BG61056B2 - Заместени пропаноламинови и морфолинови производни - Google Patents

Заместени пропаноламинови и морфолинови производни Download PDF

Info

Publication number
BG61056B2
BG61056B2 BG98513A BG9851394A BG61056B2 BG 61056 B2 BG61056 B2 BG 61056B2 BG 98513 A BG98513 A BG 98513A BG 9851394 A BG9851394 A BG 9851394A BG 61056 B2 BG61056 B2 BG 61056B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenoxy
methyl
methoxy
morpholine
benzyl
Prior art date
Application number
BG98513A
Other languages
English (en)
Inventor
Piero Melloni
Arturo Torre
Giovanni Carniel
Alessandro Rossi
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT1945078A external-priority patent/IT1111676B/it
Priority claimed from IT1944978A external-priority patent/IT1093255B/it
Priority claimed from IT3053478A external-priority patent/IT1160302B/it
Priority claimed from IT30535/78A external-priority patent/IT1101724B/it
Priority claimed from IT3053378A external-priority patent/IT1160301B/it
Application filed by Farmitalia Carlo Erba S.P.A. filed Critical Farmitalia Carlo Erba S.P.A.
Publication of BG61056B2 publication Critical patent/BG61056B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/32—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to acyclic carbon atoms and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D265/33—Two oxygen atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията намират приложение в медицината катоантидепресанти. Имат обща формула, в която заместителите имат посочените в описанието значения.

Description

Изобретението се отнася до заместени пропаноламин и морфолинови производни, до метод за тяхното получаване и до фармацевтични препарати, които ги съдържат.
Съединенията съгласно изобретението имат обща формула /I/ ределени по-горе.
За предпочитане е арилната група да бъде фенилна.
Когато една или повече от групите R3 и
R4 е заместена С]-С6алкилна група, за предпочитане е С^-С^алкил, заместен с един или повече от следните заместители халоген,
(1) в която n u п1 ся поотделно 1, 2 или 3; всяка от групите R u Rp която може да е еднаква или различна, е водород; халоген; халоС(-С6 алкил; хидрокси; С]-С6 алкокси; С,-С6 алкил произволно заместен; арил-С^^ алкил произволно заместен; арил-С,-С6 алкокси про. R· изволно заместен; -Νθ.;-Νζ , където R} u R6 са поотделно водород или С,-С6 алкил, или две съседни R групи или две съседни R] групи, взети заедно формират радикала -О-СН2-О-;
R2 е водород, С(-С12 алкил, произволно заместен, или арил-С,-С6 алкил; всяка от групите R3 u R4, която може да е еднаква или различна, е водород, алкил произволно заместен, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил, арилCj-^алкил произволно заместен, С3-С,циклоалкил произволно заместен, или Rj u R4 с азотния атом, към който са свързани, формират петатомен или шест атомен наситен или ненаситен, произволно заместен, хетеромоноцикличен радикал, който може да съдържа други хетероатоми, от групата на О, S или N, или R2 u R4, взети заедно, формират -СН2-СН2радикал.
Изобретението обхваща също така и фармацевтично приложими соли на съединения с формула /I/, както и всички възможни изомери и техни смеси.
Алкидните, алкенилните, алкинилните и алкокси групите може да бъдат с права или разклонена верига.
Когато една или повече от R u R[ е заместена група, за предпочитане е С(-С6алкил заместен с един или повече от следните заместителихидрокси, С(-С6алкокси, / *
R.
или- -CO-N^
R.
група, в която R3 u R6 са опj R» / хидрокси, Ц-С^алкоксщ-н^ или-СО-М\ -с R* R,
Rs u R6 дефинирани по-горе. Същите заместители може да присъстват и в заместена С,С12алкилна група.
Заместените арил-С1-С6-алкилни, арилС]-С4-алкилни и арил-С(-С6-алкокси групи са в повечето случаи арил-С)-С6-алкилни, арилС)-С4-алкилни и арил-С1-С6-алкокси групи, в които арилната група е заместена с един или повече С^С^алкил, халоген, хало-Ц-^алкил, zR‘ хидрокси, С]-С6алкокси и cRjUR6 дефинирани по-горе.
Заместената С3-С7 циклоалкилна група е С3-С7 циклоалкил заместен с един или повече заместители, за предпочитане подбрани между С(-С6алкил, халоген, хало Ц-С^алкил, /R.
хидрокси, С^С^кокси и , където
R«
Rj u R6 са дефинирани по-горе.
алкилната група е за предпочитане метилова, етилова или изопропилова.
C,-C12 алкилната група е за предпочи тане метилова, етилова, изопропилова или октилова.
С,-С4 алкенилната група е за предпочи35 тане винилова или алилова.
С2-С4 алкинилната група е за предпочитане пропаргилова.
Хало-С(-С6 алкилната група е за предпочитане трихало-С(-Св алкилна, в частност трифлуорометил.
Cj-C6 алкокси групата е за предпочитане метокси или етокси.
Арил-Ц-С^алкил или арил-С]-С4-алкил групата е за предпочитане бензил или фенетил. 4$ Арил-С]-С6-алкокси групата е за предпочитане бензилокси.
В групата
Rj u R6 за предпочитане са независимо един от друг, водород или Cj-C3 алкил, в частност метил, етил или изопропил.
Ill
C3-C7 циклоалкил групата е за предпочитане циклопропил, циклопентил или циклохексил.
Когато R3 u R4 заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместен хетеромоноцикличен радикал, за предпочитане е заместителите да бъдат (%-(% алкил или арил, в частност метил или фенил; за предпочитане с хетеромоноцикличните радикали да са морфолин, пиперидино, N пиролидинил, N метил-пиперазинил и N-фенил-пиперазинил.
Когато две съседни R групи или две съседни R, групи формират -О-СН2-О- радикала, то за предпочитане е това да бъде 3,4-метилендиокси радикал.
Поради наличието на поне два асиметрични въглеродни атома, всяко съединение с формула /1 / може да съществува под формата на поне два отделни диастереоизомера, от които може да се получат поне 4 отделни енантиомера: обект на това изобретение са както отделните диастереоизомери и тяхната смес, така и отделните енантиомери.
Примери за фармацевтично приложими соли на съединение с формула /I/ са едновременно и соли на неорганични киселини, например солна, хидробромова и сярна и соли на органични киселини, например лимонена, винена, метансулфонова, фумарова, малеинова и бадемова.
Съгласно изобретението предпочитани соли на съединението /I/ са тези, в които с
групата е формирана сол с една от киселините, посочени по-горе, за предпочитане със солна киселина.
Съгласно изобретението предпочитат се съединенията с формула /I/, където n и п, са поотделно 1 или 2; всяка от групите R u R( е поотделно водород, метокси, етокси, хлор, трифлуороводород или две съседни R групи формират -О-СН2-О-радикал; R2 е водород или метил; една от групите R3 u R4 е водород, а другата е метил, както и техните фармацев тично приложими соли.
Особено предпочитани съединения съгласно изобретението, са тези с формула /I/, където η и п, са поотделно 1 или 2; всяка от групите R u Rj е поотделно водород, метокси, етокси, хлор, трифлуорометил или две съседни R групи формират радикала -О-СН2-О-; R2 u R4 взети заедно формират радикала -СН2
СН2-, R3 е водород, метил или изопропил, както и техните фармацевтично приложими соли. Примери за съединенията, които се предпочитат съгласно изобретението:
2-/а-фенокси-бензил/-морфолин;
2- [а -/2-метокси-фенокси/-бензил] морфолин;
2-[ а-/3-метокси-фенокси/-бензил]морфолин;
2-[ а-/4-метокси-фенокси/-бензил]морфолин;
2- [а -/2-етокси-фенокси/-бензил]морфолин;
2-[а -/4-хлоро-фенокси/-бензил]15 морфолин;
2- [а -/3,4-метилендиокси-фенокси/ -бензил] -морфолин;
2-[ а-/2-метокси-фенокси/-2-метоксибензил] -морфолин;
2-[а -/2-етокси-фенокси/-2-метоксибензил] -морфолин;
2- [ -/2-етокси-фенокси/-4-етокси-бензил] -морфолин;
2- [а -/4-хлоро-фенокси/-4-етокси-бен25 зил] -морфолин;
2- [ а-t2-метокси-фенокси/-4-етоксибензил] -морфолин;
2- [ а-/2-метокси-фенокси/-2-хлоро-бензил] -морфолин;
2- [ а-/2-етокси-фенокси/-2-хлоро-бензил] -морфолин;
2- [ а-/2-метокси-фенокси/-3-хлоро-бензил] -морфолин;
2- [ а-/2-етокси-фенокси/-3-хлоро-бен35 зил] -морфолин;
2- [ а-/2-етокси-фенокси/-4-хлоро-бензил] -морфолин;
2- [ а-/2-метокси-фенокси/-4-хлоро-бензил] -морфолин;
2-[ а-/2-метокси-фенокси/-4-трифлуорометилбензил] -морфолин;
2- [ а-/4-етокси-фенокси/-4-трифлуорометилбензил] -морфолин;
2- [ а-/2-метокси-фенокси/-3,4-дихлоро45 бензил] -морфолин;
2- [а -/2-етокси-фенокси/-3,4-дихлоробензил] -морфолин;
4-метил-2- [ а-/2-метокси-фенокси/-бензил] -морфолин;
4-метил-2- [а -/2-етокси-фенокси/-бензил] -морфолин;
4-метил-2-[ а-/2-метокси-фенокси/-33 хлоро-бензил] -морфолин;
4-метил-2-[ а-/2-етокси-фенокси/-3хлоро-бензил]-морфолин;
4-метил-2- [ а-/2-етокси-фенокси/-4хлоро-бензил] -морфолин;
4-метил-2- [ а-/2-метокси-фенокси/-4хлоро-бензил] -морфолин;
4-метил-2- [ а-/2-метокси-фенокси/-4трифлуорометил-бензил]-морфолин;
4-метил-2-[ а-/2-етокси-фенокси/-4трифлуорометил-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [ а-/2-метокси-фенокси/ -бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [ а-/2-етокси-фенокси/бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [ а-/2-метокси-фенокси/ -3-хлоро-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [ а-/2-етокси-фенокси/-
3- хлоро-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [ а-/2-етокси-фенокси/-
4- хлоро-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- (а -/2-метокси-фенокси/ -4-хлоро-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [ а-/2-метокси-фенокси/ -4-трифлуорометил-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [а -/2-етокси-фенокси/4-трифлуорометил-бензил] -морфолин;
М-метил-2-хидрокси-3-фенокси-3-фенил-пропиламин;
1Ч-метил-2-хидрокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
!4-метил-2-хидрокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
1Ч-метил-2-хидрокси-3-/4-хлоро-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
N-метил-2-хидрокси-3-/3,4-метилендиокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
1Ч-метил-2-хидрокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/2-хлоро-фенил/-пропиламин;
1Ч-метил-2-хидрокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-/2-хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/3-хлоро-фенил/-пропиламин;
Ь1-метил-2-хидрокси-3-/2-етокси-фенокси/ -3-/3-хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/4-хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-/4-хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/4-трифлуорометил-фенил/пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-/ 4-трифлуорметил/-фенил/пропиламин;
1Ч-метил-2-хидрокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/3,4-дихлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-/3,4-дихлоро-фенил/-пропиламин;
N-метил-2-метокси-З-фенокси-З-фенилпропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
N-метил-2-метокси-З-/2-етокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/4-хлоро-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/3,4-метилендиокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
>1-метил-2-метокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/2-хлоро-фенил/-пропиламин;
N-метил-2-метокси-З-/2-етокси-фенокси/-3-/2-хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/3-хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-/3-хлоро-фенил/-пропиламин;
N -метил- 2-метокси-З - / 2- метокси-фенокси/-3-/4-хлоро-фенил/-пропиламин;
1Ч-метил-2-метокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-/4-хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/4-трифлуорометил-фенил/пропиламин;
Г4-метил-2-метокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-/4-трифлуорометил-фенил/пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/3,4-дихлоро-фенил/-пропиламин;
1Ч-метил-2-метокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-/3,4-дихлоро-фенил/-пропиламин, а така също и техните фармацевтично приложими соли.
Съединенията съгласно изобретението, са получени по метод, включващ:
/а/ редукция на съединение с формула /II/,
където п, пр R, R, u R2 са дефинирани по-горе, при което се получава съединение с формула /I/, в която R3 u R4 са водород, a R,
Ill
Rp n, n, u R2 са дефинирани по-горе; или /б/ редукция на съединение с формула /Ш/,
в която п, пр R, Rp R2, R3 u R4 имат значенията, посочени по-горе; или /в/ редукция на съединение с формула /IV/,
в която n, n, u R2 са дефинирани погоре, a R u R, имат значенията, посочени погоре, освен -NO2, или негова сол, при което се получават съединения е формула /I/, в която 2θ η, n, u R2 са дефинирани по-горе, R u R, имат посочените по-горе значения, като се изключи -NO2, а и R3 u R4 са водород; или /г/ реакция на съединение е формула /V/,
в която п, Пр Ru Rj са дефинирани погоре, с амин е формула HNR3R4, в която Rj и 30 R4 са дефинирани по-горе, при което се получават съединения с формула /I/, където R2 е водород, п, Пр R, Rp Из, R4 са със значения, посочени по-горе, освен значението за R4, което образува с R2 радикала -СН2-СН2-; или 35 /д/ редукция на съединение е формула /VI/,
о в която и, npR, R] u R3 са дефинирани по-горе, a Z е >СН2 или >С=О, при което се получават съединения е формула /I/, където R2 u R4, взети заедно, формират радикала СН2-СН2-, а п, Пр R, R( u Rj са дефинирани по-горе; или /е/ редукционна циклизация на съединението е формула /VII/
(VII) в която п, npR u R, са дефинирани преди, Ra е С1-С6-алкил, единият от Rb u Rc е водород, а другият е -С = NO2, при което се получават съединения с формула /I/, в която n, np R и R, са дефинирани по-горе, R3 u R4 свързани заедно формират радикала -СН2-СН2-, a R3 е водород, или /ж/ циклизация на съединение с формула /VIII/
в което п, Пр R, R] u Rj са дефинирани по-горе, a X е хидрокси или халоген или остатъкът от реактивен естер на алкохол, при което се получават съединения с формула /I/, в която R2 u R4, свързани заедно формират радикала -СН2-СН2-, а п, Пр R, R1 u Rj са дефинирани по-горе; или /з/ реакция на съединение с формула /IX/
ин-я3 в която п, Пр R, R] u Rj са дефинирани по-горе, със съединение с формула /X/, У-СН2-СН2-У (X) в която всяка от групите У може да бъде еднаква или различна, и е халоген или остатък от реактивоспособен естер на алкохол, при което се получават съединения е формула /I/, в която R2 u R4, свързани заедно, формират радикала -СН2-СН2, а п, Пр R, R, u R3 са дефинирани по-горе и ако е необходимо се превръща от съединение е формула /I/ в друго съединение е формула /I/ и/или, ако е необходимо, съединението е формула /I/ се превръща в сол или от солта се получава свободно съединение и/или ако е необходимо, сместа от изомери се разделя на отделни изомери.
Редукцията на съединения с формула /II/ и /III/ може да бъде осъществена по известни ,11 методи за редукция на нитрили и амиди, например чрез третиране с LiAlH4 или ВН3 в инертен безводен разтворител, за предпочитане алифатен етер, например диетилов етер, или тетрахидрофуран, или смес от тези разтворители при температура между 0°С и температурата на кипене на разтворителя, или чрез обработване с алкален борен хлорид, напр. NaBH4, в присъствието на алкални метали, както е описано, например в Tetr. Lett. 1969, 4555. Друга възможност за редукцията на съединение с формула /II/ е да се извърши каталитично хидрогениране, като се използва ранейникел или Pd/C като катализатор и се работи в течен амоняк в присъствието на разтворител, който може да бъде, например С]-С6-алифатен алкохол, т.е. метанол или етанол, или вода при атмосферно налягане и при температура от стайна до около 50°С.
Сол на съединението с формула /IV/, в която Rj означава алкален метал, например натрий или калий, може да се получи директно в процеса за получаване на съединение /IV/, описан по-долу.
Редукцията на съединението с формула /IV/ или на неговата сол може да се извърши по обичайния начин, например както е описано например в J. Org. Ghem. 39, ρ. 2852/1974/ или с натриев бис-/метоксиетокси/алуминиев дихидрид, т.е. NaAlH2(OC2H4OCH3)2, както е описано например в Chem. Comm. 1974, p.307.
Реакцията на съединение с формула / V/ с амин с формула HNR3R4, може да се осъществи по познатите начини, за препоръчване в отсъствие на разтворители, но също така и в присъствието на разтворител като воден или водно-алкохолен разтворител или диметилформамид, като ако е необходимо, се работи в-затворен съд в температурен интервал от стайна температура до приблизително 150°С.
Редукцията на съединението с формула /VI/ може да се извърши по същия метод, описан по-горе за редукция на съединението с формула /III/ при използване например на методиката, описана в J. Med. Chem. v.19, р.41/ 1976/, по-специално, когато Z в съединение / VI/ е групата >С=0.
Редукционното циклизиране на съединението с формула /VII/ може да се извърши чрез обработване с подходящо редуциращо средство, по познатите методики, за предпочитане с ВН3 в инертен безводен разтворител, т.е. алифатен етер, например диетилетер или тетрахидрофуран, в температурен интервал за предпочитане между 0 и 40°С.
Когато в съединението с формула /VIII/ , X е халоген, за предпочитане е да бъде хлор или бром, а когато X е остатък от реактивен естер на алкохола, за предпочитане е да бъде -0-мезил или -О-толуолсулфенил.
Циклизирането на съединението с формула /VIII/ може да се осъществи по обичайния начин, например когато X е хидрокси, чрез кипене в разтворител, който може да образува азеотропна смес с вода, т.е. толуол в присъствието на катализатор, например р-толуолсулфонова киселина или BF3 и/или в присъствието на дехидратиращ агент, например безводен CuSO4; или 3, когато X е халоген или остатък от реактивоспособен естер на алкохол, чрез обработване с основа, например с терциерен калиев бутилат в терциерен бутилов алкохол или с натриев хидрид в диметилформамид, диметилтионил или диметилацетамид, или с бутил литий или литиев диизопропиламид и подобни в тетрахидрофуран или в алифатен етер, например диетилетер, или с NaNH2 или KNH2 в амоняк, използвайки методиките, познати в органичната химия.
Когато в съединението с формула /VIII/ един или повече от заместителите R u Rj представляват хидроксигрупа, за да се избегне нейното участие в реакцията на циклизиране, е препоръчително да се добави такова количество основа, което е достатъчно всички налични хидроксигрупи да образуват сол: реактивоспособността на образувалите соли алкохолни хидроксигрупи е по-голяма от тази на образувалите соли фенолни хидроксигрупи.
В съединение с формула /X/ е за предпочитане групите У да означават халоген, като в този случай едната е хлор, а другата йод или и двете означават -О-толуолсулфонилов остатък или още по-добре -0-мезил.
Реакцията на съединението с формула /IX/ със съединението с формула /X/, където и двете групи У са халогени, и по-специално с 1-хлоро-2-йодетан, може да се извърши, например, като се използват еквимоларни количества от реагентите в присъствието на поне еквимоларно количество от силна основа, подбрана от групата на алкалните хидриди, .11
т.е. натриев хидрид или при малък излишък на алкален или алкално-земен карбонат или бикарбонат, т.е. Na2CO3, К2СО3 или NaHCO3. Използваният разтворител за предпочитане е полярен, например диметилформамид, и температурата на реакцията може да варира между стайна и температурата на кипене на разтворителя, за препоръчване около 50°С.
Реакцията на съединението с формула / IX/ със съединението с формула /X/, в която и двете групи У представляват остатък от реактивоспособен естер на алкохол, в частност 0-мезил, може да се осъществи чрез третиране при охлаждане на сместа от еквимоларни количества от реагентите в неполярен разтворител, т.е. бензол или алифатен етер, например диетилетер, с поне два моларни еквивалента силна основа като бутиллитий, литиев изопропиламид или натриев амид в амоняк.
Участието на хидроксигрупите, в случая представени от заместителите R u Rp в реакцията между съединения /IX/ и /X/ може да се избегне чрез използване на излишък от базата, аналогично на описаното по-горе във връзка с циклизирането на съединение с формула /VIII/.
Когато в съединения с формули /II, III, IV, VI и VII/, посочени по-горе, един или повече от заместителите R, Rp R3 u R4 представляват групи, които могат да се редуцират, а трябва да останат непроменени в крайното съединение /I/, тогава редукциите, описани в точки /а, б, в, д, е/ се препоръчва да се извършат при селективни условия.
Така например при редукцията на съединения с формула /II, III, VI и VII/, съдържащи халоген или нитрогрупи, може селективно да бъдат подбрани групите, с които се работи, например с ВН3 в тетрахидрофуран или в алифатен етер, например диетилетер, в азотна атмосфера, например както е описано в J. AM. Chem. Soc. 86, 3566/ 1964/ или така също и с Zn в етанол, както е описано в Experientia 33/1/, р.101-102/1977/.
Редукцията на съединение с формула / IV/, където една или повече от групите R u Rj са халоген, може да се извърши селективно, по отношение на халогена, като се използва например NaAlH2(OC2H4OCH3)2 като редуктор. Редукцията на съединения с формула /III и IV/, където R3 или R4 е С2-С4 алкенил или С210
С4 алкинил, може да се извърши селективно по отношение на тези групи, като се използва например LiAlH4 в реакцията, чиито условия са описани преди това. И все пак при тези условия, при наличието на 1ЧО2-групи и халогенни атоми, последните също се редуцират, като по този начин съединенията /I/, в които един или повече заместители R u R( представляват нитрогрупа или халогенен атом и R3 в същото време е С2-С4-алкенил или С2-С4алкинил, не може да се получат чрез описания по-горе метод за редукция.
Тези съединения може да се получат, например по методи, посочени по-горе в точки /г, ж или з/ или чрез превръщането на съединението с формула /I/ в друго съединение с формула /I/.
Същите условия се отнасят и до другите методи за редукция, посочени в описанието, подходящи се отнасят до получаването на крайни и на междинни съединения.
По познат начин може да се повлияе и върху нестандартното превръщане на съединения с формула /I/ в други съединения с формула с формула /I/, и върху получаването на соли или на свободни съединения с формула / I/ от техни соли, както и върху нестандартното разделяне на смес от изомери.
Например съединение с формула /I/, в която 1% е водород, a R4 има значение, посочено по-горе, или заедно с 1% формира групата -СН2-СН2-, може да бъде превърнато в съответното съединение с формула /I/, където R3 е Cj-Cj-алкил, С2-С4-алкенил, С2-С4алкинил, арил-С]-С4 алкил или С3-С7 циклоалкил чрез обичайните методи за алкилиране на амини, например редукционно аминиране или просто алкилиране.
Редукционното аминиране се състои в реакция на съединение с формула /I/, където R3 и/или R4 е водород, с подходящо карбонилно съединение, т.е. алдехид или кетон, в присъствие на редуктор, който може да е водород или по-добре смесен хидрид, т.е. NaBH3CN или NaBH4, или мравчена киселина според реакцията на Leuckart-Wallach.
Когато редукторът е водород, редукционното аминиране за предпочитане се извършва в алкохолен разтворител, т.е. метанол или етанол, в присъствието на катализатор, например Раней-никел или Pd/C при атмосферно налягане и температурен диапазон от стайна .11!
температура до около 50°С по познат начин описан, например в Org. Reactions, 4, 174, / 1948/. Когато редукторът е смесен хидрид-, например NaBH3CN или NaBH4, редукционното аминиране може да се осъществи в присъстви- 5 ето на излишък от хидрид, основна стайна температура според методите, описани в Tetr. Lett., 3, 261, /1963/, J. Org. Chem., 37, 1673 /1972/ , Synthesis, 3, 140 /1975/. Когато редукционното аминиране се извършва с мравчена кисе- 10 лина по реакцията на Leuckart-Wallach, мравчената киселина може да бъде в излишък и реакционната смес може да бъде предварително загрята за период от 2 до 12 h, както е описано например в Org. Reactions 5, 301 / 15 1949/.
Алкилирането може да се извърши например чрез третиране с подходящ алкил или аралкил халогенид или с реактивоспособен естер, например тозилат или мезилат на под- 20 ходящ алкохол. Алкилирането може да се извърши както в отсъствие, така и в присъствие на разтворител, например вода, алифатен алкохол /етилов или метилов алкохол/, гликол / етилен- или пропиленгликол/, бензол или ди- 25 метилформамид или в смес от тези разтворители в присъствието на акцепторна киселина, като например триетиламин, алкален карбонат или бикарбонат или излишък от амин при температура от около 60°С до температурата 30 на кипене на разтворителя, съгласно описаната методика например в J. Org. Chem. 2, 139 / 1938/; Org. Synt. Coll., V.II, 183/1943/; J. Amer. Chem. Soc., 54, 4457 /1932/.
Моноалкилирането може да бъде повли- 35 яно чрез методите, описани например в J. Org. Chem. 40, 23, 3453/19785/; J. Chem. Soc. с2223/ 1969/; J. Med. Chem.17/1/, 654/1974/.
Превръщането на съединение c формула /I/, където единият от R3 u R4 е водород, в 40 съответното съединение с формула /I/, където единият от Rj u R4 е метил, може да се извърши, по-специално, също чрез реакция с етилов хлороформиат в хлороформ, в присъствието на излишък от КОН при температура между около 45 0®С до около 5°С и чрез редукцията на получения карбамилов естер с излишък от LiAlH4 или ВН3 в безводен диетилетер при температурата на кипене.
Съединение с формула /I/, в която еди- 50 ният от радикалите R3 u R4 е С,-С6алкил, а другият е водород, може да се получи по един от следните начини: а’/ реакция между съединение с формула /I/, където и R3 u R4 са водород с бензалдехид в разтворител, например бензол или толуол, при температура на кипене; 67 редукция на получената Шифова база, например чрез каталитично хидрогениране в алкохол в присъствието на Раней-никел или Pd/C или със смесени хидриди, например LiAlH4 или NaBH4, както е описано например в Houben-Weyl, V.XI, р.1, 341/1957/; в7 алкилиране на получения бензиламин с подходящ алкил халогенид; г7 отстраняване на бензиловата група, например чрез каталитично хидрогениране по методиката, описана в J. Amer. Chem. Soc. 63, 1964/1941/ или, за предпочитане, чрез третиране с етилхлороформиат при температурата на кипене по метода, описан в J. Med. Chem. 18/6/, 576/1975/. Чрез аналогична обработка съединение с формула /I/, където единият от R3 u R4 е бензил, може да се превърне в съответното съединение с формула /I/, където единият от остатъците R3 u R4 е водород.
Съединение с формула /I/, в която и R3 u R4 са водород, може да се превърне в съответното съединение с формула /I/, където единият от остатъците R3 u R4 е водород, а другият е бензил, чрез реакция с бензоилхлорид в присъствието на течна натриева основа или в органичен разтворител, например дихлорометан, за предпочитане при температура от 0°С до стайна и впоследствие редукция на полученото бензоиламиново производно със смесен хидрид, например LiAlH4 или ВН3 в тетрахидрофуран или диетилетер при температура на кипене на разтворителя.
Съединение с формула /I/, в която R2 е водород, може да се превърне в съединение с формула /I/, където Rj е С(-С]2алкил или арил-С^С^алкил, по методите, приложими за естерификация на алкохоли като реакция на алкална сол на алкохол, например литиева или натриева сол, с подходящ алкил или аралкилхалогенид. Реакцията може да се осъществи при температура, варираща от стайна до температура на кипене в органичен разтворител, който може да бъде например същият разтворител, в който се получава алкалната сол на алкохола.
Литиевата сол на алкохола може да се получи чрез реакция с алкиллитий, например бутиллитий в инертен безводен разтворител,
Ill например тетрахидрофуран; натриевата сол може да се получи чрез реакция с метален натрий или натриев хидрид в инертен разтворител, например бензол или толуол или диметилформамид. По аналогичен начин съединение с формула /I/, където едната от групите R u R, е хидрокси, може да се превърне в съответното съединение с формула /I/, където една от групите R u R, е С,-С6-алкокси или арил-С[-С6-алкокси. 10
Съединение с формула /I/, в която R2 е С]-С6-алкокси или арил-С]-С6-алкокси може да се превърне в съответното съединение с формула /I/, където R2 е хидрокси по обичайните методи на деетерификация; например съединение с формула /I/, където R2 е метокси, може да бъде деетерифицирано чрез обработка на пиридинхидрохлорид или с боров трибромид или с CjHjSK в диметилформамид при 100130°С както е описано в J. Med. Chem. 20/1/, 165/1977/. Когато деетерификацията се извършва в отсъствие на пиридинхидрохлорид, то тя е по-добре да се проведе в азотна атмосфера при температура около 150°С. Деетерификацията с боров трибромид е пре- 25 поръчително да се извърши чрез добавяне на разтвор на съединение с формула /I/, охладен до температура -70°С и -80°С, към разтвор на ВВг3 в хлороформ, като се работи в азотна атмосфера и реакцията се спира при 0°С чрез добавяне на метилов алкохол.
Съединение с формула /I/, където и R3 u R4 са метилови остатъци, може да се превърне в съответното съединение с формула / I/, където единият от остатъците R3 u R4 е 35 метил, а другият е водород, например чрез третиране с етилформиат в бензол или толуол при температурата на кипене на разтворителя и чрез последователното третиране с алкохолна КОН при температура на кипене. 40
Съединение с формула /1/, в която един от остатъците R u R] е -ЬЮ2 група, може да се превърне в съответното съединение с формула /1/, където една от групите R u R( е -NH2 чрез методи, които обикновено се използват за редукция на ароматните нитропроизводни, например каталитично хидрогениране, като се използва платина, паладий или Раней-никел като катализатор по известни в органичната химия начини. 50
Съединение с формула /I/, в която един от остатъците R u R] е амино, може да се трансформира в съответното съединение с формула /I/, където една от групите R u R] е хидрокси, като аминът се превръща в съответната диазониева сол, като се хидролизира по 5 начина, описан в Org. Synth. 23, 11/1943/, или в J. Org. Chem. 42, 2053/1977/.
Съединение с формула /I/, където една от групите R u R] е амино, може да се превърне в съответното съединение с формула /I/, където една от групите R u R] е моно- или диС]-С6 алкиламино чрез редуктивно аминиране или чрез алкилиране, както е посочено по-горе.
Получаването на сол на съединение с формула /I/, както и на свободно съединение от негова сол и разделянето на изомерите от тяхната смес, могат да се осъществят по обичайните начини.
Така например сол на съединение с формула /I/ със солна киселина може да се полу20 чи чрез третиране с безводен газообразен хлороводород или с безводна алкохолна солна киселина в безводен разтворител като диетилетер, бензол, етилов алкохол, и изолиране на хидрохлорида чрез филтрация или изпаряване на разтворителя.
Разделянето на изомерите или диастереоизомерите от тяхната смес може да се извърши чрез фракционна кристализация на подходящ разтворител или чрез хроматография.
Хроматографското разделяне може да се извърши или чрез тънкослойна препаративна хроматография, при използване на силикагел или магнезиев силикат например бензол, етилов ацетат, циклохексан, хлороформ, метиленхлорид, етилетер или техни смеси като елюиращи разтворители или с HPLC.
Нестандартните превръщания, описани по-горе, за съединението с формула /I/, както и разделянето на изомерите или диастереоизомерите от тяхната смес, могат да бъдат повлияни, ако е необходимо, чрез повлияване на изходните материали или на междинните съединения.
Съединенията с формула /II/, където R2 45 е водород, могат да се получат от алдехидите с формула /XI/, (и) СНО в която R, R], n и П] са дефинирани погоре, чрез методите, използвани обикновено за превръщането на алдехидите в цианохидрини, например чрез третиране с метабисулфит, за предпочитане алкален, например натриев метабисулфит в присъствието на цианид, за предпочитане алкален, например натриев или калиев цианид, като се работи в подходящ разтворител, например диетиленгликол, диметилетер, вода, алифатен алкохол, например етилов алкохол, или смес от тези разтворители при температура, варираща от стайна температура до около 100°С, за предпочитане между 50°С до 90°С.
Съединенията с формула /II/, където R2 е С,-С12 алкил заместен по избор или арил-С!С6 алкил, могат да се получат чрез естерификация на съединенията с формула /II/, където R2 е водород по обичайните начини, т.е. чрез третиране на алкалната сол на алкохола с подходящ алкил или аралкил халогенид, както е описано преди това за аналогичните превръщания на съединение с формула /I/.
Съединенията с формула /III/, където R2, R3 u R4 имат значенията, посочени по-горе, освен значението на R2 u R4, които взети заедно формират -СН2-СН2-, могат да се получат по обичайните методи за приготвяне на амиди, например чрез реакция на амин с формула HNRjR4, където Rj u R4 са дефинирани по-горе, със съединение с формула /XII/
ItgO соои в която R, Rp η, n1 u Rj са дефинирани по-горе или за предпочитане с негово реактивоспособно производно, например кисел халогенид на С1-С6-алкил-, за предпочитане етилестер. Реакцията може да се извърши както в отсъствие на разтворител, така и в присъствието на подходящ разтворител, например С,С6-алифатен алкохол, например етилов алкохол, ако е необходимо в присъствието на кондензиращ агент, например дициклохексил карбодиимид или на протонен рецептор, например алкален карбонат или бикарбонат или третичен амин, например триетиламин, или при излишък на амин с формула HNRjR4.
Съединения с формула /III/, в която R2 u R4, взети заедно формират радикала -СН2СН2- може да се получат, например чрез циклизиране на съединение с формула /XIII/,
в която R, R,, п, П| u R3 имат значения, описани по-горе, a X е хидрокси или халоген или, за предпочитане, остатък от реактивоспособен естер на алкохол, например тозилат или мезилат, като се работи при условията, описани по-горе, за циклизирането на съединение с формула /VIII/, за предпочитане когато X е халоген или остатък от реактивоспособен естер на алкохол, в присъствието на поне еквимоларно количество основа, избрана от групата на алкалните карбонати или бикарбонати, например К2СО3, в подходящ разтворител, например диметилформамид, диметилсулфоксид или подобни.
Съединенията с формула /III/, в която Rj u R4, взети заедно формират радикала СН2СН2, може също да се получат от съединение с формула XIV/,
в която R, R(, η, П| u R3 са дефинирани по-горе, чрез нагряване при температури, вариращи от 120°С до около 180°С в подходящ разтворител като хексаметилен-фосфортриамид, както е описано например в Сап. Chem. 49, 914/1971/.
Съединенията с формула /IV/’, може да се получат чрез третиране, например на реактивоспособно производно на съединението с формула /XII/, което може да бъде например едно от активните производни, изброени по-горе или за предпочитане амидът, получен от реакцията между киселина с формула /XII/ с карбонилдиимидазол, с нитрометан в присъствието на основа като алкален хидрид, например натриев хидрид, в подходящ безводен разтворител, например тетрахидрофуран. По този начин се получават съединения с формула /IV/, в които Rj е катионът на използваната основа, а впоследствие, ако е необходимо, тези съединения може да бъдат етерирани по обикновените методи, както е описано по-горе, за да се получат съединения с формула /IV/, в която R2 е С,-С12 алкил заместен по избор или арил-С[-С6 алкил, или при подкисляване да се получи кетонната форма на съединенията с формула /IV/, където R2 е водород.
Съединенията с формула /V/ могат да се получат по познати методи, например чрез оксидиране на съединение с формула /XV/,
в която R, Rp η, п( са дефинирани погоре, например с перокси киселина, за предпочитане m-хлоро-пербензоена киселина, в органичен разтворител, например дихлорметан, хлороформ, бензол или ацетон или по метода, описан в Tetrahedron 28, 3009/1972/ от алдехидите с формула /XI/.
Съединенията с формула /VI/, в която Z е СН2, може да се получат, например чрез циклизиране на съединение с формула /XVI/,
в която R, Rp η, Пр R3 и X са дефинирани по-горе, като се работи приблизително при описаните по-горе реакционни условия, за циклизиране на съединение с формула /VIII/.
Съединенията с формула /VI/, където Z е >С=О може да се получат, например чрез реакция на съединение с формула /XVII/
в която R, Rp η, п( са дефинирани по-. горе, а всяка от групите Ra, които може да са еднакви или различни, е C^Cj алкил, за предпочитане метил или етил, с амин с формула R3-NH2, където R3 е дефиниран по-горе. За предпочитане е реакцията да се извърши под налягане в подходящ разтворител, например в С]-С6 алифатен алкохол, например етилов алкохол, при температури вариращи между 50°С и до около 150°С. Ако реакцията се извърши при контролирани температура, време и стереометрични условия, то се получава съединение с формула /XVII/, където една от групите -COORa е заместена с група -CONHRj, а от това съединение може да се получи съединение с формула /VI/ чрез кипене, например в оцетна киселина или чрез третиране със силна основа, например NaH, в подходящ разтворител, например диметилформамид или диметилсулфоксид. Съединения /VI/ може да бъдат също така получени от имидите, съответстващи на амидите с формула /XIV/ по начина, описан по-горе за получаване на съединения /III/ от съединения /XIV/.
Съединенията с формула /VII/, където една от групите Rb u Rc е водород, а другата е -С = N, може да бъдат получени по познатите методи, например чрез реакция между съединение с формула /II/, където Rj е водород и С.-С,. алкил-хало-ацетат, например етилбромоацетат, в присъствието на основа, например алкален карбонат или бикарбонат, например К2СО3 в безводен разтворител като диметилацетамид, диметилформамид, диметилсулфоксид и подобни при температури, вариращи от стайна до около 80°С.
Съединенията с формула /VII/, в която Rbu Rt взети заедно формират радикала “СНNOj, може да се получат по аналогичен начин, започвайки от съединение с формула /IV/, където Rj е катион, например натриев, което реагира с Cj-C6 алкилхалоацетат, за предпочитане етилбромацетат, при температури, вариращи от около 0°С до около 50°С в безводен разтворител като тетрахидрофуран, диоксан или един от гореспоменатите разтворители.
Съединенията с формула /VIII/ може да се получат, например от съединения с формула /IX/ както е описано в Ind. J. Chem. 13, 462/1975/ или чрез реакция на съединение с формула /XVI/, използвайки познатите методи от органичната химия, например с ВН3 в азотна атмосфера при температура между около -10°С и около 0°С в инертен безводен разтворител, например тетрахидрофуран или алифатен етер, например диетилетер.
Съединенията с формула /IX/, в която R3 е водород, може да се получат чрез методите, посочени преди това в точки а/, б/ и в/.
Съединенията с формула /IX/, където R3 е различен от водород, може да се получат чрез алкилиране по познатите методи, например тези, посочени по-горе за алкилирането на амините, на съединенията с формула /IX/, където R3 е водород или редукция на съединения с формула /III/, където R2 е водород, както е описано по-горе.
Съединенията с формула /X/ са известни, респективно може да се получат по познати методи. 5
Алдехидите с формула /XI/ може да се получат по обичайните методи за получаване на алдехиди, описани в органичната химия, например чрез окисление на съответните първични алкохоли, чрез третиране с 99% фос- 10 форна киселина в присъствието на дициклохексилкарбодиимид по обичайния начин, или редукция на съответните кисели хлориди по познатите начини. Тази редукция може да се извърши, например със смесен хидрид, в част- 15 ност с тритерциерен бутокси литиево алуминиев хидрид, при температури между -70°С и около -50°С в безводен разтворител, например диетиленгликол диметилетер, тетрахидрофуран, диетилетер и подобни. Киселите хлориди, по- 20 сочени по-горе, може от своя страна да се получат от съответните карбоксилни киселини, например -феноксифенилоцетна киселина по класическите методи в органичната химия, например чрез третиране с тионилхлорид или с 25 оксалилхлорид без разтворители или в органичен безводен разтворител, например бензол, толуол или подобни, по познатите начини.
Съединенията с формула /XII/, както и реактивоспособните производни може да се по- 30 лучат по познатите начини; по специално С(С6 алкилови естери на съединенията с формула /XII/, където R2 е водород, може да се получат например чрез реакция между съединение с формула /XVIII/ 35 (XVI11) в която Rp n1 u Ra са със значения, посо- 40 чени по-горе, и съединение с формула /XIX/,
(XIX) в която R и η са дефинирани по-горе, в 45 присъствието на катализиращо количество основа, която може да бъде алкална, например натриева, карбонат или силна основа или солта на фенола с формула /XVX./ без разтворител или в подходящ разтворител, например Cj- 50 С6 алифатен алкохол, за предпочитане етилов алкохол или диметилформамид.
Съединенията с формула /XIII/ може да се получат например чрез третиране на реактивоспособно производно на съединение с формула /XII/, където R2 е водород, за предпочитане негов С,-С6 алкилов естер, със съединение с формула HO-CH2-CH2-NHR3, където R3 е дефинирано по-горе и, ако е необходимо, превръщане на съединение с формула /XIII/, където X е -ОН, в съответния халогенид или реактивоспособен естер по познатите методи.
Съединенията с формула /XIV/ може да се получат по познатите методи, например чрез третиране на съединение с формула /XX/
в която Rp П| u R3 са дефинирани погоре, с подходящ фенилов хлороформиат в присъствието на основа, например пиридин, по обичайните начини.
Съединенията с формула /XVI/ може да се получат, например чрез реакции между съединението с формула /IX/ и съединението с формула Х-СН2-С-У’, в която X е дефиния ран по-горе, а У’ е халоген, за предпочитане хлор, по познатите начини, например в органичен или водноорганичен разтворител, например метиленхлорид или метиленхлорид и вода, в присъствието на основа, например NaOH.
Съединенията с формула /XVII/, може да се получат от съединения с формула /XII/ , в която R2 е водород, карбоксилната група е естерифицирана като С,-С6 алкилов естер чрез третиране с С(-С4 алкилхало-ацетат, за предпочитане етилбромоацетат, в присъствието на основа, например К2СО3 или Na2CO3 в подходящ разтворител, например диметилформамид, по познатите методи.
Съединенията с формула /XV/, /XVIII/ , /XIX/ и /XX/ са познати или респективно може да се получат по известни методи от познати съединения. По-специално съединение с формула /XX/, където Rt е водород и п, е 1, може да се получат чрез реакция между желания морфолин-3-он с бензалдехид в присъствието на силна основа, например бутиллитий, в безводен разтворител, напри мер тетрахидрофуран при температури между около -70°С и около -50°С. По аналогичен начин може да се получат съединенията е формула /XX/, в която R, е различен от водород. Съединенията съгласно изобретението действат върху централната нервна система, по-специално като антидепресанти.
Антидепресивната активност се оценява върху мишки на основата на предотвратяването на предизвиканите от резерпин блефароспазъм и хипотермия.
Резерпинът се прилага ендоперитонеално в доза 2,5 mg/kg, а проучваните вещества-перорално 30 min преди приложението на резерпина. Проследяване на блефароспазъма /оценяван по точки според техника, описана в Rubin В. et al. в J. Paharmacol., 120, 125/1957/ / и измерване на телесната температура /чрез ректален термометър/ се провежда 1 h и съответно 4 h след приложението на резерпина.
Съединенията, обект на това изобретение, се прилагат орално, въпреки че могат да бъдат прилагани по всички други познати начини, например парентерално или ректално.
Дозата на съединенията, обект на изобретението, подходяща за орално приложение при възрастни хора, е за предпочитане 5-30 mg еднократна доза 2-4 пъти дневно.
Фармацевтичните препарати, съдържащи съединенията, обект на изобретението, се получават по обичайните методи с обикновените съставки.
Фармацевтичните препарати, съдържащи съединенията, обект на изобретението, за орално приложение са за предпочитане таблетки, пилюли или капсули, които съдържат активното вещество заедно с разредители, например лактоза, декстроза, захароза, манитол сорбитол, целулоза; лубриканти, например кварц, талк, стеаринова киселина, магнезиев или калциев стеарат и/или полиетиленгликоли; или също така може да съдържат свързващи вещества, например нишесте, желатин, метилцелулоза, гума арабика, трагант, поливинилпиролидон; дезинтегриращи агенти като нишесте, алгинова киселина, алгинати; ефервесцентни смеси; оцветители; подсладители; овлажнители като лецитин, полисорбати, лаурилсулфати; и найобщо нетоксични и фармакологично неактивни субстанции, използвани във фармацията.
Споменатите фармацевтични препарати може да се получат по добре известните начини, например чрез смесване, гранулиране, таблетиране, покриване със захар или друго филм покритие.
Така също останалите фармацевтични препарати, съдържащи съединенията съгласно изобретението, може да се получат по известните методи и те може да бъдат например сироп или капки за орално приложение, стерилни разтвори за инжекционно приложение или супозитории.
В следващите примери ТХФ, ДМФ, МХПБК, ДМА и диглим се отнасят респективно до тетрахидрофуран, диметилформамид, -хлоропербензоена киселина, диметилацетамид и диетиленгликол диметилетер.
Широкият диапазон от точки на топене се отнася най-общо до сместа от диастереоизомери.
Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават.
Пример 1. Към добре разбъркана смес от 2-хидрокси-3-/3,4-метилендиокси-фенокси/ -3-фенил-пропиламин /2,87 g/ в СНС13 /28 ml/, се прибавя NaOH2H /8,3 ml/. Сместа се охлажда до 0°С и при тази температура в продължение на 30 s се капе разтвор на етилов хлороформиат /1,58 ml/ в СНС13 /2 ml/.
Разбъркването продължава 15 s, след което се отделя органичната фаза, а водната фаза се екстрахира с СНС1.
Комбинираните органични екстракти се промиват с вода, сушат се върху NaSO4 и след това се изпаряват до сухо, за да се получи Nетокси-карбонил-2-хидрокси-3-/3,4-метилендиокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин/масло; добив 94,8%.
Това масло се разтваря в безводен диетилетер /100 ml/ и се добавя на капки, при разбъркване, към смес от LiAIH4 /1,02 g/ в безводен диетилетер /25 ml/.
Сместа се разбърква в продължение на 20 h, охлажда се и се разтваря с /1 ml/, 20% NaOH /0,75 ml/ и вода /3 ml/.
Остатъкът се филтрира и промива с диетилетер. Етерният слой се суши над NaSO4 и изпарява до сухо, за да се получи N-метил-
2-хидрокси-3-/3,4-метилендиокси-фенокси/-3фенил-пропиламин, 2,35 g, т.т. 100-122°С / добив 85%/.
Аналогично се получават и следните
Ill
IL съединения:
М-метил-2-хидрокси-З-фенокси-З-фенил-пропиламин;
1Ч-метил-2-хидрокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
т.т. 94-112°С;
Ц-метил-2-хидрокси-3-/3-метокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
Ь1-метил-2-хидрокси-3-/4-метокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
N -метил-2-хидрокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
1Ч-метил-2-хидрокси-3-/4-етокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
N-метил-2-хидрокси-З- / 2-хлоро-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/4-хлоро-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
Ь1-метил-2-хидрокси-3-/4-трифлуорометил-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-фенокси-3-/2-метокси-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/2-метокси-фенил/-пропиламин;
N -метил-2-хидрокси-З- / 2-етокси-фенокси/-3-/2-метокси-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-фенокси-3-/4етокси-фенил/-пропиламин;
N-метил- 2-хидрокси-З-/ 2-метокси-фенокси/-3-/4-етокси-фенил /-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/4-метокси-фенокси/-3-/4-етокси-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-/4-етокси-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/4-етокси-фенокси/-3-/4-етокси-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/2-трифлуорометил-фенокси/-3-/4-етокси-фенил/пропиламин;
Ц-метил-2-хидрокси-3-/4-трифлуорометил-фенокси/-3-/4-етокси-фенил/пропиламин;
>1-метил-2-хидрокси-3-фенокси-3-/2хлоро-фенил/-пропиламин;
>1-метил-2-хидрокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/2-хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-/2-хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-фенокси-3-/3хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/3-хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-/3-хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-фенокси-3-/4хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/4-хлоро-фенил/-пропиламин;
1Ч-метил-2-хидрокси-3-/2-етокси-фенокси/ -3 - /4 -хлоро-фенил / - пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-фенокси-3-/410 трифлуорометил-фенил /-пропиламин;
N-метил-2-хидрокси-З-/2-метокси-фенокси/-3 -/4-трифлуорометил-фенил /пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/4-метокси-фе15 нокси/ -3-/4-трифлуорометил-фенил/ пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-/4-трифлуорометил-фенил/пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/4-етокси-фенокси/-3-/4-трифлуорометил-фенил/пропиламин;
N-метил-2-хидрокси-З-фенокси-З- /3,4дихлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-хидрокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/3,4-дихлоро-фенил/-пропиламин;
1Ч-метил-2-хидрокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-/3,4-дихлоро-фенил/-пропиламин;
Пример 2. Към разтвор на N-етоксикарбонил-2-хидрокси-3-/3,4-метилдиокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин /3,59 g/ в безводен диметилформалдехид /30 ml/ и метилйодид /6,23 ml/ охладен до 0-5°С, се прибавя 55% NaH /4,36 g/ при разбъркване.
Разбъркването и охлаждането продължава 1 h и 30 min.
Реакционната смес внимателно се разтваря във вода, след това се разрежда с голямо количество вода и се екстрахира с етилацетат; органичната фаза се промива с вода, суши се над Na2SO4 и се изпарява до сухо.
Остатъкът се пречиства чрез разтваряне в метанол и филтриране на неразтворимата част. Филтратът се изпарява до сухо, за да се получи М-метил-Ц-етоксикарбонил-2-метокси-3-/3,4-метилендиокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин-3,1 g; масло; добив 80,2%.
Полученото масло се загрява при непрекъснато разбъркване до температура на кипене с 10% метанолова КОН /44,8 ml/. След 48 h реакционната смес се концентрира до сухо
I и след това се добавя η-пропил алкохол, за да се възстанови началният обем.
Сместа кипи в продължение на 20 h и се изпарява до сухо; остатъкът се разтваря във вода и се екстрахира с диетилетер. Етерът се екстрахира с 3% НС1, а киселият екстракт се алкализира с 20% NaOH и се реекстрахира с диетилетер.
Органичната фаза се промива с вода, суши се над Na2SO4 и се изпарява до сухо, за да се получи М-метил-2-метокси-3-/3,4-метилендиокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин, 2,05 g; масло; добив 81,3% НС1 т.т. 142-145’С.
По аналогичен начин се получават следните съединения:
М-метил-2-метокси-3-фенокси-3-фенилпропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин НС1 т.т. 115120°С;
М-метил-2-метокси-3-/3-метокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/4-метокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
N-метил-2-метокси-З-/ 2-етокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/4-етокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
1Ч-метил-2-метокси-3-/2-хлоро-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/4-хлоро-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/4-трифлуорометил-фенокси/-3-фенил-пропиламин;
Ь1-метил-2-метокси-3-фенокси-3-/2-метокси-фенил/ -пропил амин;
1Ч-метил-2-метокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/2-метокси-фенил/-пропиламин;
1Ч-метил-2-метокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-/2-метокси-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-фенокси-3-/4етокси-фенил/-пропиламин;
1Ч-метил-2-метокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/4-етокси-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/4-метокси-фенокси/-3-/4-етокси-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-/4-етокси-фенил/-пропиламин;
1Ч-метил-2-метокси-3-/4-етокси-фенокси/-3-/4-етокси-фенил/-пропиламин;
Н-метил-2-метокси-3-/2-трифлуорометил-фенокси/-3-/4-етокси-фенил/пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/4-трифлуорметил-фенокси/-3-/4-етокси-фенил/пропиламин;
N-метил-2-метокси-З-фенокси-З-/2-хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/2-хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/2-етокси-фенок10 си/-3-/2-хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-фенокси-3-/3-хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/3-хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-метокси-З-/2-етокси-фенокси/-3-/3-хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-фенокси-3-/4-хлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/2-метокси-фенокси/ -3 -/ 4-хл оро-фенил / -пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-/4-хлоро-фенил/-пропиламин;
14-метил-2-метокси-3-фенокси-3-/4трифлуорметил-фенил/-пропиламин;
1Ч-метил-2-метокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/4-трифлуоромети л-фенил/пропиламин;
1Ч-метил-2-метокси-3-/4-метокси-фенокси/-3-/4-трифлуорометил-фенил/ пропиламин;
14-метил-2-метокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-/4-трифлуорометил-фенил/пропиламин;
1Ч-метил-2-метокси-3-/4-етокси-фенокси/-3-/4-трифлуорометил-фенил/пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-фенокси-3-/3,4дихлоро-фенил/-пропиламин;
М-метил-2-метокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/3,4-дихлоро-фенил/-пропиламин;
14-метил-2-метокси-3-/2-етокси-фенокси/-3-/3,4-дихлоро-фенил/-пропиламин.
Пример 3. В азотна атмосфера към 15,7 g от 2-хидрокси-3-/2-хлорофенил/-3-/2-метокси-фенокси/-пропионнитрил в 110 ml безводен ТХФ се прибавят 46,2 ml 1,35 М разтвор на диборан в тетрахидрофуран при 15°С. Разбъркването продължава 16 h при постоянна температура. Прибавя се малко количество етанол и цялата смес се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в етилов етер, екстрахира се с 3% HCI, алкализира се с 20% NaOH, реекстрахира се е етилов етер. След промиване е вода, изсушаване върху Na2SO4, филтриране и изпарение до сухо, се по получават 12,45 g от 2-хидрокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-/2хлорофенил/-пропиламин. Добив 78%.
По аналогичен начин се получават всички първични амини, използвани за получаването на N-метил дериватите, посочени в пример 1 и 2.
Пример 4. Към смес от 31,07 g LiAlH4 в 1500 ml безводен етилов етер се прибавя на капки без охлаждане, 156,6 g разтвор на 2хидрокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-фенил-пропионитрил в безводен етилов етер и 150 ml безводен ТХФ. Сместа се разбърква в продължение на 16 h при стайна температура, след което се нагрява до температура на кипене за 1 h, охлажда се до 0°С и се разтваря с 31 ml Н2О, 31 ml 15% NaOH, 93 ml Н2О. Неразтворимата част се филтрира и добре се промива е етилов ацетат при нагряване.
След изпаряване на разтворителя, остатъкът се разтваря в 600 ml етилов етер; сместа се екстрахира с 3% НС1, алкализира се с 20% NaOH и се реекстрахира с етер. След обработка се получават 86,2 g 2-хидрокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин с точка на топене 80-110°С /добив 54,4%/ като смес от диастереоизомери в съотношение приблизително 1:1. Сместа се разделя с хроматография върху силикагел /фаза: СНС13/СН3ОН/32% NH4OH - 150/50/2/, като по този начин се получават два отделни диастереоизомера с точки на топене съответно 126-129°С /диастереоизомер с по-ниската R( стойност/ и 105-110°С /диастереоизомер с по-високата Rf стойност/.
По подобен начин се получават всички първични амини, необходими за получаването на N-метил дериватите, посочени в примери 1 и 2, освен тези, съдържащи хлор.
Пример 5. 2,69 g 2-хидрокси-З-фенил-
3-/2-метокси-фенокси/-пропионитрил, разтворени в 25 ml безводен ДМФ и 7,1 g метилов йодид се разбъркват при 0°С. Прибавя се на части 2,18 g 55% NaH. След добавянето сместа бе разбърквана при 0-5°С за 1 h. В азотна атмосфера сместа се разтваря внимателно във вода, разрежда се с голямо количество вода, екстрахира се с етилов ацетат и се промива с вода. Органичната фаза се суши над Na2SO4 и изпарява до сухо, като по този начин се получават 1,95 g 2-метокси-3-фенил-3-/2-метокси фенокси/-пропионитрил като масло. Добив=69 %.
По аналогичен начин се добиват всички 2-метокси-пропионил деривати, необходими за получаването на 2-метоксипропиламините, изредени в пример 2 и получени чрез редукция в пример 3.
Пример 6. 150 g а -/2-метокси-фенокси/-фенил ацеталдехид, разтворени в приблизително 1800 ml диглим се разбъркват със 176,5 g натриев метабисулфит в 550 ml вода и 200 ml етанол при 50°С за 16 h. Сместа се охлажда до стайна температура, добавят се 44,4 g калиев цианид в 200 ml вода. Всичко това се разбърква при 90°С /външна температура/ за 5 h, концентрира се до приблизително 800 ml и се излива във вода: екстрахира се с 4x750 ml етилов етер и цялата смес се промива с вода, суши се над Na2SO4 и се изпарява до сухо като се получават 156,5 g 2хидрокси-3-фенил-3-/2-метокси-фенокси/пропионитрил под формата на вискозно масло. Добив=94%.
По аналогичен начин се получават всички 2-хидрокси-пропионитрил производни, необходими за получаването на 2-хидроксипропиоламините, посочени в примери 3 и 4.
Пример 7. 171 g хлорид на а -/2-метокси-фенокси/-фенилоцетна киселина се разтварят в 1000 ml безводен диглим при разбъркване. При температура между -60°С и -65°С в продължение на 2,5 h се прибавят на капки 173 g трис-тертбутокси литиев хидрид, разтворен в 800 ml безводен диглим.
След завършване на прибавянето за 30 min, температурата се поддържа -60°С. След това се допуска повишаване на температурата до -40°С и сместа се разтваря в 152 g амониев сулфат в 228 ml вода. Сместа се разрежда с 2000 ml етилов етер и се добавя “Celite” / Регистрирана търговска марка/. Полученото се филтрира при приблизително 0°С, след което остатъкът се промива с етилов етер. Етерът се концентрира във вакуум при температура под 30°С, за да се получи разтвор на диглим, съдържащ -/2-метокси-фенокси/-фенил ацеталдехид с количествен добив: този разтвор се използва за получаването на пропионитрил от пример 6.
По аналогичен начин се получават всички алдехиди, необходими за получаването на пропионитрилните деривати, получени според
II пример 6.
Пример 8. 0,47 g а -/3-метокси-фенокси/-фенилоцетна киселина се разтваря в 20 ml безводен бензол. Прибавят се на капки 1,9 ml оксал хлорид, разтворени в 7 ml безводен бензол при стайна температура. Сместа се нагрява до температура на кипене за 5 h, след което се изпарява до сухо, два пъти се разтваря с безводен бензол и след това се концентрира до сухо. По този начин се получава хлоридът наа -/3-метокси-фенокси/-фенилоцетна киселина, който се използва като такъв за редукцията до алдехид, описана в пример 7.
По аналогичен начин се получават всички кисели хлориди, необходими за получаването на алдехидите, споменати в пример 7.
Пример 9. 160 g а -/2-метокси-фенокси/-фенилоцетна киселина се смесва с 500 ml тонилхлорид при стайна температура. След 20 h реакцията завършва. Сместа се изпарява до сухо, остатъкът се разтваря двукратно с безводен бензол и отново се изпарява до сухо. По този начин с количествен добив се получава / 171 g/ хлорид на а -/2-метокси-фенокси/фенилоцетна киселина, която се използва като такава за редукция до алдехид, описана в пример 7.
По аналогичен начин се получават киселите хлориди, необходими за добиването на алдехидите, споменати в пример 7.
Фенилоцетните киселини, използвани за изходен материал за получаването на киселите хлориди, посочени в този пример и в пример 8, са познати съединения, които могат да се получат по познатите методи, както е описано например в Bull. Soc. Chem. Fr. 1956, 776.
Пример 10. 50,3 g М-метил-2-хидрокси3-фенил-3-/2-нитро-фенокси/-пропионамид се разтваря в 1000 ml безводен ТХФ и се редуцира до амин чрез бавно добавяне на 340 ml моларен разтвор на диборан в ТХФ при 8°С. Сместа се загрява до температурата на кипене 4 h, охлажда се до стайна температура, с МеОН се разтваря излишъкът от диборан и след това, отново при стайна температура, се добавят на капки 400 ml етерен разтвор на НС1. Сместа престоява 16 h, след което се изпарява до сухо при намалено налягане, разтваря се с СН2С12 и се промива веднъж с воден разтвор на натриев бикарбонат. След това органичната фаза се промива няколко пъти с наситен воден разтвор на NaCl, суши се с нат10 риев сулфат и се изпарява до сухо. Тъмното масло се разтваря в 800 ml етилов етер и 18 % на алкохолна солна киселина. Получават се 50,9 g №метил-2-хидрокси-3-/2-нитро-фенокси/-3-фенил-пропиламин хидрохлорид, т.т. 197-203°С /добив 94 %/
IR max (КВг) 1525cm'1 (NO2)
2700cm'1 (NH2)
По аналогичен начин се получават всички съединения, изброени в примери 1 и 2.
Пример 11. 40 g етил-2-хидрокси-Зфенил-3-/2-нитро-фенокси/-пропионат в 1 1 95° етилов алкохол и 250 ml 35% метиламин се нагряват в затворен съд до 40-50°С за 24 h. След това се изпаряват до сухо във вакуум, разтварят се в 200 ml абсолютен етилов алкохол, отново се изпаряват до сухо и остатъкът кристализира из изопропанол. По този начин се получават 36 g /94,2%/ Nметил-2-хидрокси-3-фенил-3/-2-нитрофенокси/-пропионамид с точка на топене 162163°С.
l.R.max. /Nujol - регистрирана търговска марка/
1640 см1 /CON/
3300 cm'1 /ОН-широка ивица/
3400 cm1 /тясна, интензивна ивица/.
По аналогичен начин се получават пропионамидите, необходими за получаването на пропиламини, получени както е описано в пример 10.
Пример 12. 66 g транетилов глицидат и 48 g -о-нитрофенол се разтварят в 1 1 абсолютен етилов алкохол, към който са добавени 36 g безводен Na2S04. Сместа се загрява до кипене за 48 h, след което се добавят още 24 g о-нитрофенол и сместа се загрява до температура на кипене още 36 h, след което във вакуум се изпарява до сухо, разрежда се с вода и се екстрахира с етилов ацетат който след това се промива с 2N NaOH, докато се извлече целият излишък от фенол. След това сместа се промива до неутрална реакция суши се над Na2S04 и се изпарява до сухо. Остатъкът кристализира из Et20 и се получават 67 g / 60%/ етилов 2-хидрокси-3-фенил-3-/2нитрофенокси/-пропионат, т.т. 129-131°С.
I.R.max/Nujol/
1525 cm1 /N02/
3300 cnr’/ОН-широка ивица/
1740 cm'1 <4
Ill .11.1;
По аналогичен начин се получават всички -хидрокси-пропионати, необходими за синтезирането на 2-хидрокси-пропионамидите, получени по начина, описан в пример 11 / включително и диастереоизомерите, получени 5 започвайки от цис-глицидатите/.
Пример 13. Към 2 g етил 2-хидрокси-Зфенил-3-/2-нитро-фенокси/-пропионат, разтворен в 30 ml безводен диметилформамид, се добавя СН31 /0,78 ml/ при 3°С, след което 10 на два пъти при същата температура се добавят 0,3 g 50% NaH. Цялата смес се разбърква при 3°С за 1 h и при стайна температура още 1 h, след което се излива в 300 ml вода, екстрахира се с етилов етер, който след промиване с 15 наситен воден разтвор на NaCl и дехидратиране с натриев сулфат, се изпарява до сухо при намалено налягане.
Получават се 2 g /96 %/ етилов 2метокси-3-фенил-3-/2-нитро-фенокси/- 20 пропионат като масло.
I.R. гтах(филм)
1740 cm 1
1525 cm’1 /N02/
ЯМР: ppm /CDC13/ /:3,24/ЗН/
По аналогичен начин се получават всички 2-метокси-пропионати, необходими за получаването на 2-метокси-пропионамидите, по начина, описан в пример 11. jq
Пример 14. 6,9 g етилов 3-фенил-3-/2нитро-фенокси/-2-метокси-пропионат, разтворен в 150 ml абсолютен алкохол, се хидрогенира /5% Rd/C при атмосферно налягане и температура. 25
Реакцията завършва след 30 min.
Катализаторът се отфилтрува, а разтворителят се отстранява при намалено налягане.
Към останалото масло, разтворено в малко количество етанол, се прибавя 4 ml 18% 4θ НС1 в етанол. Чрез разреждане с етилов етер се получава етилов 3-/2-аминофенокси/-3фенил-2-метокси-пропионат хидрохлорид.
I.R. max(KBr)
2850 спг1 /ArNH3/ 45
1740 cm '
ЯМР: ppm (DMSO-d6)
3.24 (s,3H)
4.05 <q,2H)
1.21 (t,3H) 50
Пример 15. Към разтвор на 8 g етилов
3-/2-амино-фенокси/-З-фенил-2-метокси пропионат, разтворен в 23% HCI /11,6 ml/ при 4-5°С се добавя вода /30 ml/ и задължително при охлаждане, бавно се изкапва разтвор на NaOH /1,73 g/ в 30 ml вода.
Разтворът се разбърква при стайна температура 30 min и след това се загрява до 50°С за 15 min отделя се N2.
След екстракция с СН2С12 и добро промиване, СН2С12се изпарява до сухо, така че се получава масло, което се подлага на колонна хроматография, за да се получат 4,0 g етил 3-/2-хидрокси-фенокси/-3-фенил-2метокси-пропионат /50%/.
I.R. max (СНС13)
3500 спг1 /ОН димер-широка ивица/
О
1740 cm' /С-JL
Пример 16. Към разтвор на 9,5 g етил3-/2-хидрокси-фенокси/-З-фенил-2-метоксипропионат в 130 ml безводен диметилформамид се добавят 4,8 ml безводен калиев карбонат и след това при разбъркване се прибавят на капки 2,2 ml СН31 в 15 ml диметилформамид. След 4,5 h сместа се излива в 1 1 вода и след това се екстрахира двукратно с етилов ацетат. Екстрактите се събират, промиват се с вода и се сушат, след което се концентрират при намалено налягане.
Хроматографират се върху силикагел, за да се получат 8,6 g етилов 3-фенил-3-/2метокси-фенокси/-2-метокси-пропионат. Добив = 86,6%.
I.R. max /филм/
2815 спг' /ОСН3/ 1738 cm-' Λ
Пример 17. Към разтвор на 2-[а -/2метокси-фенокси/-4-хлоро-бензил] -морфолин /11,6 g/ и триетиламин /3,5 g/ в бензол /100 ml/ се добавя на капки за повече от 1 h разтвор на СН31 /5,5 g/ в бензол /20 ml/ при стайна температура. Разбъркването продължава 20 h при стайна температура, сместа се филтрира и разтворителят се изпарява до сухо, като се получава масло, което се характеризира върху колона със силикагел, за да се получи 4-метил2-а -/2-метокси-фенокси/-4-хлоро-бензил] морфолин /7 g, добив 57%/.
По аналогичен начин се получават следните 4-метил-морфолинови производни.
4-метил-2-[ / а -фенокси-бензил/18
I морфолин;
4-метил-2-[ а -/2-метокси-фенокси/бензил]-морфолинн. HCI т.т. 67-90°С; 4-метил-2-[ а бензил] -морфолин;
4-метил-2-[ а бензил] -морфолин;
4-метил-2-[ а бензил] -морфолин;
4-метил-2-[ а бензил] -морфолин;
4-метил-2- [ а бензил] -морфолин;
4-метил-2- [ а бензил] -морфолин;
4-метил-2- [ а
-/З-метокси-фенокси/-/4-метокси-фенокси/-/2-етокси-фенокси/-/4-етокси-фенокси/-/2-хлоро-фенокси/-/4-хлоро-фенокси/-/4-трифлуорометилфенокси/-бензил] -морфолин;
4-метил-2-[ а /3,4-метилендиоксифенокси/-бензил] -морфолин;
4-метил-2-[ а -фенокси-2-метоксибензил/-морфолин;
4-метил-2- [ а -/2-метокси-фенокси/2-метокси-бензил] -морфолин;
4-метил-2-[ а -/2-етокси-фенокси/-2метокси-бензил] -морфолин;
4-метил-2-/ а -фенокси-4-етоксибензил/-морфолин;
4-метил-2-[ а -/2-етокси-фенокси/-4етокси-бензил] -морфолин;
4-метил-2-[ а -/4-етокси-фенокси/-4етокси-бензил] -морфолин;
4-метил-2-[ а -/4-трифлуорометилфенокси/-4-етокси-бензил] -морфолин;
4-метил-2-/4-хлоро-фенокси/-4-етоксибензил] -морфолин;
4-метил-2 [-метокси-фенокси/-4-етоксибензил] -морфолин;
4-метил-2-[ а -/4-метокси-фенокси/4-етокси-бензил] -морфолин;
4-метил-2-/ а -фенокси-2-хлоробензил/-морфолин;
4-метил-2-[ а -/2-метокси-фенокси/2-хлоро-бензил] -морфолин;
4-метил-2-[ а -/2-етокси-фенокси/-2хлоро-бензил] -морфолин;
4-метил-2-/ а -фенокси-3-хлоробензил/-морфолин;
4-метил-2- [-/2-метокси-фенокси/-3хлоро-бензил] -морфолин;
4-метил-2-[ а -/2-етокси-фенокси/-3хлоро-бензил] -морфолин;
4-метил-2-/а -фенокси-4-хлоро-бензил/
-морфолин
4-метил-2-[ а -/2-етокси-фенокси/-4хлоро-бензил] -морфолин;
4-метил-2-[ а -/4-етокси-фенокси/-45 хлоро-бензил] -морфолин;
4-метил-2-[ а -/4-метокси-фенокси/4-хлоро-бензил] -морфолин;
4-метил-2- [ а -/4-хлоро-фенокси/-4хлоро-бензил] -морфолин;
4-метил-2/-[а -фенокси-4-трифлурометил-бензил/-морфолин;
4-метил-2- [а /2-метокси-фенокси/-4трифлуорометил-бензил] -морфолин;
4-метил-2- [ а -/4-метокси-фенокси/-415 трифлуорметил-бензил] -морфолин;
4-метил-2-[ а -/2-етокси-фенокси/-4трифлорметил-бензил] -морфолин;
4-метил-2-[ а -/4-етокси-фенокси/-4трифлорометил-бензил] -морфолин
4-метил-2-[ а -/4-хлоро-фенокси/-4трифлуорометил-бензил] -морфолин;
4-метил-2-/а -фенокси-3,4-дихлоробензил/-морфолин;
4-метил-2 [ а -/2-метокси-фенокси/-3,425 дихлоро-бензил]-морфолин;
4-метил-2- [а -/2-етокси-фенокси/-3,4дихлоро-бензил] -морфолин.
Пример 18. Към разтвор на 2- [ а -/2метокси-фенокси/-4-хлоро-бензил] -морфолин 30 /7,35 g/ в СНС13 /50 ml/ се добавя 2 N NaOH /18,2 ml/, сместа се охлажда до 0°С и за 30 min се добавят на капки 3,5 ml етилов хлороформиат. За 1 h сместа се разбърква при 0°С; органичната фаза се отделя, промива се с 35 вода и се суши над безводен СаСЦ. След изпаряване до сухо се получава безцветно масло, което се разтваря в диетилов етер /100 ml/ и се прибавя при стайна температура към суспензия от LiaIH4 /2,5 g/ в безводен етилов 40 етер /200 ml/. Сместа се разбърква в продължение на 20 h при стайна температура, след което се добавят вода /2,5 ml/, 15% NaOH /2,5 ml/ и вода /7,5 ml/.
След филтрация, етерният слой се отделя 45 и водната фаза се екстрахира с диетилов етер.
Комбинираните органични фази се промиват с вода и се сушат над безводен Na2S04. След изпаряване на разтворителя до сухо се получава като масло 4-метил-2- [ а 50 /2-метокси-фенокси/-4-хлоро-бензил] морфолин /6,25 g добив 82%/.
’I
По аналогичен начин се получават всички 4-метил-морфолинови деривати от пример 17.
Пример 19. Към смес от 2-[ а -/2метокси-фенокси/-2-хлоро-бензил] -морфолин 5 /2 g/ в ледена оцетна киселина /5,2 ml/ ацетон /12 ml/ и вода /8 ml/ при разбъркване се добавя NaBH4 /6,024 g/ в продължение на 1 h като температурата се поддържа около 0°С.
След това се добавят още ацетон /12 ml/ 10 и NaBH4 /3 g/, след което температурата се повишава до стайна, като след 30 h реакционната смес се излива във воден разтвор на NaHCO3 и след това се екстрахира с диетилов етер. Етерните екстракти се промиват 15 с вода, сушат се над Na2S04 се концентрират до сухо, за да се получи 4-изопропил-2- [ а -/
2-метокси-фенокси/-2-хлоро-бензил]морфолин /1,85 g; добив 82,3%/. НС1 т.т. 200240°С. 20
По аналогичен начин се получават следните 4-изопропилморфолинови деривати:
4-изопропил-2-/ а -фенокси-бензил/морфолин;
4-изопропил-2- [ а -/2-метокси-фенокси/ 25 -бензил]-морфолин. НС1 т.т.196-203°С;
4-изопропил-2- [ а -/3-метокси-фенокси/ -бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [а -/4-метокси-фенокси/ -бензил] -морфолин; 30
4-изопропил-2- [ а -/2-етокси-фенокси/ -бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [ а -/4-етокси-фенокси/ -бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [ а -/2-хлоро-фенокси/ 35 бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [ а -/4-хлоро-фенокси/ -бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [ а -/4-трифлуорометилфенокси/-бензил] -морфолин; 40
4-изопропил-2- [ а -/3,4-метилендиоксифенокси/-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2-/ а -фенокси-2-метоксибензил/-морфолин;
4-изопропил-2- [ а -/2-метокси-фенокси/ 45 -2-метокси-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [ а -/2-етокси-фенокси/ -2-метокси-бензил] -морфолин;
4-изопроил-2-/а -фенокси-4-етоксибензил/-морфолин; 50
4-изопропил-2- [а -/2-етокси-фенокси/ -4-етокси-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [а -/4-етокси-фенокси/ -4-етокси-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [а -/4-трифлуорометилфенокси/-4-етокси-бензил]-морфолин;
4-изопропил-2- [ а -/4-хлоро-фенокси/ -4-етокси-бензил] -морфолин;
4-изопроприл-2-[а -/2-метоксифенокси/-4-етокси-бензил]-морфолин;
4-изопропил-2-[ а -/4-метоксифенокси/ -4-етокси-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2-/ а -фенокси-2-хлоробензил/-морфолин;
4-изопропил-2-[а -/2-етокси-фенокси/ -2-хлоро-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2-/ а -фенокси-3-хлоробензил/-морфолин;
4-изопропил-2- [ а-/2-метокси-фенокси/ -3-хлоро-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2-[а -/2-етокси-фенокси/ -3-хлоро-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2-/ а -фенокси-4-хлоробензил/-морфолин;
4-изопропил-2- [а -/2-етокси-фенокси/ -4-хлоро-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2 [ а -/4-етокси-фенокси/ -4-хлоро-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2-[а -/2-метоксифенокси/ -4-хлоро-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [а -/4-метоксифенокси/ -4-хлоро-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [ а -/4-хлоро-фенокси/ -4-хлоро-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2-/а -фенокси-4трифлуорометил-бензил/-морфолин;
4-изопропил-2- [ а-/2-метокси-фенокси/ -4-трифлуорометил-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [ а-/4-метокси-фенокси/ -4-трифлуорометил-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [а -/2-етокси-фенокси/ -4-трифлуорометил-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [а -/4-етокси-фенокси/ -4-трифлуорометил-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [а -/4-хлоро-фенокси/ -4-трифлуорометил-бензил]-морфолин;
4-изопропил-2-/ а -фенокси-3,4дихлоро-бензил/-морфолин;
4-изопропил-2- [ а-/2-метокси-фенокси/ -3,4-дихлоро-бензил] -морфолин;
4-изопропил-2- [ а -/2-етокси-фенокси/ -3,4-дихлоро-бензил] -морфолин.
Пример 20. Към 33 g 2[ а -/2-нитрофенокси:-бензил] -морфолин-3-он, разтворен в
I
III ml безводен ТХФ на капки и се добавя при разбъркване 16,7 ml 0,9М разтвор на ВН3 в ТХФ. Сместа се загрява до кипене за 3 h·, след което при понижена температура /0-5°С/ на капки се добавя 3 ml метанол и след това 3 ml 23% НС1. Разтворителят се отделя при ниско налягане.
Остатъкът се разрежда с вода, алкализира се и се екстрахира с хлороформ. Органичните екстракти се промиват до неутрална реакция сушат се и се изпаряват до сухо, като се получава 28,6 g 2-[ -/2нитрофенокси/-бензил] -морфолин. Добив 94%.
I.R. тах.(СНС13) 15
3320 cm'1 /N-Н/
1525 cm'1 /NOj/.
По аналогичен начин се получават следните съединения:
2-/а -фенокси-бензил/-морфолин. НС1 т.т. 199-202°С;
2- [ а - /2-метокси-фенокси/-бензил] морфолин- НС1 т.т. 140-170°С;
2-[ а -/3-метокси-фенокси/-бензил]морфолин,по 1,5762;
2-[ а -/4-метокси-фенокси/-бензил] морфолин;
2- [а -/2-етокси-фенокси/-бензил] морфолин, НС1, един диастерооизомер т.т. 1701°С;
2- [а -/4-етокси-фенокси/-бензил] морфолин;
2-[а -/2-хлоро-фенокси/-бензил] морфолин;
2-[а -/4-хлоро-фенокси/-бензил] морфолин;
2- [а -/4-трифлуорометил-фенокси/бензил] -морфолин;
2-[а -/4-метилендиокси-фенокси/бензил]-морфолин;НС1 ,т.82-130°С; 40
2-/а -фенокси-2-метокси-бензил/морфолин;
2-[а -/2-метокси-фенокси/-2-метоксибензил/] -морфолин,nDl ,5672;
2-[а -/2 -етокси-2-фенокси/-2-метоксибензил/] -морфолин;
2-/а -фенокси-4-етокси-бензил/морфолин;
2-[ а -/2-етокси-фенокси/-4-етоксибензил] -морфолин; 50
2- [а -/4-етокси-фенокси/-4-етоксибензил] -морфолин;
2-[ а -/4-трифлуорометил-фенокси/4-етокси-бензил]-морфолин;
2-[ а -/4-хлоро-фенокси/-4-етоксибензил] -морфолин;
2-1а -/2-метокси-фенокси/-4-етоксибензил] -морфолин;
2- [а -/4-метокси-фенокси/-4-етоксибензил] -морфолин;
2/а-фенокси-2-хлоро-бензил/10 морфолин;
2-[ а -/2-метокси-фенокси/-2-хлоробензил]-морфолин, т.т.80-102°С;
2-[ а -/2-етокси-фенокси/-2-хлоробензил] -морфолин;
2-/а-фенокси-3-хлоро-бензил/морфолин;
2-[а -/2-метокси-фенокси/-3-хлоробензил] -морфолинн;
2-[ а -/2-етокси-фенокси/-3-хлоро20 бензил] -морфолин;
2-/а-фенокси-4-хлоро-бензил/морфолин;
2-[а -/2-етокси-фенокси/-4-хлоробензил] -морфолин;
2-[ а -/4-етокси-фенокси/-4-хлоробензил] -морфолин;
2-[ а -/2-метокси-фенокси/-4-хлоробензил] -морфолин;
2- [а -/4-метокси-фенокси/-4-хлоро30 бензил] -морфолин;
2-[ а -/4-хлоро-фенокси/-4-хлоробензил] -морфолин;
2-[ а /-фенокси-4-трифлуорометилбензил/-морфолин;
2-[а-/2-метокси-фенокси/-4трифлуорометил-бензил] -морфолин;
2-[а-/4-метокси-фенокси/-4трифлуорометил-бензил] -морфолин;
- [а-/2-етокси-фенокси/- 4 трифлуорометил-бензил] -морфолин;
- [а-/4-етокси-фенокси/-4трифлуорометил-бензил] -морфолин;
- [а-/4-хлоро-фенокси/-4трифлуорометил-бензил] -морфолин;
2-/ а -фенокси-3,4-дихлоро-бензил/морфолин;
2-[ а -/2-метокси-фенокси/-3,4дихлоро-бензил] -морфолин;
2- [а -/2-етокси-фенокси/-3,4-дихлоробензил] -морфолин;
както и съединенията , посочени в примери 17 и 19.
in
Пример 21. Към разтвор на 4,24 g N -/
2-мезилоксиетил/-3-фенил-2-хидрокси-3-/2нитро-фенокси/-пропионамид в 150 тГДМФ се добавя 1,38 калиев карбонат. При разбъркване сместа се нагрява до 50°С за 5 h, 5 след това се излива във вода и се екстрахира с етилов ацетат. Органичните екстракти се сушат чрез изпаряване, остатъкът се хроматографира върху силикагел, и се получава 1,27 g 2- [ а /2-нитро-фенокси/-бензил] -морфолин-3-он. 10 Добив 38,6%.
I,R. max (Nujol)
3450 cm1 /N Н/
1670 cm1 /CONH/
1525 cm1 /N02/. 15
По аналогичен начин се получават морфолин-3-он производни, необходими за получаване на съединенията, посочени в примери 17,19,20.
Пример 22. Към 5,2 g Ц-/2-хидрокси- 20 етил/-3-фенил-2-хидрокси-3-/2нитрофенокси/-пропионамид, разтворен в 200 ml безводен ТХФ, се добавя 2,4 ml триетиламин. Разтворът се охлажда до -10°С и при непрекъснато разбъркване се добавя бавно на 25 капки 1,83 мезилхлорид в 30 ml ТХФ. След 45 min при -10°С температурата се повишава до стайната. Разтворът се концентрира до малък обем при намалено налягане. Остатъкът се измива във вода. Сместа се екстрахира с 30 хлороформ, екстрактите се промиват до неутрална реакция с вода и след това се сушат над натриев сулфат.
Разтворителят се изпарява при намалено налагане, остатъкът кристализира из 95° етанол 35 и се получава 4,86 g К-/2-мезилокси-етил/-3фенил-2-хидрокси-З-/2-нитрофенокси/пропионамид, т.т.122-125°С /добив 76,5%/.
I.R. max(KBr)
3500ст‘ /ОН-широка ивица/ 40
3450 спг1 /N Н/
1650 спг1 /CONH/
1525 cm ’/NOj/
1350 cnr1 /S02/
1180 cm1/SO2/ 45
По аналогичен начин се получават N-/ 2-мезилокси-етил/-пропионамидите, необходими за получаване на съединенията, споменати в пример 21.
Пример 23. 3 g етил-З-фенил-2- 50 хидрокси-3-/2-нитрофенокси/-пропионат се загрява до т.к. с 5,4 ml етаноламин в 50 ml безводен етанол за 20 h. Разтворителят се отстранява при намалено налягане, остатъкът се разтваря във вода и твърдата фаза се филтрира. След кристализация из етилов ацетат се получава 1,8 g Н-/2-хидроксиетил/ -3-фенил-2-хидрокси-3-/2-нитрофенокси/пропионамид, т.т. 166-188°С. Добив 58%.
I.R. max (Nujol)
3400 cm 1 /ОН, NH-широка ивица/
1650 cm-1 /CONH/
1525 спг1 /NOj/.
По аналогичен начин се получават N-/ 2-хидрокси-етил/-пропионамидите, необходими за получаването на съединенията, посочени в пример 22.
Пример 24. Смес от 0,9 g 2-/ а фенокси-карбонилокси-бензил/-морфолин-3он в 2,5 ml НМРТ се загрява до 140°С. След 1 h реакцията приключва. Сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етилов ацетат. Органичните екстракти се промиват с вода, сушат се над Na2S04, филтрират се и се концентрират до сухо и се получава 2-/а фенокси-бензил/-морфолин-3-он.
По подобен начин се получават всички морфолин-3-он производни, необходими за получаването на съединението от пример 20.
Пример 25. Към 0,6 g 2-/ а -хидроксибензил/-морфолин-3-он, разтворен в 5 ml безводен пиридин при 0°С се добавя на капки 0,5 g фенилов хлороформиат. Сместа се разбърква при стайна температура за 12 h. Добавя се 30 ml СН2С12, сместа се промива с 5% НС1, след това с 5% NaOH и накрая- с вода. Органичната фаза се суши над Na2SO4.
Филтрира се и се изпарява до сухо, като се получава 2-/ а -фенокси-карбонилоксибензил/-морфолин-3-он. Добив 95%.
По подобен начин се получават всички аналогични продукти, използвани като начален материал за получаването на съединенията от пример 24.
Пример 26. В азотна атмосфера и в безводни условия се разбърква смес от 2,02 g морфолин-3-он в 60 ml безводен ТХФ. При стайна температура за 45 min на капки се добавя 26,7 ml 15% бутиллитий в хексан. След
2,5 h разбъркване при стайна температура сместа се охлажда до -62°С и за 45 min се добавя разтвор на 2,02 ml прясно дестилиран бензалдехид в 10 ml безводен ТХФ. Сместа престоява 3 h при -62°С, след което
I температурата се повишава до стайната и при тази температура сместа престоява още 16 h. Добавя се малко вода и чрез изпарение цялото се суши. Остатъкът се разтваря с разреден разтвор на NaHC03, екстрахира се с етилов ацетат и се промива с Н20.
Разтворът се суши над Na2S04, филтрира се и се суши изпарява до сухо. Твърдият остатък се утаява с 40 ml етилов етер и се филтрира, като се получава 2,4 g 2- а - 10 хидрокси-бензил/-морфолин-3-он, който кристализира из етилов ацетат, точка на топене 130-140°С. Добив 58,0%.
I.R.v max (СНС13)
3400 спт* /ОН-широка ивица/ 15
3300-3200 cm 1 /NH/
1660 cm1 /СО/
По аналогичен начин се получават всички полупродукти, използвани като начални материали за получаването на съединенията 20 от пример 25.
Пример 27. Към суспензя на 0,55 g LiAlH4 в 18 ml безводен тетрахидрофуран се добавя на капки при 30°С за 4 h 1 g натриева сол на 2-хидрокси-1-нитро-3-фенил-3-/2- 25 метокси-фенокси/-пропен в 70 ml безводен тетрахидрофуран. След добавянето сместа се охлажда и се разтваря с вода, 15% NaOH, вода. След това се филтрира, твърдата фаза се промива с тетрахидрофуран и разтворителят 30 се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в етилов етер и се екстрахира с 3% HCL, алкализира се с 20% NaOH и се реекстрахира с етилов етер. След това органичният разтвор се промива с вода, суши се над Na2SO4, 35 филтрира се и се изпарява до сухо. След това се разрежда с малко количество изопропилов етер и се получава 2-хидрокси-3-/2-метоксифенокси/-3-фенил-пропиламин /0,4 g/; точка на топене 84-110°С / R - 47,2%/ като смес от 40 2 диастереоизомера. Сместа се разделя чрез колонна хроматография върху силикагел / фаза: CHCl3/CH3OH/32%NH4OH-150/50/2/ и се получава два отделни диастереоизомера с точка на топене 126-129°С /диастереоизомера 45 с Rf </ и 105-110°С респективно /диастереоизомера с R(</.
По аналогичен начин се получават всички първични амини, необходими за получаването на N-метил-производните, 50 посочени в примери 1 и 2.
Пример 28.
а/ Към суспензия на 6 g /2-метоксифенокси/-фенилоцетна киселина в 50 ml безводен тетрахидрофуран се добавят 4,52 g карбонилдиимидазол в 65 ml безводен тетрахидрофуран.
Сместа се загрява до температура на кипене за 1 h. Така разтворът се използва с следващия етап б/.
б/ В азотна атмосфера 1,21 g 55% натриев хидрид се промива три пъти с безводен пентан и сместа се залива с 40 ml безводен тетрахидрофуран, след което при непрекъснато разбъркване се добавя на капки 5,7 ml нитрометан. След 15 min разтворът а/ се добавя в продължение на 10 min към тази суспензия.
Сместа се загрява до температурата на кипене за 16 h охлажда се и се филтрира. Твърдото вещество, което началният продукт, се промива с 2 х 100 ml СН2С12. Разтворът в тетрахидрофурана се добавя към пресно дестилиран СН2С12, разтворен в 99° етанол, охладен до стайна температура и филтриран.
Получават се 4,1 g 2-хидрокси-1-нитро-
3-фенил-3-/2-метоксифнокси/ -пропей натриева сол, т.т. 120-135°С /добив 82%/.
I.R. v max (КВг)
2840 cm'1 /Аг-0-СН3/ 1460-1350 cm 1 /C=C-N02/ ЯМР ppm /CDC13/ 7,05 /т,5Н/
6.8 /s,H/
6,6 /т 4Н/
5,1 /s.H/
3,45 /s,3H/.
По аналогичен начин се поучават всички нитропроизводни необходими за синтеза на 2хидрокси-пропиламините, получени според пример 27.
Пример 29.Разтвор на 1 g 2-хидрокси3-фенил-3-/2-метокси-фенокси-1-нитропропен натриева сол в 5 ml безводен ДМА и 0,623 ml СН31 се разбърква при 40°С 6 h. Сместа се добавя към вода и се екстрахира с етилов ацетат, след което се промива с вода и се суши над Na2S04. След филтрация и изсушаване чрез изпаряване се получава 0,90 g З-фенил-2метокси-3-/2-метоксифенокси/-1 -нитропропен. Добив 92%.
По подобен начин се метилират съединенията, получени според пример 28.
Пример 30. 25,6 g 3-/2-метокси23 ill ill·
Ill· фенокси/-3-фенил-пропилен-1,2-оксид се разтваря в 60 ml бензиламин. Сместа се нагрява за 8 h при 120°С, излишъкът от бензиламин се отдестилира и се добавя към вода; водният разтвор се екстрахира 4 пъти Et2O до 1000 ml, 5 промива се с голямо количество вода и Et20 се изпарява до сухо, като се получава 25,2 g / 69,4% / N-бензил-2-хидрокси-З-/2-метоксифенокси/-3-фенил-пропиламин във вид на чисто безцветно масло. 10
По подобен начин се получават всички първични и вторични 2-хидрокси-пропиламини, посочени в пример 1,3 и 4.
Пример 31.
Към разтвор на 2,4 g 3-/2-метокси- 15 фенокси/-3-фенил-пропилен, разтворен в 20 ml СН2С12, при стайна температура се добавя ПХПБК /1,9 g/ и сместа се разбърква непрекъснато приблизително 2 h. Мхлоробензоената киселина се отделя чрез 20 филтриране, органичният слой се промива с вода, след това с наситени разтвори на Na2S205, NaHC03 и след това отново с вода. Органичната фаза се суши върху Na2S04 е се изпарява до сухо, като се получава 1,6 g /62,5%/ 3-/2- 25 метокси-фенокси/-3-фенил-пропилен-1,2оксид.
По подобен начин се получават всички пропилен-1,2-оксид производни, необходими за получаването на 2-хидрокси-пропиламините от 30 пример 30.
Пример 32. Към разтвор на 5 g натриева сол на гваякол в 60 ml диметилформамид се добавя в азотна атмосфера 1-фенилалил-хлорид /5,22 g// J.C.S.1959, стр.2720/. 35
Тази смес се разбърква при стайна температура 4 h и 2 h при 50°С, измива се във вода и се екстрахира с етилов етер. След стандартна обработка, последвана от хроматографско разделяне се получават 3-/2- 40 метокси-фенокси/-3-фенил-пропилен/ 8,1 g; 98%/.
По аналогичен начин се получават пропиленовите производни необходими за получаването на съединенията, посочени в 45 пример 31.
Пример 33. Към разтвор на 12,3 g 2-[ а -/ 2-нитро-фенокси/-бензил] -4-метил-морфолин5-он в 350 ml безводен ТХФ се прибавя бавно на капки 77 ml моларен разтвор на ВН3 в ТХФ.
След прибавянето сместа се загрява до температурата на кипене за 6 h.
Излишъкът от ВН3 се отстранява с МеОН при стайна температура, след което към реакционната смес се прибавя на капки 50 ml 23% НС1 и се разбърква 1 h при 60°С.
Сместа се концентрира до малък обем и остатъкът се разтваря с вода, след което се алкализира с NaOH и се екстрахира с СН2С12 След стандартна обработка и кристализация из изопропилов етер се получава 2-[ а -/2нитро-фенокси/-бензил]-4-метил-морфолин, т.т. 78-81°С /8,1 g, 68%/.
I.R. v max (СНС13)1525 cnr‘(NO2)
ЯМР ppm /CDC13/
5,3 /d,H бензилов/
7,4-6,8 /s,9H ароматен/
2,27 /s,CH3/.
По аналогичен начин се редуцират до съответните морфолини морфолин-5-он производните, получени в примери 36,37,38 и всички морфолин-5-он производни, отговарящи на съединенията от примери 17,19 и 20.
Пример 34. Към 24,7 g N-хлороацетил1Ч-метил-2-хидрокси-3-фенил-3-/2-нитрофенокси/-пропиламин, разтворен в 300 ml безводен ДМФ, се прибавят 3,5 g 50% NaH в минерално масло. Реакционната смес се загрява до 50°С за 3 h при непрекъснато разбъркване, оставя се да престои 16 h, след това се излива към 2 1 вода; отделя се твърдо кафяво вещество, което се филтрира и пречиства чрез смесване с кипящ 95%-ен етилов алкохол. Получава се 18 g /добив 80% /
2-[ а -/2-нитро-фенокси/-бензил] -4-метилморфолин-5-он, т.т. 192-195°С.
I.R. max (Nujol)
1660 cm'1 /CON/
1525 cm1 /NO2/
Морфолин-5-он производните, съответстващи на съединенията от примери 17,19 и 20, се получават по подобен начин.
Пример 35. Към 55 g И-метил-2хидрокси-3-фенил-3-/2-нитро-фенокси/пропиламин хидрохлорид, разтворен в 770 ml дестилирана вода, се прибавят при стайна температура 185 ml 2N NaOH и 200 ml СН2С12. При 0°С към сместа се добавя бавно на капки 16,7 ml хлороацетилхлорид, разтворен в 350 ml безводен СН2С12. Разтворът се разбърква 3 h при стайна температура.
Отделената органичната фаза се промива с воден разтвор на бикарбонат, след
I това c наситен разтвор на NaCl, след което се суши и изпарява до сухо. Получава се 60 g / добив 97% / ^хлороацетил-^метил-3-фенил-2хидрокси-3-/2-нитро-фенокси/-пропиламин.
I.R. v max (СНС13)
3500 cm1 /СОН/ 1525 cm 1 /N0/.
По подобен начин се получават аналогичните пролупродукти, необходими за добиването на морфолин-5-он производните от пример 34.
Пример 36. Към разтвор на 7 g 2[ а -/
2-нитро-фенокси/-бензил] -4-метил-морфолин5-он в 200 ml ДМФ се добавя 0,7 g паладиев въглен и сместа се хидрогенира при 3,5 атмосферен половин час. Катализаторът се отделя чрез филтриране, разтворът се излива във вода и след това се екстрахира с етилов ацетат. След дехидриране и изсушаване чрез изпаряване и кристализация с етилов етер се получава 2-[а -/2-амино-фенокси/-бензил]-
4-метил-морфолин-5-он, т.т. 167-170°С /5,3 g; 75,2%/.
I.R. v max (Nujol)
3300 cm-1 /NH2/ 1660 cm’1 /CON/.
Пример 37. 10 g 2-[ а -/2-аминофенокси/ -бензил] -4-метил-морфолин-5-он се разтваря при 0®С в 32 ml 35% H2S04. При тази температура се прибавя бавно 2,76 g NaNO2, разтворен в 40 ml Н20 и сместа се разбърква на студено 20 min. Отново при 0°С се добавят 120 g Cu(NO3)2, разтворени в 1000 ml Н20 и
4,2 g Cu20. След 5 min, на студено се екстрахира с етилов ацетат; органичната фаза се промива до неутрална реакция с наситен воден разтвор на NaCl, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Получава се жълто масло, което се подлага на колонна хроматография върху силикагел, елюент етилов ацетат/циклохексан 2:1/. Получават се 6 g /Добив 60%/ 2-[а -/ 2-хидрокси-фенокси/-бензил]-4-метилморфолин-5-он.
I.R. v max (СНС130
3500 cm ‘/ОН/
1660 cm1 /CON/.
Пример 38. Към разтвор на 10 g 2- [ а /2-хидрокси-фенокси/-бензил] -4-метилморфолин-5-он в 150 ml безводен ДМФ се добавят 4,8 g калиев карбонат и след това на капки при непрекъснато разбъркване се добавя
2,6 ml бромоетан в 20 ml ДМФ.
Сместа се загрява 4 h при 60°С при непрекъснато разбъркване.
Сместа се измива в 1,5 1 вода и се 5 екстрахира с етилов ацетат. Органичните екстракти се пробиват с Н20, сушат се над Na2SO4 и се концентрират при намалено налягане.
Получават се 8,49 g /Добив 78 %/ 2- [-а / 10 2-етокси-фенокси/-бензил]-4-метилморфолин-5-он.
I.R. v max(Nujol) 1660 cm1 /CON/.
Пример 39. Разтвор от 6,8 g 2-[ а /2метоксифенокси/бензил]-4-метил-морфолин15 3,5-дион в 40 ml безводен тетрахидрофуран се добавя на капки при непрекъснато разбъркване към суспензия от литиев алуминиев хидрид /
1,9 g/ в 35 ml ТХФ. Сместа се загрява до температурата на кипене 6 h. След това се 20 прибавят на капки при 0-5°С 4,1 ml 23% НС1 и цялата смес престоява 2 h на стайна температура при непрекъснато разбъркване.
Суспендираната твърда фаза се филтрира и неколкократно се промива с ТХФ. 25 Комбинираният филтрат се суши чрез изпаряване при намалено налягане. Остатъкът се разтваря в етилов етер и се добавя 18% метанолова НС1. Аморфният хидрохлорид се утаява и се промива неколкократно с пресяно 30 дестилиран етилов етер.
Чрез филтрация се получава 5,8 g 2- [ а -/ 2-метоксифенокси/-бензил] -4-метилморфолин хидрохлорид, точка на топене 6790°С. Добив 84%.
I.R. ш max (КВг)
2700 cm’1 /NH/
2815 cm'1 /ОСН3/.
Всички съединения, споменати в примери 17,19 и 20, освен тези, съдържащи хлор, се 40 получават по подобен начин.
Реакцията, описана в пример 39 се провежда с диборан, използвайки процедурата от пример 20: по този начин се получават всички съединения, споменати в примери 17,19 45 и 20.
Примери 40. 4 g етилов 2етоксикарбонилметилокси-3-фенил-3-/2-метоксифенокси/пропионат, разтворен в 30 ml етанол се загрява в автоклав до 150РС 20 h с 20 ml 10%-ен еганатов 50 разтвор на метиламин. Разтворът се оставя да изстине и разтворителят се отстранява при намалено налягане. Остатъкът се кристализира с етанол и се .11.11 получава 2,26 g 2- [ α -/2-метокси-фенокси/бензил] -4-метил-морфолин-3,5-дион.
Добив 64%
I.R.v max (СНС13)
1680 cm1 /CONCO/ 5
1625 cm 1 /CONCO/.
Аналогично се получават морфолин-3,5дион производните, необходими като полупродукти за получаване на съединенията от пример 39. 10
Пример 41. Разтвор от 3,85 g етилов 2хидрокси-3-фенил-3-/2-метокси-фенокси/ пропионат в 35 ml ДМФ се загряват до 60°С с 5,34 ml етилов бромоацетат и 3,32 g безводен калиев карбонат. След това сместа се излива 15 във вода, екстрахира се с етилов ацетат, органичните екстракти се промиват до неутрална реакция, сушат се и се концентрират при намалено налягане и остатъкът се хроматографира върху силикагел /елюент: 20 етилов ацетат/ циклохексан 1 1/, като така се получават 3,35 g етилов 2-/етоксикарбонилметилокси/-3-фенил-3-/2-метокси-фенокси/пропионат. Добив 67%.
I.R. v max (филм) 25
1815 сит1 /ОСН3/
1740 сит1
По подобен начин се получават аналогичните полупродукти, необходими за получаването на съединенията от пример 40. 30
Пример 42. Към 3,55 g 2-етоксикарбонилметилокси-3-фенил-3-/2-метокси-фенокси/пропионитрил, разтворен в 40 ml безводен ТХФ и охладен до 10°С в азотна атмосфера, при непрекъснато разбъркване се прибавя на капки 35 ml моларен разтвор на диборан в тетрахидрофуран. След това сместа се оставя h при стайна температура и непрекъснато разбъркване, охлажда се и внимателно се разтваря с 3% НС1. ТХФ се изпарява и 40 остатъкът се пречиства чрез разтваряне в 3% НС1, алкализиране с натриев бикарбонат и екстрахиране с етилов етер.
Сместа се изпарява до получаването на
2,8 g масло, което се разтваря в 30 ml безводен 45 ТХФ. Полученият разтвор се загрява до температурата на кипене 4 h. След охлаждане до 10°С се добавят на капки 11,7 ml моларен разтвор на диборан в ТХФ. Сместа престоява при стайна температура и постоянно 50 разбъркване. Реакционната смес се разтваря внимателно с 3% НС1; ТХФ се отделя във вакуум при стайна температура, като киселият воден разтвор се промива веднъж с етилов етер, алкализиран с NaHCO3 и се реекстрахира с етилов етер. Органичната фаза се промива с Н20, и суши се над Na2S04 и остатъкът се превръща в хидрохлорид, който изкристализира из изопропанол и малко количество етилов етер. Получава се 2,2 g 2-[ а -/2метоксифенокси/-бензил] -морфолинхидрохлорид, точка на топене 140-170°С / Добив 84,3%/ като смес от диастереоизомери в приблизително съотношение 1:1. Сместа се разделя чрез колонна хроматография върху силикагел/ елюент: СНС13/СН3ОН/НСООН160/30/20/, така се получават два отделни диастереоизомера, които имат точки на топене съответно 211-214°С /диастереоизомерът с Rf > /и 175-178°С /диастереоизомерът с Rf</.
По аналогичен начин се получават морфолините, заместени на 4-то място, споменати в пример 20.
Пример 43. 2,69 g 2-хидрокси-З-фенил-
3-/2-метокси-фенокси/-пропионитрил в 25 ml безводен ДМА се разбъркват добре с 6,68 g етилов бромоацетат в присъствието на 2,76 g безводен калиев карбонат. Сместа се загряват до 50°С 16 h, излива се във вода, получаване на 3,55 g 2-етоксикарбонилмметилокси-Зфенил-3-/2-метокси-фенокси/-пропионитрил /масло//Добив 100/%, които се използват така за реакцията, описана в предишния пример.
По аналогичен начин се получават 2етоксикарбонилметил-окси-пропионитрилите, необходими като полупродукти за синтеза на съединенията от пример 42.
Пример 44. Към 3,87 g 2етоксикарбонилметилокси-3-фенил-3-/2метокси-фенокси/-1-нитро-пропен в 40 ml безводен ТХФ при приблизително 30°С се добавя бавно на капки разтвор от 1.7 g LiAlH4 в 35 ml безводен ТХФ при разбъркване за около 2 h.
След добавянето сместа се загрява до температура на кипене 2 h, охлажда се и се третира с вода, с 15% сода и след това отново с вода. След филтрация твърдият остатък се промива с ТХФ, а органичният разтворител се изпарява до сухо. Пречиства се с -НС1 / 3%/, NaOH /20%/-като за разтворител се използва етилов етер. Маслообразният остатък след концентрацията се превръща в
I
I II хидрохлорид, който изкристализира трикратно из изопропанол плюс малко количество етилов етер и се получава 2-[а -/2-метоксифенокси/ -бензил] -морфолин-хидрохлорид /1,6 g/, точка на топене 140-170°С /Добив 47,8%/ като смес от диастереоизомери в приблизително съотношение 1:1. Посредством хроматография, процедирайки както е описано в пример 42, се получават два отделни диастереоизомера с точки на топене съответно 211-214°С и 175178°С.
По аналогичен начин се получават всички морфолини, незаместени на 4-та позиция, споменати в пример 20, освен съединенията, съдържащи хлор.
Пример 45. Към 3,25 g 2-хидрокси-Зфенил-3-/2-метокси-фенокси/-1-нитропропен натриева сол, разтворена в 50 ml безводен ТХФ, се прибавя при 0°С 16,7 g етилов бромацетат. След 2 h престояване при 0°С сместа се остава при стайна температура и постоянно разбъркване 48 h.
Сместа се излива във вода и се екстрахира с етилов ацетат. Органичните екстракти се промиват с вода, сушат се над Na2S04 и се концентрират до сухо. Остатъкът се подлага на колонна хроматография върху силикагел /мобилна фаза: етилов ацетат/ циклохексан 1/1/ и се получава 2,70 g 2етоксикарбонилметилокси-3-фенил-3-/2метокси-фенокси/ -1 -нитропропен /масло/. Добив 70%.
По аналогичен начин се получават всички нитро-пропен производни използван като полупродукти за получаването на съединенията от пример 44.
Пример 46. 3,35 g М-/2-хлор-етил/-2хидрокси-3-фенил-3-/2-метоксифенокси/пропиламин се разтварят в 40 ml безводен ТХФ при -10°С.
При тази температура към сместа се прибавя бавно на капки 6,07 ml 15% бутил литий в хексан. След приблизително 2 h при 10°С температурата бавно се повишава до стайната и сместа се разбърква 20 h при тези условия, след което се концентрира до сухо. Остатъкът се разтваря в етилов етер, филтрира се и филтратът също се концентрира до сухо. Остатъкът се превръща в хидрохлорид чрез третиране с газообразен НС1 в етилов етер.
След три кристализации из смес от изопропанол и малко количество етилов етер, се получава 1,2 g 2- [а -/2-метокси-фенокси/ -бензил] -морфолин хидрохлорид, точка на топене 112-170°С /Добив 35,7%/като смес от диастереоизомери. Чрез хроматографско разделяне, както бе описано в пример 42 и 43, се получават два отделни диастереоизомера с точка на топене съответно 211-214°С и 175178°С.
По аналогичен начин се получават всички съединения, споменати в примери 17,19 и 20.
Пример 47. Към разтвор от N-хлороацетил-3-фенил-2-хидрокси-3-/2-метоксифенокси/-пропиламин /3,49 g/ в безводен ТХФ /35 ml/ се добавя бавно на капки при непрекъснато разбъркване и при температура -5°С моларен разтвор на диборан в тетрахидрофуран /15 ml/. Сместа се разбърква 2 h на студено и 16 h при стайна температура. Към сместа се добавя внимателно малко количество 99° етанол, концентрира се до сухо при температура под 20°С и се получава N-/
2-хлороетил/-3-фенил-2-хидрокси-3-/2метокси-фенокси/-пропиламин /3,35 g 100%/ /масло/.
Това съединение се използва веднага за превръщането, описано в предишния пример.
По аналогичен начин се получават всички М-/2-хлороетил/-пропиламини, използвани като полупродукти за получаването на съединенията от пример 46.
Пример 48. Смес от 2,73 g З-фенил-2хидрокси-3-/2-метокси-фенокси/-пропиламин в 50 ml метиленов хлорид и 0,56 g NaOH в 15 ml вода се разбърква при 0°С. При енергично разбъркване се добавя на капки за повече от 30 min, също при 0°С, 1,58 g хлороацетил хлорид в 15 ml метиленов хлорид. След като приключи добавянето, разбъркването продължава още 30 min при 0°С. Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира с СН2С12. Органичните екстракти се събират и се промиват с вода, сушат се над Na2S04 и се изпаряват. Получава се 3,49 g N-хлороацетил-
2- хидроксиЗ-фенил-/2-метокси-фенокси/пропиламин /масло/. Добив 100%.
По аналогичен начин се получават всички полупродукти, използвани като изходни вещества за получаване на съединенията от пример 47.
Пример 49. 0,82 g 2-хидрокси-З-фенил-
3- фенокси-пропиламин се разбърква при 0°С с 0.654 g етиленгликол диметансулфонат в 20 ml безводен бензол. Тези условия се поддържат 20 h. Отново при 0°С, при охлаждане и енергично разбъркване, към суспензията се прибавят на капки 3.65 ml 15% бутил литий в хексан. Сместа се оставя да престои 2 h при 0°С и 20 h при стайна температура. Внимателно се добавят няколко капки вода към сместа, която след това се изпарява до сухо. Към остатъка се добавя малко количество вода, а сместа се екстрахира с етилов ацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се над Na2S04 и се изпарява. Остатъкът, разтворен в етилов етер, се превръща в хидрохлорид чрез третиране с алкохолна НС1 и след две кристализации из смес от изопропанол и малко количество етилов етер, се получава 0,50 g 2-/а -фенокси-бензил/ -морфолин хидрохлорид, точка на топене 140170°С. Добив 49.4%.
По аналогичен начин се получават всички съединения, споменати в примери 17, 19 и 20.
Пример 50. Към разтвор на 2-хидрокси-
3-/2-метокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин / 10 g/ в безводен диметилформамид /150 ml/ се добавя при стайна температура 55% NaH / 1,75 g/. След едночасово разбъркване се добавя неведнъж разтвор на 2-хлор-1-йод-етан /7 g/ в диметилформамид /50 ml/. Температурата се поддържа 50°С 1 h, след което се добавя Na2CO3 /5,82 g/и сместа се поддържа при 50°С още 3 h. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етилов ацетат. След стандартна обработваща процедура се получава 2-[ а -/ 2-метокси-фенокси/-бензил]-морфолин /6,24 g; 57 %/ като прозрачно масло. НС1 т.т.140-170°С. Всички съединения, споменати в примери 17, 19 и 20, се получават по подобен начин.
Пример 51. Към 3 g 2-[α-/2аминофенокси/-бензил] -4-метил морфолин, разтворен в 30 ml ацетонитрил, се добавят 4 ml 37% воден формалдехид и след това 1 g NaBH3CN. Сместа се разбърква при стайна температура 30 min, след което се добавя ледена оцетна киселина до неутрална реакция. Сместа се разбърква още 3 h при стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум, остатъкът се алкализира и се екстрахира с хлороформ. Хлороформът се промива с вода до неутрална реакция, сместа се суши и се изпарява при понижено налягане. Останалото масло се разтваря с етанол, към който се прибавят 2 ml 18% алкохолна НС1. Разреждането с етилов етер предизвиква утаяването на 2,67 g 2-[ -/2-Ν,Νдиметиламино-фенокси/-бензил] -4-метилморфолин монохидрохлорид /добив 74%/.
I.R. ν max(CHCl3)2700 спг1 (ΝΗ+)
Пример 52. Към разтвор на 6,5 g 2-[а -/ 2-нитро-фенокси/бензил] -4-метил морфолин в 200 ml абсолютен етилов алкохол се добавя 0,7 g паладиев въглен /5%/ и сместа се хидрогенира при 2,5 атм. за 0,5 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране, разтворът се изпарява до сухо, а останалото масло се превръща в хидрохлорид с алкохолна НС1. От кристализацията из ЕтОАц/ЕтОН се подава 5,1 g 2-[а -/2-амино-фенокси/бензил] -4-метил-морфолин моно хидрохлорид.
Добив 76%.
I.R v max (КВг)3400 cm '(NH2)
2700 cm '(NH+)
Пример 53. Към разтвор на 4,5 g 2- [а -/2хидрокси-фенокси/-бензил]-4-метилморфолин в 70 ml безводен ДМФ се добавя
2,2 g К2СО3 и при стайна температура бавно на капки се добавя 1 ml СН31. След добавянето сместа се разбърква 5 h при 55°С. Сместа се излива в 700 ml студена вода и се екстрахира с етилов етер. След промиване с вода, наситена с натриев хлорид и сушене над натриев сулфат, етерните екстракти се концентрират до малък обем. Към остатъка се добавя 18% алкохол на НС1 и се получават 4 g 2- [ а -/2метокси-фенокси/-бензил) -4-метил-морфолин хидрохлорид, т.т. 67-90°С /бес.//добив 76%/.
I.R. v max(KBr) 2820 cm1 (ОСН3) 2700 cm '(NH+)
Пример 54. Към разтвор на 15 g 2- [ а /2-амино-фенокси/-бензил] -4-метилморфолин хидрохлорид в 50 ml вода се добавя 18,5 ml 23% HCI. Сместа се охлажда до 0°С, след което към нея бавно се добавя при разбъркване разтвор на 3,45 g натриев нитрит в 20 ml вода. След 20 min температурата се повишава до стайната. Сместа се нагрява на водна баня при 40°С до спиране отделянето на азот. Екстрахира се с хлороформ след повишаване на pH до 9. Органичните екстракти се сушат и се изпаряват до сухо, а остатъкът се разтваря в 5 ml абсолютен етанол. Добавя се 9 ml 20% етанолова НС1. При разреждане с малко количество етилов етер се утаява 2-[ а -/2-хидрокси-фенокси/28
I
III бензил] -4-метил-морфолин хидрохлорид /4,65 g/. Добив 31%.
I.R. v max (KBr/3500 cm '(OH)
2700 cm '/NH7
Пример 55. Към 5,1 g 2-[ а -/2-нитрофенокси/-бензоил]-4-метил-морфолин разтворен в 70 ml безводен толуол се добавя 3 ml етилов хидрокарбонат и сместа се загрява до температурата на кипене 24 h. След това се изпарява до сухо и се получават 5,9 g масло, което се разтваря в 15 ml 8% алкохолно-водна НС1 и се загрява до температурата на кипене 4 h. След изпаряване до сухо остатъкът се разтваря в 50 ml Н20, екстрахира се с етилов етер. След промиване с наситен разтвор на NaCl и сушене с натриев сулфат, етерните екстракти се концентрират до малък обем. Чрез добавяне на алкохолна НС1 /18% в абсолютен ЕтОН/ се утаява 3,5 g 2-[а -/2-нитрофенокси/-бензил] -морфолин хидрохлорид. Добив 68%.
I.R. max 2800 cm 1 (NH+)
1525 cm-1 (NO2)
Съединенията от пример 20 се получават по подобен начин.
Пример 56. Разтвор на 4-бензил-2- [а /2-метокси-фенокси/-бензил]-морфолин /5 g/ в 99% ЕтОН /150 ml/ и HCI /6 ml/ се хидрира /катализатор паладиев въглен/ 4 h при стайна температура. След това сместа се филтрира, суши се във вакуум и се разделя върху колона със силикагел /мобилна фаза: CHCl3:MeOH:NH4OH=170:30:2/ и се получава 2- ] а -/2-метокси-фенокси/-бензил] -морфолин /2,1 g; добив 54,7%/ като прозрачно масло. НС1 т.т. 140-170°С.
Морфолиновите производни, споменати в пример 20, освен тези, съдържащи нитро или хлор, се получават по аналогичен начин.
Пример 57. Разтвор на 4-бензил-2- [ а /2-метокси-фенокси/-бензил]-морфолин /5 g/ в бензол /70 ml/ с етилов хлороформиат /1,23 ml/ се загрява до температура на кипене 5 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се загрява до температурата на кипене 2 дни с 10% КОН /70 ml/ в МеОН разтвор. Сместа се изпарява до сухо и остатъкът се разпределя етилов етер и вода.
Водата се екстрахира с пряснодестилиран етер. Извършва се киселинноалкално пречистване, като се използва етер за екстракция. Сушенето над Na2SO4, филтрацията и изпаряването под вакуум водят до получаването на 2- [а -/2-метокси-фенокси/ -бензил]-морфолин /2,4 g; добив 60% / - като смес от диастереоизомери. НС1 т.т. 140-170°С. Всички съединения, изброени в пример 20, се получават по подобен начин.
Пример 58. Към разтвор на 1,23 g LiAJH4 в 50 ml Ет20 се добавя на капки 6,8 g 4-бензил[ а -/2-метокси-фенокси/-бензил]-морфолин-
5-он, разтворен в 100 ml безводен Ет20 и 30 ml безводен тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква два дни при стайна температура и след това се утаява с Н20 /NaOH/ Н20 и се филтрира; твърдият остатък се промива с горещ тетрахидрофуран и филтратът се суши над Na2SO4, след което се суши във вакуум, като по този начин се получава 4-бензил-2-а -/2метокси-фенокси/-бензил-морфолин /4,9 g/; добив 78%/ като прозрачно масло.
По аналогичен начин се получават 4бензил-2- [а -/2-етокси-фенокси/-бензил] морфолин и съединенията от примери 17, 19 и 20, освен тези съдържащи хлор.
Пример 59. Към разтвор на Nбензиламино-2-хидрокси-З-/2-метоксифенокси/-3-фенил-пропиламин /3,5 g/ в СН2С12 /60 ml/, се добавят при 0°С NaOH / 0,6 g/ и вода /16 ml/. Сместа се охлажда до 50°С и се добавя на капки хлороацетил хлорид /1,1 ml/, разреден с СН2С12 /10 ml/. Органичните екстракти се събират и промиват с наситен разтвор на NaCl, сушат се над Na2SO4 след което разтворът се изпарява до сухо, като се получава Н-бензил-Н-хлороацетил-2хидрокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-фенилпропиламин /4 g; добив 93 %/ като масло, хроматографски чисто, което се използва в този вид.
2,5 g от този продукт се разтваря в диметилсулфоксид /10 ml/ след което се добавя 55% NaH /0,275 g/; след 1,5 h при стайна температура сместа се излива във вода и се екстрахира с ЕтОАц.
Органичният екстракт се промива няколко пъти с вода, суши се над Na2SO4 и се изпарява до сухо, като се получава 4-бензил2-[ а -/2-метокси-фенокси/-бензил] морфолин-5-он /2,2 g; добив 94%/.
4-бензил-2- [а -/2-етокси-фенокси/бензил]-морфолин-5-он, както и 4-бензилпроизводните, необходими за получаване на съединенията от пример 20 по начини, описани
Π в примери 56 и 57, се получават по подобен начин.
Пример 60.
а/ Към разтвор на 2-хидрокси-3-/2метокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин /6 g/ 5 в СН2С12 /70 ml/, се добавя на капки разтвор на NaOH /1,3 g/ във вода /40 ml/. След това се добавя на капки бензоил хлорид /3,6 ml/ разтворен в СН2С12 /20 ml/ при 0°С. Тази смес се разбърква 30 min, органичният слой се отделя 10 и водната фаза се екстрахира с СН2С12; събраните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на NaCl, сушат се над Na2SO4, след което разтворът се изпарява до сухо, така се получава Н-бензоиламино-2- 15 хидрокси-3-/2-метокси-фенокси/-3-фенилпропиламин /8,1 g; добив 98%/ като масло.
б/ към разтвор на LiAlH4 /16,3 g/ в безводен Ет20 /1000 ml/ се прибавя разтвор на маслото, получено по метода, описан в т. а/ на 20 настоящия пример, /81 g/ в безводен Ет20 / 1500 ml/ и сместа се кипи 12 h. След обичайната обработка и киселинно-алкално пречистване с Ет20 като разтворител и след изпаряване до сухо се получава ^бензиламино-2-хидрокси- 25
3-/2-метокси-фенокси/-3-фенил-пропиламин / 35 g/добив 45%/ като смес от диастереоизомери /безцветно масло/.
По аналогичен начин се получават Nбензиламино-2-хидрокси-3-/2-етокси-фенокси/ 30 -3-фенил-пропиламин, както и N-бензиламино производните, необходими за получаването на съединенията от пример 59.
Пример 61. Изработват се таблетки, всяка с тегло 200 mg и всяка съдържаща 25 mg 35 активна съставка по следния начин:
Състав /за 10 000 таблетки/в g: 2-[ а /2-метокси-фенокси/-бензил] -морфолин 250, лактоза 1230, царевично нишесте 450, талк / на прах/ 50 и магнезиев стеарат 20. 40
2- [а -/2-метокси-фенокси/-бензил] морфолинът, лактозата и половината от царевичното нишесте се смесват и пресяват през мрежест филтър с големина на отворите 0,55 mm, а 30 g от царевичното нишесте се 45 диспергират в 300 ml гореща вода. Прахообразната смес се гранулира с получения нишестен клей. Гранулатът се суши и прекарва през мрежест филтър с големина на отворите
1,4 mm. Прибавят се останалото нишесте, 50 талкът и магнезиевият стеарат. Всичко внимателно се смесва и цялата маса се таблетира чрез компресия с матрици с диаметър 8 mm.
Пример 62. Изработват се таблетки, всяка с тегло 200 mg и всяка съдържаща 25 mg активна съставка:
Състав /за 10 000 таблетки/ в g: Nметил-2-метокси-3-/2-етокси-фенокси/-3фенил-пропиламин 250, лактоза 1230, царевично нишесте 450, талк /на прах/ 50 и магнезиев стеарат 20 г.
Таблетките се приготвят, както е описано в пример 61.

Claims (14)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение със следната формула /I/ в която η и п( означават поотделно 1, 2 или 3; всяка от групите R и R(, които може да са еднакви или различни, означава водород;
    халоген; хало-С]-С6-алкил; хидрокси; С]-С6алкокси; С,-^ алкил, произволно заместен; арил-С,-С6 алкил произволно заместен; арилС,-С6 алкокси произволно заместен; -NO2;
    където Rj и R6 са поотделно водород от С,-С6 алкил или две съседни R групи или две съседни R, групи, които заедно формират -0-СН2-0-радикал; R2 е водород; С,-С12 алкил, произволно заместен или арил-C^Cj алкил; всяка от групите R3 и R4, които може да са еднакви или различни, е водород, С[-С6 алкил, произволно заместен, С2-С4 алкенил, С2-С4 алкинил, арил-С!-С4 алкил, произволно заместен, С3-С7 циклоалкил, произволно заместен, или R3 и R4, заедно с азотния атом, с който са свързани, формират 5-атомен или
    6-атомен наситен или ненаситен, произволно заместен, хетеромоноцикличен радикал, произволно съдържащ други хетероатоми, принадлежащи към групите на 0, S и N; или Rj и R4 заедно формират радикала -СН2-СН2-, както и неговите фармацевтично приложими соли.
  2. 2. Съединение, съгласно претенция 1 с формула /I/ в която η и п] означават поотделно 1 и 2; всяка от групите R и RI е поотделно водород, метокси, етокси, хлор, трифлуорометил или две съседни R групи формират -0-СН2-0 радикал; R е водород или метил; една от групите R3 и R4 е водород, а другата е метил, както и неговите фармацевтично приложими соли.
  3. 3. Съединение с формула /I/, съгласно претенция ζ където η и п( означават поотделно 1 или 2; всяка от групите R и R, е поотделно водород, метокси, етокси, хлор, трифлуорометил или две съседни R групи формират радикала -0-CH2-0-; R2 и R4 взети заедно формират радикала -СН2-СН2-, R3 е водород, метил или изопропил, както и неговите фармацевтично приложими соли.
  4. 4. Съединение, избрано от групата, състояща се от:
    2-/а -фенокси-бензил/-морфолин;
    2- а-/2-метокси-фенокси/-бензилморфолин;
    2-а -/3-метокси-фенокси/-бензилморфолин;
    2-а -/4-метокси-фенокси/-бензилморфолин;
    2-а -/2-етокси-фенокси/-бензилморфолин;
    2-а -/4-хлоро-фенокси/-бензилморфолин;
    2-а -/3,4-метилендиокси-фенокси/бензил-морфолин;
    2-а - /2-метокси-фенокси/ -2-метоксибензил-морфолин;
    2-а -/2-етокси-фенокси/-2-метоксибензил-морфолин;
    2-а -/2-етокси-фенокси/-4-етоксибензил-морфолин;
    2-а -/4-хлоро-фенокси/-4-етоксибензил-морфолин;
    2-а -/2-метокси-фенокси/-4-етоксибензил-морфолин;
    2-а -/2-метокси-фенокси/-2-хлоробензил-морфолин;
    2- а-/2-етокси-фенокси/-2-хлоробензил-морфолин;
    2-а -/2-метокси-фенокси/-3-хлоробензил-морфолин;
    2- а-/2-етокси-фенокси/-3-хлоробензил-морфолин;
    2- а-/2-етокси-фенокси/-4-хлоробензил-морфолин;
    2-а -/2-метокси-фенокси/-4-хлоробензил-морфолин;
    2-а-/2-метокси-фенокси/-4трифлуорометил-бензил-морфолин;
    2-а - /4-етокси-фенокси/-4трифлуорометил-бензил-морфолин;
    2- а-/2-метокси-фенокси/-3,4-дихлоробензил-морфолин;
    2- а-/2-етокси-фенокси/-3,4-дихлоробензил-морфолин, както и неговите фармацевтично приложими соли.
  5. 5. Съединение, избрано от Групата, състояща се от:
    4-метил-2-а -/2-метокси-фенокси/бензил-морфолин;
    4-метил-2-а -/2-етокси-фенокси/бензил-морфолин;
    4-метил-2- а-/2-метокси-фенокси/-3хлоро-бензил-морфолин;
    4-метил-2-а -/2-етокси-фенокси/-3хлоро-бензил-морфолин;
    4-метил-2-а -/2-етокси-фенокси/-4хлоро-бензил-морфолин;
    4-метил-2- а-/2-метокси-фенокси/-4хлоро-бензил-морфолин;
    4-метил-2-а -/2-метокси-фенокси/-4трифлуорометил-бензил-морфолин;
    4-метил-2- а-/2-етокси-фенокси/-4трифлуорометил-бензил-морфолин, както и неговите фармацевтично приложими соли.
  6. 6. Съединение, избрано от групата, състояща се от:
    4-изопропил-2-а -/2-метокси-фенокси/ -бензил-морфолин;
    4-изопропил-2- а-/2-етокси-фенокси/бензил-морфолин;
    4-изопропил-2- а-/2-метокси-фенокси/ -3-хлоро-бензил-морфолин;
    4-изопропил-2- а-/2-стокси-фенокси/-3•хлоро-бензил-морфолин
    4-изопропил-2-а -/2-етокси-фенокси/-4хлоро-бензил-морфолин
    4-изопропил-2-а-/2-метокси-фенокси/ -4-хлоро-бензил-морфолин
    4-изопропил-2-а-/2-метокси-фенокси/ -4-трифлуорометил-бензил-морфолин;
    4-изопропил-2-а -/2-етокси-фенокси/-4трифлуорометил-бензил-морфолин, както и неговите фармацевтично приложими соли.
  7. 7. Съединение, избрано от групата, състояща се от:
    М-метил-2-хидрокси-3-фенокси-3фенил-пропиламин;
    14-метил-2-хидрокси-3-/2-метокси31
    Ш:
    фенокси/-3-фенил-пропиламин;
    М-метил-2-хидрокси-3-/2-етоксифенокси/-3-фенил-пропиламин;
    N-метил-2-хидрокси-3-/4-хлорофенокси/-3-фенил-пропиламин;
    М-метил-2-хидрокси-З-/3,4метилендиокси-фенокси/-3-фенилпропиламин;
    Ц-метил-2-хидрокси-3-/2-метоксифенокси/-3-/2-хлоро-фенил/-пропиламин;
    Ц-метил-2-хидрокси-3-/2-етоксифенокси/ -3-/2-хлоро-фенил/-пропиламин;
    N-метил-2-хидрокси-З-/2-метоксифенокси/ -3 - / 3 -хл оро-фенил / - пропиламин;
    N-метил-2-хидрокси-З-/2-етоксифенокси/ -3-/3-хлоро-фенил/-пропиламин;
    N-метил-2-хидрокси-З-/2-метоксифенокси/-3-/4-хлоро-фенил/-пропиламин;
    N-метил-2-хидрокси-З-/2-етоксифенокси/-3-/4-хлоро-фенил/-пропиламин;
    Ц-метил-2-хидрокси-3-/2-метоксифенокси/-3-/4-трифлуорометил-фенил/пропиламин;
    N-метил-2-хидрокси-З-/2-етоксифенокси/ -3-/4-трифлуорофенил/-пропиламин;
    М-метил-2-хидрокси-3-/2-метоксифенокси/-3- /3,4-дихлорофенил/ -пропиламин;
    N-метил-2-хидрокси-З-/2-етоксифенокси/-3- /3,4-дихлорофенил/-пропиламин, както и неговите фармацевтично приложими соли.
  8. 8. Съединение, избрано от групата, състояща се от:
    N-метил-2-метокси-З -фенокси-3-фенилпропиламин;
    N-метил-2-метокси-З-/2-метоксифенокси/-3-фенил-пропиламин;
    N-метил-2-метокси-З-/2-етоксифенокси/ -3-фенил-пропиламин;
    М-метил-2-метокси-3-/4-хлоро-фенокси/ -3-фенил-пропиламин;
    N-мeτил-2-мeτokcи-3-/3,4метилендиокси-фенокси/-3-фенилпропиламин;
    Ц-метил-2-метокси-3-фенокси-3-/2хлоро-фенил/-пропиламин;
    М-метил-2-метокси-3-/2-метоксифенокси/-3-/2-хлоро-фенил/-пропиламин;
    N-метил-2-метокси-3-/2-етоксифенокси/-3-/2-хлоро-фенил/-пропиламин;
    М-метил-2-метокси-3-/3-метоксифенокси/-3-/3-хлоро-фенил/-пропиламин;
    1Ч-метил-2-метокси-3-/2-етоксифенокси/-3-/3-хлоро-фенил/-пропиламин;
    N-метил-2-метокси-3-/2-метоксифенокси/-3-/4-хлоро-фенил/-пропиламин;
    Ц-метил-2-метокси-3-/2-етоксифенокси/ -3-/4-хлоро-фенил/-пропиламин;
    N-метил-2-метокси-З-/2-метоксифенокси/-3-/4-трифлуорометил-фенил/пропиламин;
    М-метил-2-метокси-3-/2-етоксифенокси/ -3-/4-трифлуорометилфенил/ пропиламин;
    N-метил-2-метокси-З-/2-метоксифенокси/-3-/3,4-дихлоро-фенил/ пропиламин;
    N-метил-2-метокси-3-/2-етоксифенокси/ -3-/3,4-дихлоро-фенил/ пропиламин, както и неговите фармацевтично приложими соли.
  9. 9. Метод за получаване на съединение с формула /I/ или негова сол съгласно която и да е от предишните претенции, характеризиращ се с това, че включва:
    а) редукция на съединение с формула /II/ в която п, пр R, R, и 1% са дефинирани в превенция 1, до получаване на съединения с формула /I/, в която R3 и R4 са водород, a R, Rp n, η, и Rj са дефинирани по-горе; или б/ редукция на съединение с формула /Ш/ в която п, Пр R, Rp R2, R3 и R4 са дефинирани в претенция 1; или в/ редукция на съединение с формула /IV/ в която η, П] и R2 са дефинирани погоре, a R и R] имат значенията описани погоре, освен -N02, или негова сол до получаване на съединения с формула /I/, където п, п( и R2 са дефинирани по-горе, R и R3 имат значения, описани по-горе, освен -NO2, а и R3 и R4 са водород; или
    I
    III г/ реакция на съединение с формула /V/ в която п, пр R и R] са дефинирани погоре, с амин с формула HNR3R4 в който R3 и R4 са дефинирани по-горе, до получаване на съединения с формула /I/, където R2 е водород, п, np R, Rp R3 и R4 имат значение, описано 1θ по-горе, освен значението за R4 като формиращ с R2, радикала -СН2-СН2-; или д/ редукция на съединение с формула /VI/ о
    в която п, Пр R, R1 и R3 са дефинирани по-горе, a Z е ^СН2 или С = 0, до получаване на съединения с формула /I/, където R2 и R4, заедно формират радикала СН2-СН2-, а п, Пр R, R( и R3 са дефинирани по-горе; или е/ редуктивно циклизиране на съединение с формула /VII/ в която п, Пр R и R] са дефинирани погоре, Ra е алкил, единият от 1% и Rc е водород, а другият е -С = N или Къ и Rc заедно 35 формират радикала = CH-NO2, до получаване на съединения с формула /I/, където n, np R и R, са дефинирани по-горе, R2 и R4 заедно формират радикала -СН2-СН2- a R3 е водород;
    или 4Q ж/ циклизиране на съединение с формула /VIII/ в която п, Пр R, R, и R3 са дефинирани по-горе, X е хидрокси или халоген или остатък от реактивоспособен естер на алкохол, до получаване на съединения с формула /I/, където R2 и R4, заедно формират радикала СН2-СН2-, а и, Пр R, Rt и R3 са дефинирани по-горе; или з/ реакция на съединение с формула /IX/
    ЯН-В3 където п, Пр R, Rj и R3 са дефинирани по-горе, със съединение с формула /X/
    Y-CH2-CH2-Y (X) където всяка от групите Y, били те еднакви или различни, е халоген или остатък на реактивоспособен естер на алкохол, до получаване на съединения с формула /I/, в която Rj и R4, заедно формират радикала СН2-СН2-, а п, Пр R, R( и R3 са дефинирани по-горе и при желание, превръщане на съединение с формула /I/ в друго съединение с формула /I/ и/или, при желание, превръщане на съединение с формула /I/ в негова сол или получаване на свободно съединение от съответната сол и/или, при желание, разделяне на смес от изомери на отделните изомери.
  10. 10. Метод, съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че по същество е описан във всеки един от Примери 1 до 4, 10, 17 до 20, 27, 30, 33, 39, 42, 44, 46, 49 до 58 и 60.
  11. 11. Съединение с формула /I/ или негова сол, съгласно претенция 1, получено по метод, съгласно претенция-9 или 10.
  12. 12. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че се състои от съединение, съгласно която и да е от претенции от 1 до 8 и 11, и фармацевтично приемлив носител и/или разредител.
  13. 13. Състав, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че по същество е описан в Примери 61 и 62.
  14. 14. Използване на съединение, съгласно претенция 1, като антидепресивно средство.
    Издание на Патентното ведомство на Република България София - 1113, бул. Γ. М. Димитров 52-Б Експерт:Р.Йовович Редактор: Е.Синкова
BG98513A 1978-01-20 1994-02-22 Заместени пропаноламинови и морфолинови производни BG61056B2 (bg)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1945078A IT1111676B (it) 1978-01-20 1978-01-20 Derivati della 2-fenossimetil-morfolina
IT1944978A IT1093255B (it) 1978-01-20 1978-01-20 Derivati fenossialcanolaminici
IT3053478A IT1160302B (it) 1978-12-05 1978-12-05 Derivati della 2-fenossimentil-morfolina
IT30535/78A IT1101724B (it) 1978-12-05 1978-12-05 Derivati morfolinici e fenossiprofanolaminici e procedimento per la loro preparazione
IT3053378A IT1160301B (it) 1978-12-05 1978-12-05 Derivati fenossialcanolaminici

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG61056B2 true BG61056B2 (bg) 1996-09-30

Family

ID=27517788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98513A BG61056B2 (bg) 1978-01-20 1994-02-22 Заместени пропаноламинови и морфолинови производни

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4229449A (bg)
JP (1) JPS54148739A (bg)
AT (1) AT371813B (bg)
AU (1) AU525954B2 (bg)
BG (1) BG61056B2 (bg)
CA (1) CA1128942A (bg)
CH (1) CH650245A5 (bg)
CS (1) CS413391A3 (bg)
CY (1) CY1172A (bg)
DE (2) DE19875005I2 (bg)
DK (1) DK156565C (bg)
FI (1) FI71135C (bg)
FR (2) FR2442839A1 (bg)
GB (1) GB2014981B (bg)
HK (1) HK5783A (bg)
IE (1) IE47727B1 (bg)
IL (1) IL56369A (bg)
KE (1) KE3243A (bg)
MY (1) MY8400018A (bg)
NO (1) NO146953C (bg)
NZ (1) NZ189418A (bg)
SE (1) SE446727B (bg)
SI (1) SI7910096A8 (bg)
YU (1) YU42094B (bg)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226523A (en) * 1978-11-17 1980-10-07 Energy Conversion Devices, Inc. Imaging device
GB2162517B (en) * 1984-08-01 1988-04-27 Erba Farmitalia Process for the preparation of 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
GB8419683D0 (en) * 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
DE3546929B4 (de) * 1984-08-02 2006-02-09 Pharmacia Italia S.P.A. 1,2-substituierte Derivate von 3-Phenoxy-3-Phenylpropan
GB2167407B (en) * 1984-11-22 1988-05-11 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
GB8823405D0 (en) * 1988-10-05 1988-11-09 Erba Carlo Spa Aryloxy-arythio-heteraryloxy-heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
UA56257C2 (uk) * 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки
AU9214498A (en) * 1997-09-23 1999-04-12 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
US6586427B2 (en) * 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
JP2002511414A (ja) 1998-04-09 2002-04-16 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 神経疾患のための新しい治療
IT1305322B1 (it) 1998-04-23 2001-05-04 Pharmacia & Upjohn Spa Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi
US6500827B2 (en) * 1998-05-08 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Drug combinations
CN1249038C (zh) 1998-12-29 2006-04-05 法玛西雅厄普约翰美国公司 芳基醚的制备方法
EP1500396B1 (en) * 1999-07-01 2005-09-28 Pharmacia & Upjohn Company LLC Reboxetine for treating migraine headaches
PT1459750E (pt) * 1999-07-01 2005-08-31 Pharmacia & Upjohn Co Llc (s,s)- reboxetina para tratar a fibromialgia ou outras perturbacoes somatoformes
AU2005220235B2 (en) * 1999-07-01 2007-05-10 Pharmacia & Upjohn Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same
US6387403B1 (en) 1999-09-15 2002-05-14 Alza Corporation Dosage forms and methods for providing effective reboxetine therapy with once-a-day dosing
US20040048860A1 (en) * 2000-10-31 2004-03-11 Jes Olesen Use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache
US20040034106A1 (en) * 2001-11-06 2004-02-19 Read Holly Ann Treatment of anxiety disorders
ES2287338T3 (es) * 2001-11-30 2007-12-16 Eli Lilly And Company Uso de inhibidores de recaptacion de norepinefrina para el tratamiento de trastornos de tics.
US20040034083A1 (en) * 2002-04-18 2004-02-19 Stephenson Diane T. Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s)
EP1530476A1 (en) * 2002-08-14 2005-05-18 Pharmacia & Upjohn Company LLC Use of reboxetine for the treatment of hot flashes
US20040229849A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-18 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7417064B2 (en) * 2002-11-05 2008-08-26 Eli Lilly And Company 3-aryloxy/thio-3-substituted propanamines and their use in inhibiting serotonin and norepinephrine reuptake
TWI316511B (en) * 2002-11-26 2009-11-01 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
EP1620083A2 (en) * 2003-04-18 2006-02-01 Pharmacia & Upjohn Company LLC Combination therapies
US20060100290A1 (en) * 2003-07-28 2006-05-11 Dunaway Leslie J Treatment of allergic rhinitis and asthma
EP1675582A1 (en) * 2003-09-12 2006-07-05 Warner-Lambert Company LLC Combination comprising an alpha-2-delta ligand and an ssri and/or snri for treatment of depression and anxiety disorders
CA2537402C (en) 2003-09-12 2009-05-05 Pfizer Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
US7491723B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) * 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) * 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) * 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) * 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US20050130987A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-16 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
US7419980B2 (en) * 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) * 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
EP2343073A3 (en) 2003-12-11 2011-10-12 Sepracor Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
WO2005082869A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the preparation of aryl ethers
EP1730094A1 (en) * 2004-02-20 2006-12-13 Pharmacia & Upjohn Company LLC Method for the preparation of aryl ethers
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) * 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
JP4185154B2 (ja) * 2004-04-30 2008-11-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 中枢神経系障害治療用の置換モルホリン化合物
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
EP1871358A1 (en) * 2005-04-22 2008-01-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists
GT200600164A (es) 2005-04-22 2007-03-14 Derivados de dihidrobenzofuranos y usos de los mismos
WO2007008758A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CA2644662A1 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth New therapeutic combinations for the treatment of depression
US20080020387A1 (en) * 2006-03-31 2008-01-24 Lawrence Donald G Biomarker-optimized adhd treatment
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
AU2007249435A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
WO2008019431A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Brc Operations Pty Limited Method and compositions for simultaneously regulating memory and mood
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
BRPI0717596B8 (pt) 2006-10-18 2021-05-25 Pfizer Prod Inc compostos de éter biarílico uréia, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
CN101613347B (zh) * 2008-06-23 2012-07-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 胺类化合物及其医药用途
US7888386B2 (en) 2008-07-24 2011-02-15 Theravance, Inc. 3-(phenoxyphenylmethyl)pyrrolidine compounds
US20100069389A1 (en) * 2008-09-06 2010-03-18 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of reboxetine
NZ592413A (en) 2008-11-14 2013-02-22 Theravance Inc Crystalline form of a 4-[2-(2-fluorophenoxymethyl)phenyl]piperidine compound
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2419405A1 (en) * 2009-04-15 2012-02-22 Theravance, Inc. 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
WO2011008666A2 (en) 2009-07-13 2011-01-20 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
ES2495366T3 (es) 2009-07-21 2014-09-17 Theravance, Inc. Compuestos de 3-fenoximetilpirrolidina
US8778949B2 (en) * 2010-01-11 2014-07-15 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 1-(2-phenoxymethylphenyl)piperazine compounds
JP5769348B2 (ja) * 2010-03-22 2015-08-26 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー １−（２−フェノキシメチルヘテロアリール）ピペリジン化合物および１−（２−フェノキシメチルヘテロアリール）ピペラジン化合物
US8471040B2 (en) 2010-10-11 2013-06-25 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
WO2012075239A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1138405A (en) * 1966-12-28 1969-01-01 Ici Ltd Morpholine derivatives
BE759013R (fr) * 1969-11-17 1971-05-17 Ici Ltd Derives de la
GB1382526A (en) * 1972-08-11 1975-02-05 Ici Ltd Morpholine derivatives
GB1412546A (en) * 1973-08-08 1975-11-05 Ici Ltd Morpholine derivatives
GB1427097A (en) * 1973-10-18 1976-03-03 Ici Ltd Optically-active morpholine derivatives
GB1469410A (en) * 1973-12-17 1977-04-06 Christiaens Sa A Benzodioxole derivatives
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
CA1064927A (en) * 1975-01-29 1979-10-23 Yuji Kawashima Process of producing 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives
GB1576216A (en) * 1975-01-29 1980-10-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-(7-indenyloxymethyl)-morpholine derivatives and process of producing them
CA1085841A (en) * 1976-05-19 1980-09-16 Jean-Marie Ferland Aryloxy proplamines, their preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK156565C (da) 1990-02-05
DE2901032C2 (de) 1996-05-30
DE2901032A1 (de) 1979-08-02
DK156565B (da) 1989-09-11
FR2442839B1 (bg) 1984-07-27
CS413391A3 (en) 1992-05-13
FR2442839A1 (fr) 1980-06-27
YU9679A (en) 1983-12-31
FI71135C (fi) 1986-11-24
NO790205L (no) 1979-07-23
FR2430412B1 (fr) 1987-06-26
AT371813B (de) 1983-08-10
FI71135B (fi) 1986-08-14
AU4332779A (en) 1979-07-26
GB2014981B (en) 1982-08-11
MY8400018A (en) 1984-12-31
NO146953B (no) 1982-09-27
NO146953C (no) 1983-01-05
JPS6331455B2 (bg) 1988-06-23
DK22679A (da) 1979-07-21
SE7900498L (sv) 1979-07-21
NZ189418A (en) 1981-03-16
KE3243A (en) 1982-12-03
GB2014981A (en) 1979-09-05
JPS54148739A (en) 1979-11-21
FI790177A (fi) 1979-07-21
HK5783A (en) 1983-02-08
IL56369A (en) 1984-05-31
US4229449A (en) 1980-10-21
ATA40679A (de) 1982-12-15
US4271160A (en) 1981-06-02
CH650245A5 (de) 1985-07-15
YU42094B (en) 1988-04-30
FR2430412A1 (fr) 1980-02-01
IE790107L (en) 1979-07-20
AU525954B2 (en) 1982-12-09
SI7910096A8 (sl) 1996-10-31
DE19875005I2 (de) 2002-10-24
SE446727B (sv) 1986-10-06
IL56369A0 (en) 1979-03-12
CY1172A (en) 1983-06-10
IE47727B1 (en) 1984-05-30
CA1128942A (en) 1982-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61056B2 (bg) Заместени пропаноламинови и морфолинови производни
AU2003292072B2 (en) Mandelic acid derivatives
US6849649B2 (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
US4202978A (en) (S)-1-[2-(4-(2-Hydroxy-s-(1-alkylaminopropoxy)phenylalkyl]-4-phenylpiperazines
WO1996002525A1 (fr) Nouvelles piperazides derivees d&#39;aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
US5073648A (en) 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivative and process therefor
US4282251A (en) Trans-n-cinnamyl-n-methyl-(1-naphthylmethyl)amine
EP0099707A1 (en) 2-Aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4540690A (en) 2-(Phenylmethylene)cycloalkylamines and -azetidines
WO1997028140A1 (fr) Nouvelles piperidines derivees de la 1-/(piperazin-1-yl-)aryl(oxy/amino)carbonyl/-4-aryl-piperidine comme antagonistes selectifs des recepteurs 5-ht-1d.beta
JPH0667916B2 (ja) ベンジルモルホリンのフエノキシ誘導体の鏡像異性体およびその塩
US4304721A (en) Adrenergic blocking agents
US4247710A (en) Intermediate in the production of adrenergic blocking agents
US4329289A (en) Adrenergic blocking agents
US6696489B1 (en) 2-Methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
US4281189A (en) Sulfonamide intermediates for adrenergic blocking agents
US4278608A (en) Adrenergic blocking agents
US4285873A (en) Adrenergic blocking agents
US5272144A (en) Aryloxy-, arylthio-, heteroaryloxy-, heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines and pharmaceutical use
FR2463121A1 (fr) Derives du 1,1,2-triphenylpropane et du 1,1,2-triphenylpropene, procede de preparation de ces derives et compositions pharmaceutiques contenant ces nouveaux composes
US4336382A (en) 1,4-Disubstituted piperazine compounds
CA1047035A (en) 1-(amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters
US4314085A (en) Intermediates for preparing adrenergic blocking agents
RU2033991C1 (ru) Производные аминоалкилбензола или их фармацевтически приемлемые соли с кислотами
US4301300A (en) Sulfonamide intermediates for adrenergic blocking agents