FI71135C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva substituerade morfolinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva substituerade morfolinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI71135C
FI71135C FI790177A FI790177A FI71135C FI 71135 C FI71135 C FI 71135C FI 790177 A FI790177 A FI 790177A FI 790177 A FI790177 A FI 790177A FI 71135 C FI71135 C FI 71135C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
phenoxy
benzyl
alkyl
Prior art date
Application number
FI790177A
Other languages
English (en)
Other versions
FI790177A (fi
FI71135B (fi
Inventor
Piero Melloni
Arturo Della Torre
Giovanni Claudio Carniel
Alessandro Rossi
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT1944978A external-priority patent/IT1093255B/it
Priority claimed from IT1945078A external-priority patent/IT1111676B/it
Priority claimed from IT3053478A external-priority patent/IT1160302B/it
Priority claimed from IT3053378A external-priority patent/IT1160301B/it
Priority claimed from IT30535/78A external-priority patent/IT1101724B/it
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of FI790177A publication Critical patent/FI790177A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI71135B publication Critical patent/FI71135B/fi
Publication of FI71135C publication Critical patent/FI71135C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/32—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to acyclic carbon atoms and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D265/33—Two oxygen atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

KUULUTUSjULKAISU 7 1 1 R R *·Β·* UTLÄGGNINGSSKRIFT ^ 1 1 O O
C (4S) Patentti myönnetty .... rit C 07 D 295/08, e 07 e 93/06 (51) Kv.lk.7int.c1.* c Q7 D 265/30 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus Patentansökning 790177 (22) Hakemispäivä Ansökningsdag 19-01.79 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 19-01.7g (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 21 ,07 79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. .. 14.08 86
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 00 (86) Kv. hakemus Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 20.01.78 20.01.78, 05-12.78, 05-12.78, 05.12.78 I tai ia -1 tai ien (IT) 19449 A/78, 19450 A/78 30533 A/78, 30534 A/78, 30535 A/78 (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., via Carlo Imbonati, 24, 20159 Milano.
I ta 1i a-I ta 1i en (IT) (72) Piero Mel Ioni, Bresso (Milano),
Arturo Della Torre, Gallarate (Varese),
Giovanni Claudio Garniel, Milano,
Alessandro Rossi, Milano, I ta 1 ia-I taiien (IT) (74) Munsterhielm Ky Kb (54) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten, substituoitujen morfoliini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologisi aktiva, substituerade morfolinderivat Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisten, substituoitujen morfoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I)
o n 4-..... R
,-f Ύ
R ------7“ 1 I
k s, t o . (i» R' '......"-"3 jossa R' on vety; R on vety, halogeeni, hydroksi, trif1uorimetyyli, C1-C^-alkoksi, -NO^» -NH^ tai di(C^-C^)a 1kyyliamino; tai vierekkäin olevat R' ja R muodostavat metyleenidioksiryhmän;
Rj on vety, halogeeni tai C^-C^-alkoksi ; 71135 2 R3 on vety, C^-Cg-alkyyli , C^-C^-al kenyyl i , C2-C4-alkynyyli tai fenyyli(C1-C^)a 1kyyli .
Tämän keksinnön piiriin kuuluvat myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten myös kaikki mahdolliset isomeerit ja niiden seokset, metabolit, joilla on farmakologista, esim. antidepressiivistä, aktiviteettia ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden metaboliset prekursorit.
Alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- ja alkoksiryhmät voivat olla suoria tai haarautuneita ketjuja.
-Cg-alkyyliryhmä on mieluimmin metyyli, etyyli tai isopropyyli. C2-C4-alkenyyliryhmä on mieluimmin vinyyli tai allyyli.
C2-C^-alkynyyliryhmä on mieluimmin propargyyli.
C^-C^-alkoksi ryhmä on mieluimmin metoksi tai etoksi .
Johtuen ainakin kahden asymmetrisen hiiliatomin läsnäolosta, jokaisella kaavan (I) mukaisella yhdisteellä voi olla ainakin kaksi erilaista dia stereoisomeeria , joista voidaan saada ainakin neljä erilaista enantiomeeria; molemmat yksittäiset diastereoiso-meerit ja niiden seokset kuten myös yksittäiset enantiomeerit kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
Esimerkkejä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat suolat epäorgaanisten happojen kanssa, joita ovat esimerkiksi kloorivetyhappo, bromivetyhappo ja rikkihappo, sekä suolat orgaanisten happojen kanssa, joita ovat esimerkiksi sitruunahappo, viinihappo, metaa nisulfonihappo , fumaari-happo, omenahappo, maleiinihappo ja mantelihappo.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa kumpikin ryhmistä R ja R^ on, toisistaan riippumatta, vety, metoksi, etoksi, kloori, trif 1uorimetyyli tai vierekkäiset ryhmät R' ja R muodostavat metyleenidioksiryhmän , R3 on vety, metyyli tai isopropyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet saadaan siten, että a) pelkistetään yhdiste, jonka kaava (II) on 3 711 35 ^ .. .0. > > R.
R.....4- li , , y ..· ·.. (ii) ' o yo R* , 1 . N-R3 jossa R1, R, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä; tai b) pelkistetään yhdiste, jonka kaava (III) on .0. >, j*-"' R -4, >i i, o z R' \ c N-R3 (III) il o jossa R1, R, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on 4 C H 2 tai ' C = 0; tai c) pelkistetäen syklisoidaan yhdiste, jonka kaava (IV) on .(V·, R- L !i U"Rb 7 o XR (iv)
R1 C
^ COOR
O
jossa R1, R ja R. tarkoittavat samaa kuin edellä, R on Cf-C,--alkyyli, toinen ryhmistä Rb ja Rc on vety ja toinen on -C=N tai Rb ja Rc yhdessä muodostavat radikaal in =CH-N02, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R’, R ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on vety; tai d) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava (V) on 4 711 35 , ,0.. C>R, r - 4 II ! HCT , (V) R·' x.· N-R3 jossa R', R , R1 ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on hyd-roksi tai halogeeni tai alkoholin reaktiivisen esterin tähde; tai e) saatetaan yhdiste, jonka kaava (VI) on
. V
|! 4-r.
n ------------- ! ;* - ho <vi> R' | NH-R3 jossa R', R, R^ ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (VII) on y-ch2-ch2-y (VII) jossa kumpikin ryhmistä Y, jotka ovat joko samanlaiset tai erilaiset, on halogeeni tai alkoholin reaktiivisen esterin tähde, ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa muodostetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola tai valmistetaan vapaa yhdiste suolasta ja/tai haluttaessa erotetaan isomeerien seos yksittäisiksi isomeereik si.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen pelkistäminen voidaan yleensä suorittaa menetelmillä, joita tavallisesti käytetään amidien pelkistyksessä, esimerkiksi käsittelemällä 1itiumalumiinihydridi 11ä (LiAlH^) tai boorihydridi 11ä (BH3) inertissä, vedettömässä liuotti-messa, mieluimmin alifaattisessa eetterissä, esimerkiksi dietyyli-eetterissä, tai tetrahydrofuraanissa tai näiden liuottimien seoksessa, lämpötilassa, joka voi vaihdella noin 0°C:sta liuottimen palautuslämpöti1 aan , tai käsittelemällä alkalisella boorihydridilla , esimerkiksi natriumboorihydridi11ä (NaBH^), a 1 ka 1imeta11ien läsnä- 71 1 35 5 ollessa, kuten on esitetty esimerkiksi julkaisussa Tetr. Lett.
1969 , sivu 4555.
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen pelkistäminen voidaan suorittaa samalla menetelmällä kuin edellä esitettiin kaavan (II) mukaisen yhdisteen pelkistyksen yhteydessä, käyttämällä esim. menetelmää, joka on esitetty julkaisussa J. Med. Chem., voi. 19, sivu 41 (1976), erityisesti kun kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä Z on C = 0.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen pelkistävä syklisointi voidaan suorittaa käsittelemällä sopivalla pelkistävällä aineella, tunnetuilla menetelmillä, mieluimmin boorihydridillä (Bl·^) inertissä vedettömässä 1iuottimessa , esim. aiifaattisessa eetterissä, esim. dietyylieetteri ssä tai tetrahydrofuraanissa , lämpötilan vaihdellessa mieluimmin noin 0°C:sta noin 40°C:een.
Kun kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä X on halogeeni, tämä on mieluimmin kloori tai bromi, kun X on alkoholin reaktiivisen esterin tähde, se on mieluimmin -0-mesyyli tai -0-tosyyli.
Kaavan (V) mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, esim. kun X on hydroksi, keittämällä 1iuottimessa, joka muodostaa atseotrooppisen seoksen veden kanssa, esim. tolueenissa; happokatalyytin esim. p-tolueenisulfonihapon tai booritrifluoridin (BF^) läsnäollessa ja/tai vettä poistavan aineen, esim. vedettömän kuparisulfaatin (CuSO^), läsnäollessa; tai kun X on halogeeni tai alkoholin reaktiivisen esterin tähde käsittelemällä emäksellä, esim. kaiium-tert.-butylaati11 a tert.-butyylial-koholissa tai natriumhydridi1lä dimetyyliformamidissa, dimetyyli-sulfoksidissa tai dimetyyliasetamidissa, tai butyyli-1itiumi11 a tai 1itiumdi-idopropyyliamidi1 la tai vastaavalla tetrahydrofuraanissa tai aiifaattisessa eetterissä, esim. dietyylieetterissä, tai NaNI^lla tai KNl^illa ammoniakissa, käyttämällä menetelmiä, jotka ovat tunnettuja orgaanisessa kemiassa.
Kun kaavan (V) mukaisen yhdisteen substituentti R on hyd-roksiryhmä, käytetään mieluimmin sellaista määrää emästä, joka riittää muodostamaan suolan tämän esiintyvän hydroksiryhmän kanssa, jottei se häiritse sykiisoi ntireaktiota; alkoholisen, suolan muodossa olevan hydroksiryhmän reaktiivisuus on suurempi kuin suolan muodossa olevan fenolisen hydroksiryhmän, joka sen tähden ei häiritse reaktiota.
6 71 1 35
Kaavan (VII) mukaisessa yhdisteessä Y-ryhmät ovat molemmat mieluimmin halogeeneja, ja tässä tapauksessa mieluimmin toinen niistä on kloori ja toinen on jodi tai ne molemmat ovat -0-tosyy1 ejä , tai mieluimmin ne molemmat ovat -0-mesyylejä.
Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (VII) mukaisen yhdisteen, jossa molemmat Y-ryhmät ovat halogeeneja, erityisesti 1-kloori-2-jodi-etaanin, kanssa voidaan suorittaa esim. käyttämällä ekvimolaarisia reagenssimääriä ja ainakin ekvimolaarisen määrän vahvaa emästä, mieluimmin ai kaiihydridiryhmään kuuluvaa esim. natriumhydridiä, tai pienen ylimäärän alkalista tai maa-alkalista karbonaattia tai bikarbonaattia, esim. Na2C03, K2CC>3 tai NaHC03, läsnäollessa. Käytetty liuotin on mieluimmin polaarinen liuotin, esim. dimetyyliformamidi ja reaktiolämpöti1 a voi vaihdella huoneenlämpötilasta liuottimen pa 1 autuslämpöti1 aan , mieluimmin se on noin 50°C.
Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa molemmat Y-ryhmät ovat alkoholin reaktiivisen esterin tähteitä, erityisesti -0-mesyylejä, voidaan suorittaa käsittelemällä samalla jäähdyttäen seosta, joka sisältää ekvimol aari set määrät reagensseja apolaarisessa 1iuottimessa , esim. bentseenissä tai ai ifaattisessa eetterissä, esim. dietyylieetteris-sä , ainakin kahdella mooliekvivalentil1 a vahvaa emästä, kuten esim. butyyli1itiumi11 a , 1itiumdi-isopropyyliamidi11 a tai natriumamidi11 a ammoniakissa.
Kaavojen (VI) ja (VII) mukaisten yhdisteiden välisessä reaktiossa hydroksiryhmästä, siinä tapauksessa että se esiintyy subs-tituentissa R, johtuva häiriö voidaan välttää käyttämällä ylimäärää emästä vastaavasti kuin esitettiin edellä kaavan (V) mukaisen yhdisteen syklisoinnin yhteydessä.
Kun edellä esitettyjen kaavojen (II), (III) ja (IV) mukaisissa yhdisteissä yksi tai useampi subsituenteista R, R^ ja R3 on pelkistyvä ryhmä ja näiden ryhmien toivotaan pysyvän muuttumattomina lopullisissa, kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä pelkistykset, jotka edellä on esitetty kohdissa a), b) ja e) suoritetaan mieluimmin käyttämällä selektiivisiä olosuhteita.
Täten esim. kaavojen (II), (III) ja (IV) mukaisten yhdisteiden, joissa on halogeeni- tai nitroryhmä, pelkistäminen voidaan suorittaa selektiivisesti, kohdistuen näihin ryhmiin, esim. boori- 71135 hydridillä (BH^) tetrahydrofuraanissa tai aiifaattisessa eetterissä, esim. dietyylieetterissä , typpiatmosfäärissä , esimerkiksi menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 86, 3566 (1964) tai myös sinkillä (Zn) etanolissa, kuten on esitetty julkaisussa Experientia 33 (I), 101-102 (1977).
Kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden, joissa on C2_C4“alkenyyli tai C^-C^-alkynyyli , pelkistäminen voidaan suorittaa selektiivisesti näihin ryhmiin nähden, käyttämällä esim. litium-alumiini hydridia (LiAlH^) reaktio-olosuhteissa, jotka jo aikaisemmin esitettiin. Kuitenkin näissä olosuhteissa NC^-ryhmät ja halo-geeniatomit, siinä tapauksessa, että niitä esiintyy, myös pelkistyvät, sen tähden kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa yksi tai molemmat substituenteista R ja on nitroryhmä tai halogeeniatomi ja R^ on samanaikaisesti C^-C^-alkenyyli tai C2~C^-alkynyyli , ei voida valmistaa edellä esitetyillä pel kistysmenetelmi 11ä. Nämä yhdisteet voidaan valmistaa, esim. menetelmillä, jotka esitettiin edellä kohdissa d) tai e) tai muuttamalla kaavan (I) mukainen yhdiste toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
Samat huomautukset koskevat myöskin muita pel kistysmenetel-miä, jotka on esitetty tässä hakemuksessa lopputuotteiden tai välituotteiden valmistuksessa.
Sekä kaavan (I) mukaisen yhdisteen mahdollinen muuttaminen toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi että mahdollinen suolan valmistaminen tai kaavan (I) mukaisen vapaan yhdisteen valmistaminen sen suolasta kuten myös isomeerien seoksen mahdollinen erottaminen voidaan suorittaa tavalliseen tapaan.
Esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on C^-Cg-aikyyli , C^-C^-alkenyyli , C^-C^-alkynyyli tai fenyyli(C^-C^)aikyyli , tavallisilla amiinien aikylo imismenetelmi 1-lä esim. pelkistävällä aminoimisella tai pelkällä alkyloimisella.
Pelkistävässä aminoimisessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, saatetaan reagoimaan sopivan karbonyyliyhdis-teen kanssa, joka on aldehydi tai ketoni, pelkistävän aineen läsnäollessa, joka voi olla vety tai mieluimmin seoshydridi, esim. NaBH^CN tai NaBH^, tai muurahaishappo Leuckart-Wal1ach-reaktion mukaan.
Kun pelkistävä aine on vety, pelkistävä aminoimi nen suoritetaan mieluimmin aikoholisessa 1iuottimessa , esim. metanolissa 71135 tai etanolissa, katalyytin, kuten esim. Raney'n nikkelin tai pal-ladiumhiilen läsnäollessa atmosfääripaineessa ja lämpötilassa, joka vaihtelee huoneenlämpötilasta noin 50°C:een, menetelmän mukaan, joka on esitetty esim. julkaisussa Org. Reactions 4. 174 (1948).
Kun pelkistävänä aineena on seoshydridi, esim. NaBH^ tai NaBH^, pelkistävä aminoiminen voidaan suorittaa ylimäärän hydridiä läsnäollessa, mieluimmin huoneenlämpötilassa menetelmien mukaan, jotka on esitetty julkaisuissa Tetr. Lett. 3 , 261 ( 1 963 ) ja J. Org. Chem. , 37 , 1673 ( 1 972 ), Synthesis, 3 , 140 ( 1975). Kun pelkistävä aminoi-minen suoritetaan muurahaishapolla Leuckart-Wal1ach-reaktion mukaan, muurahaishappoa voi olla ylimäärin ja reaktioseosta voidaan haluttaessa kuumentaa, kuumennusajän vaihdellessa kahdesta kahteentoista tuntiin kuten on esitetty esim. julkaisussa Org. Reactions, 5, 301 ( 1 949) .
Alkyloimisreaktio voidaan suorittaa esim. käsittelemällä sopivalla alkyylillä tai aralkyylihalogenidilla tai sopivalla alkoholin reaktiivisella esterillä, esim. tosylaatilla tai mesylaatilla. Alkyloiminen voidaan suorittaa joko ilman liuottimia tai liuotti-messa kuten esim. vedessä, aiifaattisessa alkoholissa, esim. etyyli-tai metyylialkoholissa, glykolissa, esim. etyleeni- tai prolyleeni-glykolissa, bentseenissä tai dimetyyliformamidissa tai näiden liuottimien seoksessa, happoakseptorin, kuten esim. trietyyliamiinin, alkalisen karbonaatin tai bikarbonaatin tai ylimäärän amiinia, läsnäollessa, lämpötilassa, joka vaihtelee noin 60°C:sta liuottimen palautuslämpöti1 aan menetelmien mukaan, jotka on esitetty esim. julkaisuissa J. Org. Chem. 2 , 139 ( 1938), Org. Synt. Coll., voi.II, 183 (1943), J. Amer. Chem. Soc., 54, 4457 (1932).
Monoalkyloiminen voidaan suorittaa vaihtoehtoisesti menetelmillä, jotka on esitetty esim. julkaisuissa J. Org. Chem. 40, 23, 3453 (1975); J. Chem. Soc. c 2223 (1969); J. Med. Chem. 17 (I), 654 (1974).
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R^ on vety, muuttaminen vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on metyyli, voidaan suorittaa, erityisesti, myös reaktiolla etyylikloori-formiaatin kanssa kloroformissa, ylimäärän kaiiumhydroksidia (KOH) läsnäollessa, lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0°C:sta noin 5° C:een ja saatu karbamiiniesteri pelkistetään ylimäärällä litium-alumiinihydridiä (LiAI) tai boorihydridiä (BH3) vedettömässä dietyylieetteri ssä palau tus 1ämpöti1 as sa.
9 71 1 35
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on Cj-Cg-alkyyli , voidaan valmistaa vaihtoehtoisesti: a’) saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R-j on vety, reagoimaan bentsaldehydin kanssa 1iuottimessa, kuten esim. bentseenissä tai tolueenissa palautusläm-pöt i1 as sa; b') pelkistämällä saatu Schiff-emäs esim. katalyttisellä hydrauksella aikoholisessa 1iuottimessa Raney'n nikkelin tai pa 11 a -diumhiilen läsnäollessa tai seoshydridei11ä , esim. 1itiuma1umiini-hydridillä (LiAlH^) tai natriumboorihydridi11ä (NaBH^) kuten on esitetty esim. julkaisussa Houben-Weyl , voi. XI, osa 1, sivu 341 (1957); c') ai ky loi ma 11a saatu bentsyyliamiini sopivan alkyylihalo-genidin kanssa edellä esitetyn aikyloimismenetelmän mukaan ja lopuksi d') poistamalla bentsyyliryhmä, esim. katalyyttisellä hyd-rauksella, menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa J. Amer. Chem. Soc. ^3, 1964 (1941) tai mieluimmin käsittelemällä etyyli-klooriformiaati11 a palautuslämpöti1assa menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa J. Med. Chem. J_8, 576 ( 1975). Menettelemä 11ä vastaavalla tavalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on bentsyyl i , voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on vety. Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on bentsyyli , saattamalla se reagoimaan bentsoyylikloridin kanssa, vesipitoisen natriumhydroksidin läsnäollessa, orgaanisessa 1 iuottimessa kuten esim. dikloorimetaanissa, mieluimmin lämpötilassa, joka vaihtelee 0°C:sta huoneenlämpötilaan ja sen jälkeen pelkistämällä saatu bentsoyyliaminojohdannainen seoshydridi 1lä , esim.
1itiumalumiinihydridi 11ä (LiAlH^) tai boorihydridi11ä (BH^) tet-rahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä liuottimen palautusläm-Potilassa.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on hydroksi, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on C1-C^-alkoksi , menetelmillä, joita tavallisesti käytetään alkoholien eetteröin-nissä, esim. saattamalla alkoholin alkalinen suola, esim. litium-tai natriumsuola , reagoimaan sopivan ai kyy!in tai aralkyy 1iha 1o-genidin kanssa; reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka vaihtelee huoneenlämpötilasta palautuslämpötilaan , orgaanisessa 1iuottimessa , joka voi olla esim. sama liuotin, jossa alkoholin alkalinen suola valmistettiin.
10 71 1 35
Alkoholin litiumsuola voidaan valmistaa saattamalla alkoholi reagoimaan 1itiumalkyylin, esim. 1itiumbutyylin, kanssa inertis-sä, vedettömässä liuottimessa, kuten esim. tetrahydrofuraanissa; natriumsuola voidaan valmistaa reaktiolla natriummetal1in tai nat-riumhydridin kanssa inertissä, vedettömässä liuottimessa kuten esim. bentseenissä , tolueenissa tai dimetyyliformamidissa.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on metyyli voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on vety, esim. käsittelemällä etyyliklooriformiaati11 a bentsee-nissä tai tolueenissa liuottimen palautuslämpötilassa ja sen jälkeen käsittelemällä alkoholisella kaiiumhydroksidi11 a (KOH) palau-tuslämpöti1assa.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa substituentti R on -N0^~ ryhmä, voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on -NH^, menetelmillä, joita tavallisesti käytetään aromaattisten nitrojohdannaisten pelkistyksessä, esim. käyttämällä katalyyttistä hydra us ta, esim. platinaa, palladiumia tai Raney'n nikkeliä katalyyttinä, orgaanisessa kemiassa tunnettujen menetelmien mukaan.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa substituentti R on amino, voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on hydroksi, muuttamalla amiini vastaavaksi diatsoniumsuolaksi ja sen jälkeen hydrolysoimalla tämä yhdiste esim. menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa Org. Synth. 2^, 11 (1943), tai julkaisussa J. Org. Chem. 42, 2053 (1977).
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on amino, voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on di-C,j-C^-al kyyl iamino , pelkistävällä aminoi mi sei 1 a tai alkyloimi-sella kuten aikaisemmin esitettiin. Kuten edellä esitettiin voidaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen suolan valmistaminen kuten myös vapaan yhdisteen valmistaminen sen suolasta sekä isomeerien erottaminen seoksesta, suorittaa tavalliseen tapaan.
Täten esim. kaavan (I) mukaisen yhdisteen kloorivetyhapon kanssa muodostama suola voidaan valmistaa käsittelemällä vedettömällä, kaasumaisella kloorivetyhapol1 a tai kloorivetyhapon vedettömällä alkoholisella liuoksella vedettömässä liuottimessa kuten esim. dietyylieetterissä, bentseenissä , etyylialkoholissa ja erottamalla hydrokloridi suodattamalla tai haihduttamalla liuotin.
71 1 35 1 1
Isomeerien, esim. diastereoisomeerien , erottaminen seoksestaan voidaan suorittaa fraktioivasti kiteyttämällä sopivasta liuot-timesta tai kromatografoimal1 a.
Kromatografinen erotus voidaan suorittaa sekä preparatii-visella ohutkerroskromatografiai 1 a että pyiväskromatografial1 a käyttämällä pi ihappogeel iä tai magnesiurnsi 1 i kaattia kantajana ja esim. bentseeniä, etyyliasetaattia, sykloheksaania, kloroformia, metylee-nikloridia, etyylieetteriä tai näiden seoksia eluointiliuoksina, tai korkeapaine-neste-kromatografial1 a (HPLC).
Edellä esitetyt kaavan (I) mukaisten yhdisteiden mahdolliset muuttamiset, kuten myös isomeerien, esim. diastereoisomeerien erottaminen seoksesta voidaan myös haluttaessa tehdä lähtöaineilla tai välituotteilla.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. sykiisoima11 a yhdiste, jonka kaava (VIII) on v‘‘x |i -i— R.
/0^ - v ' 1 p —[4— | ! HO - 0 (VIII) X· · N-R3 jossa R, R1 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on hyd-roksi tai halogeeni tai mieluimmin alkoholin reaktiivisen esterin tähde, esim. tosylaatti tai mesylaatti, reaktio suoritetaan esim. reaktio-olosuhteissa, jotka aikaisemmin esitettiin kaavan (V) mukaisen yhdisteen syklisoinnin yhteydessä, kun X on halogeeni tai alkoholin reaktiivisen esterin tähde, käytetään mieluimmin ainakin ekvimolaarista määrää emästä, joka voi olla alkalinen karbonaatti tai bikarbonaatti , esim. kaliumkarbonaatti (K^CO^), sopivassa liuottimessa esim. dimetyyliformamidissa, dimetyy1isu1 foksidissa tai vastaavassa.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa vaihtoehtoisesti yhdisteestä, jonka kaava (IX) on 12 711 35 0 ^ 0-U,O~ R- R Λ ' Λ, o o») R' \ N-R3 jossa R, R, , R' ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, kuumentamalla lämpötilassa, joka vaihtelee noin 120°C:sta noin 180°C:een, sopivassa liuottimessa kuten esim. heksametyleenifosforitriamidissa, kuten on esitetty esim. julkaisussa Can. J. Chem. 49, 914 (1971).
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa Z onj^'CH2, voidaan valmistaa esim. syklisoimalla yhdiste, jonka kaava (X) on il ^f-κ, .·.* * .· 5 . ' R li i HO ", R' Λ-r, 00
x S
jossa R, R,, R', R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, käyttäen suurinpiirtein samoja reaktio-olosuhteita, jotka esitettiin edellä kaavan (V) mukaisen yhdisteen syklisoinnin yhteydessä.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa Z on - C=0, voidaan valmistaa esim. saattamalla yhdiste, jonka kaava (XI) on
Il i R,
S "Y I
R t . I I
y,.\ 0 C00Ra (XI)
R1 '"'COOR
σ jossa R, R, ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä ja jokainen ryhmistä R, , jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, on C„-C,-alkyyli, mieluimmin metyyli tai etyyli, reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R^-NH^, jossa R^ tarkoitta samaa kuin edellä. Reaktio suoritetaan mieluimmin paineen alaisena, sopivassa liuottimessa, esim. C,-Cg-alifaattisessa alkoholissa, esim. etyylialkoholissa, lämpötilan vaihdellessa noin 50°C:sta noin 150°C:een. Jos reaktio 711 35 13 suoritetaan käyttäen kontrolloitua lämpötilaa, aikaa ja stökiö-metrisiä olosuhteita, saadaan kaavan (XI) mukainen yhdiste, jossa toinen ryhmistä -C00Ra on korvattu ryhmällä -C0NHR3, ja josta voidaan valmistaa kaavan (III) mukainen yhdiste keittämällä, esim. etikkahapossa, tai käsittelemällä vahvalla emäksellä, esim. nat-riumhydridi 11ä (NaH) sopivassa 1iuottimessa , esim. dimetyyliform-amidissa tai dimetyylisulfoksidissa. Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa imideistä, jotka vastaavat kaavan (IX) mukaisia amideita, samalla menetelmällä kuin edellä esitettiin valmistettaessa kaavan (II) mukaisia yhdisteitä kaavan (IX) mukaisista yhdisteistä.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa toinen ryhmistä Rb Rc on vety ja toinen on ~C=N> voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. saattamalla kaavan (XII) mukainen yhdiste ^ '> rT -j—R1 ι^Υ°Υ/χ;' (x11)
r —! I! I
J*'/ R2(K'' c=n R 1 jossa R', R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 on vety, reagoimaan -Cg-al kyyl i-hal o-asetaati n , esim. etyyl i brorriasetaat i n kanssa, emäksen, esim. alkalisen karbonaatin tai bikarbonaatin , esim. kaliumkarbonaatin (^CO^) läsnäollessa, vedettömässä 1iuottimessa kuten esim. dimetyyliasetamidissa , dimetyyliformamidissa , dimetyylisulfoksidissa tai vastaavassa, lämpötilassa, joka vaihte-lee esim. huoneenlämpötilasta noin 80°C:een.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa Rb ja Rc yhdessä muodostavat radikaalin =CH-N02, voidaan valmistaa vastaavalla tavalla, lähtemällä kaavan (XIII) mukaisesta yhdisteestä rv ^ / /0 1 R —F I ! (XIII) /<^R20—^/NO2 ( Π R’ jossa R,R' ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 on kationi, esim. alkalinen kationi, esim. natrium, antamalla sen reagoida C,|-Cg-al kyy! i-hai o-asetaatin , mieluimmin etyyl ibromi asetaatin 14 71 1 35 kanssa, lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0°:sta noin 50°C:een, vedettömässä 1iuottimessa , kuten esim. tetrahydrofuraanissa , dioksaa-nissa tai jossakin edellä mainitussa 1iuottimessa.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. kaavan (VI) mukaisista yhdisteistä, kuten on esitetty esim. julkaisussa Ind. J. Chem. 13, 462 (1975) tai pelkistämällä kaavan (X) mukainen yhdiste, käyttäen orgaanisessa kemiassa tunnettuja menetelmiä, esim. boorihydridillä (BH^) typpi atmosfäärissä, lämpötilassa, joka vaihtelee noin -10°C:sta noin 0°C:een, inertissä, vedettömässä 1iuottimessa, kuten esim. tetrahydrofuraanissa tai alifaatti-sessa eetterissä, esim. dietyylieetterissä.
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, joissa on vety, voidaan valmistaa menetelmällä, joka aikaisemmin on esitetty kohdassa a).
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, joissa on muu kuin vety, voidaan valmistaa alkyloimalla tunnetuilla menetelmillä, esim. aikaisemmin esitetyillä amiinien ai ky1 oi mismenetelmi 11ä , kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on vety, tai pelkistämällä kaavan (XIV) mukaiset yhdisteet 1 —^—R, /γ'Υ'ν·' 1 R 'z R?0 ' c - ^ <XIV> R· || "-R'3 0 jossa R, R', R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, tähteellä R'3 on, toisista riippumatta, samat merkitykset, kuin mitä on esitetty tähteelle R^, ja R£ on vety, menetelmän mukaisesti, jota käytettiin edellä kaavan (II) mukaisten yhdisteiden pelkistämiseksi .
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai vastaavasti ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. käsittelemällä kaavan (XV) mukaisen yhdisteen reaktiivista johdannaista Λ
H “|— R
R-f l j (XV)
' C00H
R·' 2 711 35 15 jossa R, R1 ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 on vety, mieluimmin sen C1-Cg-alkyyliesteriä , yhdisteellä, jonka kaava on HO-CHg-CH^-NHR^, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja haluttaessa muutetaan näin saatu kaavan (VIII) mukainen yhdiste, jossa X on -OH, vastaavaksi ha 1ogenidiksi tai reaktiiviseksi esteriksi tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. käsittelemällä yhdistettä, jonka kaava (XVI) on HO. Il "1 R1 L <XVI) 0" "f
I I
'^n-r3 jossa R1 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, sopivalla fenyyli-klooriformiaati11 a emäksen, esim. pyridiinin läsnäollessa, vakio-menetelmillä.
Kaavan (X) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on X-CH2-C-Y’, jossa X tarkoitta samaa kuin edellä ja 0 ja Y' on halogeeni, mieluimmin kloori, tunnetuilla menetelmillä, esim. orgaanisessa tai vesipitoisessa, orgaanisessa 1iuottimessa, esim. metyleenikloridissa tai metyleeniklori dissa ja vedessä, emäksen esim. natriumhydroksidin (NaOH) läsnäollessa.
Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan (XV) mukaisista yhdisteitä, joissa R2 on vety, ja karboksyyliryh-mä on esteröity, kuten -Cg-alkyyliesteristä , käsittelemällä Cj-Cg-aikyyli-halo-asetaatilla, mieluimmin etyylibromiasetaati11 a, emäksen, esim. kalium- tai natriumkarbonaatin (KgCO^ tai NaCO^), läsnäollessa, sopivassa 1iuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa, tunnetuilla menetelmillä.
Kaavojen (XII), (XIII), (XIV), (XV) ja (XVI) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai vastaavasti niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä. Erityisesti kaavan (XVI) mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, voidaan valmistaa saattamalla toivotun morfoliini-3-yhdisteen johdannainen reagoimaan bentsaldehydin kanssa vahvan emäksen, esim. butyyli- 71135 16 litiumin, läsnäollessa vedettömässä 1iuottimessa, esim. tetra-hydrofuraanissa, lämpötilassa, joka vaihtelee noin -70°C:n ja noin -50°C:n välillä. Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa kaavan (XVI) mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on muu kuin vety.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat aktiivisia keskushermostoon, erityisesti antidepressiivisinä aineina.
Antidepressiivinen aktiviteetti on määritetty hiirissä re-serpiini-indusoidun blefarospasmin estymisestä ja hypotermiasta.
Reserpiiniä annettiin endoperitoneaalisesti , annoksen ollessa 2,5 mg/kg ja kokeiltavat yhdisteet annettiin oraalisesti 30 minuuttia ennen reserpiinin annostamista. Blefarospasmi (arvosteluasteikko Rubin. B. et ai.'in julkaisussa J. Pharmacol., 120, 125 (1957) esittämän tekniikan mukaisesti) ja kehon lämpötila (rektaali-1ämpöpari) mitattiin yhden ja vastaavasti neljän tunnin kuluttua reserpiinin annostamisesta.
Taulukoissa 1-3 esitetyt yhdisteet, jotka on numeroitu 1-13 ovat seuraavat: 1 : 2-(c^-fenoksi-bentsyyl i)-morfol iini; 2 : 2-(2-metoksi-fenoksi)-bentsyyl i^-morfol i ini; 3 : 2-^o(-(2-etoksi-fenoksi)-bentsyyl ij-morfoliini; 4 : 2-^ -(2-metoksi-fenoksi)-3-kloori-bentsyyliJ -morfoli ini; 5 : 4-i so propyy1i-\o{-(2-metoksi-fenoksi)-bentsyyli]-morfoliini; 6 : 4-all yyl i-\_°(-(2-metoks i-fenoks i)-bentsyyl i^-morf oi i i n i ; 7 : 4-propargyyl i (2-metoksi-fenoksi)-bentsyyli^[-morfol iini ; 8 : 2-\^Ή - (3,4-metyleenidioksi-fenoksi )-bentsyyl i^- morfol iini ; 9 : 2-j_e( - (2-metoksi-fenoksi)-2-kloori-bentsyyli] -morfol i ini; 10 : 2-\_o(-(4-trif 1 uorimetyyl i-fenoksi)-bentsyyl i^-morfol i i ni ; 11 : 4-bentsyyli -(2-etoks i-fenoks i)-bent syy 1-mo rf oliini; 12 : 4-propargyyli-(2-etoksi-fenoksi)-bentsyylij-morfoliini; 13 : 4 - a 11 yy 1 i - (2-etoks i - fenoks i) - bentsyyl ij-morf oi i i n i ;
Vi 1 oksats i i ni : 2-j\ 2-etoks i-fenoks i)-metyyl i^-morf oi i i ni .
1 7 711 35
Taulukossa 1 on esitetty tulokset reserpiinillä indusoidusta hypotermiakokeesta, jossa eräitä keksinnön mukaisia yhdisteitä on verrattu tunnettuun yhdisteeseen vi1oksatsiiniin· TAULUKKO 1
Yhdiste R R1 R3 EDg0 mg/kg p.os 1 H H H 6,45 2 2-0CH3 H H 1,55 3 2-0C2H5 H H 0,54 4 2-0CH3 3-CT H 1,27 5 2-0CH3 H -CH(CH3)2 4,61 6 2-0CH3 H -CH2-CH=CH2 7,38 7 2-0CH3 H -CH2-CsCH 5,18 11 2-0C2H5 H “CH2^^ <1,20 12 2-ÖCgHg H -CH2-C=CH 1,2 13 2-0C2H5 H -CH2-CH-CH2 2,5 viloksat- siini 9,87 71135 1 3
Taulukossa 2 on esitetty tulokset reserpiinillä indusoidusta blefarospasmikokeesta.
TAULUKKO 2 i
Yhdiste R R^ EDgO mg/kg p.os 2 2-0CH3 H H 1,04 3 2-OCgHg H H 0,56 4 2-OCH3 3-Cl H 0,93 11 2-0C2H5 H "CH2“Ö 3,00 viloksat- siini 4,73
Sen lisäksi, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat vaikuttavia psykotrooppisina lääkeaineina, erityisesti antidepressiivisinä aineina, ne osoittavat aktiivisuutta inhiboimalla serotoniinin (5HT) uudelleensiirtoa. Kuten on tunnettua, antidepressiivisten aineiden tärkeänä ominaisuutena on niiden kyky estää neurotransmitterin siirto aivosynapseissa (Iversen L.L., J.Pharm.Pharmacol. 17:42 1965); tällä perusteella tyypillinen joukko tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ja tunnettu yhdiste vi1oksatsiini on testattu radioaktiivi-sesti leimatuilla yhdisteillä, jotta on voitu määrittää rotan aivo-synaptosami-preparaateissa uudelleensiirtyneen monoamiinin määrä.
Kokeellisen menetelmän on esittänyt Snyder S.H. (0. Pharmacol. Exp. Ther., 165:78, 1969).
Taulukossa 3 on esitetty saadut tulokset, ne on ilmoitettu ICgQ-arvoiha (konsentraatio, joka estää 50 % siirrosta).
> 19
7 Λ A ^ S
TAULUKKO 3 / > O
Yhdiste R R, R3 IC50 ^^arinen konsentraatio
......3H - 5HT
2 2-OCH3 H H 3,10 x 10‘7 3 2-0C2H5 H H 1,07 x 10“6 4 2-OCH3 3-C1 H 5,58 x 10“7 8 3,4<°^ H H 8,25 x 10"8 9 2-0CH3 2-C1 : H 3,07 x 10*6 10 4-CF3 H H 1 x 10"7 viloksat^· -5 siini 8,2 x 10 20 711 35 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet annostetaan mieluimmin oraalisesti, vaikka niitä voidaan antaa myös muilla tavanomaisilla tavoilla esim. injektoimalla tai rektaal isesti.
Annettaessa tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä oraalisesti täysikasvuisille ihmisille, sopiva annos on mieluimmin 5-30 mg annosta kohti 2-4 kertaa päivässä.
Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä valmistetaan tavanomaisten menetelmien mukaan tavallisten aineiden kanssa.
Täten oraalista annostamista varten valmistetut farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä, ovat mieluimmin tabletteja, pillereitä tai kapseleita, jotka sisältävät akti iviyhdistettä yhdessä laimennusai-neiden, kuten esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin tai selluloosan kanssa; voiteluaineiden, esim. silikan, talkin, steariinihapon , magnesium- tai kai siumstearaatin ja/tai polyetyleeniglykolien kanssa; tai ne voivat myös sisältää sideaineita kuten esim. tärkkelystä, liivatetta, metyylisei 1 uioosaa , arabiku-mia, traganttia, polyvinyylipyrrolidonia; hajottamisaineita, kuten esim. tärkkelystä, alginiinihappoa, alginaatteja; kuohuseoksia; väriaineita; makeuttamisaineita ; kostutusaineita kuten esim. lesitiiniä, polysorbaatteja , 1auryylisulfaatteja ; ja yleensä myrkyttömiä ja farmakologisesti inaktiivisia, farmaseuttisissa valmisteissa käytettyjä aineita.
Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan esim. sekoittamalla, granuloimalla, tabletoimal1 a, päällystämällä sokerilla tai käyttämällä kaivonpääl1ystämismenetel-miä.
Myös muut tämän keksinnön nukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä ja ne voivat olla esim. siirappeja tai tippoja oraaliseen annostamiseen, steriilejä liuoksia injektioon tai suppositorioita.
Seuraavissa esimerkeissä lyhennykset THF, DMF, DMA, MCPBA ja diglyme tarkoittavat tetrahydrofuraania , dimetyyliformamidia, dimetyyliasetamidia, m-kloori-per-bentsoehappoa ja dietyleenig 1y-kolid imetyyli eetteriä.
Diastereoisomeerien seoksilla esiintyy yleensä erittäin laajat sulamispisteet.
21 71135
Esimerkki 1
Seosta, jossa oli *+0 g etyyli-2-hydroksi-3-fenyyli-3-(2--nitro-fenoksi)-propionaattia 1 litrassa 95 $:sta etyylialkoholia ja 250 ml 35 $:sta metyyliamiinia, kuumennettiin suljetussa astiassa *+0 -50°C:sessa 2k tunnin ajan. Liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, liuotettiin 200 ml jaan absoluuttista etyylialkoholia, haihdutettiin taas kuiviin ja jäännös kiteytettiin isopropanolista. Tällä tavalla saatiin 36 g (9*+,2 %) N-metyyli-2-hydroksi-3-fenyyli-3-(2-nitro-fe-noksi)-propionamidia, sulamispiste 162 - l63°C.
I.R. V maks (nujoli) l6*+0 cm-1 (CON) 3300 cm-^ (OH- leveä juova) 3^00 cm-·*" (kapea, hyvin suuri juova)
Esimerkki 2 66 g trans-etyyli-glysidaattia ja *+8 g o-nitrofenolla liuotettiin 1 litraan absoluuttista etyylialkoholia, johon oli lisätty 36 g vedetöntä natriumkarbonaattia. Liuosta keitettiin palautus jäähdyttäen, samalla hämmentäen, ’+8 tunnin ajan, lisättiin vielä 25- g o-nitrofenolia ja näin saatua liuosta keitettiin palautus jäähdyttäen vielä 36 tunnin ajan, jonka jälkeen se haihdutettiin kuiviin tyhjössä, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla, joka sen jälkeen pestiin 2N natriumhydroksidilla kunnes ylimääräinen fenoli oli kokonaan uutettu. Sen jälkeen liuos pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin Et20;sta, jolloin saatiin 67 g (60 %) etyyli-2--hydroksi-3-fenyyli-3-(2-nitro-fenoksi)-propionaattia, sul.p.
129 - 131°C.
' —1 I.R. V maks (nujoli) 1525 cm” (NO^) 3300 cm“^ (OH, leveä juova) .1 / 175-0 cm x (C-0)
Vastaavalla tavalla valmistettiin kaikki 2-hydroksi-propio-naatit, jotka ovat edullisia syntetisoitaessa esimerkin 1 mukaisesti 2-hydroksi-propionamideja (mukaan lukien diastereoisomeerit, jotka saatiin lähtemällä cis-glysidaateista).
711 35 22
Esimerkki 3
Liuokseen, jossa oli 2 g etyyli-2-hydroksi-3-fenyyli-3-(2--nitro-fenoksi)-propionaattia liuotettuna 30 ml jaan vedetöntä dime-tyyliformamidia, lisättiin CH^Ijtä (0,78 ml) 3°C;sessa, jonka jälkeen, samassa lämpötilassa, lisättiin kahdessa erässä 50 $jsta NaHjta (0,3 g). Liuosta hämmennettiin 3°Cssessa tunnin ajan ja huoneenlämpö-tilassa tunnin ajan, jonka jälkeen se kaadettiin 300 ml jaan vettä, uutettiin etyylieetterillä, joka pestiin natriumkloridilla kyllästetyllä vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Saatiin 2 g (96 %) etyyli-2-metoksi-3~fenyyli--3-(2-nitro-fenoksi)-propionaattia, joka oli öljy.
I.R. ^ maks (ohut kalvo) 17^0 cm"1 (C^0) 1525 cm"1 (N02) N.M.R.j ppm (CDC13)j 3,2^ (3H)
Vastaavalla tavalla valmistettiin kaikki 2-metoksi-propio-naatit, jotka ovat edullisia valmistettaessa esimerkin 1 mukaisesti 2-metoksi-propionamideja.
Esimerkki *+ 6,9 g etyyli-3-fenyyli-3-(2-nitro-fenoksi)-2-metoksi-pro-pionaattia, joka oli liuotettu 150 ml jaan absoluuttista etanolia, hydrattiin (5 % palladiumhiili) ympäröivässä paineessa ja lämpötilassa. Reaktio oli tapahtunut täydellisesti 30 minuutissa. Katalyytti suodatettiin ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäljelle jäävään öljyyn, joka liuotettiin pieneen määrään etanolia, lisättiin ml 18 $;sta kloorivetyhappoa etanolissa. Laimennettiin etyylieetterillä, jolloin saatiin etyyli-3-(2-aminofenoksi)-3-fenyyli~ -2-metoksi-propionaatti-hydrokloridia.
I.R. V maks (KBr) 2850 cm"1 (ArNH^) -1 / I7I+O cm 1 (C-0) N.M.R.j ppm (DMS0-d^) 3,2*f (s, 3H) i+,05 (q, 2H) 1,21 (t, 3H)
Esimerkki 5
Liuokseen, jossa oli 8 g etyyli-3-(2-amino-fenoksi)-3~ -fenyyli-2-metoksi-propionaattia liuotettuna 23 Esseen kloorivety-happoon (11,6 ml), b - 5°Cjsessa,lisättiin vettä (30 ml) ja jatku-' vasti jäähdyttäen tiputettiin hitaasti liuos, jossa oli NaNO^jta 71135 23 (1,73 g) liuotettuna veteen(30 ml). Liuosta hämmennettiin huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan, jonka jälkeen sitä kuumennettiin 50°C:sessa 15 minuutin ajan; N2:n muodostuminen huomioitiin. Metyleenikloridilla uuttamisen ja sopivien pesujen jälkeen metyleenikloridi haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljy, joka erotettiin pylväskromatografialla, saatin W,0 g etyyli-3-(2-hydroksi-fenoksi)-3-fenyyli-2-metoksi-pro-pionaa.ttia (50 %).
I.R. V maks(CHCl^) 3500 cm”^ (OH dimeeri - leveä juova) 17^0 cm 1 (C-0)..
Esimerkki 6
Liuokseen, jossa oli 9,5 g etyyl.i-3-(2-hydroksi-fenoksi) --3-fenyyli-2-metoksi-propionaattia 130 ml:ssa vedetöntä dimetyyli-formamidia, lisättiin *+,8 ml vedetöntä kaliumkarbonaattia ja. sen jälkeen, samalla hämmentäen, tipoittain 2,2 ml CH^Istä 15 ml:ssa dimetyy-liformamidia. Neljän ja puolen tunnin kuluttua seos kaadettiin 1 litraan vettä, jonka jälkeen se uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jonka jälkeen konsentroitiin alennetussa paineessa. Kromatografointi suoritettiin piihappogeelillä, jolloin saatiin 8,6 g etyyli-3-fenyyli-3-(2-metoksi--fenoksi)-2-metoksi-propionaattia. Saanto 86,8 %.
I.R. V maks (ohut kalvo) 2815 cm ^ (OCH^) 1738 cm"1 (C-0).
Esimerkki 7
Liuokseen, jossa oli 2-^-(2-metoksi-fenoksiJ-^-kloori--bentsyyli] -morfoliinia (11,6 g) ja trietyyliamiinia (3,5 g) bents.ee-nissä (100 ml), lisättiin tipoittain, huoneenlämmössä 1 tunnin aikana, liuos, jossa oli CH^I:tä (5,5 g) bentseenissä (20 ml). Hämmentämistä jatkettiin huoneenlämpötilassa 20 tunnin ajan, seos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljy, joka erotettiin piihappogeelipylväässä, jolloin saatiin b-metyyli-2-^y -(2-metoksi--fenoksi)-lf-kloori-bentsyyli^-morfoliinia (7 g, saanto 57 %) ·
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat b—metyyli-mor-foliinijohdannaiset: J+-metyyli-2-[^-< -(2-metoksi-fenoksi)-bentsyyli] -morfoliini (hydro-kloridi sul.p. 67 -90°C), 24 71 1 35 4-metyyl i -2-)^ - (2-etoksi-fenoksi)-bentsyy 1 -Q -morfol i ini , I.R. (C HC1 0 ) Vn-CHq 2805 cm’1; Varomaatti nen eetteri 1 255 cm'1; Y1,2-substituoitu fenyyli 750 cm ; 4-metyyl i-2-[_c\ -(2-kloori-fenoksi)-bentsyylf[ -morfol i ini, I.R. (CHC1 ,) VN-CH_ 2805 cm 1; Varomaattinen eetteri 1 250 cm'1;
Ymonosubstituoitu fenyyli 695 cm ; 4-metyyl i -2-|jV -(2-metoksi-fenoksi)-3-kloori-bentsyylY[-morfoliini, I.R. (C H C12) Vo-C H 2 2840 cm”1; V N-C H 3 2805 cm”1; Yaromaattinen
eetteri 1245 cm”1; V1,2-substituoitu fenyyli 750 cm S
4-metyyli-2-\jY - (2-etoksi-fenoksi)-3-kloori-bentsyyl i^ - morfoliini, I.R. (CHC1-) Yn-CH, 2810 cm 1· Varomaattiset eetterit 1255 cm 1; ) ^ ύ -1 Y1,2-substituoitu fenyyli 745 cm 4-allyyli - 2-\o(-(2-metoksi-fenoksi)-bentsyy1i j-morfoli ini, 20 . Λ n p 1,5635:yksi diastereoisomeeri; 4-propargyyl i-2-To( -(2-metoksi-fenoksi )-bentsyyl i \-morfol i ini , 20 n p 1,5728:yksi diastereoisomeeri; 4-bentsyyli-2-lo(- (2-etoksi-fenoksi)-bentsyylil-morfoliini, 20 u n p 1,5763:yksi diastereoisomeeri; 4-allyyli-2-|o(- (2-etoksi-fenoksi)-bent syy1 if -morfoliini, 20^ J n p 1,5552:yksi diastereoisomeeri; 4-propargyyli-2-\jY - (2-etoksi-fenoksi)-bentsyyli -morfoliini , 20 n p 1 ,5641:yksi diastereoisomeeri .
Esimerkki 8
Liuokseen, jossa oli 2-[V-(2-metoksi-fenoksi)-4 - k1oori--bentsyylij-morfoiiinia (7,35 g) kloroformissa (50 ml), lisättiin 2N natriumhydroksidia (18,2 ml); seos jäähdytettiin 0°C:een ja 30 minuutin aikana tiputettiin klooriformiaattia (3,5 ml). Hämmentämistä ja jäähdyttämistä 0°C:ssa jatkettiin tunnin ajan; orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömäl1ä kalsium-kloridilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin väritön öljy, joka liuotettiin dietyylieetteriin (100 ml) ja huoneenlämpötilassa lisättiin suspensioon, jossa oli LiAlH^:ää (2,5 g) vedettömässä dietyylieetterissä (200 ml). Seosta hämmennettiin huoneenlämpötilassa 20 tuntia, lisättiin vettä (2,5 ml), 15 %:sta natriumhydroksidia (2,5 ml) ja vettä (7,5 ml). Suodattamisen jälkeen eetteri kerros erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin dietyylieetteri 11ä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä ja kuivattiin vedettö- 71 1 35 25 mällä natriumsulfaatΠ 1 a. Liuottimen kuiviinhaihduttamisen jälkeen, saatiin 4-metyyl -(2-metoksi-fenoksi)-4-kloori-bentsyyliJ- -morfoliinia, joka oli öljy (6,25 g, saanto 82 %).
Vastaavalla tavalla valmistettiin kaikki esimerkin 7 4-metyyli-morfoii inijohdannaiset.
Esimerkki 9
Hyvin hämmennettyyn seokseen, jossa oli 2-jjX-(2-metoksi--fenoksi)- 2 - k 1oori-bentsyylij-morfoliinia (2 g) jaäetikassa (5,2 ml), asetonia (12 ml) ja vettä (8 ml), lisättiin NaBH^:ää (6,024 g) yhden tunnin kuluessa, 1ämpötila pidettiin lähellä 0°C. Sen jälkeen lisättiin lisää asetonia (12 ml) ja NaBH^rää (3 g); lämpötilan annettiin kohota huoneenlämpötilaan ja 30 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin liuokseen, jossa oli NaHC03:a vedessä, jonka jälkeen uutettiin dietyylieetterillä. Eetteri uutteet pestiin vedellä, kuivattiin nat-ri umsul faa ti 11 a ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4-isopro-pyyl i-2-]^o( -(2-metoksi-fenoksi)-2-k 1 oori -bentsyyl i^-morfol i inia (1,85 g, saanto 82,3 %).HCL sul.p. 200-240°C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraava 4-isopropyyli--morfoii i ni johdanna i nen: 4-i sopropyyli-2-]jY - (2-metoksi-fenoksi)-bentsyyli~|-morfoii ini (hydroklori di sul.p. 1 96-203°C).
Esimerkki 10 33 g:aan 2-^-^(-(2-nitro-fenoksi)-bentsyyl ij-morfoi in-3--onia, joka oli liuotettu 60 ml:aan vedetöntä THF:ää, lisättiin tipoittain, samalla hämmentäen 16,7 ml 0,9M BH^in liuosta THF:ssä. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jonka jälkeen lisättiin, tipoittain kylmissä olosuhteissa (0-5°C), 3 ml metanolia ja sen jälkeen 3 ml 23 %:sta kloorivetyhappoa. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös laimennettiin vedellä, tehtiin alka-liseksi ja uutettiin kloroformi11 a. Orgaaniset uutteet pestiin neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 28,6 g 2-j^c\ - (2-ni tro-fenoksi)-bentsyyl i^j-morf oi i i n ia . Saanto 94 %.
I.R. Ymaks (CHC13) 3320 cm"1 (N-N) 1525 cm'1 (N02).
26 71 1 35
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-( ο^-fenoksi-bentsyyli)-morfoliini (hydrokloridina sul.p. 199-202°C); 2-^¾ - (2-metoksi-fenoksi)-bentsyyli^-morfoliini (hydrokloridina sul.p. 140- 1 70°C ) ; 2-¾ "(3-metoksi-fenoksi)-bentsyyl ij-morfol i ini , n^ 1.5762 (hydrokloridina sul.p. 58-64°C); 2-¾ - (4-metoksi-fenoksi )-bentsyyl i^-morfol i ini (hydrokl oridina sul .p. 50-57°C); 2-]¾ -(2-etoksi-fenoksi)-bentsyyli][-morfoliini , yksi diastereoiso-meeri (hydrokloridina sul.p. 17 0-171°C); 2-]¾-(2-kloori-fenoksi )-bentsyyl i^-morfol iini (hydrokloridina sul.p. 75-97°C): 2-^_c\ - (4-kloor i-fenoksi) -be ntsyyli^-morf oliini (hydro kloridina sul.p. 188-195°C); 2-¾ -(4-trifluorimetyyli-fenoksi)-bentsyyl i -morfoli ini, diastreo-isomeerien seoksena sul.p. 73-78°C, puhtaana (RS,RS) diastreoiso-meerina sul.p. 89-91°C, puhtaana (RS,SR) diastereoisomeerina sul.p.
7 7 - 8 0 0 C ; 2-]¾ - (3 ,4-metyl eeni di oksi di - f e no k s i) - bent syy! i -morf oi i i n i , (hydrokloridina sul.p. 82-130°C), 2-]¾ - (2-me to ks i-fenoksi )-2-metoksi-bentsyyl i^ - morfol iini, nQ 1.5672; 2-¾ - (2-me to k s i -fenoks i) - 2 - k 1 oori -bentsyyl ij -morfol iini, sul.p.
80-102°C; 2-¾ -(2-metoksi-fenoksi)-3-kloori-bentsyyliJ-morfoliini (hydroklori dina sul.p. 155- 160°C); 2-¾ - (2-etoksi-fenoksi)-3-kloori-bentsyyl i][-morf oi i i n i (hydrokloridina sul.p. 147-158°C); 2-¾ -(2-metoksi-fenoksi)-4-kloori-bentsyyl i^-morfol i ini (hydrokloridina sul.p. 175-200°C), kuten myöskin kaikki esimerkeissä 7 ja 9 mainitut yhdisteet.
Esimerkki 11
Liuokseen, jossa oli 4,24 g N-(2-mesyylioksietyyli)-3-fenyy-1ΐ-2-hydroksi-3-(2-nitro-fenoksi)-propionanid ia 150 ml:ssa DMFrää, lisättiin 1,38 g kaliumkarbonaattia. Hämmennettyä seosta kuumennettiin 50°C:ssa 5 tunnin ajan, jonka jälkeen se kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä, jolloin saatiin 1,27 g 2-'[d,-(2-nitro-fenoksi)-bentsyyl i^--morfolin-3-onia. Saanto 38,6 %.
711 35 27 I.R. ^ maks (nujoli) 3^50 cm’^ (NH) 1670 era"1 (CONH) 1527 cm'1 (N02).
Vastaavalla tavalla valmistettiin morfolin-3-oni-johdannaiset, jotka ovat edullisia valmistettaessa esimerkeissä 7, 9 ja 10 mainittuja yhdisteitä.
Esimerkki 12
Liuokseen, jossa oli N-(2-hydroksi-etyyli)-3-fenyyli-2--hydroksi-3-(2-nitro-fenoksi)-propionamidia liuotettuna 200 ml:aan vedetöntä THF:ää, lisättiin 2,½ ml trietyyliamiinia. Liuos jäähdytettiin -10°C:seen ja, samalla hämmentäen, lisättiin hitaasti tipoit-tain liuos, jossa oli 1,83 g mesyylikloridia 30 mljssa THFjää. Liuosta pidettiin >+5 minuuttia -10°C:sessa, jonka jälkeen lämpötilan annettiin kohota huoneenlämpötilaan. Liuos konsentroitiin pieneen tilavuuteen alennetussa paineessa. Jäännös kaadettiin veteen. Seos uutettiin kloroformilla, uutteet pestiin neutraaliksi vedellä, jonka jälkeen kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin 95 öisestä etanolista, jolloin saatiin V,86 g N-(2-mesyylioksi-etyyli)-3-fenyyli-2-hydroksi--3-(2-nitro-fenoksi)-propionamidia, sul.p. 122-125°C (saanto 76,5 %).
I.R. V maks (KBr) 3500 cm"·*· (OH - leveä juova) 3^50 cm-1 (NH) 1650 cm'1 (CONH) 1525 cm'1 (N02) 1350 cm'1 (S02) 1180 cm"1 (S02).
Vastaavalla tavalla valmistettiin N-(2-mesyylioksi-etyyli)--propionamidit, jotka ovat edullisia valmistettaessa esimerkissä 1] mainittuja yhdisteitä.
Esimerkki 13 3 gsaa etyyli-3-fenyyli-2-hydroksi-3-(2-nitro-fenoksi)--propionaattia keitettiin palautusjäähdyttäen 5,·+ ml:n. kanssa eta-noliamiinia 50 ml:ssa vedetöntä etanolia 20 tunnin ajan. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jäännös liuotettiin veteen ja kiinteä aine kerättiin suodattamalla. Etyyliasetaatista kiteyttämi-sen jälkeen saatiin 1,8 g N-(2-hydroksi-etyyli)-3-fenyyli-2-hydroksi--3-(2-nitro-fenoksi)-propionamidia, sul.p. l66-l88°C. Saanto 58 %.
I.R. ^ maks (nujoli) 3^00 cm"1 (OH, NH - leveä juova) 1650 cm"1 (CONH) 1525 cm-1 (N02).
28 71 1 35
Vastaavalla tavalla valmistettiin N-(2-hydroksi-etyyli)--propionamidit, jotka ovat edullisia valmistettaessa esimerkissä 12 mainittuja yhdisteitä.
Esimerkki 14
Seos, jossa oli 0,9 g 2-('X-fenoksi-karbonyylioksi-bent-syyli)-morfolin-3-onia 2,5 mlsssa HMPTstä, kuumennettiin lLi-0oC:seen. Tunnin kuluttua reaktio oli tapahtunut täydellisesti. Liuos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin kuiviin, jolloin saatiin 2-(^-fenoksi-bentsyyli)-morfo-lin-3-onia.
Samalla tavalla valmistettiin kaikki morfolin-3-oni-joh-dannaiset, jotka ovat tarpeellisia valmistettaessa esimerkin 10 yhdisteitä .
Esimerkki 15
Liuokseen, jossa oli 0,6 g 2-(^-hydroksi-bentsyyli)--morfolin-3-onia liuotettuna 5 ml saan vedetöntä pyridiiniä, lisättiin 0°C:sessa tipoittain 0,5 g fenyyliklooriformiaattia. Seosta hämmennettiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia. Lisättiin 30 ml CH^Cl^sta, pestiin 5 ^ssella kloorivetyhapolla, jonka jälkeen 5 $ssella nat-riumhydroksidilla ja lopuksi vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-(-fenoksi-karbonyylioksi-bentsyyli)-morfolin-3-onia. Saanto 95 %·
Samalla tavalla valmistettiin kaikki vastaavanlaiset välituotteet, jotka ovat edullisia lähtöaineita, valmistettaessa esimerkin 14 yhdisteitä.
Esimerkki 16
Typpiatmosfäärissä ja vedettömässä laitteistossa hämmennettiin seosta, jossa oli 2,02 g morfolin-3-onia 60 mlsssa vedetöntä THFsää. Huoneenlämpötilassa lisättiin k-5 minuutin kuluessa tipoittain liuos, jossa oli 26,7 ml 15 $ssta butyylilitiumia heksaanissa. Kahden ja puolen tunnin hämmentämisen jälkeen huoneenlämpötilassa, seos jäähdytettiin -62°C;seen ja lisättiin k-5 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 2,02 ml juuri äskettäin tislattua bentsaldehydiä 10 mlsssa vedetöntä THFsää. Seosta pidettiin -62°Cssessa 3 tunnin ajan, jonka jälkeen lämpötilan annettiin kohota huoneenlämpötilaan ja pidettiin tässä lämpötilassa vielä 16 tunnin ajan. Lisättiin vähän vettä ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin laimeaan NaHCO^--liuokseen, uutettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä. Liuos 711 35 29 kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös käsiteltiin 40 ml :11a etyylieetteriä ja suodatettiin, jolloin saatiin 2,4 g 2-( o(-hydroksi-bentsyyli)-morfolin--3-onia, joka kitetytettiin etyyliasetaatista, sulamispiste on 130-140°C. Saanto 58,0 %.
I.R. Vmaks (CHClg) 3400 cm 1 (OH - leveä juova) 3300-3200 cm"1 (NH) 1660 cm'1 (CO).
Vastaavalla tavalla valmistettiin kaikki välituotteet, jotka ovat edullisia lähtöaineita, valmistettaessa esimerkin 15 yhdisteitä.
Esimerkki 17
Liuokseen, jossa oli 12,3 g 2-^o(-(2-nitro-fenoksi )-bent-syyli3-4-metyyli-morfolin-5-onia 350 ml:ssa vedetöntä THF:ää, lisättiin hitaasti tipoittain 77 ml BH3:n molaarista liuosta THF:ssä. Lisäyksen jälkeen seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Ylimäärä BH3:a eliminoitiin MeOHrlla huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin tipoittain 50 ml 23 %:sta kloori-vetyhappoa ja hämmentämistä jatkettiin 1 tunnin ajan 60°C:ssa.
Liuos konsentroitiin pieneen tilavuuteen ja jäännös laimennettiin vedellä, jonka jälkeen se tehtiin aikaiiseksi natriumhydroksidi 11 a ja uutettiin CH2Cl2:lla. Työskentelemällä tavanomaiseen tapaan ja kiteyttämällä i sopropyyl i eetteri stä saatiin 2-j_o(-(2-nitro--fenoksi)-bentsyylil-4-metyyli-morfoliinia, sul.p. 78-81°C (8,1 g, 68 *).
i.R. V maks (CHC1 3) 1 525 cm"1 (N0g) N.M.R.: ppm (CDC13) 5,3 (d, H bentsyylinen) 7,4-6,8 (s, 9H aromaattinen) 2,27 (s, CH3).
30 71 1 35
Samalla tavalla pelkistettiin esimerkeissä 20, 21 ja 22 valmistetut morfolin-5-oni-johdannaiset sekä kaikki morfolin-5-oni--johdannaiset, jotka vastaavat esimerkkien 7, 9 ja 10 yhdisteitä, vastaaviksi morfoliineiksi.
Esimerkki 18 24,7 g:aan N-kl ooriasetyyli-N-metyyli-2-hydroksi-3-fenyy-1i-3-(2-nitro-fenoksi)-propyyliamiinia , joka oli liuotettu 300 ml:aan vedetöntä DMF:ää, lisättiin 3,5 g 50 %:sta NaH:ta mineraaliöljyssä. Reaktioseosta kuumennettiin 50°C:ssa 3 tuntia samalla hämmentäen, jonka jälkeen sen annettiin seistä 16 tuntia, sitten se kaadettiin 2 litraan vettä; ruskea kiinteä aine erotettiin, suodatettiin ja puhdistettiin sekoittamalla kiehuvan 95 %:sen EtOHrn kanssa. Saatiin 18 g (saanto 80 %) 2-|_o(-(2-nitro-fenoksi )-bentsyyl iJ-4-metyy-1i-morfolin-5-onia, sul.p. 192-195°C.
I.R. ^ maks (nujoli) 1660 cm"1 (CON) 1525 cm'1 (N02).
Morfolin-5-oni-johdannaiset, jotka vastaavat esimerkkien 7, 9 ja 10 yhdisteitä, valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkki 19 55 g:aan N-metyyli-2-hydroksi-3-fenyyli-3-(2-nitro-fenok-si)-propyyliamiinin hydrokloridia , joka oli liuotettu 770 ml:aan tislattua vettä, lisättiin huoneenlämpötilassa 185 ml 2N natriumhyd-roksidia ja 200 ml CHgC1 g: ta. 0°:ssa lisättiin hitaasti tipoittain seos, jossa oli 16,7 ml klooriasetyylikloridia liuotettuna 350 ml:aan vedetöntä Cf^C^^ta. Liuosta hämmennettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin bikarbonaa-tin vesipitoisella liuoksella, sen jälkeen natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella, jonka jälkeen kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 60 g (saanto 97 %) N-kloori-asetyyli-N-metyyli-3--fenyyli-2-hydroksi-3-(2-nitro-fenoksi)-propyyliami i n i a .
I.R. V maks (CHCl^) 3500 cm'1 (OH - leveä juova) 1640 cm'1 (CON) 1525 cm'1 (N02).
711 35 31
Vastaavanlaiset välituotteet, jotka ovat edullisia valmistettaessa esimerkin 18 morfolin-5-oni-johdannaisia, valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkki 20
Liuokseen, jossa oli 7 g 2-|r<-(2-nitro-fenoksi)-bentsyy-li]-^-metyyli-morfolin-5-onia 200 mljssa DMFjää, lisättiin 5 $:sta palladiumhiiltä (0,7 g) ja seosta hydrattiin 3,5 ilmakehän paineessa 0. 5 tuntia. Katalyytti suodatettiin pois, liuos kaadettiin veteen, jonka jälkeen se uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattiin ja haihdutettiin liuotin kuiviin, kiteytettiin etyylieetteristä, jolloin saatiin 2-j^ -(2-amino-fenoksi)-bentsyyli] -lf-metyyli-morfolin-5-onia, sul.p. 167-170°C (5,3 g, 75,2 %).
1. R. V maks (nujoli) 3300 cm’'1' (NH2) l660 cm-1 (C0N).
Esimerkki 21 10 g 2-|^o(-( 2-amino-f enoksi)-bent syyli^-^-metyyli-morf olin--5-onia liuotettiin 0°C:sessa 32 ml saan 35 #:sta rikkihappoa. Tässä lämpötilassa lisättiin hitaasti 2,76 g NaNO^rta, joka oli liuotettu ^0 ml:aan vettä, seosta pidettiin kylmissä olosuhteissa 20 minuuttia, samalla hämmentäen. Yhä työskentelemällä 0°C:sessa, lisättiin 120 g CutNO-^^sta liuotettuna 1000 ml:aan vettä ja *+,2 g OKOsta. Viiden minuutin kuluttua suoritettiin uuttaminen etyyliasetaatilla, kylmissä olosuhteissa; orgaaninen faasi pestiin neutraaliksi natriumkloridin kyllästetyllä vesipitoisella liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin keltainen öljy, joka erotettiin pyl-väskromatografisesti piihappogeelillä (faasi: etyyliasetaatti/syklo-heksaani 2:1). Saatiin 6 g (saanto 60 %) 2-[^-(2-hydroksi-fenoksi)--bentsyyli]-^-metyyli-morfolin-5-onia.
I.R. V maks (CHCl^) 3500 cm"1 (OH) 1660 cm"1 (C0N).
Esimerkki 22
Liuokseen, jossa oli 10 g 2-][p(-(2-hydroksi-fenoksi)--bentsyyli]-*i-nietyyli-morfolin-5-onia 150 ml:ssa vedetöntä DMFjää, lisättiin ^,8 g kaliumkarbonaattia ja sen jälkeen tipoittain samalla hämmentäen 2,6 ml bromietaania 20 ml:ssa DMF:ää. Seosta kuumennettiin b tuntia 60°C:sessa, samalla hämmentäen. Seos kaadettiin 1,5 l:aan vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Saatiin 8,*+9 g (saanto 78 %) 2- [f’i-(2-etoksi-fenoksi)--bentsyyli] -^-metyyli-morfolin-5-onia.
32 I.R. ^ maks (nujoli) l660 cm"1 (CON). 71135
Esimerkki 23
Liuos, jossa oli 6,8 g - (2-metoksi-fenoksi )-bentsyy- lij -^-metyyli-morfolin-3,5-dionia *+0 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofu-raania, lisättiin, samalla hämmentäen, suspensioon, jossa oli litium-, alumiinihydridiä (1,9 g) 35 mlsssa THFjää. Seosta keitettiin palautus jäähdyttäen, samalla hämmentäen, 6 tuntia. Sen jälkeen lisättiin tipoittain 0-5°C:sessa *+,1 ml 23 %:sta kloorivetyhappoa ja seosta hämmennettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Suspensiomainen kiinteä aine suodatettiin ja pestiin useaan kertaan THFillä. Yhdistetyt suo-dokset haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyylieetteriin ja >+ ml 18 $:sta metanolista kloorivetyhappoa lisättiin. Amorfinen hydrokloridisakka, joka pestiin useaan kertaan puhtaalla etyylieetterillä, suodatettiin, jolloin saatiin 5,8 g 2-^ -(2-metoksi-fenoksi)-bentsyylij -^-metyyli-morfoliinin hydroklo-ridia, sulamispiste 67-90°C. Saanto 8V %.
I.R. V maks (KBr) 2700 cm"1 (NH+) 2815 cm"1 (OCH ).
Kaikki esimerkeissä 7, 9 ja 10 mainitut yhdisteet, paitsi klooria sisältävät, valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkissä 23 esitetty reaktio suoritettiin diboraanilla, käyttäen esimerkin 10 menetelmää} myös tällä tavalla valmistettiin kaikki esimerkeissä 7, 9 ja 10 mainitut yhdisteet.
Esimerkki 24 U- g etyyli-2-etoksi-karbonyyli-metyylioksi-3-i'enyyli-3--(2-metoksi-fenoksi)-propionaattia, liuotettuna 30 ml:aan etanolia, kuumennettiin autoklaavissa l50°Cjsessa 20 tunnin ajan 20 ml:n kanssa metyyliamiinin 10 #ssta etanoliliuosta. Seoksen annettiin jäähtyä ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 2,26 g 2-[^>(-(2-metoksi-fenoksi)--bentsyyli]-lf-metyyli-morfolin-3,5-dionia. Saanto 6*+ %.
I.R. ^ maks (CHC13) 1680 cm"1 (C0NC0) 1625 cm"1 (C0NC0).
Vastaavalla tavalla valmistettiin morfolin-3,5-dioni--johdannaiset, jotka ovat edullisia välituotteita valmistettaessa esimerkin 23 yhdisteitä.
Esimerkki 25
Liuosta, jossa oli 3,85 g etyyli-2-hydroksi-3-fenyyli-3--(2-metoksi-fenoksi)-propionaattia 35 ml:ssa DMFjää, kuumennettiin 711 35 33 60°C:sessa, samalla hämmentäen, 60 tuntia 5,3^ ml:n kanssa etyyli-bromiasetaattia ja 3,32 g:n kanssa vedetöntä kaliumkarbonaattia. Sen jälkeen seos kaadettiin veteen, uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaniset uutteet pestiin neutraaliksi vedellä, kuivattiin, konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoitiin piihappo-geelilla (faasi: etyyliasetaatti/sykloheksaani 1/1), jolloin saatiin 3,35 g etyyli-2-(etoksi-karbonyyli-metyylioksi)-3-fenyyli-3-(2-metok-si-fenoksi)-propionaattia. Saanto 67 $.
I.R. maks (ohut kalvo) l8l5 cm-1 (OCH-J
/y 17^0 cm"1 (C-0).
Samalla tavalla valmistettiin vastaavat välituotteet, jotka ovat edullisia valmistettaessa esimerkin 24 yhdisteitä.
Esimerkki 26
Liuokseen, jossa oli 3,55 g 2-etoksi-karbonyyli-metyyli-oksi-3-fenyyli-3-(2-metoksi-fenoksi)-propionitriiliä liuotettuna !+0 ml jaan vedetöntä THF:ää jäähdytettynä 10°C:seen typpiatmosfäärissä, lisättiin hitaasti tipoittain samalla hämmentäen 15 ml diboraanin molaarista liuosta tetrahydrofuraanissa. Seosta hämmennettiin sen jälkeen huoneenlämpötilassa 16 tuntia, jäähdytettiin ja hajotettiin varovasti 3 sella kloorivetyhapolla. THF haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin liuottamalla se 3 Esseen kloorivetyhappoon, jonka jälkeen se tehtiin alkaliseksi natriumbikarbonaatilla ja uutettiin etyy-lieetterillä.
Liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,8 g öljyä, joka liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä THFjää. Näin saatua liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen h tuntia. Jäähdytettiin 10°C:seen, jonka jälkeen lisättiin tipoittain 11,7 ml diboraanin molaarista liuosta THFjssä. Liuosta hämmennettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos hajotettiin varovasti 3 %'·sella kloorivetyhapolla5 THF poistettiin tyhjössä huoneenlämpötilassa ja vesipitoinen happoliuos pestiin kerran etyylieetterillä, tehtiin alkaliseksi NaHC0^:lla ja uudelleenuutettiin etyylieetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja jäännös muutettiin hydrokloridiksi, joka kiteytettiin isopropanolista, johon oli lisätty pieni määrä etyylieetteriä. Saatiin 2,2 g 2-j5^ -(2-metoksi-fenoksi)-bentsyyliT|--morfoliinin hydrokloridia, sul.p. l*f0-170oC (saanto 8^,3^), joka oli diastereoisomeerien seos, suhteessa noin 1:1. Seos erotettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä (faasi: CHCl-^/CH^OH/HCOOH -I6O/3O/2O), jolloin saatiin kaksi eri diastereoisomeeria, joiden 34 711 35 sulamispisteet vastaavasti olivat 211-21k°C (diastereoisomeeri, jonka R^.>) ja 175-178°C (diastereoisomeeri, jonka R^. Ό.
Vastaavalla tavalla valmistettiin kaikki esimerkissä 10 mainitut morfoliinit, jotka ovat substituoimattomia k-asemassa. Esimerkki 27
Liuosta, jossa oli 2,69 g 2-hydroksi-3-i'enyyli-3-(2-metok-si-fenoksi)-propionitriiliä 25 mljssa vedetöntä DMAjta, hämmennet tiin 6,68 g:n kanssa etyylibromiasetaattia 2,76 g:n vedetöntä kalium-karbonaattia läsnäollessa. Seosta kuumennettiin 50°C:sessa l6 tuntia, kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin kuiviin, jolloin saatiin 3,55 g 2-etoksi-karbonyyli-metyylioksi-3--fenyyli-3-(2-metoksi-fenoksi)-propionitriiliä (öljy) (saanto 100$), joka käytettiin sellaisenaan edellisessä esimerkissä esitetyssä reaktiossa.
Vastaavalla tavalla valmistettiin 2-etoksi-karbonyyli--metyylioksi-propionitriilit, jotka ovat edullisia välituotteita valmistettaessa esimerkin 26 yhdisteitä.
Esimerkki 28
Liuokseen, jossa oli 3,87 g 2-etoksi-karbonyyli-metyyli-oksi-3~fenyyli-3-(2-metoksi-fenoksi)-l-nitro-propeenia kO mljssa vedetöntä THFjää, noin 30°C:sessa lisättiin hyvin hitaasti, noin 2 tunnin kuluessa, liuos, jossa oli 1,7 g LiAlH^jää 35 mljssa vedetöntä THFjää, samalla hämmentäen. Lisäyksen jälkeen, seosta keitettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia, jäähdytettiin ja käsiteltiin vedellä, jonka jälkeen 15 $Jsella soodalla ja taas vedellä. Suodatuksen jälkeen kiinteä aine pestiin THFjllä ja orgaaninen liuotin haihdutettiin kuiviin. Sen jälkeen suoritettiin puhdistaminen - HC1 (3 $), NaOH (20 %) -käyttäen etyylieetteriä liuottimena. Konsentraatin jäljelle jäänyt öljy muutettiin hydrokloridiksi, joka kiteytettiin 3 kertaa isopro-panolista, johon oli lisätty pieni määrä etyylieetteriä, jolloin saatiin 2-]^( -(2-metoksi-fenoksi)-bentsyylij-morfoliinin hydrokloridia (1,6 g), sul.p. IkO -170°C (saanto k7,8 $), joka oli diastereoiso-meerien seos, suhteessa noin ljl. Kromatografoimalla, esimerkissä 26 esitetyllä tavalla, saatiin kaksi eri diastereoisomeeria, joiden sulamispisteet vastaavasti olivat 211-2lk°C ja 175~178°C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin kaikki esimerkissä 1Π mainitut morfoliinit, jotka ovat substituoimattomia k-asemassa, paitsi klooria sisältävät yhdisteet.
711 35 35
Esimerkki 29
Liuokseen, jossa oli 3,23 g 2-hydroksi-3-fenyyli-3-(2--metoksi-fenoksi)-l-nitro-propeenin natriumsuolaa liuotettuna 50 ml jaan vedetöntä THFjää, lisättiin 0°Cjsessa 16,7 g etyylibromiasetaattia. Kahden tunnin kuluttua 0°Cjsessa seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa *+8 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja konsentroitiin kuiviin. Jäännös erotettiin pylväskromatogra-fisesti piihappogeelillä, (liikkuva faasi: etyyliaset.aatti/syklohek-saani 1/1), jolloin saatiin 2,70 g 2-etoksi-karbonyyli-metyylioksi--3-fenyyli-3-(2-metoksi-fenoksi)-1-nitro-propeenia (Öljy). Saanto 70%.
Samalla tavalla valmistettiin kaikki nitro-propeeni-johdannaiset, jotka ovat edullisia välituotteita valmistettaessa esimerkin 28 yhdisteitä.
Esimerkki 30 3,35 g N-(2-kloori-etyyli)-2-hydroksi-3-fenyyli-3-(2-me-toksi-f enoksi )-propyyliamiinia liuotettiin ·+0 ml saan vedetöntä THFjää -10°C;sessa. Tämä liuos lisättiin, tässä lämpötilassa, hitaasti ti-poittain seokseen, jossa oli 6,07 nil 15 $:sta butyylilitiumia hek-saanissa. Noin kahden tunnin kuluttua -10°C:sessa, annettiin lämpötilan hitaasti kohota huoneenlämpötilaan ja seosta hämmennettiin 20 tuntia näissä olosuhteissa, jonka jälkeen se konsentroitiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etyylieetteriin, suodatettiin ja suodos konsen-trdtiin kuiviin. Jäännös muutettiin hydrokloridiksi käsittelemällä kaasumaisella kloorivetyhapolla etyylieetterissä. Kiteytettiin 3 kertaa seoksesta, jossa oli isopropanolia ja hyvin pieni määrä etyyli-eetteriä, saatiin 1,2 g 2-[jS-(2-metoksi-fenoksi)-bentsyyli]-morfo-liinin hydrokloridia, sul.p. 112-170°C,(saanto 35,7$), joka oli kahden diastereoisomeerin seos. Erottamalla kromatografisesti, kuten on esitetty esimerkissä 26 ja 28, saatiinkaksi eri diastereoisomeeria, joiden sulamispisteet vastaavasti olivat 211-21*+°0 ja 175-178°C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin kaikki erimerkeissä 7 , 9 ja 10 mainitut yhdisteet.
Esimerkki 31
Liuokseen, jossa oli N-kloori-asetyyli-3-fenyyli-2-hyd-roksi-3-(2-metoksi-fenoksi)-propyyliamiinia (3,^9 g) vedettömässä THFjssä (35 ml), lisättiin hitaasti tipoittain samalla hämmentäen -5°C:sessa, diboraanin molaarista liuosta tetrahydrofuraanissa (15 ml). Seosta hämmennettiin taas kylmissä olosuhteissa 2 tuntia ja sen jälkeen 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos hajotettiin varovasti pie- 36 71 1 35 neliä määrällä 99 $:sta etanolia, konsentroitiin kuiviin lämpötilassa, joka oli alle 20°C, jolloin saatiin N-(2-kloori-etyyli)-3-fenyyli-2--hydroksi-3-(2-metoksi-fenoksi)-propyyliamiinia (3,35 g, 100 $)(öljy).
Tätä yhdistettä käytettiin välittömästi sellaisenaan edellisessä esimerkissä esitetyssä muuntamisessa.
Vastaavalla tavalla valmistettiin kaikki N-(2-kloori-etyy-li)-propyyliamiinit, jotka ovat edullisia välituotteita valmistettaessa esimerkin 30 yhdisteitä.
Esimerkki 32
Seosta, jossa oli 2,73 g 3-fenyyli-2-hydroksi-3-(2-metoksi-fenoksi )-propyyliamiinia 50 mljssa metyleenikloridia ja 0,50 g natriumhydroksidia 15 mljssa vettä, hämmennettin 0°Cjsessa. Lisättiin tämä seos tipoittain 30 minuutin kuluessa samalla voimakkaasti hämmentäen, 0°Cjsessa, seokseen, jossa oli 1,58 g klooriasetyylikloridia 2 mljssa metyleenikloridia. Lisäyksen jälkeen hämmentämistä jatkettiin 0°Cjsessa 30 minuuttia. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 3,*+9 g N-klooriasetyyli-2-hydroksi-3-fenyyli-3-(2--metoksi-fenoksi)-propyyliamiinia (öljy). Saanto 100 %.
Vastaavalla tavalla valmistettiin kaikki välituotteet, jotka ovat edullisia lähtöaineita valmistettaessa esimerkin 31 yhdisteitä.
Esimerkki 33 0,82 gjaa 2-hydroksi-3-fenyyli-3-fenoksi-propyyliamiinia hämmennettiin 0°Cjsessa 0,65^ gjn kanssa etyleeni-glykoli-dimetaani-sulfonaattia, joka oli 20 mljssa vedetöntä bentseeniä. Olosuhteet pidettiin tällaisina 20 tunnin ajan. Tämä seos lisättiin tipoittain, taas 0°Cjsessa samalla jäähdyttäen ja voimakkaasti hämmentäen suspensioon, jossa oli 3,85 ml 15 $jsta butyylilitiumia heksaanissa. Seosta pidettiin 0°Cjsessa 2 tuntia ja sen jälkeen huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Muutama tippa vettä lisättiin varovasti seokseen, joka sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin pieni määrä vettä ja sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös, joka oli liuotettu etyylieetteriin, muutettiin hydro-kloridiksi käsittelemällä alkoholisella HCljllä, kiteytettiin kaksi kertaa seoksesta, jossa oli isopropanolia ja pieni määrä etyylieette-riä, saatiin 0,50 g 2-( c^-fenoksi-bentsyyli)-morfoliinin hydroklori- dia, sul.p. 1 99-202°C. Saanto *+9,*+ %· 37 71135
Vastaavalla tavalla valmistettiin kaikki esimerkeissä 7, ' g ja 10 mainitut yhdisteet.
Esimerkki 34
Liuokseen, jossa oli 2-hydroksi-3-(2-metoksi-fenoksi)-3--fenyyli-propyyliamiinia (10 g) vedettömässä dime tyyli formamidissa (150 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa 55 $ssta NaH:ta (1,75 g). Tunnin hämmentämisen jälkeen lisättiin yhdellä kertaa liuos, jossa oli 2-kloori-l-jodi-etaania (7 g) dimetyyliformamidissa (50 ml). Lämpötila pidettiin50°C:sessa tunnin ajan, sen jälkeen lisättiin Na2C0^ja (5,82 g) ja seosta pidettiin 50°C:sessa edelleen 3 tunnin ajan. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Työskentelemällä tavalliseen tapaan, saatiin 2-[od-(2-metoksi-fenoksi)-bent-syyli] -morfoliinia (6,2*+ g, 57 %), joka oli läpikuultava öljy.
HCL sul.p. 1^0-170°C.
Kaikki yhdisteet, jotka on mainittu esimerkeissä 7, 9 ja 10 ,-valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkki 35
Liuokseen, jossa oli 3 g 2-^j*/- (2-amino-fenoksi )-bentsyyll\ --^-metyyli-morfoliinia liuotettuna 30 mlsaan asetonitriiliä, lisättiin ^ ml 37 $:sta vesipitoista formaldehydiä ja sen jälkeen 1 g NaBH^CN:ää. Hämmentämistä jatkettiin 30 minuutin ajan huoneenlämpö-tilassa ja sen jälkeen liuos tehtiin jääetikalla neutraaliksi. Seosta hämmennettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä, jäännös tehtiin alkaliseksi ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin etanoliin, johon oli lisätty 2 ml 18 $:sta alkoholista HCljää. Laimennettaessa etyylieetterillä muodostui saostuma, joka oli 2-^ -(2-N,N-dimetyyli-amino-fenoksi)-bentsyyliTj-^-metyyli-morfoliinin monohydrokloridia, 2,67 g (saanto 7*+ %).
I.R. V maks (CHC13) 2700 cm"1 (NH+).
Esimerkki 36
Liuokseen, jossa oli 6,5 g 2-j_<^(-(2-nitro-fenoksi)-bent-syyli] -*+-metyyli-morfoliinia 200 mlissa absoluuttista EtOHjta, lisättiin 0,7 g palladium-hiiltä (5 %) ja seosta hydrattiin 2,5 ilmakehän paineessa 0,5 tunnin ajan. Katalyytti suodatettiin pois, liuos haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jäänyt öljy muutettiin hydrokloridiksi alkoholisella kloorivetyhapolla. Kiteytettiin EtOAc/EtOH:sta, jolloin saatiin 5,1 g 2-^^-(2-amino-fenoksi)-bentsyyli|-^-metyyli-morfolii- nin monohydrokloridia. Saanto 76 %.
38 > _ 71135 I.H. V maks (KBr) 3*+00 cm”1 (NHp) 2700 cm”1 (NH*).
Esimerkki 37
Liuokseen, jossa oli *+,5 g 2-)[o(-(2-hydroksi-fenoksi)--bentsyylij-*+-metyyli-morfoliinia 70 ml:ssa vedetöntä DMF:ää, lisättiin 2,2 g KpCO^ja ja huoneenlämpötilassa hitaasti tipoittain 1 ml CH-^Ijtä. Lisäyksen jälkeen hämmentämistä jatkettiin 5 tuntia 55°Cjses-sa. Seos kaadettiin 700 mljaan kylmää vettä ja uutettiin etyylieette-rillä. Eetteriuutteet pestiin natriumkloridilla kyllästetyllä vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin pieneen tilavuuteen. Jäännökseen lisättiin 18 ^jsta alkoholista HCl:ää, jolloin saatiin b g 2-^ -(2-metoksi-fenoksi)-bentsyyli] -^-metyyli-morfoliinin hyd-rokloridia, sul.p. 67-90°C (haj.) (saanto 76 %).
I.R. V maks (KBr) 2820 cm”1 (OCH^) 2700 cm"1 (NH).
Esimerkki 38
Liuokseen, jossa oli 15 g 2-^-(2-amino-fenoksi)-bentsyy-lij-^--metyyli-morfoliinin hydrokloridia 50 mljssa vettä, lisättiin 18,5 ml 23 $jsta kloorivetyhappoa. Seos jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin hitaasti, samalla hämmentäen, liuos, jossa oli 3,^+5 g natriumnitriittiä 20 mljssa vettä. 20 minuutin kuluttua lämpötilan annettiin kohota huoneenlämpötilaan. Seosta kuumennettiin vesihauteessa *+0°C;sessa kmnnes ei enää kehittynyt typpeä. Uuttaminen suoritettiin kloroformilla, sen jälkeen kun pH oli säädetty arvoon 9. Orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 5 mljaan absoluuttista etanolia. Lisättiin 9 ml 20 $jsta etanolista kloorivetyhappoa. Laimennettaessa pienellä määrällä etyyli-eetteriä, saostui 2-^pl-(2-hydroksi-fenoksi)-bentsyylij-W-metyyli--morfoliinin hydrokloridia (^-, 65 g). Saanto 31 %.
I.R. V maks (KBr) 3500 cm"1 (OH) 2700 cm'1 (NH).
Esimerkki 39
Liuokseen, jossa oli 5,1 g 2-^K-(2-nitro-fenoksi)-bent-syyli\-^-metyyli-morfoliinia liuotettuna 70 mljaan vedetöntä toluee-nia, lisättiin 3 ml etyylikloorikarbonaattia ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2b tuntia. Sen jälkeen se haihdutettiin kuiviin ja saatiin 5,9 g öljyä, joka liuotettiin 15 mljaan 8 #jsta alkoholista vesipitoista HCljää ja keitettiin palautus jäähdyttäen M- tuntia.
711 35 39
Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin 50 ml jaan vettä ja uutettiin etyylieetterillä. Eetteriuutteet pestiin natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin pieneen tilavuuteen. Lisäämällä alkoholista HCljää (18 $jsta absoluuttisessa EtOHjssa) muodostui saostuma, joka oli 2-jc{-(2-nitro--fenoksi)-bentsyyli]-morfoliinin hydrokloridia, 3,5 g. Saanto 68 %.
I.R. ^ maks 2800 cm-1 (NH) 1525 cm”1 (N02).
Esimerkin 10 yhdisteet valmistettiin samalla tavalla. Esimerkki 40
Liuosta, jossa oli *f-bentsyyli-2-]j^-(2-me toksi-f enoksi )--bentsyyli]-morfoliinia (5 g) 99 $jsessa EtOHjssa (150 ml) ja HCljää (6 ml), pelkistettiin katalyyttinä palladium-hiili *+ tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen seos suodatettiin, kuivattiin tyhjössä ja -erotettiin piihappogeelipylväällä (liikkuvafaasij CHCl^jMeOHjNH^OH = 170j30j2), jolloin saatiin 2-]V(-(2-metoksi-fenoksi)-bentsyyli]]--morfoliinia (2,1 g, saanto 5^,7 $), joka oli läpikuultavaa öljyä.
HC1 sul.p. l*+0-170°C.
Esimerkissä 10 mainitut morfoliini-johdannaiset valmistettiin samalla tavalla, paitsi ne, jotka sisältävät typpeä tai klooria. Esimerkki 41
Liuosta, jossa oli 1+-bentsyyli-2-|p(-(2-metoksi-fenoksi )--bentsyyli]-morfoliinia (5 g) bentseenissä (70 ml), keitettiin palautus jäähdyttäen etyyliklooriformiaatin (1,23 ml) kanssa 5 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 päivää liuoksen kanssa, joka oli 10 $jnen KOH (70 ml) MeOHjssa.
Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin etyylieetteriin ja veteen.
Vesi uutettiin tuoreella eetterillä. Suoritettiin happo--emäs-puhdistus käyttäen eetteriä uuttoliuottimena. Kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolMn saatiin 2—]]^ — (2-metoksi—f enoksi) —bentsyyli] — morf oli inia (2,*+ g, saanto 60 $), joka oli diastereisomeerien seos. HCL sulp. l1+0-170oC.
Kaikki esimerkin 10 mainitut yhdisteet valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkki 42
Liuokseen, jossa oli 1,23 g LiAlH^jää 50 mljssa Et20:ta, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 6,8 g ^-bentsyyli-]o(-(2-metoksi--fenoksi)-bentsyyli]-morfolin-5-onia liuotettuna 100 mljaan vedetöntä 711 35 40
Et20:ta ja 30 ml vedetöntä tetrahydrofuraania. Roaktioseosta hämmennettiin kaksi päivää huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen sammutettiin H20/Na0H/H20: 11a ja suodatettiin^ kiinteä aine pestiin kuumalla tetra-hydrofuraanilla ja suodos kuivattiin natriumsulfaatilla ja sen jälkeen kuivattiin täydellisesti tyhjössä, tällä tavalla saatiin !f--bentsyyli-2-^>(-(2-metoksi-fenoksi)-bentsyylij -morfoliinia (^t,9 g; saanto 78%), joka oli läpikuultava öljy. (Hydrokloridina sul.p. 180-197°C).
v
Vastaavalla tavalla valmistettiin ,+-bentsyyli-2-j-^(-(2--etoksi-fenoksi)-bentsyylij-morfoliini kuten myös esimerkkien 7, 9 ja 10 yhdisteet, paitsi klooria sisältävät.
Esimerkki 43
Liuokseen, jossa oli N-bentsyyli-amino-2-hydroksi~3-(?--metoksi-fenoksi)-3-fenyyli-propyyliamiinia (3,5 g) CH2Cl2:ssa (60 ml), lisättiin 0°Cssessa NaOHjta (0,6 g) ja vettä (16 ml). Seos jäähdytettiin -50°C:seen ja lisättiin tipoittain klooriasetyylikloridia (1,1 ml) laimennettuna CH2Cl2:lla (10 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja pestiin natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja sen jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin N-bentsyyli-N-klooriasetyyli-2-hydroksi-3-(2-metoksi--fenoksi)-3-fenyyli-propyyliamiinia (^,0 g, saanto 93$), joka oli kromatografisesti puhdasta öljyä, jota käytetään sellaisenaan.
2,5 g tätä tuotetta liuotettiin dimetyylisulfoksidiin (10 ml), sen jälkeen lisättiin 55 $:sta NaHjta (0,275 g)? puolentoista tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa seos kaadettiin veteen ja uutettiin EtOAcjlla.
Orgaaniset uutteet pestiin useaan kertaan vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin !f--bentsyyli-2-Ι^Ί - (2-metoksi-f enoksi)-bentsyylij -morfolin-5-oni.a (2,2 g, saanto 9*+ $).
Samalla tavalla valmistettiin ,+-bentsyyli-2-^-(-(2-etoksi--fenoksi)-bentsyyli J-morfolin-5-oni, kuten myös *+-bentsyyli-johdannai-set, jotka ovat edullisia valmistettaessa esimerkin 10 yhdisteitä esimerkkien 40 ja 41 mukaisella menetelmällä.
Esimerkki 44 a) Liuokseen, jossa oli 2-hydroksi-3-(2-metoksi-fenoksi)--3-fenyyli-propyyliamiinia (6 g) CH2Cl2:ssa (70 ml), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli NaOHjta (1,3 g) ja vettä (l+o ml). Sen jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli bentsoyylikloridia (3,6 ml) liuotettuna CH2Cl2Jteen (20 ml), 0°C:sessa. Seosta hämmennetiin 30 minuuttia ja orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen faasi 711 35 41 uutettiin CHgClgjlla; yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin natrium-kloridin kyllästetyllä vesipitoisella liuoksella, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja sen jälkeen liuos haihdutettiin täysin kuivaksi, jolloin saatiin N-bentsoyyliamino-2-hydroksi-3-(2-metoksi-fenoksi)-3--fenyyli-propyyliamiinia (8,1 g; saanto 98 %), joka oli öljy.
b) Liuokseen, jossa oli LiAlH^rää (16,3 g) vedettömässä EtgOissa (1000 ml), lisättiin liuos, jossa oli tämän esimerkin kohdan a) mukaisella menetelmällä saatua öljyä (8,1 g) vedettömässä Et20:ssa (1500 ml), seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia. Työskenneltiin tavalliseen tapaan ja suoritettiin happo-emäs-puhdistus liuottimena Et^O, jonka jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin N-bentsyyliamino-2-hydroksi-3-(2-metoksi-fenoksi)-3-fenyyli--propyyliamiinia (3,5 g, saanto 45 %), joka oli diastereoisomeerien seos (väritön öljy).
Vastaavalla tavalla valmistettiin N-bentsyyli-amino-johdannaiset, jotka ovat edullisia valmistettaessa esimerkin 43 yhdisteitä. Esimerkki 45
Liuokseen, jossa oli - (2-etoks i-f enoks i)-bentsyyl ·Γ[- -morfoliinia, yksi diastereoisomeeri (1,6 g) vedettömässä etanolissa, lisättiin metaanisulfonihappoa (0,33 ml). Laimennettaessa dietyyli-eetterillä (200 ml) saostui kiinteä aine. Tämä kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 2-]jH-(2-etoksi-fenoksi)-bentsyyli}-morfolii-ni-metaanisulfonaattia, sul.p. 144-146°C, UV (MeOH): = 275 nm;
Ei™ 50- 711 35 42
Esimerkki 46
Liuokseen, jossa oli 5,38 g (15,3 mmoolia) 2-^o( -(4-tri -fluorimetyyli-fenoksi)-bentsyylf]-morfolin-5-onia, diastereoisomee-rien seoksena suhteessa 50/50, vedettömässä tolueenissa (200 ml), lisättiin annoksittain, samalla hämmentäen, 15 minuutin kuluessa, huoneenlämpötilassa ja typpiatmosfäärissä, 12,7 ml (45,4 mmoolia) 70 %:sta RED-AL'ia (natrium-bis(2-metoksi-etoksi)aluminiumhydridi) tolueenissa laimennettuna vedettömällä tolueenilla (40 ml). 4 tunnin kuluttua, huoneenlämpötilassa, reaktio oli tapahtunut täydellisesti. Lisättiin 2 N NaOH:ta (20 ml), samalla raakatuotetta jäähdyttäen. Faasit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, jonka jälkeen se kuivattiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml) ja lisättiin metaanisulfonihappoa (1 ml). 20 tunnin kuluttua tuote kiteytyi, se suodatettiin, jolloin saatiin 2-\_°( -(4-trif 1 uori-metyyli-fenoksi)-bentsyyl{]-morfoliini-metaanisulfonaattia (3,94 g; saanto 76,3 %, sul.p. 73-92°C); massaspektri: (70 eV): m/z 337 (M+*), 251, 176, 86; TLC (CHCl3/Me0H/NH40H 190/10/1); Rf = 0,59.
Työskentelemällä samalla tavalla ja lähtemällä 4-metyyli--2-j_o( - (4-tri f 1 uorimetyyl i - f enoksi) -bentsyyl iQ-morfol in-5-onista, joka oli puhdas (RS,RS) diastereoisomeeri, saatiin 4-metyyli-2--]j={ - (4-trif 1 uorimetyyl i -f en oksi) -bentsyyl i3 -morfol i i ni -metaani -sulfonaatti puhtaana (RS,RS) diastereoisomeerina; TLC (CHC13:CH30H:32 % NH40H = 175:25:1): Rf = 0,70; massaspektri: m/Z 351 + * , 100 +0<?3ΐ ru ; 1^ N - L H 3 NMR (CDC13) S p.p.m. 2,83 (s, 3H, CH3S03H), 2,89 (d, 3H, CH3N-), 4,45 (m, 1H, CH-0-CH2), 5,32 (d, 1H, -OCHPh), 6,91 (d, 2H,
H
/V- 0 lO^H ), 7,40 (m, 7H, Ph+ \(yf ), 10,95 (br, 1H, NH).
711 35 43 ESIMERKKI 47
Typpiatmos f äärissä 2-tj3^ -( 2-etoksi-fenoksi) -bentsyy li^ -mor-folin-3-onia (1,5 g) liuotettiin vedettömään tolueen.iin (60 ml). Sen jälkeen saatuun liuokseen lisättiin tipoittaan 3,83 ml
LiAlH^OCl^C^OCH^^-liuosta ( 70-prosenttinen tolueenissa) , joka edeltä käsin laimennettiin 10 ml:11a vedetöntä tolueenia. Hämmennettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen seos jäähdytettiin 0°C:een ja käsiteltiin 8-prosenttisella vesipitoisella NaOHrlla. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin tolueenilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivettiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös käsiteltiin metaani s ulf on ihapol la (0,29 ml) etyyliasetaatissa (muutama milli litra). Kiinteä aine, joka saatiin laimentamalla dietyylieetterillä, suodatettiin ja kiteytettiin isopropyylialkoholista, saatiin 1,55 g -(2-etoksi-fenoksi)-bentsyy1ij-morfoliinimetaani sulfonaat tia (saanto 83 %); sul.p. 144-146°C.
ESIMERKKI 48 2-1^-(2- etoksi-fenoksi)-bentsyyljQ-morfolin-3-onin samanlainen pelkistys, joka esitettiin edellisessä esimerkissä 63, 2-\^*( --(2-etoksi-fenoksi)-bentsyylij-morfoliinin valmistamiseksi, suoritettiin myös käyttäen pelkistysaineena C2H,. C00BH2Na: ta menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa Tetrahedron Letters 1976 sivu 763, sekä NaBH^rllä siirtymämetallien läsnäollessa, kokeellisen menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa Tetrahedron Letters 1969, sivu 4555 .
Saatu morfoliini muutetaan suolaksi metaanisulfonihapolla, käyttäen edellä esitettyä menetelmää.
ESIMERKKI 49 Hämmennettyyn suspensioon, jossa oli LiAlH^ (1,4 g) vedettömässä dietyylieetterissä, lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 2-]j^-(2-metoksi-fenoksi)-bentsyyli[j-morfolin-3-onia (5,64 g) dietyylieetterissä (60 ml) ja tetrahydrofuraanissa (30 ml). Hämmentämistä jatkettiin 20 tuntia. Reaktioseos hajotettiin vedellä, sen jälkeen laimennettiin vesipitoisella NaOH:lla ja taas vedellä. Kiinteä aine suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin kuiviin, jolloin saatiin 2 2-metoksi-fenoksi)-bentsyylij-morfoliini, öljynä.
Tämä käsiteltiin kloorivetyhapon (HC1) alkoholisella liuoksella ja 711 35 44 dietyylieetterillä, isopropyylialkoholista kiteyttämisen jälkeen saatiin 4,4 g 2-^ -(2-metoksi-fenoksi)-bentsyyliJ -morfoliini-hydroklo-ridia; sul.p. 140-170°C, diastereoisomeerien seoksena.
Seos erotettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä (faasi: CHCl^/CH^OH/HCOOri - 160/30/20), jolloin saatiin kaksi erillistä diastereoisomeeria, joiden sulamispisteet olivat vastaavasti 211-214°C ja 175-178°C.
ESIMERKKI 50
Liuokseen, jossa oli 5 g (15,3 moolia) 2-jjX.-(2-etoksi-fe-noksi)-bentsyyliJ-morfolin-5-onia (tunnistettu puhtaana diastereoiso-meerina sulamispisteellä 97-101°C) vedettömässä tolueenissa (200 ml), lisättiin annoksittain 15 minuutissa, huoneen lämpötilassa, typpiat-inosfäärissä 12,7 ml (45,4 moolia) 70-prosenttista RED-AL:ia tolueenissa, laimennettuna vedettömällä tolueenilla (40 ml), samalla hämmentäen seosta. Neljän tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa reaktio oli tapahtunut täysin. Raakaan tuotteeseen lisättiin 2 N NaOH:ta (20 ml) samalla jäähdyttäen. Faasit erotettiin.
Orgaaninen faasi pestiin vedellä, jonka jälkeen kuivattiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml) ja lisättiin metaanisulfonihappoa (1 ml). 20 tunnin kuluttua tuote kiteytyi, suodatettiin ja saatiin 2-][p(,-(2-etoksi-fenoksi)-bentsyyli^-morfoliini-metaanisulfonaattia (4,5 g; saanto 71,9 %; sul.p. 137-142°C). Tuote liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään 99,9 % etyylialkoholia ja kiteytettiin uudestaan dietyylieetteristä, jolloin saatiin puhdas tuote; sul.p. 144-146°C.
JK
RED-AL = natnum-bis (2-metoksi-etoksi) aluminiumhydridi

Claims (2)

  1. 45 PATENTTIVAATIMUS 71135 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten, substituoitujen morfoiiinijohdannaiSten valmistamiseksi, joiden kaavan (I) on /V If 4— r1 R—h I] o-S (n R1 ,1 I N-R, jossa R‘ on vety; R on vety, halogeeni, hydroksi, tri f 1uorimetyyli, C1-C^-aikoksi, -N02, -NH2 tai di(C1-C4)alkyyliamino; tai vierekkäin olevat R1 ja R muodostavat metyleenidioksiryhmän; R^ on vety, halogeeni tai C^-C^-alkoksi ; R3 on vety, C1-Cg-alkyy1i , C2>C4-alkenyyli, C2-C4~alkynyyli tai fenyyli(Cj-C4)alkyy!i , sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) pelkistetään yhdiste, jonka kaava (II) on ~V oAo R’ jossa R1 , R, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä; tai b) pelkistetään yhdiste, jonka kaava (III) on C ~*h R1 Rl" ζ (ΠΙ) o/xz R’ 1 c4-r3 1! o 46 711 35 jossa R', R, R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on CH^ tai ^C = 0; tai c) pelkistetään syklisoiden yhdiste, jonka kaava (IV) on R t<J -\Rb (IV)
  2. 0. R' Γ c T00R3 σ jossa R1, R ja R, tarkoittavat samaa kuin edellä, R on C.-C^-al- I a i o kyy 1 i, toinen ryhmistä Rb ja Rc on vety ja toinen on -C=N tai Rfe ja Rc yhdessä muodostavat radikaalin =CH-N02, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R', R ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on vety; tai d) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava (V) on R1 'V„A R' I X-\/N-R3 jossa R', R, R1 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on hyd-roksi tai halogeeni tai alkoholin reaktiivisen esterin tähde; tai e) saatetaan yhdiste, jonka kaava (VI) on ;*Λ(Α (VI> R' I nH-r3 jossa R‘, R, R^ ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (VII) on y-ch2-ch2-y (VII) 711 35 47 jossa kumpikin ryhmistä Y, jotka ovat joko samanlaiset tai erilaiset on halogeeni tai alkoholin reaktiivisen esterin tähde; ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, muutetaan toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on Cj-Cg-alkyyli, C2-C4-alkenyyli, C2-C4~alkynyyli tai fenyyli-(C1-C4)alkyyli ; ja/tai haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on amino, muutetaan toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on di(C1-C4)a 1 kyy 1iamino ; ja/tai haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on -N02, muutetaan toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on amino; ja/tai haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on hydroksi, muutetaan toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on C^-C4-a 1koksi ; ja/tai haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on amino, muutetaan toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on hydroksi; ja/tai haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on -Cg-alkyyli tai fenyyli(C^-C4)alkyyli, muutetaan toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on vety; ja/tai haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai saadaan vapaa yhdiste suolasta; ja/tai haluttaessa isomeerien seos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi. 48 PATENTKRAV 71135 Förfarande för framstäl1ning av farmakologiskt aktiva subs-tituerade morfoiinderivat med formeln (I) R—p || | (I) X.'· A, R: f ' i vilken R1 är väte; R är väte, halogen, hydroxi, trif1uormetyl, C1-C^-alkoxi , -NO^, -NH2 eller di(-C4)alkylamino; eller närbelegna R' och R bildar en metylendioxigrupp; R1 är väte, halogen eller C1-C4*alkoxi ; R3 är väte, (^-Cg-alkyl, C2-C4-alkenyl , C2~C4-alkynyl eller fenyl-(C1-C4)aikyl ; samt farmaceutiskt acceptabla salter därav, k ä n n e -t e c k n a t därav, att a) man reducerar en föreningar med formeln (II) R_Or°rx^ rv v..n-r3 i vilken R', R, R^ och R^ betecknar detsamma som ovan; eller b) man reducerar en förening med formeln (III) R~V Λ (ΠΙ) R1 1 f ^<xn-r, Il -5 0 711 35 49 i vilken R' , R, R^ och R^ betecknar detsamma som ovan och Z är P'CHg eller > C = 0; eller c) man reduktivt cykliserar en forening med formeln (IV) o 1’ .“I— R1 -ijxr s o X (IV) R' I c C00R a i vilken R', R och R1 betecknar detsamma som ovan, Rfl är C^-Cg-alkyl, den ena av grupperna R^ och Rc är väte och den andra är -C=N eller Rb och Rc tillsammans bildar radikalen =CH-N02» varvid föreningar med formeln (I) erhäller, i vilka R1, R och R^ betecknar detsamma som ovan och R^ är väte; eller d) man cykliserar en föreningar med formeln (V) k*'' R —f- l| I ΗΟ'Χ (V) R' * χ/—N-R3 i vilken R1, R, R^ och R^ betecknar detsamma som ovan och X är hydroxi eller halogen eller resten av en reaktiv ester av en ai koho! ; eller e) man omsätter en forening med formeln (VI) r4 ( I (VI) ^ H0^. R1 I NH-R3 vilken R', R, R^ och R^ betecknar detsamma som ovan, med en forening med formeln (VII)
FI790177A 1978-01-20 1979-01-19 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva substituerade morfolinderivat FI71135C (fi)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1944978A IT1093255B (it) 1978-01-20 1978-01-20 Derivati fenossialcanolaminici
IT1944978 1978-01-20
IT1945078A IT1111676B (it) 1978-01-20 1978-01-20 Derivati della 2-fenossimetil-morfolina
IT1945078 1978-01-20
IT3053478A IT1160302B (it) 1978-12-05 1978-12-05 Derivati della 2-fenossimentil-morfolina
IT3053378A IT1160301B (it) 1978-12-05 1978-12-05 Derivati fenossialcanolaminici
IT3053478 1978-12-05
IT30535/78A IT1101724B (it) 1978-12-05 1978-12-05 Derivati morfolinici e fenossiprofanolaminici e procedimento per la loro preparazione
IT3053578 1978-12-05
IT3053378 1978-12-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI790177A FI790177A (fi) 1979-07-21
FI71135B FI71135B (fi) 1986-08-14
FI71135C true FI71135C (fi) 1986-11-24

Family

ID=27517788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI790177A FI71135C (fi) 1978-01-20 1979-01-19 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva substituerade morfolinderivat

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4229449A (fi)
JP (1) JPS54148739A (fi)
AT (1) AT371813B (fi)
AU (1) AU525954B2 (fi)
BG (1) BG61056B2 (fi)
CA (1) CA1128942A (fi)
CH (1) CH650245A5 (fi)
CS (1) CS413391A3 (fi)
CY (1) CY1172A (fi)
DE (2) DE2901032C2 (fi)
DK (1) DK156565C (fi)
FI (1) FI71135C (fi)
FR (2) FR2442839A1 (fi)
GB (1) GB2014981B (fi)
HK (1) HK5783A (fi)
IE (1) IE47727B1 (fi)
IL (1) IL56369A (fi)
KE (1) KE3243A (fi)
MY (1) MY8400018A (fi)
NO (1) NO146953C (fi)
NZ (1) NZ189418A (fi)
SE (1) SE446727B (fi)
SI (1) SI7910096A8 (fi)
YU (1) YU42094B (fi)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226523A (en) * 1978-11-17 1980-10-07 Energy Conversion Devices, Inc. Imaging device
GB2162517B (en) * 1984-08-01 1988-04-27 Erba Farmitalia Process for the preparation of 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
GB8419683D0 (en) * 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
DE3546929B4 (de) * 1984-08-02 2006-02-09 Pharmacia Italia S.P.A. 1,2-substituierte Derivate von 3-Phenoxy-3-Phenylpropan
GB2167407B (en) * 1984-11-22 1988-05-11 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
GB8823405D0 (en) * 1988-10-05 1988-11-09 Erba Carlo Spa Aryloxy-arythio-heteraryloxy-heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
AU9214498A (en) * 1997-09-23 1999-04-12 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
UA56257C2 (uk) * 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки
CA2634698A1 (en) 1998-04-09 1999-10-21 Pharmacia & Upjohn Company New treatments for nervous disorders
US6586427B2 (en) * 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
IT1305322B1 (it) 1998-04-23 2001-05-04 Pharmacia & Upjohn Spa Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi
US6500827B2 (en) * 1998-05-08 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Drug combinations
ES2214060T3 (es) * 1998-12-29 2004-09-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Procedimiento para la preparacion de arileteres.
DE60035232T2 (de) 1999-07-01 2008-02-14 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom
AU2005220235B2 (en) * 1999-07-01 2007-05-10 Pharmacia & Upjohn Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same
EP1459751B1 (en) * 1999-07-01 2005-09-14 Pharmacia & Upjohn Company LLC (S,S)-reboxetine for treating migraine headaches
US6387403B1 (en) 1999-09-15 2002-05-14 Alza Corporation Dosage forms and methods for providing effective reboxetine therapy with once-a-day dosing
EP1333835A1 (en) * 2000-10-31 2003-08-13 Head Explorer A/S The use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache
US20040034106A1 (en) * 2001-11-06 2004-02-19 Read Holly Ann Treatment of anxiety disorders
AU2002347984A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-17 Eli Lilly And Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders
US20040034083A1 (en) * 2002-04-18 2004-02-19 Stephenson Diane T. Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s)
MXPA05001705A (es) * 2002-08-14 2005-04-19 Pharmacia & Upjohn Co Llc Uso de reboxetina para el tratamiento de sofocos.
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US20040229849A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-18 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
AU2003287024A1 (en) * 2002-11-05 2004-06-03 Eli Lilly And Company 3-aryloxy/thio-3-substituted propanamines and their use in inhibiting serotonin and norephinephrine reuptake
UY28089A1 (es) * 2002-11-26 2004-06-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
CA2522666A1 (en) * 2003-04-18 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Combination therapies for chronic obstructive pulmonary disease (copd)
US20060100290A1 (en) * 2003-07-28 2006-05-11 Dunaway Leslie J Treatment of allergic rhinitis and asthma
RU2006107534A (ru) * 2003-09-12 2007-09-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс (Us) Комбинация, включающая альфа-2-дельта-лиганд анд и ssri и/или snri, для лечения депрессии и тревожного расстройства
ATE449633T1 (de) 2003-09-12 2009-12-15 Pfizer Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern
US7531543B2 (en) * 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) * 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) * 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US20050130987A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-16 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
US7402698B2 (en) * 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) * 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
PT1691811E (pt) 2003-12-11 2014-10-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Combinação de um sedativo e de um modulador de neurotransmissores e métodos para melhorar a qualidade do sono e tratamento da depressão
BRPI0507917A (pt) * 2004-02-20 2007-07-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc método para preparação de éteres de arila
WO2005082869A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the preparation of aryl ethers
US7414052B2 (en) * 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
AU2005238296A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-10 Warner-Lambert Company Llc Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
CA2605554A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists
PE20061298A1 (es) 2005-04-22 2006-12-24 Wyeth Corp Compuestos derivados de dihidrobenzofurano como agonistas del receptor de serotonina 5-ht2c
NZ565683A (en) 2005-07-08 2011-04-29 Braincells Inc Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis in human neural cells
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20070225279A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-27 Wyeth Therapeutic combinations for the treatment of depression
US20080020387A1 (en) * 2006-03-31 2008-01-24 Lawrence Donald G Biomarker-optimized adhd treatment
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
WO2008019431A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Brc Operations Pty Limited Method and compositions for simultaneously regulating memory and mood
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
DE602007011793D1 (de) 2006-10-18 2011-02-17 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-harnstoffverbindungen
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
CN101613347B (zh) * 2008-06-23 2012-07-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 胺类化合物及其医药用途
US7888386B2 (en) * 2008-07-24 2011-02-15 Theravance, Inc. 3-(phenoxyphenylmethyl)pyrrolidine compounds
US20100069389A1 (en) * 2008-09-06 2010-03-18 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of reboxetine
DK2358674T3 (da) 2008-11-14 2013-04-08 Theravance Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 4-[2-(2-fluorphenoxymethyl)phenyl]piperidinforbindelser
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2010120910A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Theravance, Inc. 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
MX2012000685A (es) * 2009-07-13 2012-02-28 Theravance Inc Compuesto de 3-fenoximetilpirrolidina.
ES2495366T3 (es) 2009-07-21 2014-09-17 Theravance, Inc. Compuestos de 3-fenoximetilpirrolidina
EP2523945A1 (en) * 2010-01-11 2012-11-21 Theravance, Inc. 1 - (2 - phenoxymethylphenyl) piperazine compounds as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors
ES2543064T3 (es) * 2010-03-22 2015-08-14 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Compuestos de 1-(2-fenoximetilheteroaril)piperidina y piperazina
WO2012051103A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
WO2012075239A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1138405A (en) * 1966-12-28 1969-01-01 Ici Ltd Morpholine derivatives
BE759013R (fr) * 1969-11-17 1971-05-17 Ici Ltd Derives de la
GB1382526A (en) * 1972-08-11 1975-02-05 Ici Ltd Morpholine derivatives
GB1412546A (en) * 1973-08-08 1975-11-05 Ici Ltd Morpholine derivatives
GB1427097A (en) * 1973-10-18 1976-03-03 Ici Ltd Optically-active morpholine derivatives
GB1469410A (en) * 1973-12-17 1977-04-06 Christiaens Sa A Benzodioxole derivatives
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
GB1576216A (en) * 1975-01-29 1980-10-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-(7-indenyloxymethyl)-morpholine derivatives and process of producing them
CA1064927A (en) * 1975-01-29 1979-10-23 Yuji Kawashima Process of producing 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives
CA1085841A (en) * 1976-05-19 1980-09-16 Jean-Marie Ferland Aryloxy proplamines, their preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE19875005I2 (de) 2002-10-24
FR2442839B1 (fi) 1984-07-27
FI790177A (fi) 1979-07-21
SE446727B (sv) 1986-10-06
MY8400018A (en) 1984-12-31
YU42094B (en) 1988-04-30
CS413391A3 (en) 1992-05-13
NO790205L (no) 1979-07-23
IL56369A (en) 1984-05-31
KE3243A (en) 1982-12-03
FR2430412B1 (fr) 1987-06-26
FR2430412A1 (fr) 1980-02-01
IE790107L (en) 1979-07-20
HK5783A (en) 1983-02-08
AT371813B (de) 1983-08-10
CY1172A (en) 1983-06-10
IE47727B1 (en) 1984-05-30
CA1128942A (en) 1982-08-03
US4271160A (en) 1981-06-02
DE2901032C2 (de) 1996-05-30
FR2442839A1 (fr) 1980-06-27
AU525954B2 (en) 1982-12-09
JPS54148739A (en) 1979-11-21
DE2901032A1 (de) 1979-08-02
GB2014981B (en) 1982-08-11
NZ189418A (en) 1981-03-16
FI71135B (fi) 1986-08-14
JPS6331455B2 (fi) 1988-06-23
SE7900498L (sv) 1979-07-21
IL56369A0 (en) 1979-03-12
NO146953B (no) 1982-09-27
CH650245A5 (de) 1985-07-15
DK156565C (da) 1990-02-05
BG61056B2 (bg) 1996-09-30
US4229449A (en) 1980-10-21
AU4332779A (en) 1979-07-26
DK22679A (da) 1979-07-21
SI7910096A8 (sl) 1996-10-31
DK156565B (da) 1989-09-11
ATA40679A (de) 1982-12-15
NO146953C (no) 1983-01-05
GB2014981A (en) 1979-09-05
YU9679A (en) 1983-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71135C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva substituerade morfolinderivat
AU2241999A (en) Potassium channel inhibitors
BR122012023120B1 (pt) composto inibidor da recaptação de serotonina
NO172934B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzo-kondenserte cyklo-alkan-(og oxacykloalkan)trans-1,2-diaminderivater
Brown et al. Evolution of a series of peptidoleukotriene antagonists: Synthesis and structure-activity relationships of 1, 6-disubstituted indoles and indazoles
JP2012519202A (ja) 神経変性疾患を治療するためのインドール誘導体
PL94207B1 (fi)
BRPI0110184B1 (pt) derivado de piridina-1-óxido, e processo para a sua transformação em compostos farmaceuticamente eficazes
US20120122848A1 (en) (+)-3-hydroxymorphinan derivatives as neuroprotectants
FI69836C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-bensodiazepinderivat
DK157546B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3h-nafto(1,2-d)imidazolderivater eller additionssalte deraf med farmaceutisk acceptable syrer.
EP1015437B1 (de) Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln
US20050049239A1 (en) Aryl piperidine amides
NZ230628A (en) Ring-substituted alkylene amine derivatives, preparatory intermediates and pharmaceutical compositions
SU944500A3 (ru) Способ получени производных пропандиоламина или морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров
FI81088B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva, rena enantiomerer av n-n-propyl-3-(3-hydroxifenyl)-piperidinderivater.
CS207696B2 (cs) Způsob výroby substituovaných propanolamínových a morfolínových derivátů
SU980617A3 (ru) Способ получени производных морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров
DD215540A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzazepinderivaten
FI61303B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett benzhydrolderivat
Iriarte et al. Reaction of 6-bromobenzocyclohepten-5-one with amines
Mbere-Nguyen et al. Synthesis of 2′-aminoalkyl-1-benzylisoquinoline derivatives and medium sized ring analogues with mu opiod receptor binding activities
CN117304065A (zh) 芳基环丙基类化合物制备方法和用途
US4371546A (en) Benzophenone derivatives
EP1220844A1 (de) Arylsulfonamid-substituierte benzimidazolderivate und ihre verwendung als tryptase-inhibitoren

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A.

ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L95

Extension date: 20040119

MA Patent expired

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.,_P.A.