SU980617A3 - Способ получени производных морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров - Google Patents

Description

Примерами фармацевтически приемлемых солей соединени  формулы 1  вл ют с  соли с неорганическими кислотами, например сол ной, бромистоводородной серной и солиорганичёских кислот, например лимонной, винной, метансульфокислоты , Аумаровой,  бломной ил миндальной кислоты. Выделение изомеров, например диастереоизомеров , из их смеси моухет осуществл тьс  фракционированной крис таллизацией из приемлемого растворител  или хроматографическим способом. Хроматографическое разделение может осуществл тьс  методом тонкослойной препаративной хроматографии либо на колонке, использу  силикагель или силикпт магни  в качестве твердой фазы и, например, бензол, этиловый эфир уксусной кислоты, циклогексан, хлороформ, хлористый метилен, серный, эфир или их смеси в качестве элгоирующего растворител , или методом жидкостной хроматографии при высоких давлени х. Пример 1. К раствору 12,3 г (2 нитрофенокси -бензил - -метилморфолин-5-она в 350 мл безводного тетрагидрофурана медленно по капл м добавл ьэт 77 мл мол рного раствора боргидрида в тетрагидрофуране. После добавлени  смесь кип т т с обратным холодильником в течение 6 ч. Избыток боргидрида удал ют метиловым спиртом прикомнатной температуре. Затем к реакционной смеси по капл м добавл ют 50 мл сол ной кислоты и смесь перемешивают в течение 1 ч при 60°С, Массу концентрируют до малого объема и остаток разбавл ют водой, затем под щелачивают едким натром и экстрагируют хлористым метиленом. После обычной обработки и кристаллизации из изопро пилового простого эфира получают 8,1 (68% 2-Ы-(-2-нитрофенокси)-бензил.З- -метилморфолина с т.пл. 78-8lC. НК-спектр (хлороформ) 5 „.„др: 1525 CM-MNO). ЯНР-спектр (дейтерохлороформ), млн.долей: 5,3 (дуплет, Н-бензила); 7,-6,8 (синглет, 9Н ароматический) и 2,27 (синглет, CHj). Аналогично, исход  из соответствую щих морфолин-5-оновых соединений примеров 4 и 6, получены следующие соединени : - (2-нитрофенокси)-бензилJ-MOpфолин . ИК-спектр (CHClj) ,1)ц,с1кс: 3320 IN-H и 1525 2-(с/-феноксибензил )-морфолин. НС1 , т.пл, 199-202°С; (2-метоксифенокси)-бензил J морфолин. НС1 , т.пл. (З-метоксифенокси)-бензил морфолин ,п 2. 1,57б2; НС1, т.пл. 586i+°C; (4-метоксифенокси)-бензил морфолин; НС1, т.пл. 50-57°С; (2-этоксифенокси)-бензил морфолин , один диастереоизомер имеет т.пл, 170-171 С; (2-хлорфенокси)-бензилJ-Mopфолин; НС1, т.пл„ 75-97°С; (А-хлорфенокси)-бензил -морфолин; НС1, т.пл. 188-195 С; (.-(3,-метилендиоксифенокси)бензил -морфолин; НС1; т.пл. 82-130 Cj (2-метоксифвнокси)-2-метоксибензил -морфолин;п р° 1,5б72; 2-(-(2-метоксифенокси)-2-хлорбензилЗ-морфолин; т.пл. 80-102°С; (2-метоксифеноксй) - 3-хлорбензил -морфолин; НС1, ТоПл. 155-1бО°С; (2-этоксифвнокси)-3-хлорбензил -морфолин; НС1, т.пл. 1 7-158°С; (2-метоксифенокси)-4-хлорбензил -морфолин; НС1, т.пл. 175200°С , Получение используемых исходных соединений. (2-Нитрофенокси)-бензил 3- метилморфолин-5-он и его аналоги. К 55 г хлоргидрата М-метил-2-окси-3-фенил-3- (2-нитрофенокси)-пропиламина , растворенного в 770 мл дистиллированной воды, добавл ют при комнатной температуре 185 мл 2 н. гидроокиси натри  и 200 мл хлористого метилена . По капл м при 0°С добавл ют полученную смесь к смеси 16,7 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 350 1лл безводного хлористого метилена . Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Органическую фазу отдел ют и промывают водным раствором бикарбоната, затем насыщенным .раствором хлорида натрич, сушат и упаривают досуха. В результате получают 60 г (выход 97% ) N -хлорацетил-М-метил-3-фенил- -окси-3- (2-нитрофенокси -пропиламина. ИК-спектр (хлороформ),VMOIKC: 3500 (ОН-широка  полоса ; (СОИ) и 1525 CM-MI OI). 7 К РЛ, гN-xлopaцeтил-N-мeтил-2-o ccи-3-Oeнил-3- .2-нитрофенокси пропиламина в 300 мл безводного диметилформамида добавл ют 3,5 г 50 ного гидрида натри  в минеральном ма ле. Реакционную смесь выдерживают пр 50°С в течение 3 ч при перемешивании и затем оставл ют ее на 16 ч, после чего выливают в 2 л воды. Отдел етс  твердый коричневый осадок, который отфильтровывают и очищают смешением с кип щим этиловым спиртом. В результате получают 18 г (,выход80 ) 2- о6-С2-нитро енокс бензил -)-метилмор0олин-5-она; т.пло 192-195°С. ИК-спектр (нуйол) ,|иакс : 1660 (CON) и 1325 (МП2). Морфолин-5-оновые производные соответствующие соединени м примеров 1, и 6 получены подобным образом . (.-Аминофенокси )-бензил - метилморфолин-5-он . К раствору 7 г (2-нитрофенокси )-бензил - -метилморфолин-5 она в 200 мл диметилформамида добавл ют 0,7 г паллади  на угле и смесь подвергают гидрогенизации при 3,5 атм в течение 0,5 ч. Катализатор отфильтровывают, раствор выливают в воду и затем экст рагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. После ангидратации, выпаривани  досуха растворител  и кристаллизации из этилового простого эфира получают 5,3 г (выход 75,2 ) (2-аминофенокси)-бeнЗилJ- -мeтилмop фолин-5 она, ТоПл. 167 170°С. ИК-спектр (нуйол) ,1;мс, 3300 (NHj) и 1660 см-1(CON). (2-Оксифенокси )-бeнзилJ-4-метилморфолин-5-он . В 32 мл серной кислоты раствор ют при 10 г 2-Го6-(2-аминофенокси)-бензил - -метилморфолин-5-она . При указанной температуре медленно добавл ют 2,7б г нитрита натри , растворенного в 0 мл воды, и смесь выдерживают п охлаждении и при перемешива,нйи 20 мин Затем при (fC добавл ют 120 г. азотнокислой меди, растворенной в 1000 воды, и ,2 г закиси меди. Через 5 осуществл ют экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты при О С Органическую фазу промывают до нейт рального рН насыщенным раствором хлорида натри , обезвоживают сульфа том натри  и упаривают досуха. В ре 78 зультате получают желтое масло, которое пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, использу  в качестве элюирующего растворител  этиловый эфир уксусной кислоты/ /циклогексан (2:1). Получают 6 г (выход 2-оксифенокси)-бензил - метилморфолин-5-она. ИК-спектр ( хлороформ) ,л1(удс(КС: 3500 (ОН ) и 1660 CM-(CON.;, (2-чЭтоксиЛенокси j-бензил - Метилморфолин-5-он , К раствору 10 г -(2 оксифенокси )-бензил -А-метилморфолин 5-она в 150 мл безводного диметилформамида добавл ют 8 г карбоната кали  и затем по капл м при перемешивании 2,6 мл бромэтана в . 20 мл диметилформамида. Смесь выдерживают в течение 4 ч при при перемешивании. Смесь выливают в 1,5 л воды и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические экстракты промывают водой, обезвоживают над сульфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении, В результате получают 8, г. (.выход ) (2-этоксифекокси )-бензил тилморсЬолин-5-ока „ 1660 ск ИК-спектр (нуйол ) (CON). Пример 2„К суспензии 1 ,9 г алюмогидрида лити  в 35 мл тетрагидрофурана по капл м при перемешивании добавл ют раствор 6,8 г .-(2-метоксифенокси )-бензилJ- -метилморфолин3 ,5 диона в 40 мл безводного тетрагидрофурана . Смесь кип т т с обратным холодильникоАч 3 течение 6 ч, причем смесь непрерывно перемешивают Затем по капл м при 0-5°С добавл ют А,1 (4Л сол ной кислоты и всю массу перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Суспензированное твердое вещество отфильтровывают и промывают несколько раз тетрагидрофураном . Объединенные фильтраты упаривают досуха при пониженном давлении Остаток обрабатывают этиловым простым эфиром и.добавл ют k мл . ной сол ной кислоты в метиловом спирте . В осадок выпадает аморфный хлоргидрат , который промывают несколько раз свежим этиловым простым эфиром. Фильтрованием, выдел ют 5,8 г выход , х оргидрата (2-метоксифенокси )-бензил3 М-метилморфолина, Т..ПЛ, б7-90°С.

998

ИК-спектр КВг,А)„с,с: 2700 (NH) и 2815 см СОСНз .

Все соединени , которые перечислены в примерах 1, k и 6, за исключением тех, которые содержат хлор, получают подобным Ьбразом.

Получение 2-Го (2-метоксифенокси.бензил -4-метилморОолин-3 ,5-Дион.

При 60°С в течение 60 ч при перемешивании выдерживают раствор 3j85 г этилового эфира 2-окси-3 фенйл-3- (2-метоксифенокси )-пропионовой кислоты в 35 мл диметилформамида вместе с 5,3 мл этилового эфира бромуксусной кислоты и г безводногокарбоната кали . Затем смесь выливают в воду, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и органические экстракты промывают до нейтрального рН водой, обезвоживают, концентрируют при пониженном давлении и остаток пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, использу  в качестве элюирующего растворител  смесь этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана (1:1), В результате получают г (выход 67%) этилового эфира 2-этоксикарбонилметилокси-З -фенил-3 (.2-метоксифенокси )-пропионовой кислоты.

ИК-спектр (пленка),и|цйкс 5 (OCHg и 17tO см-1 С- . . О .

«с. .

в автоклаве при . в течение 20 ч выдерживают k г этилового эфира 2-этоксикарбонилметилокси-З-фенил-3- ( 2-метоксифенокси}-пропионовой кислоты в 30 мл этилового спирта вместе с 20 мл 10 -ного раствора метиламина в этиловом спирте. Смеси дают возможность охладитьс , и при пониженном давлении отгон ют растворитель . Остаток кристаллизуют из этилового спирта, в результате чего получают 2,26 г (выход 6}) (2-метоксифенокси )-бензил -4-метилморфолин-355-Диона .

ИК-спектр ( хлороформ j ,i)jnoiKC° 1680

(CONGO) и 1625 см- (CONCO}.

Аналогично получают морОолин-3 5-дионовые производные, необходимые дл  полумени  других упоминаемых соединений .

Пример 3. К раствору 1,23 г алюмогидрида лити  в 50 мл серного эфира по капл м добавл ют 6,8 г (-бензил- с1- (2-метоксифенокси )-бензйл J-морфолин-5-она , растворенного в 100 мл

10

7

безводного серного эфира и 30 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 сут при комнатной температуре и затем реакцию обрывают водой (гидроокисью натри  ) и фильтруют. Твердый продукт промывают гор чим тетрагидрофураном и фильтрат сушат над сульфатом натри , а затем полностью выпаривают в вакууме , В результате получают ,9 г (выход ) -бензил-1.о -{2-метоксифенокси )-бензил j-морфолина , в виде прозрачного масла.

Аналогично получают -бензил-2- &i- (2-этоксифенокси) -бензил 3-морфолин и другие аналоги примеров 1, А и за исключением тех, которые содержат атом хлора,

Получение используемых исходных соединений.

4-Бензил- с5 - (2-метоксифенокси )-бензилЗ-морфолин-5-он и его аналоги. К раствору 3,5 г N-бeнзилaминo-2-oкcи-3- (2-мётоксифенокси)-3-фенилпропиламина в 60 ил хлористого метилена добавллют при 0°С О,6 г гидроокиси натри  и 16 мл воды. Массу охлаждают до -5П°С и ПО капл м добавл ют1,1 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты разбавленной 10 мл хлористого метилена . Органические экстракты объедин ют и пpo «Jlвaют насыщенным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом натри  и раствор выпаривают досуха. В результате получают ,0 г (выход 93%) f -бензил-N-хлораи|етил-2-окси-3- (2-метоксифенокси } З-фенилпропиламина в виде хроматографически чистого масла без 2,5 г этого продукта раствор ют в 10 мл диметилсульфоксида, затем добавл ют 0,275 г 55%-ного гидрида натри . Через 1 ,5 ч при комнатной температуре массу выливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические экстракты несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают досуха, в результате чего получают 2,2 г (выход ) -бензил-2- о -(2-метоксифенокси )-бензил 3-морсХлин-5-она.

Claims (1)

1. А„ К раствору 6,0 г 2-окси-3-С2-метоксифенокси )-3-фенилпропиламина в 70 мл хлористого метилена добавл ют по капл м раствор 1,3 г гидроокиси натри  и 0 мл воды. Затем по капл м добавл ют мл бензоилхлорида, растворенного в 20 мл хлористого меn98 тилена, при (ТС. Массу перемешивают в течение 30 мин, органический слой отдел ют и водную Фазу экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают насы щенным водным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натри  и затем раствор выпаривают досуха. В результате получают 8,1 г (выход 98 масл нистого М-бензоиламино-2-окси-3 (2-метоксифенокси J-3-фенилпропиламина . Б. К раствору алюмогидрида лити  (16,3 г) в безводном серном эфире (11300 мл) добавл ют раствор полученного масла (8,1 г) в 1500 мл безводног серного эфира. Массу выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч. После нормальной обработки и кислотно-щелочной очистки с использованием серного эфира в качес ве растворител  и после упаривани  д суха получают 3,5 г (выход зиламино-2-окси-3 (2-метоксифенокси ) -3 фенилпропиламина в виде смеси диастереоизомеров (бесцветное масло). Аналогично получают 2-этокси и д гие аналоги Пример . К раствору 11,6 г 2-fci- (2-метоксифенокси) -А-хлорбензил морфолина и 3,5 г триэтиламина в бен золе (100 мл) по капл м при комнатно температуре в течение 1 ч добавл ют раствор 5,5 г йодистого метила в 20 мл бензола. Смесь перемешиьают пр комнатной температуре в течение 20 ч фильтруют и растворитель упаривают досуха . В результате получают масл нистое вещество,которое раздел ют на силикагельной колонке, получа  7 г (выход ,57% } +-метил-2- о -12-метокси()енокси) -l-хлорбензил -морфолина. Аналогично синтезированы следующие производные 4-метилморфолина; 4-метил-2- с - (2-метоксифенокси )-бензил -морфолин , т.пл. б7-90°С; |-метил-2- ci-(2-этоксифенокси)-бензилJ-морфолин; ИК-спектр, нераст воримый осадок (CHCBj il M-CHj 2805 см Чаромсгг.эфиров 255 см-и(о-зо(мещ фени 750 -метил-2- ci- 12-хлорфенокси J-бензил -морфолин; ИК-спектр, нераствори мый осадок (CHCIj : м-СНэ 2805 см; .эфир 1250 см- и l/ oHoaoM. Фенил 695 4-метил-2- - (2-метоксифенокси )-3-хлорбензил -морфолин; ИК-спектр, 12 нерастворимый осадок (СНС1з) :Vo-cH3 28kQ cм-;V,,cHз 803 ., 1245 см и 2-зам.фениА 750 см- -мети л-2-Й- (2-метоксифенокси )-3 хлорбёнзил -морфолин; ИК-спектр, нерастворимый осадок (СНС1з) ( 2810 g p pbtl235 см- и. 1,2 замещенный Фенил 745см. Пример 5оК раствору г (2-метоксифенокси )-4-хлорбензил -морфолина в 50 мл хлороформа добавл ют 18,2 мл 2 н, еДкого натра. Смесь охлаждают до 0°С и по капл м добавл ют в течение 30 мин 3,5 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивание и охлаждение при осуществл ют в течение 1 м. Органическую фазу отдел ют, промывают водой и суиат над безводным хлоридом кальци . Упариванием досуха растворител  получают бесцветное масло, которое раствор ют в 100 мл серного эфира и при комнатной температуре добавл ют к суспензии алюмогидрида лити  (2,5 г) в 200 мл безводного серного эфира, Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 Ч; добав.ч ют 2,5 fin воды, 2,5 t4r .ого едкого натра и 7s5 f-л воды„ После фильтровани  эфирный слой отдел ют и водную фазу экстрагируют серным эфирен„ Объединенные органические фазы промывают водой и сушат над безводным сульфатом натри . После выпаривани  досуха растворител  получают 6,25 г (выход В2% ) масл нистого 4-метил-2-fci- (2 метокс:/1ф8нокси )хлорбензил морфолинао Аналогично получены все производимые 4-метилморфол1-;на примера А. Пример 6, К хорошо перемешиваемой смеси 2 г (2-метоксифенокси )2-хлорбензил -морфолина в 5,2 f-in лед ной уксусной кислоты 12 tv ацетона и 8 мл воды в течение 1 ч добавл ют 6,02k г боргидрида натри  , поддержива  температуру около 0°С, Затем добавл ют еще 12 мл ацетона и 3 г боргидрида натри . Смесь принимает ко 4натную «температуру и спуст  30 ч реакционную смесь выливают в раствор бикарбоната натри  в воде , а затем экстрагируют серным эфиром . Эфирные экстракты промывают водой 5 сушат над сульфатом натри  и упаривают досуха, В результате получают 1,85 г, (выход 82,3%) it-изопропил-2-Гс - (2-метоксифенокси)-2-хлорбе нзил -морфолина; т«пл. хлоргидрата 200-240°С. Аналогично получают 4-изопропил-2- ot- (2-метоксифенокси )-бензил J-мор фолин; т.пл. хлоргидрата 196-203 С. Пример (2-ами нофенокси)-бензил J-t-метилморфолина в 30 мл ацетонитрила добавл ют 4 мл 37 -ного водного формальдегида и затем 1 г . Перемешивают смесь в течение 30 мин при комнатной темпе ратуре и добавл ют лед ной уксусной кислоты до нейтрального рН. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнагнои температуре. Растворитель отгон ют в вакууме, остаток подщелачивают и экстрагируют хлороформом. Хло роформ промывают водой до нейтрально го рИ, смесь сушат и упаривают при пониженном давлении. Оставшеес  масло обрабатывают этиловым спиртом, к ikOTOpoMy добавл ют 2 мл 18%-ного спиртового раствора сол ной кислоты. Разбавлением серным эфиром осаждают 2,67 г хлоргидрата (2-N,N-димeтилaминoфeнoкcи )-бензил - -метилморфолина , выход 7, ИК-спектр (хлороформ ), 2700 см- (ЫЦ-) . Пример В. К раствору 6,5 г (2-нитрофенокси)-бензил -4-метилморфолина в 200 мл абсолютного этилового спирта добавл ют 0,7 г ,5 -ного паллади  на угле и смесь гид рируют при 2,5 атм в течение 0,5 ч. Катализатор отфильтровывают, раствор упаривают досуха и остаточное масло превращают в хлоргидрат спиртовым раствором сол ной кислоты, Кристалли зацией из этилового эфира уксусной кислоты /этилового спирта выдел ют 5,1 г монохлоргидрата 2- с -С2-аминофенокси}-бензил - -метилморфолина . Выход 76. ИК-спектр (,ко (NN7) и 2700 см-ЧмН-), Пример 9, К раствору ,5 г (2-оксифенокси)-бензил -4-метилморфолина в 70 мл безводного диметилформамида добавл ют 2,2 г карбо ната кали  и при комнатной температу ре медленно прикапывают 1 мл йодисто го метила. После добавлени  смесь перемешивают в течение 5 ч при 55°С, Смесь выливают в 700 мл холодной вод и экстрагируют серным эфиром. Пдсле промывки насыщенным раствором поваре U ной соли и обезвоживани  над сульфатом натри  эфирные экстракты концентрируют до малого объема. К остатку добавл ют спиртовой раствор сол ной кислоты, в результате чего получают i г хлоргидрата (2-Meтоксифенокси )-бензил}-+-метилморфолина; т.пл. продукта с разложением 67-90°С; выход ()%, ИК-спектр KBr.VwcfKC : 2820 (OCHj и 2700 см (МН). Пример ЮоК раствору 15 г хлоргидрата (2-аминофенокси беизил - -метилморфолина в 50 мл воды добавл ют 18,5 мл сол ной кислоты. Смесь охлаждают до 0°С и затем к ней медленно при перемешивании добавл ют раствор 3,5 г нитрита натри  в 20 мл воды. Спуст  20 мин смеси дают возможность прин ть комнатную температуру. Всю смесь нагревают в вод ной бане до до тех пор, пока не прекратитс  выделение азота. Смесь экстрагируют хлороформом, затем регулируют рН до 9. Органические экстракты сушат и упаривают досуха и остаток раствор ют в 5 мл абсолютного раствора сол ной кислотыо Разбавлением малым количеством диэтилового эфира выдел ют в осадок ,б5 г хлоргидрата (2-оксифенокси )-бензил - -метилморфолина . Выход 31. ИК-спектр (КВг),л)мо1кс : 3500 (ОН) и 2700 см- (NH-). Пример 11, К 5,1 г (2-нитрофенокси -бензил3- -метилморфолина , растворенного в 70 мл безводного толуола, добавлю т 3 .мл этилхлоркарбоната и смесь кип т т с обЬатным холодильником в течение 2 ч. Затем полученную смесь упаривают.досуха и получают 5j9 г масла. Масло обрабатывают 15 мл 8 -ного водно-спиртовым раствором сол ной кислоты и кип т т в течение k ч. После упаривани  досуха остаток обрабатывают 50 мл воды и экстрагируют серным эфиром.. После промывки насыщенным раствором хлористого натри  и обезвоживани  сульфатом натри  концентрируют до малого объема эфирные экстракты. При добавлении спиртового раствора сол ной кислоты (18% в абсолютном этиловом спирте) выдел ют в осадок 3,5 г хлоргидрата (2-нитрофенокси)-бензил -морфолина . Выход 68. 15 -980 MK-cneKTp,V«o(Kc5 280П (NHJ и 1525 смГ (NOg). Аналогично полумены соединени  примера 1. П ,р и м е р 12. Раствор S г -бен6ил-2- сА- (2-метоксифенокси )-бензи/; -морфолина в 150 мл этилового спирта и 6 мл сол ной кислоты восстанавливают на катализаторе палладий-на-угле в течение ч при комнатной температуре. Смесь затем фильтруют, сушат в вакууме и раздел ют на колонке с силикагелем (элюирующа  фаза хлороформ : метанол : гидроокись аммони  170:30:2), В результате получают 2,1 г (выход 5,7 (2-метоксифенокси -бензил -морфолина в виде прозрачного масла; т.пл. хлоргид рата 1Ю-170 С. Аналогичным образом получены морфолиновые производные, перечисленные в примере 1, за исключением тех, которые содержат нитрогруппу или атом хлора. I Пример 13. В течение 5 ч кип т т с обратным холодильником раст вор 5 г -бензил-2-foi- (.-метоксифенокси -бензилJ-морфолина в 70 мл бензола с 1,23 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Растворитель выпаривают и остаток нагревают с обратным холодильником в течение2 сут с 70 мл 10 -нбго метанольного раствора гидроокиси кали  о Массу упаривают досуха и остаток экстрагируют эти ловым эфиром и водой. Воду экстрагиру ют свежим простым эфирог. Осуществл ют кислотно-щелочную очистку, ИСПОЛЬ зу  в качестве экстрагирующего растворител  простой эфирJ Сушкой над сульфатом натри , фильтрованием и упа риванием в вакууме получают 2, г (выход 60) (2-метоксифенокси)бензилj-морфолина в виде смеси диасте реоизомеров; HCt, т.пЛо 1ЛО-170°С. Все соединени , перечисленные в примере 1, получены аналогичным образом . Пример 1. К раствору 1,6 г диастереоизомера (2-этоксифенокси )-бензилЗ-морфолина в обезвоженном этаноле добавл ют 0,33 мл метансульйокислоты . При разбавлении раств ра 200 мл диэтипового эфира в осадок .выпадает твердый продукт, который из влекают путем фильтрации, в результа те чего получают (2-этоксифенок СИ)-бензил -морфолинметансул ьфонат, т.пл. lA4-1i 6°C. УФ-спектр (МеОН):Л(.|кс 275 нм. . Пример 15.. Производные моролина могут быть изготовлены в виде таблеток, К раствору 5 г (15,3 ммоль) 2-этоксифенокси )-бензил - морфолин-5 она (в виде чистого диастереоизомера , характеризующегос  т„пл. 97-101°С ) в 200 мл безводного толуола добавл ют по маст м при перемешивании , в течение 15 мин, при комнатной температуре и атмосфере азота 12,7 мл (5, ммоль) 70 -ного раствора натрий-бис- (2-метоксиэтокси )-алюминийгидрида (.ЯЕ1)-А1) в толуоле, разбавленного 0 мл безводного толуола. Через ч при комнатной температуре реакци  заканчиваетс . К сырому продукту при охлаждении добавл ют 20 мл 2 н. раствора гидроокиси натри  и раздел ют образовавшиес  фазы. Органическую фазу промывают водой и затем высушивают в вакууме Оста- i ток раствор ют в 50 мл этилацетата и добавл ют 1 мл метансульфокислоты. Через 20 ч продукт кристаллизуетс , его отфильтровывают, получа  4,5 г 2- Ы-С2-этоксифенокси j-бензил -морфолинметансульфоната (выход 71,9) ТоПЛ. 137-1 2°С. Этот продукт раствор ют в минимально возможном количестве абсолютированного (ЭЭ,Э%) этилового спирта и перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получа  чистый продукт с т„пл„ . Готов т таблетки весом по 200 мг, содержащие по 20 мг активного компонента Состав таблеток следующий (из расчета на 10000 таблеток h г: (2-метоксифенокси )-бензил -морфолина 250; молочного сахара 1,230; кукурузного крахмала 50; талька порошкообразного 50 и стеарата магни  20 „ Смешивают 2-foi- (2-мeтoкcифeнoкcи)г бeнзил -мopфoлин, лактозу и половину кукурузного крахмала, просеивают через 0,55 миллиметровые сита, 30. г кукурузного крахмала диспергируют в 300 мл гор чей воды. Смесь порошков гранулируют с приготовленным крахмальным клейстером. Гранулированный продукт сушат и просеивают через 1,-МИЛЛИметровые сита Добавл ют осталь179 ное количество крахмала, а также тал и стеарат магни . Тщательно перемеши вают и массу прессуют в таблетки 8-миллиметровым прессом. Соединени  формулы I обладают эффективностью действи  на центральную нервную систему, в частности, могут использоватьс  как антидепрессанты. Антидепрессивную активность соеди нений формулы I оценивали на мышах п предотвращению вызванного резерпином блефароспазма и гипотермии. Резерпин вводили эндоперитониально в количест ве 2,5 мг/кг, а испытуемое соединени вводили перорально за 30 мин до дведени  резерпина. Запись .блефароспазма и измерение температуры тела производили через 1 и ч после введени резерпина, .. Опыт проведен при использовании соединени  формулы Г и известных антидепрессантов . Среди известных антидепрессантов наиболее близким в структурном отношении к соединени м формулы i  вл етс  Вилоксазкй,Kotoрый представл ет собой 2-(2-этоксифе окси)-метилморфолйн-. Эффективна  доза достаточ ной обработки половины порции мышей представлена,в таблице. . Имипрамин8,И 18,28 Амитриптилин10,95 19,68 Ипрониазид78,37 261,05 Вилоксазин,73 9,87 (2-MeTоксифенокси )бензил J-Mopфолингидрохлорид формулы . 1 0,53 Соединени  формулы 1 пре.дпочтительно ввод т перорально, хот  они могут вводитьс  также и другими стандар-гны55 где 118 ми способами, например инъекци ми или ректально. При пероральном введении человеку (взрослым особ м) соединений формулы 1 разова  доза предпочтительно равна мг и вводитс  2- раза в день. Фармацевтические композиции формулы I получают стандартными способами , использу  обычные компоненты. Так, пригодные дл  перорального .введени  фармацевтические композиции,. содержащие соединени  формулы I, предпочтительно формуютс  в виде таблеток , капсул и пилюль, содержащих активный компонент вместе с разбавителем , (молочный сахар, глюкоза, тростниковый сахар, маннит, сорбит, целлюлоза, смазочные вещества, например , кремнезем,тальк, стеаринова  кислота, стеарат магни  или кальци  и/или полиэтиленгликоли),или в состав композиций могут также входить св зующие вещества (крахмал,желатина,метилцеллюлоза , сенегальска  камедь, трагакант , поливинилпирролидон),измельчающие компоненты (крахмал,альгинова  кислота,альгинатн),смеси,бурно выдел ющие газы,кр.асители, сахаристые вещества , смачивающие вещества (лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты и, как правило, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармакологических композици х,- Указанные фармацевтические составы могут готовитьс  известными способами, например смешением, гранулированием, таблетированием, покрытием сахаром или нанесением пленки. Формула изобретени  Способ получени  производных мор1фолина общей формулы I ФгЫ, Щп п и П2 независимо друг от друга равны 1 или 2; R и К- -независимо друг от друга водород, хлор, оксигруппа. 199 низший алкил, низша  ,алкоксигруппа, нитро-, группа или группа х V и 5независимо друг от друга водоррд или метил, или два соседних R вместе образуют группу - водород, низший алкил и бензил, или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров, отличающийс  тем, что соединение общей формулы И , где п 5, Пд, и О указанные значени ; Z - СН 2ИЛИ С О, подвергают восстановлению с последую щим в случае необходимости М-алкили рованием или N-бензилированием соеди . нени  формулы I, где Кз водород5 или с последующим 1 N-алкилированием соединени  формулы где R 1ИЛИ аминогруппа, непоср ственно или путем ацилировани  с по следующим восстановлением, или деал 20 лированием или дебензилированием соединени  формулы I, где Rj - низший алкил или бензил, или последующим деалкилированием соединени  формулы Г, RQ,- группа 1 R или где R или Rj - метил, или последующим осстановлением нитрогруппы R или Rn в аминогруппу, или с последующим диазотированием аминогруппы R или R(2 и гидролизом дл  получени  оксигруппы, или последующей этерификацией оксигруппы R или R г и выделением конечного продукта в свободном виде или в виде его кислотно-аддитивной соли, в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров. Приоритет по признакам 20 „01 с 78.-при п, и Пд, независимо друг от друга раоны 1 или 2; R., и R независимо друг от друга - водород, хлор, оксигруппа, низший алкил или низша  алкоксигруппа, или два .их R вместе образуют 0-СН2-0 группу; Rj- водород, низший алкил или бензил о . 05о12,78 при п и п независимо друг от друга равны 1 или 2; R/( и R независи 1р друг от друга нитро- где К4 группа или группа 1«.1 : И R5 независимо друг от друга водород или метил; водород, низший алкил или бензил. Источники информации 5 прин тые во внимание при экспертизе Ь Патент США I iOi}5560, «л. гсп„ С 07,15 265/30, опублик. 1977.