SE446727B - Substituerade morfolinderivat och farmaceutisk komposition derav - Google Patents

Substituerade morfolinderivat och farmaceutisk komposition derav

Info

Publication number
SE446727B
SE446727B SE7900498A SE7900498A SE446727B SE 446727 B SE446727 B SE 446727B SE 7900498 A SE7900498 A SE 7900498A SE 7900498 A SE7900498 A SE 7900498A SE 446727 B SE446727 B SE 446727B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
phenoxy
benzyl
morpholine
methoxy
ethoxy
Prior art date
Application number
SE7900498A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7900498L (sv
Inventor
P Melloni
Torre A Della
G C Carniel
A Rossi
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT1944978A external-priority patent/IT1093255B/it
Priority claimed from IT1945078A external-priority patent/IT1111676B/it
Priority claimed from IT3053378A external-priority patent/IT1160301B/it
Priority claimed from IT3053478A external-priority patent/IT1160302B/it
Priority claimed from IT30535/78A external-priority patent/IT1101724B/it
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of SE7900498L publication Critical patent/SE7900498L/sv
Publication of SE446727B publication Critical patent/SE446727B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/32—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to acyclic carbon atoms and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D265/33—Two oxygen atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

15 20 25 30 35 446 727 2 Uppfinningen inbegriper också farmaceutiskt god- tagbara salter av föreningar med formeln (I) liksom alla isomerer, som är möjliga, och deras blandningar, metaboliter med farmakologisk, t ex antidepressiv, verkan, och metabolitiska förföreningar (precursors- material) till föreningar med formeln (I).
Alkyl, alkenyl-, alkynyl- och alkoxigrupperna är raka eller grenade kedjor.
En (Cl-C6)-alkylgrupp utgöres företrädesvis av metyl, etyl eller isopropyl.
En (C2~C4)-alkenylgrupp utgöres företrädesvis av vinyl eller allyl.
En (C2-C4)-alkynylgrupp utgöres företrädesvis av propargyl.
En halogen-(Cl-C6)-alkylgrupp utgöres företrädes- vis av trihalogen-(C1-C6)-alkyl, särskilt trifluorme- tyl.
En (Cl-CÉ)-alkoxigrupp utgöres företrädesvis av metoxi eller etoxi.
R 5 I en -N -grupp betecknar R5 och R6 oberoen- R de av varandra väte eller (Cl-C3)-alkyl, särskilt metyl, etyl eller isopropyl.
Då två intill varandra liggande R-grupper bildar gruppen -O-CH2-O- utgöres denna företrädesvis av en 3,4-metylendioxigrupp.
På grund av närvaron av minst två asymmetriska kolatomer i varje förening med formeln (I) kan minst två distinkta diastereoisomerer förekomma, ur vilka minst fyra distinkta enantiomerer kan erhållas. Bàde de enskilda diastereoisomererna och deras blandningar liksom de enskilda enantiomererna faller inom ramen för föreliggande uppfinning. 10 15 20 25 30 35 446 727 3 Exempel pá farmaceutiskt godbarbara salter av föreningar (I) är både salter med oorganiska syror, t ex väteklorid, vätebromid, svavelsyra och salter med organiska syror, t ex citronsyra, metansulfonsyra, fumarsyra, äppelsyra, maleinsyra och mandelsyra.
Enligt föreliggande uppfinning är föredragna salter av föreningarna (I), sådana, /Rß R vari -N -gruppen, överförts till salt med en 4 av de ovannämnda syrorna, Särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen företrädesvis väteklorid. är de föreningar med formeln (I), vari n och nl obero- ende betecknar 1 eller 2, var och en av grupperna R och Rl oberoende betecknar väte, metoxi, etoxi, klor, trifluormetyl eller två intill varandra liggande R-grupper bildar gruppen -O-CHZO, R3 betecknar väte, metyl eller isopropyl liksom farmaceutiskt godtagbara salter därav.
Exempel på föreningar, som föredrages enligt uppfinningen, är: 2-(Q-fenoxi-bensyl)-morfolin, 2-[gr(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]~morfolin, 2-[a-(3-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 2-[2-(4-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 2-[a-(4-klor-fenoxi)~bensyl]-morfolin, 2-[d-(3,4-metylendioxi-fenoxi)-bensyl1-morfolin, 2-[d-(2-metoxi-fenoxi)-2-metoxi-bensyl]-morfolin, 2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-2-metoxi-bensyl]-morfolin, 2-[a-(4-trifluormetyl-fenoxi-bensyl]-morfolin, 2-[a-(2~etoxi-fenoxi)-4-etoxi-bensyl]-morfolin, 2-[af(4-klor~fenoxi)-4-etoxi-bensyl]-morfolin, 2-[af(2-metoxi-fenoxi)-4-etoxi-bensyl]-morfolin, 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)~2~klor-bensylI-morfolin, 446 727 10 15 20 25 30 35 4 2-[af(2-etoxi-fenoxi)-2-klor-bensyl1-morfolin, 2-[af(2-metoxi-fenoxi)-3-klor-bensyl]-morfolin, 2~[a-(2-etoxi-fenoxi)-3-klor-bensyl]-morfolin, 2-[af(2-etoxi-fenoxi)-4-klor-bensyl]-morfolin, 2-[ar(2-metoxi-fenoxi)-4-klor-bensyl]-morfolin, 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-4-trifluørmetyl-bensylImorfolin, 2-[af(4-etoxi-fenoxi)~4-trifluormetyl-bensylImorfolin, 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-3,4-diklor-bensyl]-morfolin, 2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-3,4-diklor-bensyl]~morfolin, ' 4-metyl-2-[af(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 4-metyl-2-[ar(3-etoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 4-metyl-2-[ur(2-metoxi-fenoxi)-3-klor-bensyl]-morfolin, 4-metyl-2-[a-(2-etoxí-fenoxi)-3-klor-bensyl]~morfolin, 4-metyl-2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-4-klor-bensyl]-morfolin, 4-metyl-2-[ar(2-metoxi-fenoxi)-4-klor-bensyl1-morfolin, 4-metyl-2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-4-trifluormetyl-bensyl1- -morfolin, 4-metyl-2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-4-trifluormetyl-bensyl]- -morfolin, _ 4-isopropyl-2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 4-isopropyl-2-[ar(2-etoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 4-isopropyl-2-{a-(2-metoxi-fenoxi)-3-klor-bensyl]-morfolin, 4-isopropyl-2-[u-(2-etoxi-fenoxi)-3-klor-bensyl]-morfolin, 4-isopropyl-2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-4-klor-bensyl]-morfolin, 4-isopropyl-2-[u-(2-metoxi-fenoxi)-4-klor~bensyl]-morfolin, 4-isopropyl-2-[u-(e-metoxi-fenoxi)-4-trifluormetyl-bensyl]- -morfolin, 4-isopropyl-2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-4-trifluormetyl-bensyl]- -morfolin, liksom farmaceutiskt godtabara salter därav.
Föreningarna enligt uppfinningen framställes genom ett förfarande, som innebär att a) man reducerar en förening med formeln (II) 10 15 20 25 30 35 446 727 (R)n O E vari n, nl, R, Rl och R3 har angivna betydelser, eller b) man reducerar en förening med førmeln (III) /0 / nun FT C || O vari n, nl, R, R1 och R3 har angivna betydelser, och Z betecknar :ICHZ eller ;> C=O, eller c) man ringsluter reduktivt en förening med formeln (IV) (Rllnl //0 ,// ._ (R)n ;:]<::Rb :IC ÄR° COOR a 10 15 20 25 30 35 446 727 6 vari n, nl, R och Rl har angivna betydelser, Ra beteck- nar (Cl-C6)~alkyl, endera av Rb och Rc betecknar väte och den andra betecknar -CEN eller bildar Rb och Rc tagna tillsammans gruppen =çH-N02, varvid man erhåller föreningar med formeln (I), vari n, nl, R och R1 har angivna betydelser, och R3 betecknar väte, eller d) man ringsluter en förening med formeln (V) (R1)n1 /0 / (mn *1 HO /\/N'R3 X vari n, nl, R, R1 och R3 har angivna betydelser och X betecknar hydroxi eller halogen eller återstoden av en reaktionsbenägen ester av en alkohol, eller e) man bringar en förening med formeln (VI) (R1)n1 ,/O líl (mn HO vari n, nl, R, R1 och R3 har angivna betydelser, att reagera med en förening med formeln (VII) Y-CH CH -Y 2 2 (VII) l0 15 20 25 30 35 446 727 7 vari var och en av grupperna Y, oavsett de är lika eller olika, betecknar halogen eller återstoden av en reaktionsbenägen ester av en alkohol, och att man om så önskas överför en förening med formeln (I) till en annan förening med formeln (I) och/eller, om så önskas, överför en förening med formeln (I) till ett salt eller erhåller en fri förening ur ett salt och/eller, om så önskas, upplöser en blandning av isomerer till de enskilda isomererna.
Reduktionen av en förening med formeln (II) kan i allmänhet genomföras pà det sätt, som vanligen använ- des för reduktion av amider, t ex genom behandling med LiAlH4 eller BH3 i ett inert, vattenfritt lös- ningsmedel, företrädesvis en alifatisk eter, t ex dietyleter, eller tetrahydrofuran, eller en bland- ning av dessa lösningsmedel vid temperaturer från ca O°C till lösningsmedlets àterflödeskokningstemperatur, eller genom behandling med en alkalisk borhydrid, t ex NaBH4 i närvaro av alkalimetaller såsom beskrives i exempelvis Tetr. Lett. 1969, p 4555. Reduktionen av en förening med formeln (III) kan genomföras enligt samma metod, som angivits ovan vad gäller reduktion av en förening med formeln (II) med exempelvis den metod, som beskrives i J. Med. Chem., vol 19, p 41 (1976), särskilt då Z i föreningen (III) betecknar en grupp :7 C=0. Den reduktiva ringslutningen av en förening med formeln (IV) kan genomföras genom behand- ling med ett lämpligt reducerande medel på känt sätt, företrädesvis med BH3 i ett inert vattenfritt lösnings- medel, t ex en alifatisk eter, t ex dietyleter, eller tetrahydrofuran vid temperaturer företrädesvis mellan ca O°C och ca 40°C.
Då X i föreningen med formeln (V) betecknar halo- gen utgöres halogenen företrädesvis av klor eller brom, och då X betecknar återstoden av en reaktions- 10 15 20 25 30 35 446 727 8 benägen ester av en alkohol utgöres X företrädesvis av -O-mesyl eller -O-tosyl.
Ringslutningen av en förening med formeln (V) kan åstadkommas på konventionellt sätt, t ex då X betecknar hydroxi, genom kokning i ett lösningsmedel, som har förmåga att bilda en azeotrop blandning med vatten, t ex toluen, i närvaro av sur katalysator, t ex p-toluensulfonsyra eller BF3 och/eller i närvaro av ett dehydratiserande medel, t ex vattenfri CuS04, eller då X betecknar halogen eller återstoden av en reaktionsbenägen ester av en alkohol genom behandling med en bas, t ex kalium-tert-butylat i tert-butyl-alko- hol eller med natriumhydrid i dimetylformamid, dimetyl- sulfoxid eller dimetylacetamid eller med butyllitium eller litiumdiisopropylamid och liknande i tetrahydro- furan eller i en alifatisk eter, t ex dietyleter, eller med NaNH2 eller KNH2 i ammoniak enligt de metoder, som är kända inom den organiska kemin.
Då en eller flera av substituenterna R i föreningen med formeln (V) betecknar en hydroxigrupp användes företrädesvis en mängd bas, som är tillräcklig för att överföra alla närvarande hydroxigrupper till salt för att undvika att denna hydroxigrupp stör ringslut- ningsreaktionen. Reaktionsbenägenheten för en alkoholisk till salt överförd hydroxigrupp är högre än reaktions- benägenheten för en till salt Överförd fenolisk hydroxi- grupp, som därför ej stör reaktionen.
I en förening med formeln (VII) betecknar företrä- desvis grupperna y båda halogen och i detta fall är företrädesvis en av dem klor och den andra jod, eller betecknar båda -O-tosyl eller betecknar företrädesvis båda grupperna ~O-mesyl.
Reaktionen mellan en förening med formeln (VI) med en förening med formeln (VII), vari grupperna Y båda betecknar halogen, särskilt med l-klor-2-jod-etan, 10 15 20 25 30 35 446 727 9 kan exempelvis genomföras med ekvimolära mängder av reaktanterna i närvaro av en minst ekvimolär mängd av en stark bas, som företrädesvis valts ur gruppen innefattande alkalihydrider, t ex natriumhydrid, eller ett litet överskott av ett karbonat eller bikarbonat av en alkalimetall eller en alkalisk jordartsmetall, t ex Na2CO3, KZCO3 eller NaHCO3. Det använda lösnings- medlet utgöres företrädesvis av ett polärt lösnings- medel, t ex dimetylformamid, och reaktionstemperaturen kan variera frán rumstemperatur till lösningsmedlets återloppskokningstemperatur, lämpligen omkring 50°C.
Reaktionen mellan en förening med formeln (VI) och en förening med formeln (VII), vari båda Y-grupperna betecknar återstoden av en reaktionsbenägen ester av en alkohol, särskilt -O-mesyl, kan genomföras genom att man under kylning behandlar den blandning som innehåller ekvimolära mängder av reaktanterna, i ett opolärt lösningsmedel, t ex bensen eller en alifatisk eter, t ex dietyleter, med minst två molära ekvivalenter av en stark bas, såsom butyllitium, litiumisopropylamid eller natriumamid i ammoniak.
Störningen i reaktionen mellan föreningarna (VI) och föreningarna (VII) av förekommande hydroxigrupper, som representeras av substituenterna R och Rl, kan undvikas om man använder ett överskott av bas analogt med vad som angivits ovan i samband med ringslutningen av en förening med formeln (V).
Då en eller flera av substituenterna R, R1 och R3 i föreningarna med formlerna (II), (III) och (IV), betecknar reducerbara grupper och man önskar bibehålla dessa grupper oförändrade i slutföreningarna (I) så genomföres de reduktioner, som tidigare angivits under punkterna a), b) och e) företrädesvis under selek- tiva betingelser. 10 15 20 25 30 35 446 727 10 Sålunda kan reduktionen av föreningarna med formeln (II), (III) och (IV), vilka innehåller halogen- eller nitrogrupper, genomföres selektivt vad beträffar dessa grupper, varvid man arbetar exempelvis med BH3 i tetra- hydrofuran eller en alifatisk eter, t ex dietyleter, under kvävgasatmosfär, t ex enligt den metod, som beskrives i J. Am. Chem. Soc. 86, 3566 (1964) eller också med Zn i etanol såsom beskrives i Experientia 33 (I), 101-102 (1977). Reduktionen av föreningarna med formeln (II) och (III), vari R3 betecknar (C2-C4)- -alkenyl eller (CZ-C4)~alkynyl kan genomföras selek- tivt vad beträffar dessa grupper, varvid man t ex använder LiAlH4, under de reaktionsbetingelser, som tidigare rapporterats. Under dessa betingelser redu- ceras emellertid NO2-grupper och halogenatomer i före- kommande fall också och därför kan föreningar (I), vari en eller flera av substituenterna R och RI beteck- nar en nitrogrupp eller en halogenatom och R3 samtidigt betecknar (C2-C4)-alkenyl eller (C2-C4)-alkynyl ej framställas enligt de reduktiva metoder, som tidigare beskrivits. Dessa föreningar kan exempelvis erhållas enligt de metoder, som angivits ovan under punkterna d), eller e) eller genom omvandling av en förening med formeln (I) till en annan förening med formeln (I).
Samma överväganden är tillämpliga för de övriga reduktiva processer, som beskrivits i föreliggande ansökan både om de avser framställningen av slutför- eningarna eller om de avser framställningen av mellan- föreningar. Både den eventuella omvandlingen av en förening med formeln (I) till en annan förening med formeln (I) och den eventuella överföringen till ett salt eller framställningen av en fri förening med for- meln (I) ur ett salt därav liksom den eventuella upp- delningen av en blandning av isomerer kan ske på kon- ventionellt sätt. Exempelvis kan en förening med for- 10 15 20 25 30 35 446 727 ll meln (I), vari R3 betecknar väte överföras till mot- svarande förening med formeln (I), vari R3 betecknar (Cl-C6)~alkyl, (C2-C4)-alkenyl, (C2-C4)~alkyny1, aryl- -(Cl~C4)-alkyl eller (C3-C7)-cykloalkyl genom de vanliga metoderna för alkylering av aminer, t ex reducerande aminering eller den enkla alkyleringen.
Den reducerande amineringen innebär att man rea- gerar en förening med formeln (I), vari R3 beteck- nar väte, med en lämplig karbonylförening, dvs aldehyd eller keton, i närvaro av ett reducerande medel, som kan vara väte eller företrädesvis en blandad hydrid, t ex NaBH3CN eller NaBH4, eller myrsyra enligt Leuckart- -Wallach-reaktionen.
Då det reducerande medlet är väte genomföres den reducerande amineringen företrädesvis i ett alkoholiskt lösningsmedel, t ex metanol eller etanol, i närvaro av katalysator, såsom Raney-nickel eller Pd/C vid atmos- färstryck och en temperatur från rumstemperatur till ca SOOC enligt den metod, som beskrives i t ex Org.
Reactions, 4, 174 (1948). Då det reducerande medlet utgöres av en blandad hydrid, t ex NaBH3CN eller NaBH4 kan den reducerande amineringen genomföras i närvaro av ett överskott av hydriden, varvid man företrädesvis arbetar vid rumstemperatur enligt de metoder, som be- skrives i Tetr. Lett., 3, 261 (1963), J.Org. Chem., 37, 1673 (1972), Synthesis, 3, 140 (1975). Då den reducerande amineringen genomföres med myrsyra enligt Leuckart- -Wallach-reaktionen kan myrsyran föreligga i överskott och reaktionsblandningen uppvärmes företrädesvis under en tidsperiod, som varierar från 2-12 h, såsom beskrives t ex i Org. Reactions, 5, 301 (1949). Den enkla alkyle- ringsreaktionen kan exempelvis genomföras genom behandling med lämplig alkyl- eller aralkylhalogenid eller med en reaktionsbenägen ester, t ex tosylat eller mesylat, av lämplig alkohol. Alkyleringen kan genomföras antingen 10 15 20 25 30 35 446 727 12 i frånvaro av lösningsmedel eller i ett lösningsmedel, såsom vatten, en alifatisk alkohol, t ex etyl- eller metylalkohol, glykol, t ex etylen- eller propylenglykol, bensen eller dimetylformamid eller en blandning av dessa lösningsmedel i närvaro av en syraacceptor, såsom tri- etylamin, ett alkalikarbonat eller -bikarbonat eller ett överskott av aminen, vid temperaturer från ca 60°C till lösningsmedlets återloppskokningstemperatur enligt de metoder, som beskrives t ex i J. Org. Chem., 2, 139 (1938), Org. Synt. Coll., vol II, 183 (1943), J. Amer. Chem. Soc., 54, 4457 (1932).
Monoalkyleringen kan alternativt genomföras enligt de metoder, som beskrives i exempelvis J.Org. Chem. 40, 23, 3453 (1975), J. Chem. Soc. c 2223 (1969), J. Med.
Chem. 17 (1), 654 (1974).
Omvandlingen av en förening med formeln (I), vari R3 betecknar väte, till motsvarande förening med formeln (I), vari R3 betecknar metyl, kan i synnerhet också genomföras genom reaktion med etylklorformiat i kloro- form i närvaro av ett överskott av KOH vid en temperatur från ca O°C till ca 5°C och genom reduktion av den erhållna karbaminsyraestern med ett överskott av LiAlH4 eller BH i vattenfri díetyleter vid àterloppskoknings- 3 temperatur.
En förening med formeln (I), vari R3 betecknar (Cl-CG)-alkyl kan alternativt erhållas genom att a') man bringar att reagera en förening med formeln (I), vari R3 betecknar väte, med bensaldehyd i ett lösnings- medel, såsom bensen eller toluen, vid áterloppskoknings- temperatur, b') man reducerar den erhållna Schiffska basen genom exempelvis katalytisk hydrering i ett alkoholiskt lösningsmedel i närvaro av Raney-nickel eller Pd/C eller med blandade hydrider, t ex LiAlH4 eller NaBH4 såsom exempelvis beskrives i Houben-Weyl, vol. XI, del 1, p 341 (1957), c') man alkylerar den erhållna bensyl- aminen med lämplig alkylhalogenid genom det alkylerings- 10 15 20 25 30 35 446 727 13 förfarande, som tidigare beskrivits, och d') slutligen avlägsnar man bensylgruppen exempelvis genom kataly- tisk hydrering enligt den metod, som beskrives i J. Amer. Chem. Soc. 63, 1964 (1941), eller företrä- desvis genom behandling med etylklorformiat vid åter- loppskokningstemperatur enligt den metod, som beskri- ves i J. Med. Chem. 18(6), 576 (1975). Genom att gå tillväga på analogt sätt kan en förening med formeln (I), vari R3 betecknar bensyl, överföras till mot- svarande förening med formeln (I), vari R3 betecknar väte. En förening med formeln (I), vari R3 betecknar väte, kan överföras till motsvarande förening med formeln (I), vari R3 betecknar bensyl, genom reaktion med bensoylklorid i närvaro av vattenhaltig natrium- hydroxid i ett organiskt lösningsmedel såsom diklor- metan, företrädesvis vid temperaturer från 0°C till rumstemperatur, varefter man reducerar det pà detta sätt erhållna bensoylaminoderivatet med en blandad hydrid, t ex LiAlH4 eller BH3 i tetrahydrofuran eller dietyleter vid lösningsmedlets áterloppskokningstem- peratur.
En förening med formeln (I), vari R3 betecknar metyl, kan överföras till motsvarande förening med formeln (I), vari R3 betecknar väte, genom exempelvis behandling av etylklorformiat i bensen eller toluen vid lösningsmedlets återloppskokningstemperatur och genom efterföljande behandling med alkoholisk KOH vid àterloppskokningstemperaturen.
En förening med formeln (I), vari en av substi- tuenterna R betecknar en grupp -N02, kan överföras till motsvarande förening med formeln (I), vari en av grupperna R betecknar -NH2, genom de metoder, som vanligen användes för reduktion av aromatiska nitro- derivat, t ex genom katalytisk hydrering med t ex platina, palladium eller Raney-nickel såsom katalysator enligt de kända metoderna inom den organiska kemin. 10 15 20 25 30 35 446 727 l4 En förening med formeln (I), vari en av substi- tuenterna R, betecknar amino. kan överföras till motsva- rande förening med formeln (I), vari en av grupperna R betecknar hydroxi, varvid aminen överföres till motsvarande diazoniumsalt och detta sedan hydrolyseras exempelvis genom den metod, som beskrives i Org. Synth. 23, ll (1943) eller som beskrives i J. Org. Chem. 42, 2053 (1977).
En förening med formeln (I), vari en av grupper- na R betecknar amino, kan överföras till motsvarande förening med formeln (I), vari en av grupperna R be- tecknar mono- eller di-(Cl-C6)-alkylamino genom reduk- tiv aminering eller genom alkylering såsom tidigare angivits. Såsom uppgivits i det föregående kan också överföringen av en förening med formeln (I) till ett salt liksom framställningen av en fri förening ur dess salt och separationen av isomererna ur en blandning genomföras på konventionellt sätt.
Sålunda kan exempelvis saltet av en förening med formeln (I) med väteklorid erhållas genom behandling med vattenfri gasformig väteklorid eller en vattenfri alkoholisk lösning av väteklorid i ett vattenfritt lösningsmedel, såsom dietyleter, bensen, etylalkohol, varefter man isolerar hydrokloriden genom filtrering eller förângning av lösningsmedlet.
Separationen av isomererna, t ex diastereoisomererna, från en blandning därav kan genomföras genom fraktionerad kristallisation ur ett lämpligt lösningsmedel eller genom kromatografi.
Den kromatiska separationen kan genomföras både genom preparativ tunnskiktskromatografi och genom kolonn- kromatografi, varvid man använder silikagel eller mag- nesiumsilikat såsom bärare och exempelvis bensen, etyl- acetat, cyklohexan, kloroform, metylenklorid, etyleter eller blandningar därav såsom eluerande lösningsmedel, eller genom HPLC. 10 15 20 25 30 35 446 727 15 De eventuella omvandlingarna, som beskrivits ovan vad avser föreningar med formeln (I), liksom separationen av isomererna, t ex diastereoisomererna, ur en blandning, kan också om så önskas genomföras på utgángsmateríalen eller pà mellanprodukterna.
Föreningarna med formeln (II), kan exempelvis framställas genom att man ringsluter en förening med formeln (VIII) (n) " H0 f° x (VIII) vari R, R1, n, nl och R3 har de ovan angivna betydel- serna och X betecknar hydroxi eller halogen eller, företrädesvis, återstoden av en reaktionsbenägen ester av en alkohol, t ex ett tosylat eller mesylat, varvid man exempelvis arbetar under de reaktionsbetingelser, som angivits ovan för ringslutningen av en förening med formeln (V) och då X betecknar halogen eller åter- stoden av en reaktionsbenägen ester av en alkohol företrädesvis i närvaro av en minst ekvimolär mängd av en bas, som företrädesvis utgöres av alkalikarbonater och/eller alkalibikarbonater, t ex KZCO3 i ett lämpligt lösninsmedel, t ex dimetylformamid, dimetylsulfoxid och liknande. r Föreningar med formeln (II), kan också alternativt erhållas ur en förening med formeln (IX) 10 15 20 25 30 35 446 727 16 o _ ß-ö-o /®_~(R1)n (R) -ÛÛ ' 1 n f O viks (IX) vari R, R1, n, nl och R3 har angivna betydelser, genom uppvärmning vid temperaturer från ca l20°C till ca l80°C i lämpligt lösningsmedel, såsom hexametylen- fosfortriamid såsom beskrives i exempelvis Can. J.
Chem. 49, 914 (1971).
Föreningarna med formeln (III), vari Z beteck- nar :)CH2 ning av en förening med formeln (X) kan exempelvis framställas genom ringslut- -n1 o (RHÉE/ (x) no //\\ X 'o _ J-R3 vari R, R1, n, nl, R3 och X har de angivna betydel- serna, varvid man använder ungefär samma reaktions- betingelser som angivits ovan vad avser ringslutningen av en förening med formeln (V).
Föreningarna med formeln (III), vari Z betecknar :}C=O kan exempelvis erhållas genom att man bringar att reagera en förening med formeln (XI) 10 15 20 25 30 35 446 727 17 (n) O 1 H1 (Egg " u COOR a (XI) \CO0R a vari R, Rl, n och nl har angivna betydelser och var och en av grupperna Ra, som kan vara lika eller Olika, be- tecknar (Cl-C6)-alkyl, företrädesvis metyl eller etyl, med en amin med formeln R3-NH2, vari R3 har de angivna betydelserna. Reaktionen genomföres företrädesvis under tryck i ett lämpligt lösningsmedel, t ex en alifatisk (Cl-C6)-alkohol, t ex etylalkohol vid tempera- turer från ca 500 till ca l50°C. Om reaktionen genom- föres under reglerade temperatur- och tidsbetingelser och stökiometriska betingelser så erhålles en förening med formeln (XI). vari en av grupperna -COORa är ersatt av en grupp -CONHR3, ur vilken förening en förening med formeln (III) kan erhållas genom kokning i exempel- vis ättiksyra eller genom behandling med en stark bas, t ex NaH, i lämpligt lösningsmedel, t ex dimetyl- formamid eller dimetylsulfoxid. Föreningar (III) kan också erhållas ur de imider, som motsvarar amiderna med formeln (IX) enligt samma metod, som beskrivits ovan för framställningen av föreningar med formeln (II) ur föreningar (IX).
De föreningar med formeln (IV), vari en av grupper- na Rb och Rc betecknar väte och den andra betecknar -C§N, kan framställas på känt sätt, t ex genom att man bringar att reagera en förening med formeln (XII) 10 l5 20 25 30 35 446 727 18 \\ | (R ) Q / 1 H1 (mnÛ (XII) R20 CEN vari R2 betecknar väte, med ett (Cl-C6)-alkyl~halogen- acetat, t ex etylbromacetat, i närvaro av en bas, t ex ett alkalikarbonat eller -bikarbonat, t ex KZCO3 i ett vattenfritt lösningsmedel, t ex dimetylacetamid, dimetylformamid, dimetylsulfoxid och liknande vid temperaturer fràn exempelvis rumstemperatur till ca 80°C.
Föreningarna med formeln (IV), vari Rb och Rc tagna tillsammans bildar gruppen =CH-N02 kan erhållas på analogt sätt om man utgár frán en förening med formeln (XIII) o _ (121 )n1 (mrTÛ \ N02 _ 1:20 vari n, nl, R och Rl har angivna betydelser och R2 (XIII) betecknar en katjon, t ex en alkalikatjon, t ex natrium, genom reaktion med ett (Cl-C6)-alkylhalogenacetat, företrädesvis etylbromacetat vid temperaturer från ca 0°C till ca 50°C i ett vattenfritt lösningsmedel, sàsom tetrahydrofuran, dioxan eller något av de lös- ningsmedel, som tidigare nämnts.
Föreningarna med formeln (V) kan exempelvis fram- ställas ur föreningar med formeln (VI) såsom beskri- l3, 462 (1975) eller genom att man reducerar en förening med formeln (X) a ves exempelvis i Ind. J. Chem. 10 15 20 25 30 35 446 727 19 med de kända metoderna inom den organiska kemin, t ex med BH3 i kvävgasatmosfär vid en temperatur mellan ca -l0°C och ca 0°C i ett inert vattenfritt lösnings- medel, sásom tetrahydrofuran eller en alifatisk eter, t ex dietyleter. De föreningar med formeln (VI), vari R3 betecknar väte, kan framställas enligt de metoder, som tidigare angivits under punkten a). De föreningar med formeln (VI), vari R3 ej betecknar väte, kan er- hållas genom alkylering på känt sätt, t ex på det sätt, som beskrivits ovan beträffande alkylering av aminerna, föreningarna med formeln (VI), vari R3 be- tecknar väte eller genom reduktion av föreningarna med formeln (XIV) (R1)nl (R)n (XIV) _ N/Rß \R. 3 O=Û vari R, Rl, R3, n och nl har de ovan angivna betydel- serna, R'3 har oberoende samma betydelser som ovan angivits för R3 och R2 betecknar väte, enligt det förfarande som användes för reduktion av en förening med formeln (II).
Föreningarna med formeln (VII) är kända föreningar eller kan framställas pà känt sätt.
Föreningarna med formeln (VIII) kan exempelvis framställas genom att man behandlar ett reaktionsbenäget derivat av en förening med formeln (XV) 10 15 20 25 30 35 446 727 20 O *(121 k* (xv) (R)n 1220 coon vari R, Rl, n och nl har angivna betydelser och R2 betecknar väte, företrädesvis (Cl-C6)-alkylestern därav, med en förening med formeln HO-CH2-CH2-NHR3, vari R3 har angiven betydelse och att man om så önskas överför föreningen med formeln (VIII), vari X beteck- nar -OH, vilken förening erhålles på detta sätt, till motsvarande halogenid eller reaktionsbenägna ester på känt sätt.
Föreningarna med formeln (IX) kan framställas på känt sätt genom att man exempelvis behandlar en förening med formeln (XVI) no e -_-(R1)n1 0 (XVI) 0 r k/ll--RB vari R1, nl och R3 har angivna betydelser, med lämp- ligt fenylklorformiat i närvaro av bas, t ex pyridin, enligt standardmetoder.
Föreningarna med formeln (X) kan exempelvis erhål- las genom att man bringar att reagera en förening med formeln (VI) med en förening med formeln x-CH -c-Y' ö 2 vari X har angiven betydelse och Y' betecknar halogen, företrädesvis klor, enligt kända metoder, i exempelvis 10 15 20 25 30 35 446 727 21 ett organiskt eller vattenhaltigt organiskt lösnings- medel, t ex metylenklorid eller metylenklorid och vatten, i närvaro av en bas, t ex Na0H. Föreningarna med formeln (XI) kan framställas ur en förening med formeln (XV), vari R2 betecknar väte och karboxigrup- pen är förestrad såsom en (Cl-C6)-alkylester, genom behandling med ett (Cl-C6)-alkylhalogenacetat, före- trädesvis etylbromacetat, i närvaro av bas, t ex K2C03 eller Na2CO3 i lämpligt lösningsmedel, t ex dimetyl- formamid, pà känt sätt.
Föreningarna med formeln (XII), (XIII), (XIV), (XV) och (XVI) är kända föreningar eller kan de fram- ställas enligt kända metoder ur kända föreningar.
Särskilt kan en förening med formeln (XVI), vari RI betecknar väte och nl betecknar l, erhållas genom att man bringar att reagera det önskade morfo1in-3-on- -derivatet med bensaldehyd i närvaro av en stark bas, t ex butyllitium, i vattenfritt lösningsmedel, t ex tetrahydrofuran vid en temperatur mellan ca -70°C och ca -50°C. Pâ analogt sätt kan föreningar med formeln (XVI), vari Rl ej betecknar väte, erhållas.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är aktiva på centrala nervsystemet och är speciellt verk- samma såsom antidepressiva medel. Den antidepressiva aktiviteten utvärderades på möss baserat på förhindran- det av reserpinframkallad blefarospasm och hypotermi.
Reserpin administrerades endoperitonealt i en dos på 2,5 mg/kg och de prövade föreningarna administrerades oralt 30 min före administreringen av reserpin. Regi- streringen av ryckningarna i ögonlocken (bestämd med värden enligt den metod, som beskrives av Rubin B. et al i J. Pharmacol., 120, 125 (1957)) och mätning av kropps- temperaturen (med ett rektalt termoelement) togs l resp 4 h efter administreringen av reserpin. 446 727 22 Tabell 1 visar resultaten från reserpininducerat hypo- termitest för vissa föreningar enligt uppfinningen och för den kända föreningen Viloxazine TABELL 1 Förening R R1 R3 ED50mg/kg p.05 1 H H H 6,45 2 2-OCH3 H H 1,55 3 z-oczus H H 0,54 4 2-ocH3 3-c1 H 1, 27 5 2-ocH3 H -CH (CH3) 2 4,51 6 t 2-OCH3 H -CH2-CH=CH2 7,38 7 2-OCH3 H -CH2-CECH 5,18 11 z-oczns H -cflz-Q <1,2o 12 2-OCZHS H -CH2-CECH 1,2 13 z-oczus H -cH2-cH=cH2 2, 5 Viloxazine 9,87 23 446 727 Tabell 2 ger liknande informationer för reserpin-indu- cerat blefarospasm-test TABELL 2 Förening R R1 R3 Ebsomq/kg p.os 2 2-OCH3 H H 1,04 3 2-OC2H5 H H 0,56 4 2-OCH3 3-Cl H 0,93 11 z-oczas H -caz-Q 3,00 Viloxazine 4,73 I en annan aspekt av deras verkan som psykotropa läkemedel, särskilt som antidepressiva medel, uppvisar föreningarna enligt uppfinningen aktivitet vid inni- bering av serotonin (SHT) àterupptagning. Såsom känt är en viktig egenskap hos antidepressiva medel deras förmåga att blockera neurotransmittor-upptagning vid cerebralsynapser (IVERSEN, L,L, J. Pharm. Pharmacol. l1:42, 1965); pá basis av detta har en representa- tiv grupp av våra föreningar och den kända föreningen Viloxazine testats in vitro med radioaktivt märkta föreningar för bestämning av mängden monoamin-återupp- tagning i preparationer av rätt-cerebralsynaptosomer 446 727 24 Den experimentella metod som beskrivits av Snyder S.H. (J. Pharmacol. Exp. Ther., l6S:78, 1969) följdes: Tabell 3 visar de erhållna resultaten uttryckta som IC50 (50% upptagningsinhiberande koncentration) TABELL 3 f Förening R R R IC Molär koncentration - 1 3 50 3H - saw 2 2-ocH3 H H 3,10 X 1o'7 -6 3 2 oczns H H 1,07 X 10 4 z-ocn3 3-cl H 5,58 X 1o'7 O\ _8 8 3,4<< H H 8,25 x 10 / o 9 2-ocn3 2-cl H 3,07 X 1o-6 10 4-CF3 H H 1 X 1o'7 vilaxazme 8,2 x 1o'5 10 15 20 25 30 35 446 727 25 De i Tabellerna 1-3 uppräknade föreningarna är följande: n 2-(a-fenoxi-bensyl)-morfolin; 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin; 2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin; 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-3-klor-bensyl]-morfolin; K'4-isopropy1-[a-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin; 4-allyl-[a-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin; 4-propargyl-[a-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin; WQGUTvßUJNFI u.. .- 2-[Q-(3,4-metylendioxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin; 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-2-klor-bensyl]-morfolin; \D 10: 2-[a-(4-trifluormetyl-fenoxi)-bensyl]-morfolinz ll: 4-bensyl-[a-(2-etoxi-fenoxi)-bensyl]~morfolin; 12: 4-propargy1-[a-(2-etoxi-fenoxi)~bensy1]-morfolin; 13: 4-allyl-[a-(2-etoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin; Viloxazine: 2-[(2-etoxi-fenoxi)-metyl]-morfolin; Föreningarna enligt föreliggande uppfinning admi- nistreras företrädesvis oralt, men de kan också admi- nistreras på annat konventionellt sätt, t ex genom injektion eller rektalt.
Den dos av föreliggande föreningar, som lämpar sig för oral administrering till vuxna människor uppgår företrädesvis till 5-30 mg per dos 2-4 ggr dagligen.
De farmaceutiska kompositioner, som innehåller föreliggande föreningar, framställes enligt konven- tionella metoder med vanliga beståndsdelar. För oral administrering utgöres sålunda de farmaceutiska kompo- sitionerna, som innehåller föreliggande föreningar, företrädesvis av tabletter, piller eller kapslar, som innehåller den aktiva substansen tillsammans med späd- ningsmedel, såsom laktos, dextros, sackaros, mannitol, sorbitol, cellulosa, smörjmedel, t ex kiseldioxid, talk, stearinsyra, magnesium- eller kalciumstearat och/eller polyetylenglykoler. De kan även innehålla 446 727 10 15 20 25 30 35 26 bindemedel, såsom stärkelse, gelatin, metylcellulosa, gummi-arabikum, dragant, polyvinylpyrrolidon, spräng- medel, såsom stärkelser, algininsyra, alginater, skum- mande blandningar, färgämnen, sötningsmedel, vätmedel, såsom lecitin, polysorbater, laurylsulfater, och i allmänhet icke-toxiska och farmakologiskt inaktiva substanser, som användes i farmaceutiska beredningar.
De farmaceutiska beredningarna kan framställas på känt sätt exempelvis genom blandning, granulering, tablet- tering, överdragning med socker eller överdragning med film.
De övriga farmaceutiska beredningarna, som inne- håller föreningarna enligt uppfinningen kan också fram- ställas enligt kända metoder och de kan exempelvis utgöras av siraper eller droppar för oral administrering, sterila lösningar för injektion eller suppositorier.
I följande exempel avser THF, DMF, DMA, MCPBA och diglyme tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylacet- amid, m-klor-perbensoesyra resp dietylenglykoldimetyl- eter. Mycket breda smältpunktsintervall avser bland- ningar av diastereoisomerer. Följande exempel belyser men begränsar ej uppfinningen.
EXEMPEL 1 40 g etyl-2-hydroxi-3-fenyl-3-(2-nitro-fenoxi)- -propionat i l liter 95% etylalkohol och 250 ml 35 % metylamin uppvärmdes i ett medelst propp försett kärl vid 40-so°c 1 24 h. Det hela inaunstades till tørrhet i vakuum, togs upp i 200 ml absolut etylalkohol, in- dunstades åter till torrhet och återstoden kristalli- serades ur isopropanol. På detta sätt erhölls 36 g (94,2 %) N-metyl-2-hydroxi-3-fenyl-3-(2-nitro-fenoxi)- -propionamia, smp 162-163°c. 1 IR v max (nujol) 1640 cm- (CON) 3300 cm-l (0H~ brett band) 3400 cm_l (smalt, intensivt band). 10 15 20 25 30 35 446 727 27 EXEMPEL 2 66 g transetylglycidat och 48 g o-nitrofenol löstes i l liter absolut etylalkohol, vartill 36 g vattenfritt Na2C03 tillsatts. Det hela återloppskokades under om- röring i 48 h, ytterligare 24 g o-nitrofenol tillsattes och det hela återloppskokades i ytterligare 36 h, var- efter det indunstades till torrhet under vakuum, späddes med vatten och extraherades med etylacetat, som sedan tvättades med 2 N NaOH tills överskottet av fenol full- ständigt extraherats. Det hela tvättades sedan med vatten till neutralitet, torkades över Na2SO4 och indunstades till torrhet. Återstoden kristalliserades ur Et2O för bildning av 67 g (60 %) etyl-2-hydroxi-3-fenyl-3- -(2-nitro-fenoxi)-propionat, smp 129-l3lOC.
IR v max (nujol) 1525 cm_l (N02) 3300 cnfl (oH, brett band) 1740 cm'l (656).
På analogt sätt framställdes alla de 2-hydroxi- -propionater, som är användbara för syntes av de 2-hydroxi- -propionamider, som erhålles enligt exempel l (inklusive de diastereoisomerer, som erhålles utgående från cis- glycidaten).
EXEMPEL 3 2 g etyl-2-hydroxi-3-fenyl~3-(2-nitro-fenoxi)- -propionat löst i 30 ml vattenfri dimetylformamid för- sattes med CH3I (O,78 ml) vid 3°C, därefter tillsattes 50 % (0,3 9).
Det hela omrördes vid 3°C i l h och vid rumstemperatur i 1 h, med etyleter, som efter tvättning med NaCl-mättat i två portioner vid samma temperatur NaH varefter det hälldes i 300 ml vatten, extraherades vatten och torkning med natriumsulfat indunstades till torrhet under förminskat tryck. Man erhöll 2 g (96 %) etyl-2-metoxi-3~fenyl-3-(2-nitrofenoxi)-propionat såsom en olja. O . -1 4* IR v max (film) l740 cm (C-O) 1525 mfl (N02) NMR: ppm (CDCl3): 3,24 (3H) 10 15 20 25 30 35 446 727 28 På analogt sätt framställdes alla de 2-metoxi- -propionater, som är användbara för framställning av de 2-metoxi-propionamider, som erhålles enligt exempel l.
EXEMPEL 4 6,9 g etyl-3-fenyE3“(2fiütro-fenoxi)-2-metoxipropionat löst i 150 ml absolut etanol, hydrerades (5 % palladium- -kol) vid omgivande tryck och temperaturf Reaktionen var avslutad inom 30 min. Katalysatorn avfiltrerades och lösningsmedlet avlägsnades vid för- minskat tryck. Den kvarvarande oljan, som tagits upp i en liten mängd etanol, försattes med 4 ml 18 % HCl i etanol. Genom spädning med etyleter erhölls etyl-3-(2- -aminofenoxi)-3-fenyl-2-metoxi-propionathydroklorid.
IR v max (KBr) 2850 cm'l (Armflš) 1740 cm'l (díö) (DMS0-d6) 3H) NMR: 3,24 4,05 (q, ZH) 1,21 (t, 3H).
EXEMPEL 5 En lösning av 8 g etyl-3-(2-amino-fenoxi)-3-fenyl- HCl (ll,6 ml) försattes vid 4-5°c med vatten (30 m1) een en lösning av NaNo2 (l,73 g) löst i vatten (30 ml) tillsattes långsamt ppm (S. c -2~metoxi-propionat löst i 23 e droppvis alltjämt under kylning. Lösningen omrördes vid rumstemperatur i 30 min och uppvärmdes sedan vid SOOC i 15 min. Utvecklandet av N2 noterades. Efter extraktion med CH2Cl2 och lämplia tvättningar indunsta- des CH2Cl2 till torrhet, varvid man erhöll en olja, som separerades genom kolonnkromatografi, varvid man erhöll 4,0 g etyl-3-(2-hydroxi-fenoxi)-3-fenyl~2- -metoxi-propionat (SO %).
IR v (CHC13) 3500 cm'l (OH dimer ~ brett band) 1740 em'l (cšö).
EXEMPEL 6 En lösning av 9,5 g etyl-3-(2-hydroxi-fenoxi)- -3-fenyl-2-metoxi-propionat i 130 ml vattenfri dimetyl- 10 15 20 25 30 35 446 727 29 amid försattes med 4,8 ml vattenfritt kaliumkarbonat och därefter tillsattes droppvis under omröring 2,2 ml CH3I i 15 ml dimetylformamid. Efter 4,5 h hälldes bland- ningen i l liter vatten, sedan extraherades 2 ggr med etylacetat. Extrakten förenades, tvättades med vatten och torkades och koncentrerades sedan vid för- minskat tryck. Kromatografi på silikagel genomfördes, varvid man erhöll 8,6 g etyl-3~fenyl-3-(2-metoxi-fenoxi)- -2-metoxi-propionat.
Utbyte = 86,8 %. l IR v max (film) 2815 cm' 3 ao 1 (c-o). 1738 cm' EXEMPEL 7 En lösning av 2-[Er(2-metoxi-fenoxi)-4-klor-bensyl]- (ll,6 g) och trietylamin (3,5 g) i bensen (100 ml) försattes droppvis vid rumstemperatur under (5,5 g) i bensen (20 ml).
Umröringen fortsattes vid rumstemperatur i 20 h, bland- -morfolin l h med en lösning av CH3I ningen filtrerades och lösningsmedlet indunstades till torrhet, varvid man erhöll en olja, som separerades på silikagelkolonn, varvid man erhöll 4-metyl-2~[a- -(2-metoxi-fenoxi)-4-klor-bensyl]-morfolin (7 g, utbyte 57 %).
På analogt sätt framställdes följande 4-metyl- -morfolinderivat: 4-metyl-2-(u-fenoxi-bensyl)-morfolin, 4-metyl-25[ar(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin.HCl, smp 67-90 C, 4-metyl-2-[a-(3-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 4-metyl-2-[a-(4-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 4-metyl-2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-bensyl1-morfolin, IR cm_l, V 1,2-substituerad fenyl 750 cm_1 4-metyl-2-[a~(4-etoxi-fenoxi)~bensy1]-morfolin, 10 15 20 25 30 35 446 727 30 4-mety1-2-[a-(2-klor-fenoxi)-bensyl]-morfolin, IR (CHC13)~?N-CH3 2805 cm_l, 1'aromatisk eter 1250 cm_1, V monosubstituerad fenyl 695 cm_1 4-metyl-2-[a-(2-klor-fenoxi)-bensyl]~morfolin, 4-metyl-2-[ar(4-klor-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 4-metyl-2-[a-(4-trifluormetyl-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 4-metyl-2:[ar(3,4~metylendioxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 4-metyl-2-(affenoxi-2-metoxi-bensyl)-morfolin, 4-metyl-2-[ar(2-metoxi-fenoxi)-2-metoxi-bensyl]-morfolin, 4-metyl-2-[c-(2-etoxi-fenoxi)-2-metoxi-bensyl1-morfolin, 4-metyl-2-(a-fenoxi-4-etoxi-bensyl)-morfolin, 4-metyl-2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-4-etoxi-bensyl]-morfolin, 4-metyl-2-[ar(4-etoxi-fenoxi)-4-etoxi-bensyl]-morfolin, 4-mety1-2-[a-(4-trifluormetyl-fenoxi)-4-etoxi-bensylJ- -morfolin, 4-metyl-2-[af(4-klor-fenoxi)-4-etoxi-bensyl]-morfolin, 4-metyl-2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-4-etoxi-bensylI-morfolin, 4-metyl-2-[a-(4-metoxi-fenoxi)-4-etoxi-bensylJlmorfolin, 4-metyl-2-(a-fenoxi-2-klor-bensyl)-morfolin, 4-metyl-2-[ar(2-metoxi-fenoxi)-2-klor-bensyl]-morfolin, 4-metyl42-[af(2-etoxi-fenoxi)-2-klor-bensyl]-morfolin, 4-metyl-2-(a-fenoxi-3-klor-bensyl)-morfolin, 4-metyl-2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-3-klor-bensyl]-morfolin, IR (CHC13) « o-CH3 2840 cm'1, Q N-CH3 2805 cm"1, aroma- tiska etrar 1245 cm_1, V 1,2-substituerad fenyl 750 cm_ 4-metyl-2-[Q-(2-etoxi-fenoxi)-3-klor-bensyl]-morfolin, :R (cnc13) + N-cn3 2810 cm'1, 1 aromatiska etrar 1255 cm'1, V 1,2-substituerad fenyl 745 cm'1 l 446 727 31 4-metyl-2-(arfenoxi-4-klor-bensyl)-morfolin, 4-metyl-2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-4-klor-bensyl]-merfolin, 4-metyl-2-[a-(4-etoxi-fenoxi)-4-klor-bensyl]-morfolin, 4-metyl-2-[a-(4-metoxi-fenoxi)-4-klor-bensyl]-morfolin, 4-metyl-2-[a-(4-klor-fenoxi)-4-klor-bensyl]-morfolin, 4-metyl-2-(arfenoxi~4-trifluormetyl-bensyl)-morfolin, 4-metyl-2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-4-trifluormetyl-bensyl]- -morfolin, 4-metyl-2-[a-(4-metoxi-fenoxi)-4-trifluormetyl-bensyl]- -morfolin, 4-metyl-2~[a-(2-etoxi-fenoxi)-4-trifluormetyl-bensylJ- -morfolin, 4-metyl-2-[a-(4-etoxi-fenoxi)-4-trifluormetyl-bensyl]- -morfolin, 4-metyl-2-[a-(4-klor-fenoxi)~4-tpifluormetyl-bensyl]- -morfolin, 4-metyl-2-(u-fenoxi-3,4~diklor-bensyl)-morfolin, 4-metyl-2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-3,4-diklor-bensyl]-morfolin, 4-metyl-2-[a-(2~etoxi-fenoxi)-3,4-diklor-bensyl]-morfolin. 4-a1lyl~2-[u-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfclin, 20 D 4-propargyl-2-[u-(2-metoxi~fenoxi)-bensyl]-morfolin, ng° 4-bensyl-2-[a-(2~etoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 20 D 4-al1yl-2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-bensyl]~morfolin, 20 D 4-prøpargyl-2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, n l,5635: en diastereoisomer; 1,5728: en diastereoisomer; n l,5763: en diastereoisomer; n 1,5552: en diastereoisomer; och n 1,564l: en diastereoisomer.
D 10 15 20 25 30 35 446 727 32 EXEMPEL 8 En lösning av 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)~4-klor-bensyl]- -morfolin (7,35 g) i CHCl3 (50 ml) försattes med 2N NaOH (l8,2 ml). Blandningen kyldes till OOC och etylklor- formiat (3,5 ml) tillsattes droppvis under 30 min.
Omröring och kylning vid OOC upprätthölls under l h.
Den organiska fasen avskildes, tvättades med vatten och torkades över vattenfri CaCl2. Indunstningen till torrhet av lösningsmedlet gav en färglös olja, som löstes i dietyleter (100 ml) och vid rumstemperatur tillsattes till en suspension av LiAlH4 (2,5 g) i vattenfri dietyleter (200 ml). Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 20 h. Vatten (2,5 ml), 15 %NhOH Q,5nfl) Och Vatten (7,5 ml) tillsattes.Efter filtrering avskildes eterskiktet och vattenfasen extraherades med dietyleter.
De förenade organiska faserna tvättades med vatten och torkades över vattenfritt Na2S04. Efter indunstning till torrhet av lösningsmedlet erhölls 4-metyl-2-[af -(2-metoxi-fenoxi)-4-klor-bensyl]-morfolin såsom en olja (6,25 g, utbyte 82 %).
På analogt sätt framställdes alla 4-metyl-morfolin- derivaten enligt exempel 7.
EXEMPEL 9 En väl omrörd blandning av 2-[dr(2-metoxi-fenoxi)- -2-klor-bensyl]~morfolin (2 g) i isättiksyra (5,2 ml), aceton (12 ml) och vatten (8 ml) försattes med NaBH4 (6,024 g) under l h varvid temperaturen hölls nära O°C.
Därefter tillsattes mera aceton (12 ml) och NaBH4 (3 g).
Temperaturen fick stiga till rumstemperatur och efter 30 h hälldes reaktionsblandningen i en lösning av NaHCO3 i vatten, varefter man extraherade med dietyleter.
Eterextrakten tvättades med vatten, torkades över Na2SO4 och indunstades till torrhet, varvid man erhöll 4-iso- propyl-2-[or(2-metoxi-fenoxi)-2-klor-bensyl]-morfolin (Las g, utbyte 82,3 %) . Hcl, amp 2oo-24o°c.
På analogt sätt framställdes följande 4-isopropyl- -morfolinderivat: ' 10 15 20 25 30 446 727 33 4-isopropyl-2-(a-fenoxi-bensyl)-morfolin, 4-isopropyl-2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin.HCl, smp 19e-2o3°c, 4-isopropyl-2-[a-(3-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 4-isopropyl-2-[Q-(4-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 4-isopropyl-2-[u-(2-etoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 4-isopropyl-2-[ur(4-etoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 4-isopropyl-2-[a-(2-klor-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 4-isopropyl-2-[a-(4-klor-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 4-isopropyl-2-[a-(4-trifluormetyl-fenoxi)-bensyl]- -morfolin, 4-isopropyl-2-[a-(3,4-metylendioxi-fenoxi)-bensyl]- -morfolin, 4-isopropyl-2-(Q-fenoxi-2-metoxi-bensyl)-morfolin, 4-isopropyl-2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-2-metoxi-bensylJ- -morfolin, 4~isopropyl-2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-2-metoxi-bensyl]- -morfolin, 4-isopropyl-2-(a-fenoxi-4-etoxi-bensyl)-morfolin, 4-isopropyl-2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-4-etoxi-bensyl]- -morfolin, 4-isopropyl-2-[af(4-etoxi-fenoxi)-4-etoxi-bensyl]- -morfolin, 4-isopropyl-2-[a-(4-trifluormetyl-fenoxi)-4-etoxi-bensyl]- -morfolin, 4-isopropyl-2-[a-(4-klor-fenoxi)-4-etoxi-bensyl]-morfolin, 4-isopropyl-2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-4-etoxi-bensyl]- -morfolin, 4-isopropyl-2-[a-(4~metoxi-fenoxi)-4-etoxi-bensyl]- -morfolin, 4-isopropyl-2-(arfenoxi-2~klor-bensyl)-morfolin, 4-isopropyl-2-[ar(2-etoxi-fenoxi)-2-klor-bensylJ-morfolin, 4-isopropyl-2-(arfenoxi-3-klor-bensyl)-morfolin, 10 15 20 25 446 727 34 4-isopropyl-2-[ar(2-metoxi-fenoxi)-3-klor-bensyl]- -morfolin, 4-isopropyl-2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-3-klor-bensyl]- -morfolin, 4-isopropyl-2-(crfenoxi-4-klor-bensyl)-morfolin, 4-isopropyl-2-[ar(2-etoxi-fenoxi)-4-klor-bensyl]- -morfolin, 4-isopropyl-2-[ar(4-etoxi-fenoxi)-4~klor-bensyl}morfolin, 4-isopropyl-2-[Q-(2-metoxi-fenoxi)-4-klor-bensyl]- -morfolin, 4-isopropyl-2-[af(4-metoxi-fenoxi)-4-klor-bensyl]- -morfolin, 4-isopropyl-2-[ar(4-klor-fenoxi)-4-klor-bensyl]-morfolin, 4-isopropyl-2-(orfenoxi-4-trifluormetyl-bensyl)-morfolin, 4-isopropyl-2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-4-trifluormetyl- -bensyl]-morfolin, 4-isopropyl-2-[a-(4-metoxi-fenoxi)-4-trifluormetyl- -bensyl]-morfolin, 4-isopropy1-2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-4-trifluormetyl-bensyl]- -morfolin, 4-isopropyl-2-[a-(4-etoxi-fenoxi)-4-trifluormetyl-bensyl]- -morfolin, 4-isopropyl-2-[ar(4-klør-fenoxi)-4-trifluormetyl-bensyl]- -morfolin, 4-isopropyl-2-(affenoxi-3,4-diklor-bensyl)-morfolin, 4-isopropyl-2-[af(2-metoxi-fenoxi)-3,4-diklor-bensyl]- ~morfolin, 4-isopropyl~2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-3,4-diklor-bensyl]- -morfolin. lO 15 20 25 30 35 446 727 35 EXEMPEL 10 33 g 2-[ar(2~nitro-fenoxi)-bensyl]-morfolin-3-on löst i 60 ml vattenfri THF försattes droppvis under omröring med 16,7 ml av en 0,9 M lösning av BH3 i THF.
Det hela uppvärmdes till återloppskokning i 3 h och man tillsatte droppvis i kyla (O-SOC) 3 ml metanol och sedan 3 ml 23 % HCl. Lösningsmedlet avlägsnades under förminskat tryck. Återstoden späddes med H20, gjordes alkalisk och extraherades med kloroform. De organiska extrakten tvättades till neutralitet, torkades och in- dunstades till torrhet, varvid man erhöll 28,6 g 2-[a-(2-nitrofenoxi)-bensyl]-morfolin. Utbyte 94 %.
IR v max (cHc13> 3320 cm"l (N-H) 1525 cm'l (noz).
På analogt sätt framställdes följande föreningar: 2-(a-fenoxi-bensyl)-morfolin . HCl, smp l99-2O2OC, 2¿[a-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin HCl, smp 140-17o°c, 2-[Q-(3-metoxi-fenoxi)~bensy1]-morfolin, nD 1,5762, -HCl, smp 58-64°C; 2-[d-(4-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 2-[d-(2~etoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, en diasteåeoisomer, vilken erhölls som hydroklorid, smp 170-l C, 2-[a-(4-etoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin, 2-[a-(2-klor-fenoxi)-bensyl]-morfolin.HCl, smp 75-97°C 2-[u-(4-klor-fenoxi)-bensyl]-morfolin.HC1, smp 188-l95°C; 2-[a-(4-trifluormetyl-fenoxi)~bensyl]-morfolin, smp 73-78°C, för blandning av diastereoisomerer, smp 89~9l°C för ren (RS,RS)~diastereoisomer och smp 77-80°C för ren (RS,SR)-diastereoisomer; 446 727 10 15 20 25 30 35 36 2-[af(3,4-metylendioxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin . HCl, Smp az-13o°c, 2-(affenoxi-2-metoxi-bensyl)-morfolin, 2-[af(2-metoxi-fenoxi)-2-metoxi-bensylJ-m0rf0liH, nD l,5672, 2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-2-metoxi-bensylI-morfolin, 2-(arfenoxi-4-etoxi-bensyl)-morfolin, 2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-4-etoxi-bensylI-morfolin, 2-[ar(4-etoxi-fenoxi)-4-etoxi-bensyl]-morfolin, 2-[a-(4-trifluormetyl-fenoxi)-4-etoxi-bensyl]-morfolin, 2-[af(4-klor-fenoxi)-4-etoxi-bensyl]-morfolin, 2-[af(2-metoxi-fenoxi)-4-etoxi-bensyl]-morfolin, 2-[ar(4-metoxi-fenoxi)-4-etoxi-bensyl]-morfolin, 2-(a-fenoxi-2-klor-bensyl)-morfolin, 2-[a-(2-meåoxi-fenoxi)-2~klor-bensyl]-morfolin, smp 80-102 c, 2-[cr(2-etoxi-fenoxfl)-2-klor-bensyl]-morfolin, 2-(affenoxi-3-klor-bensyl)-morfolin, 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)~3-klor-bensyl]-morfo1in.HCl, smp 155-160°C; 2-[a-(2-etoxi-fenoxi)~3-k1or~bensyl]-morfolin.HC1, smp 147-l58°C; 2-(urfenoxi~4-klor-bensyl)-morfolin, 2-[af(2-etoxi-fenoxi)-4-klor-bensyl]-morfolin, 2-[a-(4-etoxi-fenoxi)-4-klor-bensyl]-morfolin, 2-fa-(2-metoxi-fenoxi)-4-klor-bensyl]-morfolin.HCl Smp l75~200°C 10 15 20 25 30 35 446 727 37 2-[af(4-metoxi-fenoxi)-4~ylor-bensyl]-morfolin, 2-[a-(4-klor-fenoxi)-4-klor-bensyl1-morfolin, 2-(a-fenoxi-4-trifluormetyl-bensyl)-morfolin, 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-4-trifluormetyl-bensyl1-morfolin, 2-[a-(4-metoxi-fenoxi)-4-trifluormetyl-bensyl]-m0rfOliHf 2-[of(2-etoxi-fenoxi)-4-trifluormetyl-bensyl]~morfolin, 2-[cr(4-etoxi-fenoxi)-4-trifluormetyl-bensyl1-morfolinf 2-[d-(4-klor~fenoxi)-4-trifluormetyl-bensyl1-morfolin, 2-(a-fenoxi-3,4-diklor-bensyl)~morfolin, 2-[d-(2-metoxi-fenoxi)~3,4-diklor-bensyl]~morfolin, 2-{a-(2~etoxi-fenoxi)-3,4-diklor~bensyl]-morfolin, liksom alla de föreningar, som nämnts i exemplen 7 och 9.
EXEMPEL 1 1 En lösning av 4,24 g N-(2-mesyloxietyl)-3-fenyl- -2-hydroxi-3-(2-nitro-fenoxi)-propionamid i l50 ml DMF försattes med 1,38 g kalinmkarbonat. Öen omrörda bland- ningen uppvärmdes vid 50°C i 5 h och hälldes sedan i vatten och extraherades med etylacetat. De avvattnade organiska extrakten indunstades till torrhet och åter- stoden kromatograferades på silikagel, varvid man erhöll 1,27 g 2-[dr(2-nitro-fenoxi)-bensyl]-morfolin- -3-on. Utbyte 38,6 %.
IR v max (nujol) 3450 cm- 1e7o cm' 1525 cm' (N02).
På analogt sätt framställdes de morfolin-3-on- l l l (NH) derivat, som är användbara för framställning av de föreningar, som nämnes i exemplen 7, 9 Och 10.
EXEMPEL 12 5,2 g N-(2-hydroxi-etyl)-3-fenyl-2-hydroxi~3-(2- -nitro-fenoxi)-propionamid löst i 200 ml vattenfri THF försattes med 2,4 ml trietylamin. Lösningen kyldes 446 727 10 15 20 25 30 35 38 till -lO°C och man tillsatte långsamt droppvis och under omröring en lösning av 1,83 g mesylklorid i 30 ml THF. Efter 45 min vid -l0°C fick temperaturen stiga till rumstemperatur. Lösningen koncentrerades till liten volym vid förminskat tryck. Återstoden hälldes i vatten. Blandningen extraherades med kloro- form, extrakten tvättades till neutralitet med vatten och torkades sedan över natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades vid förminskat tryck och återstoden kristal- liserades ur 95 % etanol varvid man erhöll 4,86 g N-(2-mesyloxi-etyl)-3-fenyl-2-hydroxi-3-(2-nitrofenoxi)- -propionamid, smp l22-l25°C (utbyte 76,5 %L (OH- brett band) (NH) (CONH) (N02) IR v max (KBr) 3500 cm _ 3450 cms 1650 cm l525 cm 1350 cm (S02) 1180 cm (S02) På analogt sätt framställdes de N-(2-mesyloxi-etyl)- -propionamider, som är användbara för framställning av de föreningar, som nämnes i exempel ll.
ExEz-:PEL 1_3 3 g etyl-3-fenyl-2-hydroxi-3-(2-nitrofenoxi)- -propionat återloppskokades med 5,4 ml etanolamin i 50 ml vattenfri etanol under 20 h. Lösningsmedlet avlägsnades under förminskat tryck, återstoden togs upp med vatten och fast material uppsamlades genom filtrering. Efter kristallisation över etylacetat erhölls 1,8 g N-(2- -hydroxietyl)-3-fenyl-2-hydroxi-3-(2-nitrofenoxi)- -propionamid, smp 166-l88°C. Utbyte 58 %.
IR v max (nujol) 3400 cm-1 (OH, NH - brett band) 1650 cm'l (Conn) 1525 cm'l (N02).
Pâ analogt sätt framställdes de N-(2-hydroxi-etyl)- -propionamider, som är användbara för framställning av de föreningar, som nämnes i exempel 12. 10 15 20 25 30 35 446 727 39 EXEMPEL 14 En blandning av 0,9 g 2-(a-fenoxi-karbonyloxi- -bensyl)-morfolin-3-on i 2,5 ml HMPT uppvärmdes till l40°C. Efter l h var reaktionen avslutad. Det hela späddes med vatten och extraherades med etylacetat.
De organiska extrakten tvättades med vatten, torkades över Na2SO4, filtrerades och koncentrerades till torrhet, varvid man erhöll 2(Q-fenoxi-bensyl)~mOrfOlin*3'0n- På liknande sätt framställdes alla de morfolin-3-on- -derivat, som är nödvändiga för framställning enligt exempel 10.
EXEMPEL 15 0,6 g 2-(a-hydroxi-bensyl)-morfolin-3-on löst i 5 ml vattenfri pyridin försattes droppvis vid OOC med 0,5 g fenylklorformiat. Det hela omrördes vid rumstemperatur i 12 h. Man tillsatte 30 ml CH2Cl2, man tvättade med 5 % HCl och sedan med 5 % Den organiska fasen torkades över Na2SO4. Det hela fil- NaOH och slutligen med vatten. trerades och indunstades till torrhet, varvid man erhöll 2-ía-fenoxi-karbonyloxi-bensyl)-morfolin-3-on. Utbyte 95 %.
Pâ liknande sätt framställdes alla de analoga mellan- produkter, som är användbara såsom utgângsmaterial för framställningen av föreningarna enligt exempel 14- EXEMPEL 16 I kvävgasatmosfär och i en vattenfri anordning om- rördes en blandning av 2,02 g morfolin-3-on i 60 ml vattenfri THF. Man tillsatte droppvis och vid rums- temperatur 26,7 ml 15 % butyllitium i hexan under 45 min.
Efter 2,5 h omröring vid rumstemperatur kyldes det hela till -62°C och en lösning av 2,02 ml nydestillerad bens- aldehyd i lO ml vattenfri THF Blandningen hölls vid -62°C i stiga till rumstemperatur och tillsattes under 45 min. 3 h, temperaturen fick denna temperatur upprätt- Litet vatten tillsattes torrhet. Återstoden togs hölls under ytterligare 16 h. och det hela indunstades till upp med en utspädd lösning av NaHCO3, extraherades med 10 15 20 25 30 35 446 727 40 etylacetat och tvättades med H20. Lösningen torkades över Na2SO4, filtrerades och indunstades till torrhet.
Den fasta återstoden maldes med 40 ml etyleter och filtrerades, varvid man erhöll 2,4 g 2-(a-hydroxi-bensyl)- -morfolin-3-on, som kristalliserades ur etylacetat, smp iso-14o°c. utbyte 58,0 %. ' IR v max (CHCl3) 3400 cm_l (OH ~ brett band) 33oo-32oo cm"l (NH) 1660 cm'l (co).
Pâ analogt sätt framställdes alla de mellanprodukter, som är användbara såsom utgångsmaterial för framställning av föreningar enligt exempel 15.
EXEMPEL 17 Till en lösning av 12,3 g 2-[a-(2-nitro-fenoxi)- -bensyl]-4-metyl-morfolin-5-on i 350 ml vattenfri THF sattes långsamt och droppvis 77 ml av en molär lösning av BH3 i THF. Efter tillsatsen återloppskokades bland- ningen i 6 h. Överskottet av BH3 eliminerades med MeOH vid rumstemperatur och man tillsatte sedan droppvis till 23 % Det hela koncentrerades till reaktionsblandningen 50 ml HCl och omrörningen- genomfördes i l h vid 60°C. ringa volym och återstoden späddes med vatten, varefter det hela gjordes alkaliskt med CH2Cl2. Efter normal bearbetning och kristallisation ur isopropyleter erhölls 2-[a-(2-nitro-fenoxi)-bensyl]- -4-metyl-morfolin, smp 78-e1°c (8,1 g, ss %).
IR v max (cHc13) 1525 cm'l (N02) NMR: ppm (CDCI3) 5,3 (d, H bensylisk) 7,4-6,8 (s, 2,27 (s, CH3).
Pâ analogt sätt reducerades de morfolin-5-on-derivat, med NaOH och man extraherade 9H aromatisk) som erhållits i exemplen 20, 21, 22 och alla de morfolin- -5-on-derivat, som motsvarar föreningarna i exemplen 7, 9 och 10 0 till motsvarande morfoliner. 10 15 20 25 30 35 446 727 41 EXEMPEL 1 8 24,7 g N-kloracetyl-N-metyl-2-hydroxi-3-fenyl-3- -(2-nitro~fenoxi)-propylamin löst i 300 ml vattenfri DMF försattes med 3,5 g 50 % NaH i mineralolja. Reak- tionsblandningen värmdes vid 50°C i 3 h under omröring och fick sedan stå i l6 h, varefter den hälldes i 2 liter vatten. En brun fast substans avskildes och filtrerades och renades genom blandning med kokande 95 % etanol.
Man erhöll 18 g (utbyte 80 %) 2-[a-(2-nitro-fenoxi)- -bensyl1-4-metyl-morfolin-5-on, smp 192-l95OC. l IR v max (nujol) 1660 cm- (CON) 1525 cm"1 (N02).
De morfolin-5-on-derivat, som motsvarar föreningarna i exemplen 7, 9 och 10, framställdes på liknande sätt.
EXED-IPEL l 9 55 g N-metyl-2-hydroxi-3-fenyl-3-(2-nitro-fenoxi)- -propylaminhydroklorid löst i 770 ml destillerat vatten försattes med 185 ml ZN NaOH och 200 ml CH2Cl2 vid rums- temperatur. Vid OOC tillsattes droppvis till blandningen l6,7 ml kloracetylklorid löst i 350 ml vattenfri CH2Cl2.
Lösningen omrördes vid rumstemperatur i 3 h. Den orga- niska fasen avskildes och tvättades med en vattenhaltig lösning av bikarbonat och sedan med en mättad lösning av NaCl, varefter den torkades och indunstades till torrhet. Man erhöll 60 g (utbyte 97 %) N-kloracetyl-N- -metyl-3-fenyl-2-hydroxi-3-(2-nitro-fenoxi)-propylamin.
IR v max (cHc13) ssoo cm"l (on - brett band) 1640 cm"l (con) 1525 cm"l (N02).
De analoga mellanprodukterna, som är användbara för framställningen av morfolin-5-on-derivaten enligt exempel 13 framställdes på liknande sätt.
EXEMPEL 20 En lösning av 7 g 2-[d-(2-nitro-fenoxi)-bensyl]- -4-metyl-morfolin-5-on i 200 ml DMF försattes med 5 % palladium-kol (0,7 g) och blandningen hydrerades vid 10 15 20 25 30 35 446 727 42 3,5 atm i 0,5 h. Katalysatorn frânfiltrerades, lösningen hälldes i vatten och extraherades sedan med etylacetat.
Efter överföring till anhydrid och indunstning till torrhet av lösningsmedlet gav kristallisation ur etyleter 2-[a-(2-amino-fenoxi)-bensyl]-4-metyl-morfolin-5-on, smp 167-17o°c (5,3 g, 75,2 %).
IR v (nujol) 33oo cm'l (NH2) 1660 cm'l (coN>.
EXEMPEL 21 10 g 2-[af(2-amino-fenoxi)-bensyl]-4-metyl-morfolin- -5-om löstes vid o°c ur 32 m1 35 % n2so4. vid denna tem- peratur tillsattes långsamt 2,76 g NaNO2 löst i 40 ml H20 och blandningen hölls under omröring i kyla under 20 min. Därefter tillsattes 120 g Cu(NO3)2 löst i 1000 m1 H20 och 4,2 g cuzo alltjämt vid o°c. Efter s min extraherades i kyla med etylacetat. Den organiska fasen tvättades till neutralitet med en mättad vattenlösning av NaCl, torkades med natriumsulfat och indunstades till torrhet. Man erhöll en gul olja, som avskildes med kolonnkromatografi på silikagel (fas: etylacetat/cyklo- hexan 2:l). Man erhöll 6 g (utbyte 60 %) 2-[a-(2-hydroxi- -fenoxi)-bensyl]-4-metyl-morfolin-5-on.
IR v max (cHc13) ssoo cm"l (on) 1660 cm"1 (con).
EXEMPEL 22 En lösning av l0 g 2-[ar(2-hydroxi-fenoxi)-bensyl]- -4-metyl-morfolin-5-on i 150 ml vattenfri DMF försattes med 4,8 g kaliumkarbonat och sedan tillsatte man droppvis under omröring 2,6 ml brometan i 20 ml DMF. Blandningen uppvärmdes i 4 h vid 60°C under omröring. Blandningen hälldes i 1,5 liter vatten och extraherades med etyl- acetat. De organiska extrakten tvättades med H20, tor- kades över Na2S04 och koncentrerades under förminskat tryck. Man erhöll 8,49 g (utbyte 78 %) 2-[a-(2-etoxi- -fenoxi)-bensyl]-4-metyl-morfolin-5-on.
IR v max (nujol) 1660 cm_l (CON). 10 15 20 25 30 35 446 727 43 EXEHPEL 23 En lösning av 6,8 g 2-[d-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]- -4-metyl-morfolin-3,5-dion i 40 ml vattenfri tetrahydro- furan tillsattes droppvis under omröring till en sus- pension av litiumaluminiumhydrid (1,9 g) i 35 ml THF.
Blandningen återloppskokades under omröring i 6 h.
Man tillsatte droppvis 4,1 ml 23 % HCl vid O-SOC och det hela omrördes vid rumstemperatur i 2 h. Det sus- penderade fasta materialet filtrerades och tvättades flera gånger med THF. De förenade filtraten indunsta- des till torrhet under förminskat tryck. Återstoden togs upp med etyleter och 4 ml 18 % metanolisk HCl tillsattes. Den amorfa hydrokloriden föll ut och tvätta- des flera gånger med nyberedd etyleter. Vid filtrering erhölls 5,8 g 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-4-metyl- -morfolinhydroklorid, smp 67-90°C. Utbyte 84 %.
(Kax) zvoo cm'l 2815 cm'l Alla de föreningar, som nämnes i exemplen 7, 9 IR V maX och 10 utom de som innehåller klor framställes på lik- nande sätt. Samma reaktion, som beskrives i exempel 23, genomfördes med diboran med metoden enligt exempel 10.
Pâ detta sätt framställdes alla de föreningar, som nämnts i exemplen 7, 9 0Ch 10- EXEHPEL 24 4 g etyl-2-etoxikarbonylmetyloxi-3~fenyl-3-(2- -metoxifenoxi)-propionat löst i 30 ml etanol uppvärmdes 1 autoklav vid 15o°c 1 zo min med 20 m1 lo % etanolisk lösning av metylamin. Kylning fick äga rum och lösnings- medlet avlägsnades under förminskat tryck. Återstoden kristalliserades ur etanol, varvid man erhöll 2,26 g 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-4-metyl-morfolin-3,5-dion.
Utbyte 64 %.
IR v max (CHCl3) l68O cm- l625 cm l l (CONCO) (CONCO). 10 15 20 25 30 35 446 727 44 På analogt sätt framställdes de morfolin-3,5-dion- -derivat, som är använda såsom mellanprodukter för fram- ställningen av föreningarna enligt exempel 23.
EXEMPEL 2 5 En lösning av 3,85 g etyl-2-hydroxi-3-fenyl-3-(2- 7-metoxi-fenoxi)-propionat i 35 ml DMF uppvärmdes vid 60°C under omröring i 60 h med 5,34 ml etylbromacetat och 3,32 g vattenfritt kaliumkarbonat. Blandningen hälldes sedan i vatten, extraherades med etylacetat och de organiska extrakten tvättades till neutralitet med H20, torkades, koncentrerades under förminskat tryck och återstoden kromatograferades på silikagel (fas: etylacetat/cyklohexan l/l), varvid man erhöll 3,35 g etyl-2-(etoxikarbonyl-metyloxi)-3-fenyl-3-(2- -metoxi-fenoxi)-propionat. Utbyte 67 %.
IR v max (film) 1815 cm'1 1740 cm'l (cfå.
Pâ liknande sätt framställdes de analoga mellan- produkterna, som är användbara för framställning av föreningarna enligt exempel 24.
Exm-IPEL 2_6 3,55 g 2-etoxikarbonyl-metyloxi-3-fenyl-3-(2-metoxi- -fenoxi)-propionitril löst i 40 ml vattenfri THF och kyld till lO°C i kvävgasatmosfär försattes långsamt och droppvis samt under omröring med 15 ml av en molär lösning av diboran i teterahydrofuran. Blandningen omrördes sedan vid rumstemperatur i 16 h, kyldes och bringades försiktigt sönderfalla med 3 % HCl. THF för- ångades och återstoden renades genom att det löstes i 3 % HCl, det hela gjordes alkaliskt med natriumväte- karbonat och man extraherade med etyleter.
Det hela indunstades till torrhet, varvid man erhöll 2,8 g av en olja, som löstes i 30 ml vattenfri THF. Den erhållna lösningen återloppskokades i 4 h.
Efter kylning till lOoC tillsatte man droppvis ll,7 ml av en molär lösning av diboran i THF. Det hela omrördes 10 15 20 25 30 35 446 727 45 vid rumstemperatur i 16 h. Reaktionsblandningen bringa- des försiktigt sönderfalla med 3 % HCl. THF avlägsnades under vakuum vid rumstemperatur och den sura vatten- haltiga lösningen tvättades l gång med etyleter, gjordes alkalisk med NaHCO3 och återextraherades med etyleter.
Den organiska fasen tvättades med H20, torkades över NaSO4 och återstoden överfördes till hydrokloriden, som kristalliserades ur isopropanol och en liten mängd etyleter. Han erhöll 2,2 g 2-[Q-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]- -morfolinhydroklorid, smp 140-l70oC (utbyte 84,3 %) såsom en blandning av diastereoisomerer i det ungefär- liga förhållandet lzl. Blandningen separerades med kolonnkromatografi på silikagel (fas: CHCI3/CH3OH/HCOOH - l60/30/20), varvid man erhöll två distinkta diastereo- isomerer med smältpunkterna 211-2l4°C (diastereoisomerer med Rf>), respektive 175-l78°C (diastereoisomer med Rf<).
På analogt sätt framställdes alla de morfoliner, som är osubstituerade i 4-ställning och som nämnts i exempel 10, EXEMPEL 27 2,69 g 2-hydroxi-3-fenyl-3-(2-metoxi-fenoxi)- -propionitril i 25 ml vattenfri DMA omrördes med 6,68 g etylbromacetat i närvaro av 2,76 g vattenfritt kalium- karbonat. Blandningen uppvärmdes vid SOOC i 16 h, hälldes i vatten och extraherades med etylacetat. Den organiska fasen tvättades med vatten, torkades över Na2SO4 och koncentrerades till torrhet, varvid man erhöll 3,55 g 2-etoxikarbonylmetyloxi-3-fenyl-3-(2-metoxi-fenoxi)- -propionitril (olja) (utbyte 100 %), som användes som sådan för den reaktion, som beskrivits i föregående exempel.
Pâ analogt sätt framställdes de 2-etoxikarbonyl- metyloxipropionitriler, som är användbara såsom mellan- produkter för syntesen av föreningarna enligt exempel 26. 10 15 20 25 30 35 446 727 46 EXEMPEL 28 3,87 g 2-etoxikarbonylmetyloxi-3-fenyl-3-(2-metoxi- -fenoxikíånitro-pnqeni 40 ml vattenfri THF försattes mycket långsamt vid ungefär 30°C med en lösning av 1,7 g LiAlH4 i 35 ml vattenfri THF under omröring under appro- ximativt 2 h. Efter tillsatsen återloppskokades bland- ningen i 2 n, den kyldes och behandlades med vatten och sedan med 15 % soda och sedan åter med vatten.
Efter filtrering tvättades det fasta materialet med THF och det organiska lösningsmedlet förångades. En rening - HC1 (3 %), NaOH (20 %) - gjordes därefter, varvid man använde etyleter som lösningsmedel. Den kvarvarande oljan från koncentrationen överfördes till hydroklorid, som kristalliserades 3 ggr ur isopropanol plus en liten mängd etyleter, varvid man erhöll 2-[d- -(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]~morfolin-hydroklorid (1,6 g), smp 140-l70°C (utbyte 47,8 %) såsom en blandning av diastereoisomererna i det ungefärliga förhållandet lzl.
Medelst kromatografi såsom beskrivits i exempel 42 erhölls två distinkta diastereoisomerer med smält- punkterna 2ll-2l4°C respektive 175-17800.
Pâ analogt sätt framställdes alla de morfoliner, som är osubstituerade i 4-ställning och som nämnes i exempel 10 utom de föreningar, som innehåller klor.
EXEI-ÉPEL 2 9 3,23 g av natriumsaltet av 2~hydroxi-3-fenyl~3- -(2-metoxi-fenoxi)-l-nitropropen löst i 50 ml vattenfri THF försattes vid OOC med 16,7 g etylbromacetat. Efter 2 h vid OOC omrördes blandningen vid rumstemperatur i 48 h. Blandningen hälldes i vatten och extraherades med etylacetat. De organiska extrakten tvättades med vatten, torkades över Na2SO4 och koncentrerades till torrhet. Ãterstoden separerades med kolonnkromatografi på silika- gel (rörlig fas: etylacetat/cyklohexan l/l), varvid man erhöll 2,70 g 2~etoxikarbonylmetyloxi-3-fenyl-3-(2-metoxi- -fenoxi)~l-nitropropen (olja). Utbyte 70 %. 10 15 20 25 30 35 446 727 47 På analogt sätt framställdes alla de nitropropen- derivat, som är användbara såsom mellanprodukter för framställning av föreningarna enligt exempel 23- EXEI-IPEL 30 3,35 g N-(2-klor-etyl)-2-hydroxi-3-fenyl-3-(2-metoxi- -fenoxi)-propylamin löstes i 40 ml vattenfri THF vid -lO°C. Vid denna temperatur tillsatte man långsamt och droppvis till blandningen 6,07 ml 15 % butyllitium i hexan. Efter ungefär 2 h vid -lO°C fick temperaturen långsamt stiga till rumstemperatur och det hela omrördes under ytterligare 20 h vid dessa betingelser och det hela koncentrerades sedan till torrhet. återstoden löstes i etyleter, filtrerades och filtratet koncen- trerades åter till torrhet. Återstoden överfördes till hydrokloriden genom behandling med gasformig HCl i etyleter. Efter tre kristallisationer ur en blandning av isopropanol och en mycket liten mängd etyleter erhöll man 1,2 g 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin~ hydrokloria, smp 112-17o°c (utbyte 35,7 %) såsom en blandning av diastereoisomerer. Genom kromatografisk separation såsom beskrives i exemplen 26 och 27 erhölls två distinkta diastereoisomerer med smältpunkten 2ll-2l4oC respektive 175-178°c.
Pâ analogt sätt framställdes alla de föreningar, som omnämnes i exemplen 7, 9 och 10.
EXEMPEL 31 En lösning av N-klor-acetyl-3~fenyl-2~hydroxi-3~ (2-metoxi-fenoxi)-propylamin (3,49 9) i vattenfri THF (35 ml) tetrahydrofuran (15 ml) långsamt, droppvis och under försattes med en molär lösning av diboran i omröring vid -SCC. Blandningen omrördes i kyla under 2 h och sedan i 16 h vid rumstemperatur. Blandningen bringades försiktigt sönderfalla med en liten mängd 99 % etanol, koncentrerades till torrhet vid en tempe- ratur under 20°C för bildning av N-(2-kloretyl)-3-fenyl- 10 15 20 25 30 35 446 727 48 -2-hydroxi-3-(2-metoxi-fenoxi)-propylamin (3,35 g, 100 %) (olja).
Denna förening användes omedelbart i befintligt skick för konvertering enligt tidigare exempel.
På analogt sätt framställdes alla de N-(2-kloretyl)- -propylaminer, som är användbara såsom mellanprodukter för framställningen av föreningarna enligt exempel 30.
EXEMEL 32 En blandning av 2,73 g 3-fenyl-2-hydroxi-3-(2- -metoxi-fenoxi)-propylamin i 50 ml metylenklorid och 0,56 g NaOH i 15 ml vatten omrördes vid OOC. Under kraftig omröring tillsattes droppvis till blandningen under 30 min och vid OOC 1,58 g kloracetylklorid i 2 ml metylenklorid. Efter tillsatsen fortsattes omröringen vid OOC under 30 min. Skikten åtskildes och vattenfasen extraherades med CH2Cl2. De organiska extrakten för- enades och tvättades med vatten, torkades över Na2SO4 och indunstades till torrhet. Han erhöll 3,49 g N-kloracetyl-2-hydroxi-3-fenyl-3-(2-metoxi-fenoxi)- -propylamin (olja). Utbyte 100 %.
På analogt sätt framställdes alla de mellanprodukter, som är användbara såsom utgångsmaterial för framställ- ningen av föreningarna enligt exempel 31.
EXEI-IPEL 3 3 0,82 g 2-hydroxi-3-fenyl-3-fenoxi-propylamin omrör- des vid OOC med 0,654 g etylenglykoldimetansulfonat i 20 ml vattenfri bensen. Dessa betingelser upprätthålls under 20 h. Under kylning och kraftig omröring till- sattes droppvis vid OO till suspensionen 3,65 ml 15 % butyllitium i hexan. Blandningen hölls vid OOC i 2 h och sedan vid rumstemperatur i 20 h. Några få droppar vatten tillsattes försiktigt till blandningen, som sedan indunstades till torrhet. En liten mängd vatten till- sattes till återstoden och det hela exrtaherades sedan med etylacetat. Den organiska fasen tvättades med vatten, 10 15 20 25 30 35 446 727 49 torkades över Na2S04 och indunstades till torrhet. Åter- stoden löst i etyleter överfördes till hydrokloriden genom behandling med alkoholisk HCl och efter två kristal- lisationerlr en blandning av isopropanol och en liten mängd etyleter erhöll man 0,50 g 2-(o-fenoxi-bensyl)- -mOrfOHnnyarOJQQL-ia, smp 199-2o2°c. utbyte 49,4 %.
På analogt sätt framställdes alla de föreningar, som nämnts i exemplen 7, 9 och 10.
EXEMPEL 34 En lösning av 2-hydroxi-3-(2-metoxi-fenoxi)-3-fenyl- -propylamin (10 g) i vattenfri dimetylformamid (150 ml) försattes med 55 % NaH (l,75 g) vid rumstemperatur.
Efter omröring i 1 h tillsattes en lösning av 2-klor-l- -jodetan (7 g) (50 ml), varvid hela tillsatsen gjordes på en gång. Temperaturen hölls vid SOOC i l h, därefter tillsattes Na2CO3 (5,82 g) och det hela hölls vid 50°C under ytterligare 3 h. Det hela hälldes i vatten och man extraherade med etylacetat. i dimetylformamid Efter standardupparbetning erhölls 2-[d-(2-metoxi-fenoxi)- -bensyl]-morfolin (6,24 g, 57 %) som en transparent olja.
Hydrokloriden har smältpunkten 140-l70°C. Alla de för- eningar, som nämnts i exemplen 7, 9 0Ch 10 framställdes på liknande sätt.
EXEHPEL 35 3 g 2-[o-(2-aminofenoxi)-bensyl]-4-metylmorfolin löst i 30 ml acetonitril försattes med 4 ml 37 % vatten- haltigt formaldehyd och sedan med l g NaBH3CN. Man om- rörde blandningen i 30 min vid rumstemperatur och till- satte isättika tills det hela var neutralt. Blandningen omrördes i 3 h vid rumstemperatur. Lösningsmedlet av- lägsnades under vakuum och återstoden gjordes alkalisk och extraherades med kloroform. Kloroformen tvättades med vatten tills det hela blev neutralt och man torkade och indunstade under förminskat tryck. Den kvarvarande oljan togs upp med etanol, vartill man satte 2 ml 18 % alkoholisk HCl. Spädning med etyleter gav en fällning lO 15 20 25 30 35 446 727 50 av 2,67 g 2-[ar(2-N,N-dimetylamino-fenoxi)-bensyl]-4- -metyl-morfolinmonohydroklorid (utbyte 74 %).
IR v max (cHcl3) 2700 cm'l (NH+).
EXEMPEL 36 En lösning av 6,5 g 2-[a-(2-nitro-fenoxi)-bensylj- -4-metylmorfolin i 200 ml absolut etanol försattes med 0,7 g palladium-kol (5 %) och blandningen hydrerades i 2,5 atm under 0,5 h. Katalysatorn avfiltrerades, lösningen indunstades till torrhet och den kvarvarande oljan överfördes till hydrokloriden med alkoholisk HCl.
Kristallisation ur Et0Ac/Et0H gav 5,1 g 2-[a-(2-amino- -fenoxi)-bensyl]-4~metyl-morfolinmonohydroklorid. Utbyte 76%.
IR v max (xßr) 3400 cm_l (NH2) 2700 cm"1 (NH+).
EXEMPEL 37 En lösning av 4,5 g 2-[a-(2-hydroxi-fenoxi)-bensyl]- -4-metylmorfolin i 70 ml vattenfri DMF försattes med 2,2 g K2CO3 och man tillsatte långsamt droppvis och vid rumstemperatur 1 ml CH3I. Efter tillsatsen omrördes det hela 1 5 n vid s5°c. Blananingen hälldes 1 700 ml kallt vatten och extraherades med etyleter. Efter tvättning med NaCl-mättat H20 och torkning med natriumsulfat kon- centrerades eterextrakten till liten volym. Återstoden försattes med 18 % alkoholisk HCl, varvid man erhöll 4 g 2-[Q-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-4-metyl-morfolin- hydroklorid, smp 67-90°C (sönderdeln.) (utbyte 76 %).
IR v max (KBr) 2820 cm_l (OCH3) 2700 cm'l (Én).
EXEMPEL 38 En lösning av 15 g 2-[u-(2-amino-fenoxi)-bensyl]- -4-metylmorfolinhydroklorid i 50 ml vatten försattes med 18,5 ml 23 % HCl. Blandningen kyldes till OOC och för- sattes långsamt under omröring med en lösning av 3,45 g natriumnitrit i 20 ml vatten. Efter 20 min fick tempe- raturen stiga till rumstemperatur. Det hela uppvärmdes i vattenbad vid 4000 tills kväve ej längre utvecklades.
Extraktionen genomfördes med kloroform efter inställning lO 15 20 25 30 35 446 727 51 av pH till 9. De organiska extrakten torkades och in- dunstades till torrhet och återstoden löstes i 5 ml absolut etanol. Man tillsatte 9 ml 20 % etanolisk HCl.
Vid spädning med en liten mängd etyleter ütföll 2-[a-(2-hydroxi-fenoxi)-bensyl]-4-metyl-morfolinhydro~ klorid (4,65 g). Utbyte 31 %.
IR v max (KBr) 3500 cm_l (OH) 2700 cm_l (Nu+).
EXEMPEL 39 5,1 n 2-[a-(2-nitro-fenoxi)-bensyl]-4-metylfinorfo- lin löst etylklorkarbonat och blandningen återloppskokades i 24 h.Därefter indunstades den till torrhet och man erhöll 5,9 g av en olja, som togs upp med 15 ml 8 % alkoholisk vattenhaltiq HCl och återloppskokades i 4 h.
Efter indunstning till torrhet togs återstoden upp med 50 ml H20 och man extraherade med etyleter. Efter tvätt- i 70 ml vattenfri toluen försattes med 3 ml ning med en mättad lösning av NaCl och torkninq med natriumsulfat koncentrerades eterextrakten till en liten volym. Genom tillsats av alkoholisk HC1 (18 % i absolut EtOH) utfälldes 3,5 g 2-[a-(2-nitro-fenoxi)- -bensyll-morfolinhydroklorid. Utbyte 68 %.
IR v max 2800 cm_l (NH) 1525 cm"l (No,).
Föreningarna i exempel 20 framställdes på liknande sätt.
EXEMPEL 40 En lösning av 4-bensyl-2-[a-(2-metoxi-fenoxi)- -bensyll-morfolin (5 g) i 99 % EtOH (150 ml) och HCl (6 ml) i 4 h vid rumstemperatur. Blandningen filtrerades sedan, reducerades (palladium-kol-katalysator) torkades under vakuum och separerades på silikagel- kolonn (rörlig fas: CHCl3:MeOH:NH4OH = l70:30:2) för bildning av 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-bensyll~morfolin (2,1 g, utbyte 54,7 %) såsom en transparent olja.
Hydrokloriden har smältpunkten 140-l70°C. 10 15 20 25 30 35 446 727 52 De morfolinderivat, som nämnts i exempel 10 fram- ställdes på analogt sätt utom de föreningar, som inne- höll nitro eller klor.
EXQMPEL 41 En lösning av 4-benyl-2-[of(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]- -morfolin (5 g) i bensen (70 ml) med etylklorformiat (1,23 ml) återloppskokades i 5 h. Lösningsmedlet för- ångades och återstoden upphettades till återloppskok- ning i 2 dagar med lO % KOH (70 ml) i MeOH-lösning.
Det hela indunstades till torrhet och återstoden för~ delades mellan etyleter och vatten. Vattnet extrahera- des med nyberedd eter. Syra-basreninç genomfördes med eter såsom extraktionslösningsmedel. Man torkade över Na2S04, filtrerade och indunstade under vakuum, varvid man erhöll 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin (2,4 g, utbyte 60 %) såsom en blandning av diastereo- isomššer. HCI-saltet har smältpunkten 140-l70°C.
Alla de föreningar, som uppräknats i exempel 10, framställdes på liknande sätt.
EXEMPEL 42 -En lösning av 1,23 g LiAlH4 i 50 ml Et2O försattes droppvis med 6,8 g 4-bensyl-[a-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]- -morfolin-5-on, som var löst i 100 ml vattenfri Et2O och 30 ml vattenfri tetrahydrofuran. Reaktionsbland- ningen omrördes i 2 dagar vid rumstemperatur och kyldes sedan med H20/NaOH/H20 och filtrerades. Fast material tvättades med varm tetrahydrofuran och filtratet tor- kades över Na2SO4 och gjordes fullständigt torrt under vakuum, varvid man erhöll 4-bensyl-2-[a-(2-metoxi- -fenoxi)-bensyl]-morfolin (4,9 g, utbyte 78 %) såsom en transparent olja, (som hydroklorid, smp 180-197°C).
Pâ analogt sätt framställdes 4-bensyl-2-[a-(2- -etoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin liksom föreningarna enligt exemplen 7, 9 och 10, förutom de föreningar, som innehåller klor. lo 15 20 25 30 35 446 727 53 EXEMPEL 43 En lösning av N-bensylamino-2-hydroxi-3-(2-metoxi- -fenoxi)-3-fenyl-propylamin (3,5 g) i CH2Cl2 (60 ml) försattes med NaOH (0,6 g) och vatten (16 ml) vid O°C.
Det hele kylaes till -so°c een klsresetylkletla (l,l ml) spädd i CH2Cl2 (10 ml) tillsattes droppvis. De organiska extrakten förenades och tvättades med en mättad lösning av NaCl och torkninqen genomfördes över Na2SOA och lös- ningen indunstades till torrhet, varvid man erhöll N-bensyl-N-kloracetyl-2-hydroxi-3-(2-metoxi-fenoxi)- -3-fenyl-propylamin (4,0 g, utbyte 93 %) som en olja, kromatografiskt ren, som användes som sådan. 2,5 g av denna produkt löstes i dimetylsulfoxid (lO ml) och därefter tillsattes 55 % NaH (O,275 g).
Efter 1,5 h vid rumstemperatur hälldes det hela i vatten och extraherades med Et0Ac.
Det organiska extraktet tvättades flera gånger med vatten, torkades över Na2SO4 och indunstades till torrhet, varvid man erhöll 4-bensyl~2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]- -morfolin-5-on (2,2 g, utbyte 94 %. 4-bensyl-2-[Q-(2-etoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin- -5-on-föreningen liksom de 4-bensyl-derivat, som är användbara för framställningen av föreningarna enligt exempel 10 enligt förfarandet i exemplen 40 och 41 framställdes på liknande sätt.
EXEMEL 44 a) En lösning av 2-hydroxi-3-(2-metoxi-fenoxi)-3- -fenyl-propylamin (6 g) i CH2C12 (70 ml) försattes droppvis med en lösning av NaOH (1,3 g) och vatten (40 ml). Droppvis tillsattes sedan bensoylklorid (3,6 ml) löst l cazclz (zo ml) vid o°c. Det hele smröraes l so min, det organiska skiktet avskildes och vattenfasen extraherades med CH2Cl2. De förenade organiska extrakten tvättades med en mättad vattenhaltio lösning av NaCl, torkades över Na2SO4 och sedan indunstades lösningen till fullständig torrhet, varvid man erhöll N-bensoyl- 10 15 20 25 30 35 446 727 54 amino-2-hydroxi-3-(2-metoxi-fenoxi)-3-fenyl-propylamifl (8,1 g, utbyte 98 %) såsom en olja. b) En lösning av LiAlH4 (l6,3 g) i vattenfri Et2O (1000 ml) försattes med en lösning av den olja, som erhållits enligt a) i detta exempel (8,1 g) i Vatteflfri Et20 (1500 ml) och det hela återloppskokades i 12 h.
Efter normal bearbetning och syra-basrening med Et20 såsom lösningsmedel och efter indunstning till torrhet erhölls N-bensy1amino-2-hydroxi-3-(2-metoxi-fenoxi)- -3-fenyl-propylamin (3,5 g, utbyte 45 %) såsom en bland- ning av diastereoisomerer (färglös olja).
På analogt sätt framställdes de N-bensylamino- -derivat som är användbara för framställning av före- ningarna i exempel 43.
EXEMPEL 45 Man framställdes tabletter, som var och en vägde 200 mg och innehöll 25 mg aktiv beståndsdel på nedan angivet sätt.
Sammansättning (för 10 000 tabletter) 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin 250 q Laktos 1,230 g Majsstärkelse 450 g Talk (pulvriserad) 50 g Macnesiumstearat 20 q 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolinen, laktosen och hälften av majsstärkelsen blandades, siktades genom en sikt med maskvidden 0,55 nmn 30 g av majsstärkelsen dispergerades i 300 ml varmt vatten. Blandningen av pulvren granulerades med den erhållna stärkelsemucilagon.
Granulatet torkades och bringades passera genom en sikt med maskvidden 1,4 mm. Resten av stärkelsen tillsattes liksom även talken och magnesiumstearatet. En försiktig blandning genomfördes och massan nressades till tab- letter med 8 mm diameters skåror. u- 10 15 20 25 30 35 446 727 55 EXEMPEL 46 Till en lösning av 2-[a-(2-etoxi-fenoxi)~bensy1]- -morfolin, en diastereoisomer, (1,6 g) i vattenfri etanol sattes metansulfonsyra (0,33 ml). Vid spädning med dietyleter (200 ml) utföll ett fastämne. Detta uppsamlades genom filtrering för att ge 2-[u-(2-etoxi~ -fenoxi)-bensyl]-morfolin-metansulfonat, smp 144-146°C, uv (Meonn max = 275 mn; så :m = so.
EXEMPEL 47 Till en lösning av 5,38 g (l5,3 mmol) 2-[a-(4-tri- fluorometyl-fenoxi)-bensyl]-morfolin-5-on, som en 50/50 blandning av diastereoisomerer, i vattenfri toluen (200 ml), sattes portionsvis under omröring 12,7 ml (45,4 mmol) 70% RED-AL, dvs NaAlH2(OC2H4OCH3)2, i toluen utspätt med vattenfri toluen (40 ml) på 15 min, vid rumstemperatur och under kvävgasatmosfär. Efter 4 h vid rumstemperatur var reaktionen fullbordad. 2N NaOH (20 ml) tillsattes under kylning till ràpro- dukten. Faserna separerades. Den organiska fasen tvät- tades med vatten och torkades sedan under vakuum. Återstoden löstes i etylacetat (50 ml) och metansul- fonsyra (l ml) tillsattes. Efter 20 h kristalliserade en produkt, vilken filtrerades för att ge 2-[a-(4- -trifluorometyl-fenoxi)~bensyl]-morfolin-metansulfonat (3,94 g,- utbyte 76,325; smp 73-92°c>; Ms (70 ev>= m/e 337 (mh), 251, 176, se; TLc (cHc13/Meon/NH4oH 190/10/1); Rf = 0,59.
Genom att förfara pà analogt sätt, utgående fràn 4-metyl-2-fa-(4-trifluorometyl~fenoxi)~bensyl]-mor- folin-5-on, ren (RS,RS) diastereoisomer, erhölls 4-me- tyl~2-[d-(4-trifluorometyl-fenoxi)~bensyl]-morfolin- -metansulfonat, som ren (RS,RS)-diastereoisomer: TLC (CHCl3:CH3OH:32% NH4OH=l75:25:l): Rf=0,70; +Ö4>\_CH 7 k) 3 masspektrum m/z 351 M+', 100 10 15 20 25 30 35 446 727 56 mm (çnc13) (s ppm (2,s3 (s, an, gg3sø3n), 2,89 (a, an, c_H3N-), 4,45 (m, m, g-o-cnz), 5,32 (d, in, E mcgph), 6,91 (a, za, EI” ), E a 0- Pn* íjp/ a. 10.95 (br, m, än ).
E 7,40 (m, 7H, EXEMPEL 48 Under kvävgasatmosfär löstes 2-[a-(-etoxi-fen- oxi)-bensyl]-morfolin-3-on (1,5 g) i vattenfri toluen 160 ml). Därefter droppades i den erhållna lösningen 3,83 ml LiA1H4 (OCH2CH2OCH3)2 [70% i toluen], som tidigare utspätts med 10 ml vattenfri toluen. Efter omröring i 20 h vid rumstemperatur kyldes blandningen till OOC, varpå den behandlades med 8% vattenhaltig Na0H. Den organiska fasen separerades och den vatten- haltiga fasen extraherades med toluen. De kombinerade organiska extrakten tvättades med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades till torrhet. Återstoden behandlades med metansulfonsyra (0,29 ml) i etylacetat (några milliliter). Fastämnet som erhållits genom utspädning med dietyleter filtre- rades och kristalliserades ur isopropylalkohol för att ge 1,55 g 2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-bensyl]-morfo- lin-metansulfonat (utbyte 83%), smp 144-l46°C.
EXEMPEL 49 Samma reduktion av 2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-bensyl]- '-morfolin-3-on för att ge 2-[u-(2-etoxi-fenoxi)-ben- syl]~morfolin, som angivits i Exempel 48, utfördes 10 15 20 25 30 35 446 727 57 med användning av C2H5COOBH3Na såsom reduktionsmedel i enlighet med det förfarande som beskrivits i Tetr.
Letters 1976 sid 763 samt med NaBH¿ gángsmetaller i enlighet med det experimentella för- farandet som beskrivits i Tetr. Letters 1969 sid 4555.
Den erhållna morfolinen omvandlades till motsva- i närvaro av över- rande salt med metansulfonsyra genom samma förfarande som ovan beskrivits i Exempel 48.
EXEMPEL 5 O I en omrörd suspension av LiAlH4 (1,4 g) i vat~ tenfri dietyleter droppades vid rumstemperatur en lösning av 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-morfolin-3-on (5,64 g) i dietyleter (60 ml) och tetrahydrofuran (30 ml). Omröringen fortsattes i 20 h. Reaktionsbland- ningen sönderdelades med vatten, varpå den späddes med vattenhaltig NaOH och återigen med vatten. Fastämnet fránfiltrerades och filtratet koncentrerades till torrhet för att ge 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]-mor- folin som en olja. Denna behandlades med en alkohol- haltig lösning av HCl och med dietyleter för att ge, efter kristallisation ur isopropylalkohol, 4,4 g 2-[Q- -(2-metoxi-fenoxi)-bensyl]~morfolin-hydroklorid, smp 140-170°C, som en blandning av diastereoisomerer.
Blandningen separerades genom kolonnkromatografi pá silikagel (fas: CHCI3/CH30H/HCOOH - 160/30/20), för erhållande av tvà distinkta diastereoisomerer med smältpunkt 2ll-214°C resp 175-l78°C.
EXEMPEL 51 Till en lösning av 5 g (l5,3 mmol) 2-[d-(2-etoxi- -fenoxi)-bensyl]-morfolin-5-on (som en ren diastereo- isomer karaktäriserad av en smältpunkt 97-lOl°C) i vattenfri toluen (200 ml), sattes portionsvis under omröring under 15 min 12,7 ml (45,4 mmol) 70% RED-AL (natrium-bis-(2-metoxi-etoxi)aluminiumhydrid) i toluen, utspädd med vattenfri toluen (40 ml), vid rumstemperatur 10 446 727 S8 och under kvävgasatmosfär. Efter 4 h vid rumstemperatur var reaktionen fullbordad. 2N NaOH (20 ml) sattes under kylning till ràprodukten. Faserna separerades.
Den organiska fasen tvättades med vatten och torkades sedan under vakuum. Återstoden löstes i etyl- acetat (50 ml) och metansulfonsyra (l ml) tillsattes.
Efter 20 h kristalliserade en produkt, vilken filtre- rades för erhållande av 2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-ben- syl]-morfolin-metansulfonat (4,5 g; utbyte 7l,9%; smp 137-l42°C). Produkten löstes i minsta möjliga mängd 99,9% etylalkohol och omkristalliserades ur dietyleter för erhållande av en ren produkt; smp 144-146°C.

Claims (5)

10 15 20 25 30 446 727 59 PATENTKRAV
1. l. Förening med följande formel (I): (R) vari n och nl oberoende av varandra betecknar l, 2 eller 3; var och en av grupperna R, som kan vara lika eller olika, betecknar väte, halogen, halogen-(Cl-C6)-alkyl, ////RS hydroxi, (Cl-C6)~alkoxi, -N02 eller -N , vari \R 6 R 5 (Cl-C6)-alkyl; eller två intilliggande R-grupper till- och R6 oberoende av varandra betecknar väte, eller sammans bildar en -O-CH2-O-grupp; var och en av grupperna Rl, som kan vara samma eller olika, betecknar väte, halogen, (Cl-C6)-alkoxi eller halogen(C1-C6)-alkyl; och R3 betecknar väte, (Cl-C6)- -alkyl, (C2-C4)-alkenyl, (C2-C4)-alkynyl eller fe- nyl(Cl-C2)~alkyl, samt farmaceutiskt acceptabla salter därav.
2. Förening med formeln (I) enligt kravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att n och nl oberoende av varandra betecknar l eller 2; var och en av grupperna 10 15 446 727 60 R och Rl betecknar oberoende av var andra väte, metoxi, etoxi, klor, trifluorometyl eller tvâ intilliggande R-grupper tillsammans bildar gruppen -O-CH2-O-; R3 betecknar väte, metyl eller isopropyl, samt farmaceutiskt acceptabla salter därav.
3. Föreningarna 2-fa-(2-etoxi-fenoxí)-bensyl]~ -morfolin och 2-[o-(4-trifluormetyl-fenoxi)-bensyl]- -morfolin samt farmaceutiskt acceptabla salter därav enligt kravet 1.
4. Förening, eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav, enligt kraven 1, 2 och 3, varvid föreningen är en enskild stereoisomer eller en blandning av stereo- isomerer.
5. Farmaceutisk komposition omfattande en förening enligt något av kraven 1-4, och en farmaceutiskt accep- tabel bärare och/eller spädmedel.
SE7900498A 1978-01-20 1979-01-19 Substituerade morfolinderivat och farmaceutisk komposition derav SE446727B (sv)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1944978A IT1093255B (it) 1978-01-20 1978-01-20 Derivati fenossialcanolaminici
IT1945078A IT1111676B (it) 1978-01-20 1978-01-20 Derivati della 2-fenossimetil-morfolina
IT3053378A IT1160301B (it) 1978-12-05 1978-12-05 Derivati fenossialcanolaminici
IT3053478A IT1160302B (it) 1978-12-05 1978-12-05 Derivati della 2-fenossimentil-morfolina
IT30535/78A IT1101724B (it) 1978-12-05 1978-12-05 Derivati morfolinici e fenossiprofanolaminici e procedimento per la loro preparazione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7900498L SE7900498L (sv) 1979-07-21
SE446727B true SE446727B (sv) 1986-10-06

Family

ID=27517788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7900498A SE446727B (sv) 1978-01-20 1979-01-19 Substituerade morfolinderivat och farmaceutisk komposition derav

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4229449A (sv)
JP (1) JPS54148739A (sv)
AT (1) AT371813B (sv)
AU (1) AU525954B2 (sv)
BG (1) BG61056B2 (sv)
CA (1) CA1128942A (sv)
CH (1) CH650245A5 (sv)
CS (1) CS413391A3 (sv)
CY (1) CY1172A (sv)
DE (2) DE19875005I2 (sv)
DK (1) DK156565C (sv)
FI (1) FI71135C (sv)
FR (2) FR2442839A1 (sv)
GB (1) GB2014981B (sv)
HK (1) HK5783A (sv)
IE (1) IE47727B1 (sv)
IL (1) IL56369A (sv)
KE (1) KE3243A (sv)
MY (1) MY8400018A (sv)
NO (1) NO146953C (sv)
NZ (1) NZ189418A (sv)
SE (1) SE446727B (sv)
SI (1) SI7910096A8 (sv)
YU (1) YU42094B (sv)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226523A (en) * 1978-11-17 1980-10-07 Energy Conversion Devices, Inc. Imaging device
GB8419683D0 (en) * 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
GB2162517B (en) * 1984-08-01 1988-04-27 Erba Farmitalia Process for the preparation of 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
DE3546929B4 (de) * 1984-08-02 2006-02-09 Pharmacia Italia S.P.A. 1,2-substituierte Derivate von 3-Phenoxy-3-Phenylpropan
GB2167407B (en) * 1984-11-22 1988-05-11 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
GB8823405D0 (en) * 1988-10-05 1988-11-09 Erba Carlo Spa Aryloxy-arythio-heteraryloxy-heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
UA56257C2 (uk) * 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки
CA2304112A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 John Harrison Heiligenstein Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
CZ297346B6 (cs) 1998-04-09 2006-11-15 Pharmacia & Upjohn Company Pouzití reboxetinu pro výrobu léku k lécbe nervových poruch
US6586427B2 (en) * 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
IT1305322B1 (it) 1998-04-23 2001-05-04 Pharmacia & Upjohn Spa Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi
US6500827B2 (en) * 1998-05-08 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Drug combinations
EP1140788B1 (en) * 1998-12-29 2004-02-25 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Method for the preparation of aryl ethers
EP1459751B1 (en) * 1999-07-01 2005-09-14 Pharmacia & Upjohn Company LLC (S,S)-reboxetine for treating migraine headaches
ES2246485T3 (es) 1999-07-01 2006-02-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY LLC (s,s)-reboxetina para tratar la incontinencia.
AU2005220235B2 (en) * 1999-07-01 2007-05-10 Pharmacia & Upjohn Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same
US6387403B1 (en) 1999-09-15 2002-05-14 Alza Corporation Dosage forms and methods for providing effective reboxetine therapy with once-a-day dosing
EP1333835A1 (en) * 2000-10-31 2003-08-13 Head Explorer A/S The use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache
US20040034106A1 (en) * 2001-11-06 2004-02-19 Read Holly Ann Treatment of anxiety disorders
PT1455770E (pt) * 2001-11-30 2007-09-06 Lilly Co Eli Uso de inibidores de reabsorção da norepinefrina para o tratamento dos transtornos de tiques.
AU2003223579A1 (en) * 2002-04-18 2003-11-03 Pharmacia Corporation Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease
CN1674907A (zh) * 2002-08-14 2005-09-28 法玛西亚普强责任有限公司 瑞波西汀在治疗热潮红中的用途
US20040229849A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-18 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7417064B2 (en) * 2002-11-05 2008-08-26 Eli Lilly And Company 3-aryloxy/thio-3-substituted propanamines and their use in inhibiting serotonin and norepinephrine reuptake
AR042132A1 (es) * 2002-11-26 2005-06-08 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 2- hidroxi -3-(2- aril - 1, 1 - dimetiletilamino) propoxifenilo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para prepararla
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
CA2522666A1 (en) * 2003-04-18 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Combination therapies for chronic obstructive pulmonary disease (copd)
EP1708717B1 (en) * 2003-07-28 2011-10-05 Leslie Joe Dunaway Atomoxetine for treatment of allergic rhinitis and asthma
NZ545494A (en) 2003-09-12 2009-10-30 Pfizer Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
CA2538412A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Combination comprising an alpha-2-delta ligand and an ssri and/or snri for treatment of depression and anxiety disorders
US7491723B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) * 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) * 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US20050130987A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-16 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
US7402698B2 (en) * 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) * 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) * 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
AU2004305563C1 (en) 2003-12-11 2011-07-07 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
WO2005082869A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the preparation of aryl ethers
JP2007523153A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー アリールエーテルの製造方法
US7414052B2 (en) * 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
BRPI0510453A (pt) * 2004-04-30 2007-10-30 Warner Lambert Co composto substituìdos com morfolina para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
GT200600164A (es) 2005-04-22 2007-03-14 Derivados de dihidrobenzofuranos y usos de los mismos
CN101203218A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 惠氏公司 苯并呋喃基链烷胺衍生物和其作为5－ht2c激动剂的用途
EP2317316A3 (en) 2005-07-08 2011-06-15 Braincells, Inc. Methods for identifying agent and conditions that modulate neurogenesis
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
PA8720801A1 (es) * 2006-03-24 2008-11-19 Wyeth Corp Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento de la depresion
US20080020387A1 (en) * 2006-03-31 2008-01-24 Lawrence Donald G Biomarker-optimized adhd treatment
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
WO2008019431A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Brc Operations Pty Limited Method and compositions for simultaneously regulating memory and mood
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
GEP20125425B (en) 2006-10-18 2012-03-26 Pfizer Prod Inc Biaryl ether urea compounds
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
CN101613347B (zh) * 2008-06-23 2012-07-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 胺类化合物及其医药用途
JP5405571B2 (ja) * 2008-07-24 2014-02-05 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシフェニルメチル）ピロリジン化合物
US20100069389A1 (en) * 2008-09-06 2010-03-18 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of reboxetine
WO2010056939A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Theravance, Inc. Crystalline form of a 4-[2-(2-fluorophenoxymethyl)phenyl]piperidine compound
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2010120910A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Theravance, Inc. 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
CN102471258A (zh) * 2009-07-13 2012-05-23 施万制药 3-苯氧基甲基吡咯烷化合物
ES2495366T3 (es) 2009-07-21 2014-09-17 Theravance, Inc. Compuestos de 3-fenoximetilpirrolidina
WO2011085291A1 (en) 2010-01-11 2011-07-14 Theravance, Inc. 1 - (2 - phenoxymethylphenyl) piperazine compounds as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors
EP2550252B1 (en) * 2010-03-22 2015-05-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC 1-(2-phenoxymethylheteroaryl)piperidine and piperazine compounds
WO2012051103A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
WO2012075239A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1138405A (en) * 1966-12-28 1969-01-01 Ici Ltd Morpholine derivatives
BE759013R (fr) * 1969-11-17 1971-05-17 Ici Ltd Derives de la
GB1382526A (en) * 1972-08-11 1975-02-05 Ici Ltd Morpholine derivatives
GB1412546A (en) * 1973-08-08 1975-11-05 Ici Ltd Morpholine derivatives
GB1427097A (en) * 1973-10-18 1976-03-03 Ici Ltd Optically-active morpholine derivatives
GB1469410A (en) * 1973-12-17 1977-04-06 Christiaens Sa A Benzodioxole derivatives
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
GB1576216A (en) * 1975-01-29 1980-10-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-(7-indenyloxymethyl)-morpholine derivatives and process of producing them
CA1064927A (en) * 1975-01-29 1979-10-23 Yuji Kawashima Process of producing 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives
CA1085841A (en) * 1976-05-19 1980-09-16 Jean-Marie Ferland Aryloxy proplamines, their preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE19875005I2 (de) 2002-10-24
FI790177A (fi) 1979-07-21
SE7900498L (sv) 1979-07-21
FI71135B (fi) 1986-08-14
CS413391A3 (en) 1992-05-13
FR2430412A1 (fr) 1980-02-01
IE790107L (en) 1979-07-20
AU525954B2 (en) 1982-12-09
DE2901032C2 (de) 1996-05-30
IL56369A (en) 1984-05-31
FR2442839B1 (sv) 1984-07-27
AU4332779A (en) 1979-07-26
DK156565B (da) 1989-09-11
NO790205L (no) 1979-07-23
GB2014981B (en) 1982-08-11
KE3243A (en) 1982-12-03
IE47727B1 (en) 1984-05-30
DE2901032A1 (de) 1979-08-02
FI71135C (fi) 1986-11-24
US4229449A (en) 1980-10-21
JPS6331455B2 (sv) 1988-06-23
NO146953C (no) 1983-01-05
IL56369A0 (en) 1979-03-12
CH650245A5 (de) 1985-07-15
CY1172A (en) 1983-06-10
FR2430412B1 (fr) 1987-06-26
NO146953B (no) 1982-09-27
MY8400018A (en) 1984-12-31
GB2014981A (en) 1979-09-05
NZ189418A (en) 1981-03-16
DK156565C (da) 1990-02-05
HK5783A (en) 1983-02-08
ATA40679A (de) 1982-12-15
SI7910096A8 (sl) 1996-10-31
YU42094B (en) 1988-04-30
FR2442839A1 (fr) 1980-06-27
BG61056B2 (bg) 1996-09-30
US4271160A (en) 1981-06-02
AT371813B (de) 1983-08-10
JPS54148739A (en) 1979-11-21
CA1128942A (en) 1982-08-03
DK22679A (da) 1979-07-21
YU9679A (en) 1983-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE446727B (sv) Substituerade morfolinderivat och farmaceutisk komposition derav
CA1341024C (en) Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1, 2-diamine derivatives
HUT66319A (en) Benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5073648A (en) 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivative and process therefor
SE446733B (sv) Nya n-aryloxazolidinoner, oxazolidintioner, pyrrolidinoner, pyrrolidiner och tiazolidinoner och sett att framstella desamma samt kompositioner derav
NO327535B1 (no) Produkter av amidinderivater samt anvendelse derav og medikament og farmasoytisk preparat
AU2012232706A1 (en) Benzo [b] [1, 4] oxazin derivatives as calcium sensing receptor modulators
DK147068B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-naphthylmethyl-cinnamyl-aminderivater
ITMI20010042A1 (it) Composti di eteri e di ammidi e loro preparazione come antidiabetici
NO178263B (no) Nye benzomorfaner og deres anvendelse som legemiddel
Crowther et al. . beta.-Adrenergic blocking agents. V. 1-Amino-3-(substituted phenoxy)-2-propanols
JPH04210944A (ja) アミノアルコキシ芳香族化合物
NZ502128A (en) Benzothiophene compounds and their use in treating neurological disorders
US20100210663A1 (en) Hybrid 2-Aminotetralin and Aryl-Substituted Piperazine Compounds and their Use in Altering CNS Activity
US20030195219A1 (en) Hybrid 2-aminotetralin and aryl-substituted piperazine compounds and their use in altering cns activity
Lee et al. Chiral acetylenic sulfoxide in alkaloid synthesis. Total synthesis of (R)-(+)-carnegine.
AU629258B2 (en) Aryloxy-, arylthio-, heteroaryloxy-, heteroarylthio- alkenylene derivatives of amines
FI82926C (sv) Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara fenetylaminder ivat
Varma et al. Reduction of α, β‐unsaturated nitroalkenes with borane and borohydrides. A convenient route to 3‐nitro‐, 3‐hydroxylamino‐, and 3‐amino‐2h‐1‐benzopyran derivatives
Yous et al. Synthesis of the Naphthalenic Bioisostere of Indorenate. Synthese des Naphthalin‐Bioisosters von Indorenat
SU944500A3 (ru) Способ получени производных пропандиоламина или морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров
Perrone et al. Monophenolic 2-amino-1-indanone and 2-amino-1-tetralone derivatives: synthesis and assessment of dopaminergic activity
US3951987A (en) Tetrahydropyridine derivatives
BE873596A (fr) Propanolamines et morpholines substituees et procede de preparation.
NO174098B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av aryloksy- og heteroaryloksyalkenylenderivater av aminer

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7900498-2

Format of ref document f/p: F

SPCF Application for supplementary protection certificate filed

Free format text: 9890011, 971030

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7900498-2

Format of ref document f/p: F

SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: 9890011, 971030, EXPIRES: 20040119