SU944500A3 - Способ получени производных пропандиоламина или морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров - Google Patents

Description

или их солей, который заключаетс  в том, что лзктам формулы ШгГ где Ах и X имеют указанные значени  атом кислорода или два атома водорода и атом кислорода, когд У - два атома водорода, или дв атоме водорода, когда У-i - атом кисл рода, восстанавливают или алюмогидри дом лити , или боргидридом натри , или диоксиэтилалгаминатом натри . Мор фолинил 2-содержащие метано- или эта антрацены примен ют дл  лечени  психической депрессии 1 3Целью изобретени   вл етс  получен новых соединений, расшир ющих арсена средств воздействи  на живой организ Эта цель достигаетс  тем, что сог ласно способу получени  соединений формулы I, который заключаетс  в том что соединение формулы где п; IL,; Rrj; R и R имеют указанные значени , восстанавливают с последующим, если необходимо, N-ал килированием или N-бензилированием с соединени  формулы I, где R, и/или RC- представл ют атом водорода, непосредственно или путем ацилировани  с последующим восстановлением, или деалкилированием или дебензилированием соединени  формулы I, где R4 пред ставл ет собой низший, алкил или бензил , или последующей этерификацией соединени  формулы I, где Ra зтом водорода, или деэтерификацией, если RJ - низший алкил, или с последующим восстановлением нитрогруппы R или R(i в аминогруппу, или с последующим диазотированием аминогруппы R, или R и гидролизом дл  получени  оксигруппы , или последующей этерификацией .оксигруппы R или R, и выделением конечного продукта в свободной виде или в виде кислотно-аддитивной соли, в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров. Дл  восстановлени  соединени  формулы II можно использовать любой реагент , восстанавливающий кетон в -CHfj -группу, как например диборан, алюмогидрид лити , боргидрид натри , пропионоксиборгидрид переходного металла и натри  (CnH COOBHgNa) и др. Восстановление осуществл ют в инертном безводном растворителе, предпочтительно алифатическом, простом эфире , например серном, или тетрагидрофуране , или в смеси этих растворите ей , при температуре от ОС до температуры кипени  растворителей. За счет присутстви  по меньшей мере двух ассиметрических атомов углерода каждое соединение формулы I может существовать по крайней мере в виде двух различных диастереоизомеров , из которых может получитьс  по крайней мере четыре разных энантиомера . Примерами кислотно-аддитивных солей соединени  формулы  вл ютс  соли с неорганическими кислотами, например сол ной, бромистоводородной, серной кислотами, и соли органических кислот , например лимонной, винной, метансульфокислоты , фумаровой,  блочной и миндальной кислот. Пример 1.50, Ы-метил-2-окси-3-фенил- (2-нитр,офенокси)-пропионамида , растворенного в 1000 мл безводного тетрагидрофурана, восстанавливают до амина путем медленного добавлени  при 8°С мл мол рного раствора диборана в тетрагидрофуране. Полученную массу кип т т с обратным холодильником, ч, охлаждают до комнатной температуры, избыток диборана разлагают метиловым спиртом и затем вновь при комнатной температуре по капл м добавл ют 400 мл эфирного раствора сол ной кислоты. Полученную массу выдерживают 16 ч и затем упаривают досуха при пониженном давлении, обрабатывают хлористым метиленом и однократно промывают водным раствором бикарбоната натри . Органическую фазу затем промывают несколько раз насыщенным раствором хлористого натри  в воде, сушат aд сульфатом натри  и упаривают досуха. Темное масло, образующее остаток, раствор ют, в 800 мл серного эфира и добавл ют 800 мл серного эфира и 1§%-ный раствор сол ной кислоты в эткловом спирте . В результате получают 50,9 г N-метил-2-окси-3- (2-нитрофенокси)-3-фенилпропиламина в виде гидрохлорида от, пл. 197-203°С (выход Э). ИКспектр V (КВг):1525 см- (Ш«), 2700 см-- (NH ).

Аналогично получены все производные пропандиоламина формулы I, перечисленные в примерах 3 и .

Получение исходного соединени  Н-метил-2-окси-3-фенил-3-(2-нитрофе ,нокси)-пропионамида.

Стади  6,

40 г этилового эфира 2-окси-3-$е нил-3-(2-иитрофенокси)-пропионовой кислоты в 1 л 95 -ного этилового спирта и 250 мл 35%-ного метиламина выдерживают в закрытом реакторе при 40-5СРС 2 ч. Полученную массу упаривают досуха в вакууме, обрабатывают 2000 мл абсолютного этилового спирта, вновь упаривают досуха и остаток перекристадпизовы1вают из изо-пропило во го спирта.( Таким путем получают 36 г (9,2) М-метил-2-окси-3-фенил-3-(2нитрофенокси )-прюпионамида с т. пл. Тба-ТбЗ С. ИК спектр, (нуйол): }6kO см- (CON), 3300 см-1 (ОНширока  полоса); (узка  интенсивна  полоса). .

Стади  5.

В 1 л абсолютного этилового спирта , к которому добавлено Зб г безводного карбоната натри , раствор ют 66 г транс-этилглицидата и 8 г о-нитрофенола . Полученную массу перемешивают и кип т т с обратным холодильником kB ч, далее добавл ют 2 г Й-нитрофейола и всю эту массу кип т т с обратным холодильником еще Зб ч, после чего упаривают досуха в вакуУме разбавл ют водой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, экстракт затем промывают 2 и.едким нат|эом до тех пор. пока полностью не экстрагирован избыток фенола. Полу ченную массу затем промывают водой до нейтрального рН, сушат над сульфатом натри  и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из серного эфира, получа  67 г (60) этилового эфира 2-окси-3-фенил-3-(2-нитрофенокси)-пропионовой кислоты с т. пл. 129- I 131°С. ИК-спектр,,х Уйол): 1525 CM-I (NOrj), 3300 см- ((К-широка  полоса), ( ),

Стади  Ц.

К 2 г этилового эфира 2-окси-З-фе нил-3(2-нитрофенокси)-пропионовой кислоты, растворенного в 30 мл безводного диметилформамида, добавл ют 0,78 мл метилиодида, добавл ют в два (Приема 0,3 г 50 -ного гидрида натри . Всю массу перемешивают при в течение одного часа и при комнатной Температуре также в течение одного часа, после чего вливают ее в 300 мл воды, экстрагируют серным эфиром, который после промывки насыщенным раствором хлористого натри  в воде и обезвоживани  сульфатом натри  упаривают досуха при пониженном давлении. Получают 2 г (9б%) этилового эфира 2-метокси-3-фенил-3- (2-нитрофенокси)-пропионовой кислоты в виде масл нистого продукта. MK-cneKTp,Vmct4 (пленка): CM-(Ct° ), 1525 CM-(NO,). ЯМР-спектр,млн.долей (CDCL): 3,2(ЗН).

Стади  3.

Осуществл ют гидрогенизацию 6,Э г этилового эфира 3-фенил-3-(2-нитрофенокси )-2-метоксипропионовой кислоты , растворенной в 150 мл абсолютного спирта, на катализаторе -, палладий на угле, причем реакцию провод т при комнатной температуре и атмосферном давлении.

Реакци  завершаетс  в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и растворитель отгон ют при пониженном давлении. К оставшемус  маслу, обработанному малым количеством этилового спирта, добавл ют 4 мл 18%-ной сол ной кислоты в этиловом спирте. После разбавлени  серным эфиром получают гидрохлорид этилового эфира 3-(2-аминофенокси)-3-фенил-2-метокси-пропионовой кислоты. ИК-спектр, V dxCKBrV. 2850 см-- (ArNHj), , (ctJ ). ЯМР-спектр, млй, долей (диметилсульфоксид) 3,2А (S, ЗН), А,05 (q, 2Н), 1,21 (t, ЗН)./

Стади  2.

К раствору 8 г этилового эфира 3-(2-аминофенокси)-3-фенил-2-меток- сипропионовой кислоты в 23%-ной сол ной кислоте (11,6 мл) при -5С добавл ют 30 мл воды и при непрерывном охлаждении медленно по капл м добавл ют раствор 1,73 г нитрита натри  в 30 мл воды.

Claims (2)

1. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревают при 50 С в течение 15 мин, происходит заметное выделение азота. 79144 После экстрагировани  хлористым метиленом и соответствующих промывок выпаривают досуха хлористый метилен и получают масл нистое вещество. После хроматографического разделени  выдел ют 4,0 г этилового эфира 3-(2-оксифено .кси)-3 фенил-2-метоксипропионовой кислоты (501). MK-cneKTp.Vvnax (CHjCi 3500 (ОН - димер, широка  полоса то см-(). Стади  1. К раствору 9,5 г этилового эфира 3(2-оксифенокси)-З-фенил-2-метоксипропионовой кислоты в 130 мл безводного деметилформамида добавл ют 4,8мл безводного карбоната натри  и затем при перемешивании по капл м добавл ют 2,2 мл йодистого метила в 15 мл диметилформамида , Спуст  4,5 ч смесь выливают в 1 л воды, затем экстрагируют дважды этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракты объедин ют, промывают водой и обезвоживают и затем концентр 1руют при пониженном- давлении Хроматографированием на силикагеле получают 8,6 г этилового эфира 3-фенил-З-фенил-3- (2-метоксифенокси)-2-м токсипропионовой кислоты. Выход 86,8 MK-cnexTpjV (пленка): 2815 см ( OCHj), 1738 см (Cto ) П р и м е р 2. К 33 г 2- ol-t2-нитрофенокси )-бензил морфолин-3-она , растворенного в 60 мл безводного тетрагидрофурана по капл м при перемешивании добавл ют 16,7 мл 0,9 М раствора бороводорода в тетрагидрофуране . Массу нагревают с обратным холодильником 3 ч и по капл м добавл ют при охлаждении () 3 мл метилового спирта и затем 3 мл 231-ной сол н,ой кислоты. Растворитель удал ют при пониженном давлении. Остаток разбавл ют водой, подщелачивают и экстра гируют хлороформом. Органические экст ракты промывают до нейтрального рН, сушат и упаривают досуха. В результате получают 28,6 г 2 с(,-(2-нитрофенокси )-бензил}морфолина. Выход 941. ИК-спектр:. (в хлороформе): 3320 CM-f (№), 1525 CM-(. Получение исходного соединени  2 У(2-нитрофенокси)-бензил морфолин-3 она . Стади  6. К раствору 4,24 г К-(2-метилсуль онилоксиэтил )-3 Фенил-2-окси-3(2нитрофенокси )-пропионамида в 150 мл диметилформамида добавл ют г карбоната кали . Перемешиваемую смесь выдерживают 50 ч при , затем вливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Обез- воженные органические экстракты упаривают досуха и остаток хроматографируют на силикагеле. В результате выдел ют 1,27 г (2-нитрофенокси)-бензил -морфолин-З-она с выходом 38,6. ИК-спектр,л)с(,( (нуйол): 3450 см--(№), 1670 см-(ГОШ) 1525 см-- (NOrt). Стади  5К раствору 5,2 г Н-(2-оксиэтил)-3 Фенил-2-окси-3- (2-нитрофенокси)-пропионамида в 200 мл безводного тетрагидрофурана добавл ют 2,4 мл триэтиламина . Раствор охлаждают до -10°С и при перемешивании по капл м добавл ют раствор 1,83 г метилсульфонилхлорида в 30 мл тетрагидрофурана. После выдержки при 45 мин реакционной массе дают возможность прин ть комнатную температуру. Раствор концентрируют до малого объема при пониженном давлении. Остаток выливают в воду. Смесь экстрагируют хлороформом, экстракты промывают водой до нейтрального рН и затем сушат над сульфатом натри . Растворитель отгон ют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из этилового спирта. В результате получают 4,86 г N-(2-мeтилcyльфонилоксиэтил )-3-фенил-2-окси-3-(2-нитрофенокси- )-пропионамида с т. пл. 122-125°С (выход 76,51). ИК-спектр (KBr): 3500 см- (ОН - широка  полоса); см (NH), 1б50 см (CONH), 1525 см-- (N0, 1350 см- (SOQ) и 1180 см-1 (SOq). . Стади  4. 3 г этилового эфира З-фенил-2-окси-3 (2-нитрофенокси)-пропионовой кислоты кип т т с обратным холодильником с 5,4 мл этаноламина в 50 мл безводного этилового спирта 20 ч. Растворитель удал ют при пониженном давлении , остаток обрабатывают водой и твердое вещество отфильтровывают. Кристаллизацией из этилового эфира уксусной кисЛоты получают 1,8 г N-(2-оксиэтил )-3-фенил-2-окси-3 (2-нитрофенокси )-пропионамида с т. пл. 166188°С . Выход 58. ИК-спектр, 1 (нуйол): см (Ш, NH - широка  полоса), 1650 см- (СОШ) и 1525 см (). Стади  3. Смесь 0,9 г 2-{о1-феноксикарбонилоксибензил}-морфолин-3-она в 2, НМРТ нагревают до . Через час реакци  завершаетс . Реакционную массу разбавл ют водой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические экстракты промывают водой , сушат над сульфатом натри , филь труют и упаривают досуха. В результате получают 2-(с1-феноксибензил)-морфо лин-З-он. Стади  2. К 0,6 г 2-(с1-оксибензил)-морфолин-3 она в 5 мл безводного пиридина при по капл м добавл ют 0,5 г фенилового эфира хлормуравьиной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре 12 ч. Добавл ют 30 мл хлорис того метилена, промывают сол ной кислотой, затем гидроокисью натри  и наконец водой. Органическую фазу сушат ндд сульфатом натри , фильтруют и упаривают досуха. В результате получают 2-(о1-феноксикарбонилоксибензил )-морфолин-3-он. Выход Стади  1. В атмосфере азота в безводных услови х перемешивают смесь 2,02 г мор фолин-3 она в 6Q мл безводного тетра гидрофурана. При комнатной температу ре по капл м добавл ют 26,7 мл го бутиллити  в гексане в течение 5 мин. После перемешивани  2,5 ч при комнатной температуре массу охлаждают до -62°С и добавл ют в течение kS мин раствор 2,02 мл свежепере гнанного бензальдегида в 10 мл безвод ного тетрагидрофурана. Смесь выдержи вают при 3 ч, затем дают ей возможность прин ть комнатную температуру и выдерживают при комнатной температуре еще 16 ч. Добавл ют небольшое количество воды и полученную массу упаривают досуха. Остаток обра батывают .разбавленным раствором бикарбоната натри , экстрагируют эти ,ловым эфиром уксусной кислоты и промывают водой. Раствор сушат над суль фатом натри , фильтруют и упаривают досуха. Твердый остаток растирают с 0 мл серного эфира и фильтруют. В результате получают 2,4 г 2-(сС-оксибензил )-морфолин-3-она, который крис таллизуют из этилового эфира уксусной кислоты. Т. пл. продукта 130140°С . Выход 58,0%. ИК-спектр, i)ax (CHCli,), см -I (ОН - широка  пооса ); 3300-3200 см- (NH) , 1660см (СО). Аналогично примеру 2, исход  из оответствующих производных морфолин3-она , приготовлены следующие соединени : 2-(сА-феноксибензил)-морфолин. НСР т. пл. 199-202С; (2-метоксифенокси)-бензил J-морфолин , .нее, т. пл. lijO-iyO C; 2-Го--(Зметоксифенокси)-бензил J-морфолин , п 1,5762, нее, т. пл. 58-6 с; . ( -метоксифенокси)-бензил -морфолин , НСР, т. пл. 50-57°С; (2-этоксифенокси)-бензил1-морфолин , НС2,один диастереоизомер имеет т. пл. 170-171°С; 2- d.- (2-хлорфенокси)-бензилЗ-морфолин . нее, т. пл. 75-97°С; 2-Со1-( -хлорфенокси1-бензил -морфолин . нее, :т. пл. 188-195е; 2-(р1- (3, t-метилендиоксифенокси)-бензил -морфолин . НСВ т. пл. 82UO C; . 2-Сс1-(2-метоксифенокси)-2-хлорбензил -морфолин , т. пл. 80-102е; 2- Cot- (2-метоксифенокси) -3-хлорбензил -морфолин . НСР, т. пл. 155 1бОе; (2-этokcифeнoкcи)-3-xлopбeнзил -морфолин . нее, т. пл. Н7-158°е; 2-fct-(2-метоксифенокси)-i-хлорбензил -морфолин . нес, т. пл. }7S 2QO°C; 2- ct - (2-метоксифенокси) -бензил l-k-метилморфолин . НеЁ, т. пл. б7-90е. ИК-спектр,п1о1х (КВг): 2700 см- (NH), 2815 см- (ОШ). I (2-нитрофенокси)-бензил - -метилморфолин , т. пл. 78-8I C; ИК-спектр. (fflClj): 1525см (NOii) ПМР-спектр, млн.долей ( 5,3 (сШ. бензильный) 7,-6,8 (S.gH ароматический ) 2,27 (S.Ol. Пример 3. N-Алкилирование производного пропиламина формулы I, т. е. конверси  соединени , в котором }Ц  вл етс  атомом водорода, в соединение , в котором один из R и RC  вл етс  атомом водорода или амином. К хорошо перемешиваемой смеси 2,87 г 2-окси-3-(3,-метилендиоксифенокси )-3-фенилпропиламина в 28 мл , хлороформа добавл ют 8,3 мл 2 н гидроокиси натри . Смесь охлаждают до и при этой температуре примерно в те-. чение 30 мин по капл м добавл ют раствор 1,58 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 2 мл хлороформа. Перемешивают смесь 15 мин, органичес кую фазу отдел ют и водную фазу экст рэгируют хлороформом. Объединенные органические экстракты промывают водой , сушат над сульфатом натри  и уп ривают досуха, получа  N-этоксикарбо нил-2-окси-3-(3,4-метилендиоксифенок си)-3-фенилпропиламин. Продукт представл ет собой масл нистое вещество. Выход 9,8. Этот масл нистый продук раствор ют в безводном серном эфире ( 100 мл) и по капл м добавл ют при перемешивании к смеси 1,02 г алюмоги рида лити  в 25 мл безводного серного эфира. Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч, охлаждают и разлагают 1 мл воды, 20 едкого натра (0,75 мл) и 3 мл воды. Остаток от-: фильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Эфир сушат над сульфатом нат ри  и упаривают досуха, получа  2,35 г М-метил-2-окси-3-(3,-метилен диоксифе окс 17 -3-Фенилпропиламина с т. пл. 100-122°С (выход 85%). Аналогичным образом получены сле ующие соединени : I Ы-метил-2-окси-3-(2-метоксифенок си )-3-фенилпропиламин, неб , т. пл, 12°С.;, Н-метил-2-окси-3(2-этоксифенокси -З фенилпропиламин, НС2, т. пл, 1251 5°С .; Н метил-2-окси-3-С2 хлорфенокси) 3-фенилпропиламин , НСС,. т. пл. N-мeтил-2-oкcи-3-(2-мeтoкcифeнoкc -3-(3-хлорфенил)-пролиламин, НСР, т, пл. 128-145°С; К-метил-2-окси-3-(2-этоксифенокси -3-(3-хлорфенил)-пропиламин, НОВ, т. пл. 110-127°С. Пример 4, N-алкилирование производного пррпиламина формулы I, в которой 2-оксигруппа  вл етс  К-ал килированной (этерифициррванной) с превращением Ra из атома водорода в алкил. К перемешиваемому.раствору 3,59 г М-этоксикарбонил-2-окси-3-(3,4-метилендиоксифенокси )-3-фенилпропиламиНа в 30 мл безводного диметилформамйда и 6,23 мл мети йодида, охлажденному до 0-5°С, добавл ют 4,3б г гидрида натри . Перемешивание и охлаждение осуществл ют в течение 1 ,5 Реакционную смесь осторожно разлагаю водой, затем разбавл ют избытком вод и экстрагируют этиловым эфиром уксус ной кислоты. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают досуха. Остаток очища1{)т растворением его в метиловом спирте и отфильтровывают нерастворимый материал. Фильтрат упаривают досуха, в результате чего получают 3,1 г М-метил-К-этоксикарбонил-2-метокси-З- (3 , метилендиоксифенокси )-3-фенилпро.пиламина. Продукт представл ет собой масл нистое вещество . Выход 80,2%, Полученное масло нагревают до температуры кипени  с обратным холодильником при перемешивании в присутствии 44,8 мл 10 -ного раствора едкого кали в метиловом спирте. Спуст  48 ч реакционную концентрируют досуха , затем добавл ют н -прОпиловьГй спирт до первоначального объема. Полученную массу кип т т 20 ч и упаривают досуха; остаток обрабатывают водой и экстрагируют серным эфиром. Эфир экстрагируют 3%-ной сол ной кислотой, кислый экстракт подщелачивают 20%-ным едким натром и повторно экстрагируют серным эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают досуха, получа  2,05 г масл нистого Ы-метил-2-метокси-3- (3,4-метилендиоксифенокси)-3-фенилпропиламина , Выход 81,3%, Т, пл. гидрохлорида 142-145С, Аналогичным образом синтезированы следующие соединени : Н-метил-2-метокси-3-(2-метоксифенокси )-3-фенилпропиламин, хлоргидрат с точкой плавлени  1Т5-120С; М-метил-2-метокси-3-(2-этоксифенокси )-3-фенилпропиламин, НСС , т. 123-t37C; N-мeтил-2-мeтoкcи-3-(2-xлopфeнoкси )-3-фанилпропиламин, НСЕ, т, пл. 138-155°С; М-метил-2-метокси-3-(2-метоксифенокси}-3- (3 хлорфенил)-пропиламин, нее, т.пл. 115-140°С; Н-метил-2-метокси-3-(2-этоксифенокси )-3-(3-хлорфенил)-пропиламин, НСЕ, т. ПЛ-. 108-135°С, Пример 5- N-Алкилирование производного морфолина формулы I. К раствору 11,6 г (2-метоксифенокси )-4-хлорбензилJ-морфолина и 3,5 г триэтиламина в бензоле (100мл) по капл м при комнатной температуре в течение 1 ч добавл ют раствор 5,5 г йодистого метила в 20 мл бензола. Смесь перемешивают пои комнатной тем13 пературе 20 ч, фильтруют и растворитель упаривают досуха. В результате получают масл нистое вещество, которое раздел ют на силикагельной колон ке, получа  7 г -метил-2-Г| -(2-метоксифенокси}-4-хлорбензил} -морфолина с выходом 57. Аналогично синтезированы следующи производные 4-метилморфолина: хлоргидрат -метил-2-C i-(2-MeTOKсифенокси )-бензилj-морфолина с т. пл б7-90°С; -метил-2-Г -(2-этоксифенокси)-бензилЗ-морфолин , ИК-спектр, (CHClj . оЛпс -..- I «1 N-CH см- , - ароматич. ЭФИРОМ 1255 см, V 1 ,2.. - замещенного фенила 750 см-Ч; метил-2- с -(2-хлорфенокси}-бензил -морфолин , ИК-спектр, (fflCl), (ы-СНз см- , эфир Л 1250 , V монозамещенного фенила 695 см-1; -метил-2- сзЬ-(метоксифенокси)-3-хлорбензил -морфолин; ИК-спектр ( CHCij): л осн-г (м-ен, 2805 см ароматич ЗФИРЫ CM,V1 ,2 замеще НЫИ фенил 750 -метил-2- ot- (2-этоксифенокси)-3-хлорбензил}-морфолин , ИК-спектр ( GHCi3)VN-CH. 2810 см- . ДРоматйчеСКИ ЗФиРов 55 CNT, л1 1 ,2 - замещенный фенил . Пример 6. N-Алкилирование производного морфолина формулы I. К раствору г (.-(2-метоксифенокси )-4-хлорбензил1-морфолина в 50 мл хлороформа добавл ют 18,2 мл 2н едкого натра, смесь охлаждают до 0°С и по капл м добавл ют в течение 30 мин 3,5 мл этилового эфира хлор-, муравьиной кислоты. Перемешивание и охлаждение при осуществл ют в течение 1 ч, органическую фазу отдел ют , промывают водой и сушат над безводным хлоридом кальци . Упарива .нием досуха растворител  получают {бесцветное масло, которое раствор ют IB 100 мл серного эфира и при комнатной температуре добавл ют к суспензи алюмогидрида лити  (2,5 г) в 200 мл безводного серного эфира. Смесь пере мешивают при комнатной температуре 20 ч, добавл ют 2,5 мл воды, 2,5 мл едкого натра и 7,5 мл воды. После фильтровани  эфирный слой отде л ют и водную фазу экстрагируют серным эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой и сушат над безводным сульфатом натри . После вы 00 паривани  досуха растворител  получают 6,25 г масл нистого -метил-2- ct-- (2-метоксифенокси)- -хлорбензил 2-морфолина (с выходом 82). Аналогично получены все производные 4-метилморфолина примера 5Пример 7- N-Алкилирование производного морфолина формулы I. К хорошо перемешиваемой смеси 2 г (2-метоксифенокси)-2-хлорбензилЗ-морфолина в лед ной уксусной кислоте (5,2 мл), 12 мл ацетона и 8 мл воды в течение 1 ч добавл ют 6,02 г боргидрида натри , поддержива  температуру вблизи . Затем добавл ют еще 12 мл ацетона и 3 г боргидрида натри . Смесь принимает комнатную температуру и, спуст  30 ч реакционную смесь выливают в раствор бикарбоната натри  в воде, а затем экстрагируют серным эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают досуха. В результате получают 1,85 г -изо-пропил-2-0 1- (2-метоксифенокси)-2-хлорбензил - .морфолина с выходом 82,3. Т. пл гидрохлорида 200-2 0 С. гмпппхпппип  7ПП-71 П г Аналогично получены следующие производные f-изо-пропилморфолина. -изо-пропил-2-0 -(2-метоксифенокси )-бензил -морфолин, т, пл. гидрохлорида 196-203°С. Пример 8. N,N-Диaлкилиpoвaние аминозаместител  наход щемс  справа бензольном кольце в формуле I, К 3 г 2-Ы-(2-аминофенокси)-бензил -4-метилморфолина в 30 мл ацетонитрила добавл ют мл37%-ного водного формальдегида и затем 1 г NaBHaCN. Перемешивают смесь 30 мин при комнатной температуре и добавл ют лед ной уксусной кислоты до нейтрального рН. Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Растворитель отгон ют в вакууме, остаток под щелачивают и экстрагируют хлороформом. Хлороформ промывают водой до нейтрального рН, смесь сушат и упаривают при пониженном давлении. Оставшеес  масло обрабатывают этиловым спиртом, к которому добавл ют 2 мл 18%-ного спиртового раствора сол ной кислоты. Разбавлением серным эфиром осаждают 2,67 г гидрохлорида (2-диметиламинофенокси )-бензил - -метилморфолина (выход ) . ИК-спектр ,Vmax (хлороформ ): 2700 см- (NH). Пример 9- Восстановление нитрозаместител  в аминозаместитепь. К раствору 6,5 г 2-Го{-(2-нитрофенокси )-бензил - -метилморфолина в 200 мл абсолютного этилового спирта добавл ют 0,7 г паллади  на угле, и смесь гидрируют при 2,5 атм течение 0,5 ч. Катализатор отфильтро вывают, раствор упаривают досуха и остаточное масло превращают в гидрохлорид спиртовым раствором сол ной кислоты. Кристаллизацией из смеси этилового эфира уксусной кислоты /эт лового спирта выдел ют 5.1 г моногид рохлорида (2-аминофенокси)-бензил - -метилморфолина . Выход 76%. ИК спектр,л)тс(х ;КВг): (МНп), 2700 CM-(NH-). Пример 10. Одновременное Nалкилирование и алкилирование оксиза местител . К раствору ,5 г (2-оксифенокси )-бензил - -метилморфолина в 70 мл безводного диме.тилформамида добавл ют 2,2 г карбоната кали  и пр комнатной температуре медленно по ка л м Г мл йодистого метила. После добавлени  смесь перемешивают 5 ч при . Смесь, выливают в 700 мл холодной воды и экстрагируют серным эфиро После промывки насыщенным раствором поваренной соли и обезвоживани  над сульфатом натри  эфирные экстракты концентрируют до малого объема.. К ос татку добавл ют 181-ный спиртовой раствор сол ной кислоты, в результате чего получают k г гидрохлорида 2-Cci-- (2-метоксифенокси)-бензил j-t-Meтилморфолина , т. пл. продукта с разложением 67-90 С, выход 76. ИК-спек mdx (КВг): 2820 смЧ (ОСН) , 2700 см- (NH-). . Пример 11. Конверси  аминов окси-заместитель путем диазотирова ни  с последующим гидролизом получен ной соли диазони . К раствору 15 г гидрохлорида -(2-аминофенокси)-бензил - -метилмор фолина в 50 мл воды добавл ют 18,5мл 23%-ной сол ной кислоты.Смесь охлаждают до 0°С и затем к ней медленно при перемешивании добавл ют раствор 3,5 г нитрита натри  в 20 мл воды. Спуст  20 мин смеси дают возможность прин ть комнатную температуру. Всю смесь нагревают в вод ной бане до 40°С до тех пор, пока не прекращаетс  выделение азота. Смесь экстрагиру ют -хлороформом, затем регулируют рН до 9. Органические экстракты сушат и упаривают досуха, и остаток раствоо  ЮТ В 5 мл абсолютного этилового спирта . В результате добавл ют 9 мл 20 ного этанольного раствора сол ной кислоты. Разбавлением малым количест-вом диэтилового эфира выдел ют в осадок 4,65 г гидрохлорида 2-ГоС--(2-оксифенокси )-бензил -4-метилморфолина . Выход 311. ИК-спектр,Vvncix (КВг): 3500 см- СШ),-2700 cM-i (МН). Пример 12. Деалкилирование N-алкилзаместител . К 5,1 г - (2-нитрофенокси)-бензил -А-метилморфолина , растворенному в 70 мл безводного толуола, добавл ют 3 мл этилхлоркарбоната и смесь кип т т с обратным холодильником 2k ч. Затем полученную смесь упаривают досуха и получают 5,9 г масла. Масло обрабатывают k ч. После упаривани  досуха остаток обрабатывают 50 мл воды и экстрагируют серным эфиром.. После промывки насыщенным раствором хлористого натри  и обезвоживани  сульфатом натри  концентрируют до малого объема эфирные экстракты. При добавлении спиртового раствора сол ной кислоты (18 в абсолютном этило-вом спирте) выдел ют в осадок 3,5 г гидрохлорида 2-((-(2-нитрофенокси)-бензил -морфолина . Выход 68%. ИКспектр , V (КВг): 2800 см (NH-), 1525 (N0). Аналогично получены соединени  примера
2. 2. Пример 13- Дебензилирование бензилзаместител , т. е. конверси  соединени  формулы I, где R4. бензил , в соединение, где R - атом во- . дорода. Раствор 5 г -бензил-2-Гс1.-(2-метоксифенокси )-бензилJ-морфолина в 150 мл этилового спирта и 6 мл сол ной кислоты восстанавливают на катализаторе - палладий на угле в течение i ч при комнатной температуре. Смесь затем фильтруют, сушат ввакууме и раздел ют на колонке с силикагелем (элюирующа  фаза:хлороформ:метанол : гидроокись аммони  170:30:2), В результате получают 2,1 г (выход ,7%) (2-метоксифенокси)-бензил -морфолина з виде прозрачного масла. Т. пл гидрохлорида 140-170 С. Аналогичным образом получены морфолиновые производные, перечисленные в примере 2, за исключением тех, которые содержат нитрогруппу или атом хлора. Пример k, Дебензилирование бензилзаместител ,т,е, конверси  среди нени  формулы I, где Кд бензил, в соединение, где R4 атом водорода. 5 ч кип т т с обратным холодильником раствор 5 г -бeнзил-2- ci-(2-мeтоксифенокси )-бензил -морфолина в 70 мл бензола с 1,23 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Растворитель выпаривают и остаток нагревают с обратным холодильником 2 дн  с 70 мл 10 -ного метанольного раствора гидроокиси кали . Массу упаривают досуха и остаток экстрагируют этиловым эфи)ом и водой. Воду экстрагируют свежим простым эфиром. Осуществл ют кислотно-щелочную очистку, использу  в качестве экстрагирующего растворител  простой эфир. Сушкой над сульфатом натри , фильтрованием и упариванием и вакууме получают 2, г (выход 60%) токсифенокси)-бензил3-морфолина в виде смеси диастереоизомеров, т. пл. гидрохлорида 1 0-170°С. Все соединени , перечисленные в примере 2 получены аналогичным образом . Пример 15. Бензилирование К раствору 6,0 г 2-окси-3-(2-меток сифенокси)-3-фенилпропиламина в 70 мл хлористого метилена добавл ют по капл м раствор 1,3 г гидроокиси натри  и 40 мл воды. Затем по капл м добавл ют 3,6 мл бензоилхлорида,растворенного в 20 мл хлор истого метилена, при 0°С. Массу перемешивают 30 мин, органический слой отдел ют и водную фазу экстрагируют хлористым метиленом. Объ единенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором пова ренной соли, сушат над сульфатом натри  и затем раствор выпаривают досуха. В ре зультате получают 8,1 г (выход 98%) масл нистого Н-бензоил-2-окси-3-(2-метоксифенокси )-3-фенилпропиламина К раствору алюмогидрида лити  (16,3 г) в безводном серном эфире (1000 мл) добавл ют раствор полученно го масла (8,3 г) в 1500 мл безводного серного эфира. Массу выдерживают при кипении С обратным холодильником 12 ч. После нормальной обработки и кислотно-щелочной очистки с использованием серного эфира в качестве растворител  и после упаривани  досуха получают 3,5 г (выход 45%) N-бензил-2-окси-З- (2-метоксифенокси)-3-фенил9 0 пропиламина в виде смеси диастереоизомеров (бесцветное масло). Аналогично получен N-бензиламино-2-окси- (2-этоксифенокси)-3-фенилпропиламин . Пример 16. В атмосфере азота (2-этоксифенокси)-бензил J-морфолин-3-он (1 ,5 г) раствор ютв безводном толуоле (60 мл). Затем в полученный раствор добавл ют по капл м 3,84 мл LiAlH4-(). (70о в толуоле), предварительно разбавленного 10 мл безводного толуола. После перемешивани  20 ч при комнатной температуре смесь охлаждают до 0°С ,затем обрабатывают водной гидроокисью натри . Органическую фазу отдел ют, а водную фазу экстрагируют толуолом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом натри  и упаривают досуха. Остаток обрабатывают метансульфокислотой (0,29 мл) в этилацетате (несколько мл). Твердое вещество , полученное с помощью разбавлени  диэтиловым эфиром, фильтруют и кристаллизуют из изо-пропилового спирта , получа  1,55 г (2-этоксифенокси )-бен зил -морфолин метансульфоната (выход 83%), т. пл. 144-146°С. Пример 17- В перемешиваемую суспензию литийалюминийгидрида (1, г) в безводном диэтиловом эфире добавл ют по капл м при комнатной температуре раствор (2-метоксифенокси)-бензил -морфолин-2-она (5,64 г) в диэтиловом эфире (60 мл) и тетрагидрофуране (30 мл). Перемешивание про,должают 20 ч. Реакционную смесь разлагают водой, затем разбавленной водНОИ гидроокисью натри  и снова водой. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха, получа  (2-метоксифенокси)-бензил -морфолин в виде масла. Данное вещество обрабатывают спиртовым раствором сол ной кислоты и диэтиловым эфиром, получа  после кристаллизации из изопропилового спирта 4,4 г гидрохлорида 2-|р1-- (2-метоксифенокси) -бензил -морфолина , т. пл. 140-170°С в виде смеси диастереоизомеров. Смесь раздел ют с помощью хроматографии на колонке из силикагел  (фаза CHCl.j/a-}50H/HCOa-I- 60/30/30), и таким образом получают два отчет:ливых диастереоизомера, имеющих т. пл. ссютветственно 2I1-2l4-c и С. Пример l8. К раствору i 1,6 г (2-этоксифенокси)-бензилЗ -морфолин-1 диастереоизомера в безводном этаноле добавл ют 0,33 мл метансульфокислоты . При разбавлении диэтиловым эфиром выпадает твердый осадок. Его собирают фильтрованием и получают метансульфонат производного морфолина, имеющий т. пл. и следующий УФ-спектр в метаноле: максимум поглощени  Л при 275 нм, (U, 1 см) 50. Пример 19. Использование продуктов в фармацевтических композици х . Готов т таблетки весом по 200 мг, содержащие по 25 мг активного компонента . Состав таблеток следующий (из расчета на 10000 таблеток), г (2-метоксифенокси )-бензилЗ-МОРФОЛИН 250 Молочный сахар 1,230 Кукурузный крахмал 450 Тальк (порошкообразный) 50 Стеарат магни 20 Смешивают (2-метоКсифенокси) -бeнзилJMOpфoлин, лактозу и половину кукурузного крахмала ,просе,ивают через 0,55 мм сита, 30 г кукурузного крахмала диспергируют в 300 мл гор чей воды. Смесь порошков гранулируют сприготовленным крахмальным клестером . Гранулированный продукт сушат и просеивают через 1 . мм сита. Добавл  йт остальное количество крахмала, а также тальк и стеарат магни . Тщательно перемешивают и массу прессуют в таблетки 8 мм прессом. Пример 20. Использование пр дуктов в фармацевтических композици  Готов т таблетки весом 200 мг каж да  с 25 мг активного компонента в каждой. Состав (из расчета на 10000 таблеток), г: Ы-метил-2-метокси-3 -(2-этоксифенокси)-3-фенилпропиламин250 Молочный сахар1,230 Кукурузный крахмал 50 Тальк (порошок)50 Стеарат магни 20 Таблетки готов т согласно примеру 19. Соединени  формулы I обладают эффективностью действи  на центральную нервную систему, в частности могут использоватьс  как антидепрессанты. ; Антидепрессивную активность соеди нений формулы I оценивают на мышах п 9 20 предотвращению вызванного резерпином блефароспазма и гипотермии. Резерпин ввод т эндоперитониально в количестве 2,5 мг/кг, а испытуемое соединение ввод т перорально за 30 мин до ввеучени  резерпина. Запись блефарог спазма и измерение температуры тела (с помощью ректальной термопары) производ т через час и соответственно через четыре часа после введени  резерпина . Соединени  формулы I предпочтительно ввод т перорально, хот  они могут вводитьс  также и другими стандартными способами, например инъекци ми или ректально. При пероральном введении человеку, взрослым особ м, соединений формулы I разова  доза предпочтительно равна мг и вводитс  24 раза в день. Фармацевтические композиции на основе соединений формулы I получены стандартными способами, использу  обычные компоненты. Пригодные дл  перорального введени  фармацевтические композиции, содержащие предлагаемые соединени , предпочтительно формуютс  в виде таблеток, капсул или пилюль, содержащих активный компонент вместе с разбавителем, таким как молочный сахар, глюкоза, тростниковый сахар, маннит, сорбит, целлюлоза, смазочные вещества, например кремнезем, тальк стеаринова  кислота, стеарат магни  или кальи  и/или полиэтиленгликоли, или в состав композиций могут также входить св зующие вещества, такие как крахмал, желатин, метилцеллюлоза , сенегальска  камедь, трагакант, поливинилпирролидон, измельчающие компоненты, такие как крахмал, альгинова  кислота, альгинаты; смеси, бурно выдел кйцие газы, красители, сахаристые aemecTjaa, смачивающие вещества , такие как лецитин, полисорбаты , лаурилсульфаты, и как Пг авило нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармакологических композици х. Указанные фармацевтические составы могут готовитьс  известными способами , например смешением, гранулированием , таблвтированием, покрытием сахара или нанесением пленки. Также могут быть приготовлены и чругие фармацевтические составы, содержащие предлагаемые соединени , использу  дл  этого известные способы. Например предлагаемые, активные соеДйнени  могут включатьс  в состав сиропов или капель, которые ввод тс  Иерорально, стерильных растворов, ис Нользуемых в качестве инъекций, или свечей. Формула изобретени  Способ получени  производных проп андибламина или морфолина формулы где п и п независимо друг от друга i равны 1 или 2; кажда  из гру R и Rrt , которые могут быть одинаковыми или различными,, представл ют собой атом водо рода или хлора, окси-, меток си-, этокси-, нитро-, аминометиламино- или диметиламино группу или две соседние груп пы R,, образуют вместе -0-CH ,j-0 - группу; R - атом водорода или низший алкаждый из Ri и R, которые могут быть одинаковыми или различными, представл ют атом водорода, низшую алкильн или бензильную rpyn пу, или Rj Н. RS вз тые вместе, означают -CHrj CHij - радикал, образу  таким образом морфолиновое кольцо, или их кислотно-аддитивных солей в . виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что соединение формулы : где п,п, R, R, Rj, R и Rj имеЬж указанные значени , восстанавлиаают с последукмцим, если необходимо, N-алкилиррванием или N-бензилированием соединени  формулы I, где R и/или R представл ют собой атом водорода, непосредственно или путем ацилировани  с последующим восстановлением, или деалкилированием или дебензилированием соединени  формулы I, где R представл ет собой низший алкил или бензил, или последующей этерификацией соединени  формулы I, где R3 - атом водорода, или деэтерификацией, если R - низший алкил, или с последующим восстановлением нитрогруппы R или аминогруппу, или с последующим диазотированием аминогруппы R или Rn и гидролизом дл  получени  оксигруппы, или последующей этерификацией оксигруппы R; или R, и выделением конечного продукта в свободном виде или в виде его кислотно-аддитивной соли а виде оптических изомеров или cMecTi оптических изомеров, , Источники информации, прин тые во внимание при экспе0тй§ё 1 Патент США ff AO SSfiO, кл. С 07 D 265/30, опублик. 1977