900701734A (cs)
CN (1) CN1022828C (cs)
AT (1) ATE99670T1 (cs)
AU (1) AU629258B2 (cs)
CZ (1) CZ279655B6 (cs)
DE (1) DE68912055T2 (cs)
DK (1) DK137490A (cs)
ES (1) ES2061868T3 (cs)
FI (1) FI902775A7 (cs)
GB (1) GB8823405D0 (cs)
HU (1) HUT58044A (cs)
IE (1) IE893171L (cs)
IL (1) IL91541A (cs)
MY (1) MY106236A (cs)
NZ (1) NZ230628A (cs)
PH (1) PH27293A (cs)
PT (1) PT91880B (cs)
RU (1) RU2007386C1 (cs)
WO (1) WO1990003965A1 (cs)
YU (1) YU46941B (cs)
ZA (1) ZA897590B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5830904A (en) * 1997-02-05 1998-11-03 University Of Kentucky Research Foundation Lobeline compounds as a treatment for psychostimulant abuse and withdrawal, and for eating disorders
US6087376A (en) * 1997-02-05 2000-07-11 University Of Kentucky Research Foundation Use of lobeline compounds in the treatment of central nervous system diseases and pathologies
EP2699543B1 (en) 2011-04-19 2016-03-02 Integrative Research Laboratories Sweden AB Novel modulators of cortical dopaminergic- and nmda-receptor-mediated glutamatergic neurotransmission
CN104957136A (zh) * 2015-06-23 2015-10-07 潍坊友容实业有限公司 一种菜青虫和蚜虫引诱剂及其使用方法
AU2020286003B2 (en) 2019-05-24 2025-04-24 Irl 790 Ab Pharmaceutically acceptable salts of [2-(3-fluoro-5-methane-sulfonylphenoxy)ethyl](propyl)amine and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3513198A (en) * 1965-10-22 1970-05-19 Hoffmann La Roche Aryloxy- and arylthio-acetylenic amines and the salts thereof
SE399419B (sv) * 1974-12-20 1978-02-13 Astra Laekemedel Ab Analogiforfarande for framstellning av nya lokalanestetiska foreningar
IL56369A (en) * 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB2060618A (en) * 1979-09-14 1981-05-07 Wyeth John & Brother Ltd 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines
GB2060620B (en) * 1979-09-14 1983-05-25 Wyeth John & Brother Ltd 3-aryl-3-aryloxypropylamines
ZA817863B (en) * 1980-11-14 1983-06-29 Lilly Co Eli (-)n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamnie,antidepressant
US4699928A (en) * 1984-07-13 1987-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Fluoroallylamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI902775A0 (fi) 1990-06-04
AU629258B2 (en) 1992-10-01
CN1022828C (zh) 1993-11-24
IL91541A0 (en) 1990-04-29
CN1041755A (zh) 1990-05-02
HU896551D0 (en) 1990-09-28
RU2007386C1 (ru) 1994-02-15
IE893171L (en) 1990-04-05
DK137490D0 (da) 1990-06-01
PT91880B (pt) 1995-05-31
HUT58044A (en) 1992-01-28
ZA897590B (en) 1991-06-26
ES2061868T3 (es) 1994-12-16
JPH03501862A (ja) 1991-04-25
YU191489A (en) 1991-02-28
PH27293A (en) 1993-05-04
DK137490A (da) 1990-07-30
AU4507989A (en) 1990-05-01
DE68912055D1 (de) 1994-02-17
IL91541A (en) 1994-02-27
YU46941B (sh) 1994-06-24
NZ230628A (en) 1991-06-25
WO1990003965A1 (en) 1990-04-19
EP0363782B1 (en) 1994-01-05
EP0363782A1 (en) 1990-04-18
US5272144A (en) 1993-12-21
MY106236A (en) 1995-04-29
FI902775A7 (fi) 1990-06-04
KR900701734A (ko) 1990-12-04
PT91880A (pt) 1990-04-30
ATE99670T1 (de) 1994-01-15
CZ565389A3 (en) 1994-07-13
DE68912055T2 (de) 1994-04-28
EP0389618A1 (en) 1990-10-03
GB8823405D0 (en) 1988-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4212117B2 (ja) 選択的β▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト
SI7910096A8 (sl) Postopek za pripravo novih morfolinskih spojin
US20080119547A1 (en) Aminoindane Derivatives As Serotonin And Norepinephrine Uptake Inhibitors
CS197304B2 (en) Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes
DK147068B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-naphthylmethyl-cinnamyl-aminderivater
GB2106105A (en) Benzo-heterocycles
CZ279655B6 (cs) Fenoxyalkenylenové deriváty aminů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
HU183515B (en) Process for preparing 3,1-benzoxazin-2-one derivatives
WO2001044187A1 (fr) Nouveaux composes tricycliques substitues
US9040725B2 (en) Benzocycloheptane and benzoxepine derivatives
DK163182B (da) Dialkylaminoalkoxybenzylalkoholderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf
DK144417B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive alfa-(3,4-dimethoxyhenethylaminomethyl)-2-alkoxybenzylalkoholer eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf
AU734276B2 (en) Aryloxypropanolamine derivatives, method of preparation and applications thereof
EP0207600B1 (en) Phenoxyethylamine derivatives
JPS58116434A (ja) 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類
CS233746B2 (en) Processing of amidazolin derivatives
PL84226B1 (cs)
IE49359B1 (en) Hexahydro-1,4-oxazepines,their preparation,and drugs containing these compounds
NO145074B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzazepinderivater
NO174098B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av aryloksy- og heteroaryloksyalkenylenderivater av aminer
DK159650B (da) 1,1-diphenylpropan-1-ol-derivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater
CS207697B2 (cs) Způsob výroby substituovaných propanolaminových a morfolinových derivátů
JP2002531430A (ja) 新規３−アルコキシベンジルアミン誘導体と精神分裂病治療薬としてのその用途
CS207696B2 (cs) Způsob výroby substituovaných propanolamínových a morfolínových derivátů
ZA200403970B (en) Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors.