FI61303B - Foerfarande foer framstaellning av ett benzhydrolderivat - Google Patents

Description

61303

Menetelmä bentshydrolljohdannaisen valmistamiseksi - Förfarande för framställnlng av ett benzhydrolderivat

Keksintö kohdistuu uuteen menetelmään kaavan I mukaisen 2-([N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli]amino]-metyylibentshydrolin valmistamiseksi.

CIl-OH

ch3

Keksinnön kohteena olevaa kaavan 1 mukaista yhdistettä käytetään välituotteena valmistettaessa farmakologisesti arvokasta 3,4,5,6 ,-Tetrahydro-5-metyyli-l-fenyyli-lH-2,5-bent8oksatsoeii-nl-hydrokloridia eli nefopamia, jota käytetään lihasrelaksanttina, analgeettina ja antidepressiivisenä lääkkeenä.

Kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistus on jo ennestään tunnettu. Esim. Ger.Pat. 1620198 mukaan käytetään lähtöaineena ftaallalde-hydiä tämän yhdisteen valmistamisessa. Saksalaisen patentin mukaan grignardoidaan ftaalialdehydi fenyyllmagnesiumbromidllla ja kytketään siihen N-substituoitua aminoalkoholla, jolloin saadaan yhdiste 11.

(O) (6117

CH3“N-( CHj ) 2~0H

'2‘ 61303 Tämä yhdiste 11 hydcataan kataiyyttlsestl Pd/C:n, Pt:n tai Raney-Ni:n avulla, jolloin saadaan yhdiste 1.

Get. Pat. 1620198:n mukaisessa toisessa menetelmässä käytetään lähtöaineena o-bentsoyylibentsoehappoa, joka tionyylikloridin avulla muutetaan happokloridiksi. Tämän jälkeen siihen kytketään metyylietanoliamiinla, jolloin saadaan välituotteena N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli-o-bentsoyylibentsamidia, joka pelkistetään LiAlH^Jn avulla, jolloin syntyy lopputuotteeksi kaavan I mukainen yhdiste.

U.S.-pat. 3,487,153 mukaan käytetään lähtöaineena o-bentsoyyli-bentsoehappoamidia, kun valmistetaan nefopamin välituotetta. Tionyylikloridin avulla muodostetaan vastaavaa happoklorldia, jonka annetaan reagoida N-metyyli-2-aminoetanolin kanssa. Syntynyt N-(2-hydrokeletyyli)-N-metyyli-o-bentsoyylibenteamidi pelkistetään LiAlH^Zn avulla 2-[[N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli]-amino]metyylibentshydroliksi.

Ger.Offen. 2834312 mukaan käytetään lähtöaineena o-bentsoyyll-bentsoehappoa, jonka annetaan reagoida fosforitrlklorldln kanssa dikloorietaanissa. Syntyneen happoklorldin annetaan reagoida trietyyliamiinin ja N-metyyli-2-hydroksietyyllamiinin kanssa, jolloin muodostuu N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli-o-bentsoyyli-bentsamidla.

Tätä yhdistettä käsitellään fosforltrlkloridilla (pH - 7.0), jolloin saadaan N-(2-kloorietyyli)-N-metyyli-o-bentsoyylibents-amidia, joka sen jälkeen pelkistetään NaBH^llä e tikka hapossa.

Näin saadaan 2-[[N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli]-amino]-metyyli-bentshydrolia.

_3_ 61303 FI· Pat. 54793 (joka vastaa Can. Pat. 982608) mukaan käytetään lähtöaineena kaavan III mukaista yhdistettä, joka pelkistetään NaBH^Jn avulla vastaavaksi kaavan IV mukaiseksi bentshydrolijohdannaiseksi, jonka annetaan reagoida alkyyliamiinin kanssa kaavan V mukaiseksi -substituoiduksi 2-amino-metyylibentsyyli-alkoholiksi. Yllä oleva patentti ei koske nefopamin tai sen välituotteiden valmistamista.

R, R.

I1 I 1 CH-Hal .^v^CH-Hal (θχ (O.'

^---C - 0 III CH-OH IV

Hai = Cl, Br R1 - H, CH3 R! R2 - H, OH, NH2, (q-C/^-alkyyli .~^CH-NH-R2

R3 - Cl, F

CH-OH V

Kun tarkastellaan edellä mainittuja patentteja, Ger.Pat. 1620198 ja U.S. Pat. 3487153, huomataan niissä se epäkohta, että pelkistettäessä lähtöaineita on käytettävä joko katalyyttista hydraus-ta katalyyttina palladiumilla päällystettyä hiiltä, platinaa tai Raney-nikkeliä, tai pelkistystä litiumaluminlumhydridillä. Jälkimmäinen reagenssi on kallis ja se reagoi veden kanssa erittäin voimakkaasti, jolloin pienikin kosteus työympäristössä tai liu-ottimissa voi aiheuttaa avotulen.

-4- 61303

Reaktiossa syntyy myös räjähdysherkkää vetyä. Teknisesti grignardointi ja katalyyttinen vedytys ovat vaikeita suorittaa suuressa mittakaavassa. Tämän lisäksi o-ftaalialdehydin hinta on korkea.

Ger. Offen. 2834312:n mukaisessa menetelmässä vaatii amidikarbo-nyylin pelkistäminen natriumboorihydridillä etikkahapossa suuria ylimääriä eli n. 2-3 ekvivalenttia natriumboorihydridiä. Reaktio on saannoltaan melko heikko (n. 50-55%) ja reaktioaika on pitkä, joten valmistuskustannukset tulevat korkeiksi. Lisäksi synteesi-vaiheiden määrä on suuri ja fosforitrikloridin käyttö on etenkin tuotantomitassa vaikeaa.

FI. Pat. 54793 (joka vastaa Can. Pat. 982608) mukaisella menetelmällä pelkistetään bentsofenonijohdannainen (kaava 111) NaBH^:n avulla vastaavaksi bentshydrolijohdannaiseksi (kaava IV). Tämä yhdiste on kuitenkin epästabiili o-asemassa olevan metyleenihalogeenin johdosta etenkin tapauksissa, joissa kaavan IV Rj on vety, joten se jo lyhyessäkin säilytyksessä hajoaa vapauttaen kloorivetykaasua, jolloin muodostuu hyvin stabiili 5-rengaseetteri, joka on käyttökelvoton jatkoreaktion kannalta. Tästä syystä menetelmän käyttö suuressa mittakaavassa on lähes mahdotonta, koska välituotetta ei pystytä tällöin eristämään riittävän nopeasti edes kohtuullisen lopputuotemäärän saamiseksi.

Tämän keksinnön mukainen menetelmä 2[[N-(2-hydroksietyyli)-N-raetyyli]amino]metyyllbentshydrolin valmistamiseksi pyrkii yllä mainittujen haittojen poistamiseen. Keksinnönmukainen menetelmä on taloudellisempi ja helpommin suoritettavissa, etenkin teknisessä mittakaavassa, kuin edellä mainitut menetelmät. Keksinnönr* mukaisessa menetelmässä on vain kaksi synteesivaihetta, ensimmäinen välituote on stabiili yhdiste Ja pelkistys tapahtuu puolta ekvivalenttia natriumboorihydridiä käyttäen. Se on halvempaa ja helpommin käytettävää kuin litiumalumlniumhydrldi tai katalyyttinen hydraus.

-5- 61303

Lisäksi keksinnönmukaisella menetelmällä el ole havaittu Schiffin emästen muodostamista amiinin ja bentsofenonijohdoksen karbonyyliryhmän välillä, mikä olisi mahdollista, jos käytettäisiin F1 Pat. 54793:n mukaisia primäärisiä amiineja. Saanto on keksinnönmukaisella menetelmällä 95-96%.

Tunnusomaista keksinnönmukaiselle menetelmälle on se, että 2-kloorimetyylibentsofenonin annetaan reagoida metyylietanoli-amiinin kanssa natriumkarbonaatin läsnäollessa, jolloin syntyy 2[[N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli]-amino]metyylibentsofenonia.

Tämä yhdiste pelkistetään natriumboorihydridillä 2[lN-(2-hydrok-sietyyli)-N-metyyli]-amino]-metyylibentshydroliksi.

t§)

N CH2C1 VI

CH3-NH-CH2-CH2-OH

Na2C03 \r '6‘ 61303 <§>

C=0 VII

(oT

Nv/ N CH2N(CH3)CH2CH2OH NaBH4 Ψ (6)

CH-OH VIII

(of

CH2N( CH3 )-CH2-CH2-0H

Lähtöaine, 2-kloorimetyylibentsofenoni, voidaan tunnetulla tavalla valmistaa halogenoimalla vastaavaa 2-metyylibentsofenonia (Monatshefte fur Chemie 99, 1990-2003, 1968) tai 2-hydroksi- metyylibentsofenonia, joista edellistä on kaupallisesti saatavissa ja jälkimmäinen voidaan valmistaa tunnetulla tavalla ftaudista (Brit. Pat. 1526331). Yhdiste VII on uusi.

6130 3

Esimerkki 1 8,50 g (0,037 mol) 2-kloorimetyylibentsofenonia liuotetaan 40 ml:aan etyylialkoholia, lisätään 4,0 g natriumkarbonaattia ja 2,80 g (0,037 mol) 2-metyyliamlnoetanolla. Seosta keitetään 3 tuntia ja suodatetaan suolat pois jäähdytetystä liuoksesta. Puhdas reaktiotuote saadaan, kun haihdutetaan etanoli pois liuoksesta ja tuote kiteytetään hydrokloridisuolana dietyylieetteri-etyylialkoholiseoksesta. Saanto on 10,7 g (95 %) kiteistä jauhetta, 2[[N-(2-hydroksietyyli)-N-raetyyli]-amino]-raetyylibentso-fenonihydrokloridia, jonka sulamispiste on 135-136°C.

Esimerkki 2 10,0 g (0,033 mol) esimerkissä 1 valmistettua hydrokloridieuolaa liuotetaan seokseen, jossa on 15 ml vettä, 60 ml metanolia ja 3,5 g natriumhydroksidia. Seokseen lisätään 0,65 g natriuraboori-hydridlä ja sekoitetaan huoneenlämmössä 0,5 tuntia.

Liuos tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla ja haihdutetaan metanoli pois vakuumlssa. Lisätään 40 ml vettä, vesiliuoksen pH säädetään laimealla natrlumhydroksidilla emäksiseksi ja tuote uutetaan kloroformiin. Kloroformiuutteet pestään hyvin vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan liuotin pois. Tuote eristetään saostamalla hydrokloridina dietyylieetterln ja etyylialkoholin seoksesta. Saanto on 9,8 g (96 %) kiteistä jauhetta, 2[[N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli]amino]metyylibentshydroli-hydrokloridia, s.p. 128-133°C.

Claims (2)

1. Menetelmä 2-[[N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli]amino]-metyyli-bentshydrolin (I) valmistamiseksi, (ö) CH-OH I rar CH2-N-CH2-CH2OH ch3 tunnettu siitä, että saatetaan 2-kloorimetyylibentsofenonia sopivassa liuottimessa reagoimaan 2-metyyliaminoetanolln kanssa korotetussa lämpötilassa, jolloin saadaan reaktiotuotteena 2-[[N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli]-amino]metyylibentsofenoni, joka eristetään ja saatetaan toisessa vaiheessa sopivassa liuottimessa reagoimaan natriumboorihydridin kanssa huonelämpötilassa käyttäen edullisesti vähintään 0,065 paino-osaa natriumboorihydridiä yhtä paino-osaa 2-[[N-(2-hydrok-sietyyli)-N-metyyli]amino]-metyylibentsofenonihydrokloridia kohti, jolloin lopputuotteeksi saadaan 2-[[N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli]amino]-metyylibentshydrolia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä välituotteena käytettävä yhdiste, 2-[[N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli]-amino]-raetyylibentsofenoni, tunnettu siitä, että sen kaava on (O] oo (O)f CH2N(CH3)CH2CH2OH