ES2675791T3 - Compuesto 3-fenoximetilpirrolidina - Google Patents

Compuesto 3-fenoximetilpirrolidina Download PDF

Info

Publication number
ES2675791T3
ES2675791T3 ES10732609.2T ES10732609T ES2675791T3 ES 2675791 T3 ES2675791 T3 ES 2675791T3 ES 10732609 T ES10732609 T ES 10732609T ES 2675791 T3 ES2675791 T3 ES 2675791T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
rrol
compound
chloro
compound according
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10732609.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Eric L. Stangeland
Daisuke Roland Saito
Adam Hughes
Jane Schmidt
Priscilla Van Dyke
Lori Jean Patterson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Theravance Biopharma R&D IP LLC
Original Assignee
Theravance Biopharma R&D IP LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43402084&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2675791(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Theravance Biopharma R&D IP LLC filed Critical Theravance Biopharma R&D IP LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2675791T3 publication Critical patent/ES2675791T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula I:**Fórmula** en la que: R1 se selecciona de entre alquilo C2-6, cicloalquilo C3-8 sustituido opcionalmente con 1 o 2 átomos de flúor, alquenilo C2-6 y alquinilo C3-6, R2 a R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, -CF3, -O-alquilo C1-6, - CN, -C(O)-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y -NO2; o R4 y R5 juntos forman -CH>=CH-CH>=CH-, con la condición de que, en el caso de que R1 sea etilo, R2 sea flúor, R4 sea cloro, R5 sea hidrógeno y R6 sea hidrógeno, R3 no es flúor o cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Compuesto 3-fenoximetilpirrolidina ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos 3-fenoximetilpirrolidina que presentan actividad como inhibidores de la recaptación de serotonina (5-H) y norepinefrina (NE). Asimismo, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y procedimientos e intermediarios para la preparación de dichos compuestos, y encuentra utilidad en métodos de utilización de dichos compuestos para tratar un trastorno de dolor, tal como dolor neuropático, y otras dolencias.
ESTADO DE LA TÉCNICA
El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a daños reales o potenciales en los tejidos, o que se describe en términos de dichos daños (Asociación internacional para el estudio del dolor, IASP, por sus siglas en inglés, Terminología del dolor). El dolor crónico persiste más allá del dolor agudo o más allá del tiempo esperado para la cicatrización de una lesión (American Pain Society, "Pain Control in the Primary Care Setting", 2006:15). El dolor neuropático es dolor que se inicia o es causado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso. El dolor neuropático periférico se produce cuando la lesión o disfunción afecta al sistema nervioso periférico y el dolor neuropático central cuando la lesión o disfunción afecta al sistema nervioso central (IASP).
Actualmente se utilizan varios tipos de agentes terapéuticos para tratar el dolor neuropático, incluyendo, por ejemplo, los antidepresivos tricíclicos (ATC), los inhibidores de la recaptación de la serotonina y norepinefrina (IRSN), los ligandos de los canales del calcio (p.ej. gabapentina y pregabalina), la lidocaína tópica y los agonistas de opioides (p.ej. morfina, oxicodona, metadona, levorfanol y tramadol). Sin embargo, el dolor neuropático puede resultar muy difícil de tratar, y no más del 40% a 60% de los pacientes consigue, como máximo, un alivio parcial del dolor (R.H. Dworkin et al., Pain 132:237-251, 2007, p247). Además, todos los agentes terapéuticos utilizados actualmente para tratar el dolor neuropático presentan diversos efectos secundarios (p.ej. náusea, sedación, mareo y somnolencia) que pueden limitar su eficacia en algunos pacientes (Dworkin et al., supra, p241).
Los IRSN, tales como la duloxetina y la venlafaxina, se utilizan con frecuencia como terapia de primera línea para el tratamiento del dolor neuropático. Dichos agentes inhiben la recaptación de tanto la serotonina (5-hidroxitripamina, 5-HT) como la norepinefrina (NE) mediante la unión a los transportadores de la serotonina y norepinefrina (TSER y TNE, respectivamente). Sin embargo, tanto la duloxetina como la venlafaxina presentan una afinidad más elevada para TSER que TNE (Vaishnavi et al., Biol. Psychiatry 55(3):320-322, 2004).
Bioorg. and Med. Chem. Lett. 19:2829-34, dan a conocer compuestos útiles para el tratamiento del dolor. El documento n° WO2008/023258 da a conocer compuestos útiles para tratar la fibromialgia, la osteoartritis o la artritis reumatoide.
Los estudios preclínicos sugieren que la inhibición de tanto TSER como TNE podrían resultar necesaria para un tratamiento de máxima eficacia del dolor neuropático y de otros estados de dolor crónico (Jones et al. Neuropharmacology 51(7-8):1172-1180, 2006; Vickers et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18:3230-3235, 2008; Fishbain et al., Pain Med. 1(4):310-316, 2000 y Mochizucki, Human Psychopharmacology 19:S15-S19, 2004). Sin embargo, en estudios clínicos, la inhibición de TSER se ha informado que se relaciona con náuseas y otros efectos secundarios (Greist et al., Clin. Ther. 26(9):1446-1455, 2004). De esta manera, se espera que los agentes terapéuticos con una afinidad de TSER y TNE más equilibrada o una afinidad de TNE ligeramente más elevada resultarán particularmente útiles para tratar el dolor crónico y producir efectos secundarios menores, tales como la náusea.
De esta manera, existe una necesidad de nuevos compuestos que resulten útiles para tratar el dolor crónico, tal como el dolor neuropático. En particular, existe una necesidad de nuevos compuestos que resulten útiles para tratar el dolor crónico y que presenten efectos secundarios reducidos, tales como la náusea. También existe una necesidad de nuevos compuestos de doble acción que inhiban tanto TSER como TNE con elevada afinidad (p.ej. pIC50 ^ 8,0 o Ki < 10 nM) y una inhibición equilibrada (p.ej., una proporción de unión a TSER/TNE Ki de 0,1 a 100).
DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona nuevos compuestos que se ha encontrado que poseen actividad inhibidora de la recaptación de la serotonina y actividad inhibidora de la recaptación de la norepinefrina. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, se espera que los compuestos de la invención resulten útiles y ventajosos como agentes terapéuticos para aquellas enfermedades y trastornos que pueden tratarse mediante la inhibición del transportador de la serotonina y/o de la norepinefrina, tales como el dolor neuropático.
5
10
15
20
25
30
35
imagen1
en la que:
R1 se selecciona de entre alquilo C2-6, cicloalquilo C3-8 sustituido opcionalmente con 1 o 2 átomos de flúor, alquenilo C2-6 y alquinilo C3-6,
R2 a R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, -CF3, -O-alquilo C1-6, -CN, - C(O)-alquilo C1.6, -S-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y -NO2; o R4 y R5 juntos forman -CH=CH-CH=cH-, xon la condición de que, en el caso de que R1 sea etilo, R2 sea flúor, Rf sea cloro, R5 sea hidrógeno y R6 sea
hidrógeno, R3 no es flúor o cloro,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula I que presentan una configuración seleccionada de entre:
imagen2
imagen3
o enriquecidos en una forma estereoisomérica que presenta dicha configuración.
Todavía otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención. Dichas composiciones pueden contener opcionalmente otros agentes activos, tales como agentes anti-Alzheimer, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes antiparquinsonianos, inhibidores duales de la recaptación de la serotonina-norepinefrina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la recaptación de la norepinefrina, agonistas de opioide, inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, bloqueantes de los canales del calcio, simpatolíticos y combinaciones de los mismos. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, en todavía otro aspecto de la invención, una composición farmacéutica comprende un compuesto de la invención, un segundo agente activo y un portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a una combinación de agentes activos, que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente activo. El compuesto de la invención puede formularse junto con el agente o agentes adicionales, o separadamente de los mismos. Al formularlos separadamente, puede incluirse un portador farmacéuticamente aceptable con el agente o agentes adicionales. De esta manera, todavía otro aspecto de la invención se refiere a una combinación de composiciones farmacéuticas, en la que la combinación comprende: una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un primer portador farmacéuticamente aceptable y una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo agente activo y un segundo portador farmacéuticamente aceptable. La invención se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
refiere además a un kit que contiene dichas composiciones farmacéuticas, por ejemplo en las que la primera y segunda composiciones farmacéuticas son composiciones farmacéuticas separadas.
Los compuestos de la invención poseen actividad inhibidora de la recaptación de la serotonina y actividad inhibidora de la recaptación de la norepinefrina y, por lo tanto, se espera que resulten útiles como agentes terapéuticos para tratar pacientes que sufren de una enfermedad o trastorno que se trata mediante la inhibición del transportador de la serotonina y/o de la norepinefrina. De esta manera, la invención encuentra utilidad en un método de tratamiento de: un trastorno de dolor, tal como el dolor neuropático, un trastorno depresivo, tal como la depresión mayor; un trastorno afectivo, tal como un trastorno de ansiedad; un trastorno de hiperactividad por déficit de atención, un trastorno cognitivo, tal como la demencia; incontinencia urinaria por estrés; obesidad; o síntomas vasomotores asociados a la menopausia, que comprende administrar en el paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
La invención encuentra utilidad además en un método para inhibir la recaptación de la serotonina en un mamífero, que comprende administrar en el mamífero, una cantidad inhibidora del transportador de serotonina de un compuesto de la invención; un método para inhibir la recaptación de la norepinefrina en un mamífero, que comprende administrar en el mamífero una cantidad inhibidora del transportador de norepinefrina de un compuesto de la invención, y un método para inhibir la recaptación de la serotonina y la recaptación de la norepinefrina en un mamífero, que comprende administrar en el mamífero, una cantidad inhibidora del transportador de la serotonina y del transportador de la norepinefrina de un compuesto de la invención.
Debido a que los compuestos de la invención poseen actividad inhibidora de la recaptación de la serotonina y actividad inhibidora de la recaptación de la norepinefrina, dichos compuestos también resultan útiles como herramientas de investigación. De acuerdo con lo anterior, la invención encuentra utilidad en un método de utilización de un compuesto de la invención como herramienta de investigación, en el que el método comprende llevar a cabo un ensayo biológico utilizando un compuesto de la invención. También pueden utilizarse compuestos de la invención para evaluar nuevos compuestos químicos. De esta manera, la invención encuentra utilidad en un método de evaluación de un compuesto de ensayo en un ensayo biológico, que comprende: (a) llevar a cabo un ensayo biológico con un compuesto de ensayo a fin de proporcionar un primer valor de ensayo, (b) llevar a cabo el ensayo biológico con un compuesto de la invención a fin de proporcionar un segundo valor de ensayo, en el que la e tapa (a) se lleva a cabo antes, después o simultáneamente a la etapa (b), y (c) comparar el primer valor de ensayo de la etapa (a) con el segundo valor de ensayo de la etapa (b). Entre los ensayos biológicos ejemplares se incluyen un ensayo de recaptación de la serotonina y un ensayo de recaptación de la norepinefrina. La invención también encuentra utilidad en un método de estudio de un sistema biológico o muestra que comprende transportadores de serotonina, transportadores de norepinefrina o ambos, en el que el método comprende: (a) poner en contacto el sistema o muestra biológico con un compuesto de la invención, y (b) determinar los efectos causados por el compuesto sobre el sistema o muestra biológico.
La invención se refiere además a procedimientos e intermediarios que resultan útiles para preparar compuestos de la invención. De acuerdo con lo anterior, un aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar compuestos de fórmula I, en el que el procedimiento comprende desproteger un compuesto de fórmula XI:
imagen4
o una sal del mismo, en el que P es un grupo protector de amino para proporcionar compuestos de fórmula I, en la que R1 y R2-6 son tal como se define para la fórmula I. En otros aspectos, la invención se refiere a nuevos intermediarios utilizados en dichos procedimientos.
Puede utilizarse un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento, especialmente para la preparación de un medicamento útil para tratar trastornos de dolor, trastornos depresivos, trastornos afectivos, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, trastornos cognitivos, incontinencia urinaria por estrés, para inhibir la recaptación de la serotonina en un mamífero o para inhibir la recaptación de norepinefrina en un mamífero. Puede utilizarse un compuesto de la invención como herramienta de investigación. En la presente memoria se dan a conocer otros aspectos y realizaciones de la invención.
5
10
15
20
25
30
35
40
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
En un aspecto, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula I:
imagen5
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "compuesto de la invención" incluye la totalidad de los compuestos comprendidos en la fórmula I, tal como las especies representadas por las fórmulas Ia-Id, II-IV y todas las demás subespecies de dichas fórmulas. Además, en el caso de que el compuesto de la invención contenga un grupo básico o ácido (p.ej. grupos amino o carboxilo), el compuesto puede existir en forma de una base libre, ácido libre o en diversas formas salinas. La totalidad de dichas formas salinas se encuentran comprendidas dentro del alcance de la invención. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, el experto en la materia reconocerá que la referencia a un compuesto en la presente memoria, por ejemplo, la referencia a un "compuesto de la invención" o un "compuesto de fórmula I" incluye un compuesto de fórmula I, así como sales y fármacos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos a menos que se indique lo contrario. Además, los solvatos de compuestos de fórmula I se encuentran comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula I pueden contener por lo menos dos centros quirales y, por lo tanto, dichos compuestos pueden prepararse y utilizarse en diversas formas estereoisoméricas. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la invención se refiere además a mezclas racémicas, estereoisómeros puros (por ejemplo, enantiómeros y diastereoisómeros), mezclas enriquecidas en estereoisómeros, y similares, a menos que se indique lo contrario. Al ilustrar en la presente memoria una estructura química sin ninguna estereoquímica, se entiende que todos los posibles estereoisómeros se encuentran comprendidos en dicha estructura. De esta manera, las expresiones "compuesto de fórmula I", "compuestos de fórmula II" y similares, se pretende que incluyan todos los posibles estereoisómeros del compuesto. De manera similar, en el caso de que se muestre o se mencione un estereoisómero particular en la presente memoria, se entenderá que el experto en la materia puede encontrarse presente en las composiciones de la invención a menos que se indique lo contrario, con la condición de que la utilidad de la composición globalmente no resulte eliminada por la presencia de dichos otros isómeros. Pueden obtenerse enantiómeros individuales mediante numerosos métodos que son bien conocidos de la técnica, incluyendo la cromatografía quiral utilizando una fase o soporte estacionaria quiral adecuada, o mediante la conversión química en diastereoisómeros, separar los diastereoisómeros por medios convencionales, tales como la cromatografía o la recristalización, regenerando después los enantiómeros originales. Además, en caso aplicable, todos los isómeros cis-trans o EIZ (isómeros geométricos), formas tautoméricas y formas topoisoméricas de los compuestos de la invención se encuentran comprendidos dentro del alcance de la invención a menos que se indique lo contrario.
Más específicamente, los compuestos de fórmula I contienen por lo menos dos centros quirales, indicados por los símbolos * y ** en la fórmula a continuación:
imagen6
En un estereoisómero, ambos átomos de carbono identificados por los símbolos * y ** presentan la configuración (R). Dicha realización de la invención se muestra en la fórmula Ia:
5
10
15
20
25
30
imagen7
En dicha realización, los compuestos presentan la configuración (R,R) en los átomos de carbono * y ** o se encuentran enriquecidos en una forma estereoisomérica con la configuración (R,R) en dichos átomos de carbono.
En otro estereoisómero, ambos átomos de carbono identificados por los símbolos * y ** presentan la configuración (S). Dicha realización de la invención se muestra en la fórmula Ib:
imagen8
En dicha realización, los compuestos presentan la configuración (S,S) en los átomos de carbono * y ** o se encuentran enriquecidos en una forma estereoisomérica con la configuración (S,S) en dichos átomos de carbono.
En todavía otro estereoisómero, el átomo de carbono identificado por el símbolo * presenta la configuración (S) y el átomo de carbono identificado por el símbolo ** presenta la configuración (R). Dicha realización de la invención se muestra en la fórmula Ic:
imagen9
En dicha realización, los compuestos presentan la configuración (S,R) en los átomos de carbono * y ** o se encuentran enriquecidos en una forma estereoisomérica con la configuración (S,R) en dichos átomos de carbono.
En todavía otro estereoisómero, el átomo de carbono identificado por el símbolo * presenta la configuración (R) y el átomo de carbono identificado por el símbolo ** presenta la configuración (S). Dicha realización de la invención se muestra en la fórmula Id:
imagen10
En dicha realización, los compuestos presentan la configuración (R,S) en los átomos de carbono * y ** o se encuentran enriquecidos en una forma estereoisomérica con la configuración (R,S) en dichos átomos de carbono.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Los compuestos de fórmulas la y Ib son enantiómeros y, por lo tanto, en aspectos separados, la presente invención se refiere a cada enantiómero individual (es decir, Ia o Ib), una mezcla racémica de Ia y Ib, o una mezcla enriquecida en enantiómeros de Ia y Ib que comprende predominantemente Ia o predominantemente Ib. De manera similar, los compuestos de fórmulas Ic y Id son enantiómeros y, por lo tanto, en aspectos separados, la presente invención se refiere a cada enantiómero individual (es decir, Ic o Id), una mezcla racémica de Ic y Id, o una mezcla enriquecida en enantiómeros de Ic y Id que comprende predominantemente Ic o predominantemente Id.
En una realización de la invención, el compuesto de fórmula I es 3-[1-(4-cloro-fenoxi)-2-metilpropil]pirrolidina o un estereoisómero de la misma. En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula I es 3-[1-(4-cloro-fenoxi)- 2-metilpropil]pirrolidina que presenta una configuración seleccionada de entre:
imagen11
imagen12
o enriquecidos en una forma estereoisomérica que presenta dicha configuración. Por ejemplo, en una realización de la invención, el compuesto de fórmula I es (R)-3-[(R)-1-(4-cloro-fenoxi)-2-metilpropil]pirrolidina o enriquecida en una forma estereoisomérica que presenta dicha configuración. En otra realización, el compuesto de fórmula I es (S)-3- [(S)-1-(4-clorofenoxi)-2-metilpropil]pirrolidina o enriquecido en una forma estereoisomérica que presenta dicha configuración. En todavía otra realización, el compuesto de fórmula I es (S)-3-[(R)-1-(4-clorofenoxi)-2- metilpropil]pirrolidina o enriquecido en una forma estereoisomérica que presenta dicha configuración. En todavía otra realización, el compuesto de fórmula I es (R)-3-[(S)-1-(4-clorofenoxi)-2-metilpropil]pirrolidina o enriquecido en una forma estereoisomérica que presenta dicha configuración.
En algunas realizaciones, con el fin de optimizar la actividad terapéutica de los compuestos de la invención, por ejemplo para tratar el dolor neuropático, puede resultar deseable que los átomos de carbono identificados por los símbolos * y ** presenten una configuración particular (R,R), (S,S), (S,R) o (R,S) o se encuentren enriquecidos en una forma estereoisomérica que presente dicha configuración. Por ejemplo, en una realización, los compuestos de la invención presentan la configuración (S,R) de fórmula Ic o se encuentran enriquecidos en una forma estereoisomérica que presenta la configuración (S,R) y en otra realización, los compuestos de la invención presentan la configuración (R,S) de fórmula Id, o se encuentran enriquecidos en una forma estereoisomérica que presenta la configuración (R,S). En otras realizaciones, los compuestos de la invención se encuentran presentes en forma de mezclas racémicas, por ejemplo en forma de una mezcla de enantiómeros de fórmula Ia y Ib, o en forma de una mezcla de enantiómeros de fórmulas Ic e Id.
La presente invención incluye además compuestos marcados isotópicamente de fórmula I, es decir, compuestos de fórmula I en la que uno o más átomos han sido sustituidos o enriquecidos con átomos que presentan el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que predomina naturalmente. Entre los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en un compuesto de fórmula I se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 36Cl y 18F. Resultan de particular interés los compuestos de
fórmula I enriquecidos en tritio o carbono-14 que pueden utilizarse en, por ejemplo, estudios de distribución en los tejidos, compuestos de fórmula I enriquecidos en deuterio, especialmente en un sitio de metabolismo que resulta, por ejemplo, en compuestos con una mayor estabilidad metabólica, y compuestos de fórmula I enriquecidos en isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, los cuales pueden utilizarse, por ejemplo, en estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP).
Se ha encontrado que los compuestos de la invención poseen actividad inhibidora de la recaptación de la serotonina y actividad inhibidora de la recaptación de la norepinefrina. Entre otras propiedades, se espera que dichos compuestos resulten útiles como agentes terapéuticos para tratar el dolor crónico, tal como el dolor neuropático. Mediante la combinación de la actividad dual en un único compuesto, puede conseguirse una terapia doble, es decir, actividad inhibidores de la recaptación de la serotonina y actividad inhibidores de la recaptación de la norepinefrina,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
utilizando un único componente activo. Debido a que las composiciones farmacéuticas que contienen un componente activo típicamente resultan más fáciles de formular que las composiciones que contienen dos componentes activos, dichas composiciones de componente único proporcionan una ventaja significativa respecto a composiciones que contienen dos componentes activos.
Muchos inhibidores combinados de recaptación de la serotonina y la norepinefrina (IRSN) son más selectivos para TSER que para TNE. Por ejemplo, el milnaciprán, la duloxetina y la venlafaxina, y muestran una selectividad de 2,5 veces, 10 veces y 100 veces (medidas como pKi) para TSER en comparación con TNE, respectivamente. Algunos, sin embargo, son menos selectivos, tales como la bicifadina, que presenta un pKi en el TSER de 7,0 y un pKi en el TNE de 6,7. Debido a que podría resultar deseable evitar los compuestos selectivos, en una realización de la invención los compuestos presentan una actividad de TSER y TNE más equilibrada.
La nomenclatura utilizada en la presente memoria para nombrar los compuestos de la invención se ilustra en los Ejemplos en la presente memoria. Esta nomenclatura se ha derivado utilizando el software disponible comercialmente AutoNom (MDL, San Leandro, California). Los compuestos de fórmula I presentan un núcleo de 3- fenoximetilpirrolidina. De esta manera, los compuestos de fórmula I en la que R1 es alquilo C2-6 se han nombrado como 3-(1-fenoxialquil)pirrolidinas, etc.
REALIZACIONES REPRESENTATIVAS
Los sustituyentes y valores siguientes pretenden proporcionar ejemplos representativos de diversos aspectos y realizaciones de la invención. Dichos valores representativos están destinados a definir adicionalmente e ilustrar dichos aspectos y realizaciones y no están destinados a excluir otras realizaciones o a limitar el alcance de la invención. A este respecto, la presentación de que un valor o sustituyente particular resulta preferente no pretende en modo alguno excluir otros valores o sustituyentes de la invención a menos que se indique específicamente.
En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:
imagen13
R1 es alquilo C2-6, cicloalquilo C3-8 sustituido opcionalmente con 1 o 2 átomos de flúor, alquenilo C2-6alquenilo o alquinilo C3-6. En una realización, R1 es alquilo C2-6, entre los ejemplos del cual se incluyen etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y 3-pentilo. En otra realización, R1 es cicloalquilo C3-8, entre los ejemplos del cual se incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En otra realización, el cicloalquilo C3-8 se sustituye con 1 o 2 átomos de flúor, entre los ejemplos del cual se incluyen 4,4-difluorociclohexilo. En otra realización, R1 es alquenilo C2-6, entre los ejemplos del cual se incluye but-3-enilo. En otra realización, R1 es alquinilo C3-6, entre los ejemplos del cual se incluye prop-2-inilo.
R2 a R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, -CF3, -O-alquilo C1-6, -CN, - C(O)-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y -NO2; o R4 y R5 juntos forman -CH=CH-CH=cH-.
Sin embargo3 se indica que en el caso de que R1 sea etilo, R2 sea flúor, R4 sea cloro, R5 sea hidrógeno y R6 sea hidrógeno, R3 no es flúor o cloro.
En una realización, en el caso de que R1 sea etilo, R2 sea cloro, R4 sea cloro, R5 sea hidrógeno y R6 sea hidrógeno, R3 no es hidrógeno.
En algunas realizaciones de la invención, se sustituye una o más posiciones en el anillo arilo con una fracción no hidrógeno. Por ejemplo, puede describirse una de dichas realizaciones indicando que "R5 es una fracción no hidrógeno". Se entiende que lo anterior significa que R5 puede ser cualquiera de las fracciones no hidrógeno definidas en la fórmula I, es decir, halo, alquilo C1-6, -CF3, -O-alquilo C1-6, -Cn, -C(O)-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, - CF3, cicloalquilo C3-8 y -NO2, o junto con R4 formando -CH=CH-CH=CH-. En una realización, por lo menos uno de los grupos R2 a R6 es una fracción no hidrógeno. En otra realización, por lo menos dos de los grupos R2 a R6 son fracciones no hidrógeno. En todavía otra realización, por lo menos tres de los grupos R2 a R6 son fracciones no hidrógeno. En una realización, por lo menos cuatro de los grupos R2 a R6 son fracciones no hidrógeno, y en todavía otra realización, la totalidad de los grupos R2 a R6 son fracciones no hidrógeno.
5
10
15
20
25
Entre los grupos halo ejemplares se incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. Entre los grupos alquilo C1-6 ejemplares se incluyen -CH3 ("Me"), -Ch2CH3 ("Et") y -CH(CH3)2. Entre los grupos -O-alquilo C1-6 se incluyen -OCH3 ("OMe"), -O- CH2Ch3 y -OCH(CH3)2. Entre los grupos -C(O)-alquilo C1-6 se incluyen -C(O)CH3 y -C(O)CH2CH3. Entre los grupos - S-alquilo C1-6 se incluye -SCH3. Entre los grupos cicloalquilo C3-7 se incluye ciclohexilo.
En una realización, R1 es alquilo C2-6, que se ilustra mediante la fórmula II:
imagen14
en la que R2 a R6 son tal como se define para la fórmula I. En otra realización particular, R1 es alquilo C3-6. En otra realización, R1 es cicloalquilo C3-8 sustituido opcionalmente con 1 o 2 átomos de flúor, que se ilustra como fórmula III:
imagen15
en la que R2 a R6 son tal como se ha definido para la fórmula I. En todavía otra realización, R1 es alquenilo C2-6, que se ilustra como la fórmula IV:
imagen16
en la que R2 a R6 son tal como se ha definido para la fórmula I. En todavía otra realización, R1 es alquinilo C3-6, que se ilustra como la fórmula V:
imagen17
5
10
15
20
25
30
en la que R2 a R6 son tal como se ha definido para la fórmula I.
En una realización particular, R2 y R3 son fracciones no hidrógeno, mientras que R4, R5 y R6 son hidrógenos, que se ilustra como la fórmula VI:
en la que R1 es tal como se define para la
imagen18
En una realización particular, R2 y R4 son fracciones no hidrógeno, mientras que R3, R5 y R6 son hidrógenos, que se ilustra como la fórmula VII:
imagen19
en la que R1 es tal como se define para la fórmula I.
En una realización particular, R3 y R4 son fracciones no hidrógeno, mientras que R2, R5 y R6 son hidrógenos, que se ilustra como la fórmula VIII:
imagen20
en la que R1 es tal como se define para la fórmula I.
En una realización particular, R2, R3 y R4 son fracciones no hidrógeno, mientras que R5 y R6 son hidrógenos, que se ilustra como la fórmula IX:
imagen21
en la que R1 es tal como se define para la fórmula I.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En una realización particular, R2, R4 y R6 son fracciones no hidrógeno, mientras que R3 y R5 son hidrógenos, que se ilustra como la fórmula X:
imagen22
en la que R1 es tal como se define para la fórmula I.
En una realización, R2 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6, -CF3, -O-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, cicloalquilo C3.8 o -NO2; en otro aspecto, dicha realización presenta las fórmulas II-X. En otra realización, R2 es hidrógeno, flúor, cloro, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -O-CH3, -O-CH2CH3, -C(O)-CH3, -S-CH3, ciclohexilo o -NO2; en otro aspecto, dicha realización presenta las fórmulas II-X.
En una realización, R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6, -CF3, -O-alquilo C1.6 o -S-alquilo Ci-6; en otro aspecto, dicha realización presenta las fórmulas II-X. En otra realización, R3 es hidrógeno, flúor, cloro, -CH3, -CF3, -O-CH3 o -S-CH3; en otro aspecto, dicha realización presenta las fórmulas II-X.
En una realización, R4 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6, -CF3 o -O-alquilo Ci_6; en otro aspecto, dicha realización presenta las fórmulas II-X. En otra realización, R4 es hidrógeno, flúor, cloro, -CH3, -CF3 o -O-CH3; en otro aspecto, dicha realización presenta las fórmulas II-X.
En una realización, R5 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o -O-alquilo C1-6; en otro aspecto, dicha realización presenta las fórmulas II-X. En otra realización, R5 es hidrógeno, flúor, cloro, -CH3, -CF3 o -O-CH3; en otro aspecto, dicha realización presenta las fórmulas II-X.
En una realización, R6 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o alquilo C1-6; en otro aspecto, dicha realización presenta las fórmulas II-X. En otra realización, R6 es hidrógeno, flúor, cloro o -CH3; en otro aspecto, dicha realización presenta las fórmulas II-X.
En todavía otra realización, R4 y R5 juntos forman -CH=CH-CH=CH-, que se ilustra como la fórmula XI:
imagen23
en la que R1 es tal como se define para la fórmula I.
Además, entre los compuestos particulares de fórmula I que resultan de interés se incluyen los indicados en los Ejemplos, posteriormente, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
DEFINICIONES
Al describir los compuestos, composiciones, métodos y procedimientos de la invención, los términos siguientes presentan los significados siguientes, a menos que se indique lo contrario. Además, tal como se utiliza en la presente memoria, las formas singulares "un" o "una" y "el" o "la" incluyen las formas plurales correspondientes, a menos que el contexto de uso indique claramente lo contrario. Los términos "comprendiendo", "incluyendo" y "presentando" pretenden ser inclusivos y se refieren a que pueden existir elementos adicionales diferentes de los elementos listados.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material que no resulta inaceptable biológicamente o de otro modo al utilizarlo en la invención. Por ejemplo, la expresión "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material que puede incorporarse en una composición y administrarse en el paciente sin provocar efectos biológicos inaceptables o interactuar de una manera inaceptable con otros componentes de la composición. Dichos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
materiales farmacéuticamente aceptables típicamente han cumplido las normas requeridas de ensayo toxicológico y de fabricación, y entre ellos se incluyen los materiales identificados como ingredientes inactivos adecuados según la administración de alimentos y medicamentos estadounidense (U.S. Food and Drug administration).
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de una base o de un ácido que resulta aceptable para la administración en el paciente, tal como un mamífero (por ejemplo, sales que presentan una seguridad aceptable para el mamífero bajo un régimen de administración dado). Sin embargo, se entiende que no es necesario que las sales cubiertas por la invención sean sales farmacéuticamente aceptables, tal como sales de compuestos intermediarios que no están destinados a la administración en el paciente. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse a partir de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Además, en el caso de que un compuesto de fórmula I contenga tanto una fracción básica, tal como una amina, y una fracción ácida, tal como un ácido carboxílico, pueden formarse zwiteriones y se encuentran incluidos dentro del término "sal" tal como se utiliza en la presente memoria. Entre las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, litio, magnesio, mangánico, manganoso, potasio, sodio y cinc. Entre las sales obtenidas a partir de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas y aminas de origen natural, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetil-aminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina. Entre las sales obtenidas a partir de ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de los ácidos bórico, carbónico, hidrohálico (bromhídrico, clorhídrico, fluorhídrico o yodhídrico), nítrico, fosfórico, sulfámico y sulfúrico.
Entre las sales obtenidas a partir de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de ácidos hidroxilo alifáticos (por ejemplo los ácidos cítrico, glucónico, glicólico, láctico, lactobiónico, málico y tartárico), ácidos monocarboxílicos alifáticos (por ejemplo los ácidos acético, butírico, fórmico, propiónico y trifluoroacético), aminoácidos (por ejemplo los ácidos aspártico y glutámico), ácidos carboxílicos aromáticos (por ejemplo, los ácidos benzoico, p-clorobenzoico, difenilacético, gentísico, hipúrico y trifenilacético), ácidos hidroxilo aromáticos (por ejemplo los ácidos o-hidroxibenzoico, p-hidroxibenzoico, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico y 3-hidroxinaftaleno-2- carboxílico), ascórbico, ácidos dicarboxílicos (por ejemplo los ácidos fumárico, maleico, oxálico y succínico), los ácidos glucurónico, mandélico, múcico, nicotínico, orótico, pamoico, pantoténico y ácidos sulfónicos (por ejemplo, los ácidos bencenosulfónico, canforsulfónico, edisílico, etanosulfónico, isetiónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico, naftaleno-2,6-disulfónico y p-toluenosulfónico) y ácido xinafoico.
El término "solvato" se refiere a un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, p.ej. un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una o más moléculas de un solvente. Dichos solvatos son típicamente sólidos cristalinos que presentan una proporción molar sustancialmente fija de soluto y solvente. Entre los solventes representativos se incluyen, a título de ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol y ácido acético. En el caso de que el solvente sea agua, el solvato formado es un hidrato.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para llevar a cabo el tratamiento al administrarlo en el paciente que lo necesita, es decir, la cantidad de fármaco necesaria para obtener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar el dolor neuropático es una cantidad de compuesto necesaria para, por ejemplo, reducir, suprimir, eliminar o prevenir los síntomas del dolor neuropático o para tratar la causa subyacente del dolor neuropático. Por otra parte, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para obtener un resultado deseado, que puede no ser necesariamente un resultado terapéutico. Por ejemplo, al estudiar un sistema que comprende un transportador de norepinefrina, una "cantidad eficaz" puede ser la cantidad necesaria para inhibir la recaptación de la norepinefrina.
La expresión "que trata" o el término "tratamiento" tal como se utilizan en la presente memoria se refieren a que se trata o al tratamiento de una enfermedad o condición médica (tal como el dolor neuropático) en un paciente, tal como un mamífero (en particular un ser humano) que incluye uno o más de los siguientes: (a) prevenir la incidencia de la enfermedad o condición médica, es decir, el tratamiento profiláctico de un paciente, (b) mejorar la enfermedad o condición médica, es decir, eliminar o provocar la regresión de la enfermedad o condición médica en un paciente, (c) suprimir la enfermedad o condición médica, es decir, enlentecer o detener el desarrollo de la enfermedad o condición médica en un paciente, o (d) aliviar los síntomas de la enfermedad o condición médica en el paciente. Por ejemplo, la expresión "tratamiento de dolor neuropático" incluiría prevención de dolor neuropático, mejora del dolor neuropático, supresión del dolor neuropático y alivio de los síntomas de dolor neuropático. El término "paciente" pretende incluir aquellos mamíferos, tales como seres humanos, que necesitan tratamiento o prevención de la enfermedad o que actualmente están siendo tratados para la prevención o tratamiento de la enfermedad, de una enfermedad o condición médica específica, así como los sujetos de ensayo en los que se están evaluando o se están utilizando en un ensayo, por ejemplo un modelo animal.
El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado. A menos que se defina lo contrario, dichos grupos alquilo típicamente contienen 1 a 10 átomos de carbono y entre
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ellos se incluyen, por ejemplo, alquilo C1-2, alquilo C1-5, alquilo C1-4, alquilo C1-6 y alquilo C2-6. Entre los grupos alquilo representativos se incluyen, a título de ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc- butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado monovalente que puede ser lineal o ramificado y que presenta por lo menos uno, y típicamente 1, 2 o 3 dobles enlaces carbono-carbono. A menos que se defina de otro modo, dichos grupos alquenilo típicamente contienen 2 a 10 átomos de carbono y entre ellos se incluyen, por ejemplo, alquenilo C2-4, alquenilo -C2-6 y alquenilo C2-10. Entre los grupos alquenilo representativos se incluyen, a título de ejemplo, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-but-2-enilo, but-3-nilo y n-hex-3-enilo.
El término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado monovalente que puede ser lineal o ramificado y que presenta por lo menos uno, y típicamente 1, 2 o 3 triples enlaces carbono-carbono. A menos que se defina de otro modo, dichos grupos alquinilo típicamente contienen 2 a 10 átomos de carbono y entre ellos se incluyen, por ejemplo alquinilo C2-4, alquinilo C3-6 y alquinilo C3-10. Entre los grupos alquinilo representativos se incluyen, a título de ejemplo, etinilo, prop-2-inilo (n-propinilo), n-but-2-inilo y n-hex-3-inilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo carbocíclico saturado monovalente. A menos que se defina de otro modo, dichos grupos cicloalquilo típicamente contienen 3 a 10 átomos de carbono y entre ellos se incluyen, por ejemplo, cicloalquilo C3.5, cicloalquilo C3.6 y cicloalquilo C3.8. Entre los grupos cicloalquilo representativos se incluyen, a título de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En el caso de que se desee un número específico de átomos de carbono para un término particular utilizado en la presente memoria, se muestra el número de átomos de carbono antes del término en forma de subíndice. Por ejemplo, el término "alquilo C1-6" se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y el término "cicloalquilo C3-8" se refiere a un grupo cicloalquilo que presenta 3 a 8 átomos de carbono, en los que los átomos de carbono se encuentran en cualquier configuración aceptable.
El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Todas las demás expresiones y términos utilizados en la presente memoria pretenden presentar su significado ordinario tal como lo entendería el experto ordinario en la materia a la que se refieren.
PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS GENERALES
Pueden prepararse compuestos de la invención a partir de materias primas fácilmente disponibles utilizando los métodos generales siguientes, los procedimientos indicados en los Ejemplos o mediante la utilización de otros métodos, reactivos y materias primas que son conocidos por el experto en la materia. Aunque los procedimientos siguientes pueden ilustrar una realización particular de la invención, se entiende que pueden prepararse de manera similar otras realizaciones de la invención utilizando los mismos métodos o métodos similares o mediante la utilización de otros métodos, reactivos y materias primas conocidos por el experto ordinario en la materia. Se apreciará además que en donde se proporcionan condiciones de procedimiento típicas o preferentes (por ejemplo, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones de procedimiento, a menos que se indique lo contrario. Aunque las condiciones de reacción óptimas típicamente varían dependiendo de diversos parámetros de reacción, tales como los reactivos, solventes y cantidades particulares utilizados, el experto ordinario en la materia podrá determinar fácilmente las condiciones de reacción adecuadas utilizando procedimientos rutinarios de optimización.
Además, tal como resultará evidente para el experto en la materia, pueden resultar necesarios o desearse grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones y reactivos adecuados para la protección y desprotección de dichos grupos funcionales son bien conocidos de la técnica. Pueden utilizarse grupos protectores diferentes de los ilustrados en los procedimientos descritos en la presente memoria, si se desea. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores y su introducción y eliminación en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley, New York, 1999, y referencias citadas en la misma.
Más particularmente, en los esquemas, posteriormente, P representa un "grupo protector de amino", un término utilizado en la presente memoria para referirse a un grupo protector adecuado para prevenir reacciones no deseadas en un grupo amino. Entre los grupos protectores de amino representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, t-butoxicarbonilo (BOC), tritilo (Tr), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y formilo. Se utilizan técnicas y reactivos de desprotección estándares, tales como TFA en DCM o HCl en 1,4-dioxano, metanol o etanol, para eliminar los grupos protectores, en caso de hallarse presentes. Por ejemplo, puede eliminarse un grupo BOC utilizando un reactivo ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, mientras que puede eliminarse un grupo Cbz mediante la utilización de condiciones de hidrogenación catalítica, tales como H2 (1 atm), Pd al 10%/C en un solvente alcohólico.
5
10
15
20
25
30
35
40
Entre los diluyentes o solventes inertes adecuados en dichos esquemas se incluyen, a título ilustrativo y no limitativo, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), tolueno, diclorometano (DCM) y cloroformo (CHCl3).
Todas las reacciones típicamente se llevan a cabo a una temperatura comprendida en el intervalo de entre aproximadamente -78°C y 110°C, por ejemplo a temperatura ambiente. Puede realizarse un seguimiento de las reacciones mediante la utilización de cromatografía de capa fina (CCF), cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, por sus siglas en inglés) y/o CL-EM hasta que se completen. Las reacciones pueden completarse en minutos, pueden tardar horas, típicamente 1 a 2 horas y hasta 48 horas, o días, tal como hasta 3-4 días. Al completarse, la mezcla o producto de reacción resultante puede tratarse adicionalmente con el fin de obtener el producto deseado. Por ejemplo, la mezcla o producto de reacción resultante puede someterse a uno o más de los procedimientos siguientes: dilución (por ejemplo con NaHCO3 saturado), extracción (por ejemplo con acetato de etilo, CHCl3, DCM, HCl acuoso), lavado (por ejemplo con DCM, NaCl acuoso saturado o NaHCO3 acuoso saturado), secado (por ejemplo sobre MgSO4 o Na2SO4, o al vacío), filtración, concentración (por ejemplo al vacío), redisolución (por ejemplo en una solución de ácido acético:H2O 1:1) y/o purificación (por ejemplo mediante HPLC preparativa, HPLC preparativa de fase inversa, o cristalización).
A título ilustrativo, pueden prepararse compuestos de fórmula I, así como sus sales, mediante uno o más de los esquemas, posteriormente, así como los procedimientos explicados en los ejemplos. El centro quiral * mostrado en los esquemas es conocido que es S o R, y se ilustra de acuerdo con ello. Sin embargo, el centro quiral ** no es conocido inequívocamente y se denomina R o S basándose en el pico de la primera elución en HPLC de fase inversa a partir de la mezcla de intermediarios diastereoméricos (los alcoholes protegidos). La asignación de la estereoquímica de dichos alcoholes secundarios quirales puede llevarse a cabo utilizando el análisis de ésteres de Mosher establecido (ver, por ejemplo, Dale y Mosher, J. Org. Chem. 34(9):2543-2549, 1969). Para los compuestos en los que el centro quiral * es conocido que es S, el primer pico de elución se denomina S en el centro quiral ** y el segundo pico de elución se denomina R en el centro quiral **. Para los compuestos en los que es conocido que el centro quiral * es R, el primer pico de elución se denomina R en el centro quiral ** y el segundo pico de elución se denomina S en el centro quiral **. Además, aunque los esquemas ilustran la formación de un estereoisómero particular, los demás estereoisómeros pueden prepararse de una manera similar mediante la utilización de un material de partida que presenta una estereoquímica diferente.
imagen24
Pueden prepararse compuestos de fórmula I mediante la reacción del material de partida alcohol apropiado y el fluorobenceno opcionalmente sustituido deseado utilizando una reacción de sustitución aromática nucleofílica (SNAr). Dicha reacción se lleva a cabo típicamente utilizando hidruro sódico (NaH) en un solvente, tal como DMF. A continuación, la desprotección rinde el compuesto deseado de fórmula I.
imagen25
También pueden prepararse los compuestos de fórmula I utilizando la reacción de acoplamiento de Mitsunobu (Mitsunobu y Yamada, M. Bull. Chem. Soc. JPN. 40:2380-2382, 1967) del material de partida alcohol y fenol sustituido opcionalmente. Dicha reacción se lleva a cabo típicamente utilizando condiciones de acoplamiento de
5
10
15
20
25
30
35
40
Mitsunobu estándares, utilizando un sistema redox que contiene un azodicarboxilato, tal como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo y un catalizador fosfina, tal como trifenilfosfina. A continuación, la desprotección rinde el compuesto deseado de fórmula I.
imagen26
También pueden prepararse compuestos de fórmula I mediante acoplamiento de una mezcla racémica del material de partida alcohol apropiado con un yodobenceno opcionalmente sustituido bajo condiciones de reacción de Ullmann, proporcionando una mezcla racémica de compuestos de fórmula I. La reacción de Ullmann típicamente se lleva a cabo en presencia de un catalizador de yoduro de cobre (I)/1,10-fenantrolina y una base, tal como carbonato de cesio, en un solvente apropiado, tal como tolueno o DMF. La separación quiral, seguido de la desprotección, rinde el esteroisómero deseado de fórmula I. Alternativamente, el producto racémico en primer lugar puede desprotegerse y después separarse mediante una HPLC quiral de fase normal.
Los materiales de partida alcoholes pueden prepararse mediante la oxidación mediada por radical libre 2,2,6,6- tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO) de t-butil-éster de ácido (S)-3-hidroximetilpirrolidín-1-carboxílico, rindiendo t-butil- éster de ácido (S)-3-formilpirrolidín-1-carboxílico.
imagen27
El método resulta particularmente útil para minimizar la cantidad de racemización que puede producirse durante la oxidación. El t-butil-éster de ácido 3-hidroximetilpirrolidín-1 -carboxílico, en el que P es Boc o bencilo, se encuentra disponible comercialmente. Alternativamente, puede oxidarse t-butil-éster de ácido (S)-3-hidroximetilpirrolidín-1- carboxílico utilizando cualquier agente oxidante adecuado para la conversión de un alcohol primario en un aldehído. Entre los agentes oxidantes representativos se incluyen, por ejemplo, dimetilsulfóxido, reactivo de Collin, reactivo de Corey y dicromato de piridinio. La etapa siguiente implica una reacción de Grignard entre el compuesto formilo y el reactivo de Grignard, R1-MgX, en el que X es cloro o bromo, por ejemplo. La etapa se lleva a cabo típicamente utilizando condiciones de reacción de Grignard estándares. Entre los reactivos de Grignard ejemplares se incluyen cloruro de propilmagnesio (R1 es propilo), bromuro de ciclopropilmagnesio (R1 es ciclopropilo), bromuro de etinilmagnesio (R1 es alquinilo C3-6) y similares. Los materiales de partida alcoholes (R,R) y (R,S) pueden prepararse de una manera similar, utilizando (R)-Boc-3-pirrolidinmetanol, también conocido como t-butil-éster de ácido (R)-3- hidroximetilpirrolidín-1-carboxílico.
Si se desea, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante la puesta en contacto de la forma de ácido o base libre de un compuesto de fórmula I con una base o ácido farmacéuticamente aceptable.
Se cree que determinados intermediarios descritos en la presente memoria son nuevos y, por consiguiente, se proporcionan dichos compuestos a modo de aspectos adicionales de la invención, incluyendo, por ejemplo, los compuestos de fórmula XI:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen28
o una sal de la misma, en la que P representa un grupo protector de amino, en particular t-butoxicarbonilo (BOC), en el que R1 y R2"6 son tal como se ha definido para la fórmula I. En una realización de la invención, pueden prepararse compuestos de la invención mediante la desprotección de compuestos de fórmula XI para proporcionar compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se indican detalles adicionales referidos a las condiciones específicas de reacción y otros procedimientos para la preparación de compuestos representativos de la invención o intermediarios de los mismos en los Ejemplos, explicados en la presente memoria.
UTILIDAD
Los compuestos de la invención poseen actividad inhibidora de la recaptación de la serotonina y la norepinefrina. De esta manera, dichos compuestos presentan utilidad terapéutica como inhibidores combinados de recaptación de la serotonina y la norepinefrina (IRSN). Los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, posee una actividad inhibidora de la recaptación de la serotonina igual o aproximadamente igual a la actividad inhibidora de la recaptación de la norepinefrina.
La constante de inhibición (Ki) de un compuesto es la concentración de ligando en un ensayo de inhibición de la unión de radioligando que ocuparía 50% de los transportadores en el caso de que no se encontrase presente ningún radioligando. Los valores de Ki pueden determinarse a partir de estudios de unión de radioligando con 3H-nisoxetina (para el transportador de norepinefrina, TNE) y 3H-citalopram (para el transportador de serotonina, TSER), tal como se indica en el Ensayo 1. Dichos valores de Ki se derivan de valores de IC50 en el ensayo de unión utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff y Kd del radioligando (Cheng & Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22(23):3099-3108, 1973). Pueden determinarse valores de IC50 funcionales en la inhibición funcional de los ensayos de incorporación descritos en el Ensayo 2. Dichos valores de IC50 pueden convertirse en valores de Ki utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff y la Km del transmisor para el transportador. Sin embargo, se indica que las condiciones del ensayo de incorporación descritas en el Ensayo 2 son tales que los valores de IC50 son muy próximos a los valores de Ki, en caso de desearse una conversión matemática, ya que la concentración de neurotransmisor (5-HT, NE o DA) utilizada en el ensayo es muy inferior a la Km para el transportador respectivo. En una realización, los compuestos de la invención muestran un KiTSER/Ki TNE comprendido en el intervalo de 0,1 a 100; en otra realización, Ki TSER/Ki TNE comprendido en el intervalo de 0,3 a 100; y en todavía otra realización, muestra un Ki TSER /Ki TNE comprendido en el intervalo de 0,3 a 10.
Otra medida de inhibición de la recaptación de la serotonina y de la norepinefrina es el valor de pIC50. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden presentar valores de pIC50 de inhibición de la recaptación de serotonina y norepinefrina >7; los compuestos de la invención pueden presentar un pIC50 de inhibición de recaptación de la serotonina >7 y un pIC50 de inhibición de la recaptación de norepinefrina >8; los compuestos de la invención pueden presentar un pIC50 de inhibición de la recaptación de la serotonina > 8 y un pIC50 de inhibición de la recaptación de la norepinefrina > 7; o compuestos de la invención pueden presentar valores de pIC50 de inhibición de la recaptación de la serotonina y la norepinefrina >8. Dichos compuestos pueden presentar la fórmula II-IV.
Se describen compuestos de la invención que son selectivos para la inhibición de TSER y TNE respecto al transportador de dopamina (TDA). Por ejemplo, los compuestos de interés particular son los que muestran una afinidad de unión para TSER y TNE que es por lo menos 5 veces más elevada que la afinidad de unión para TDA, o que es por lo menos 10 veces más elevada que para TDA o por lo menos 20 o 30 veces más elevada que para TDA. Alternativamente, los compuestos no muestran una inhibición significativa de TDA. Los compuestos pueden mostrar una inhibición menor de 50% de la actividad de TDA al medirla a una concentración de 794 nM. Bajo las condiciones de ensayo utilizadas, un compuesto que muestre una inhibición <50% presentaría un valor de pKi estimado para TDA < 6,1.
Se describen compuestos de la invención que presentan actividad inhibidora de la recaptación de la dopamina, así como actividad inhibidora de la recaptación de la serotonina y de la norepinefrina. Por ejemplo, los compuestos de particular interés son los que muestran un pIC50 en TSER y TNE superior o igual a 8,0 y un pIC50 en TDA superior o igual a 7,0.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Cabe destacar que, en algunos casos, los compuestos de la invención pueden presentar una actividad inhibidora de la recaptación de la serotonina débil o una actividad inhibidora de la recaptación de la norepinefrina débil. En dichos casos, el experto en la materia reconocerá que dichos compuestos todavía presentan utilidad como principalmente un inhibidor de TNE o un inhibidor de TSER, respectivamente, o presentarán utilidad como herramientas de investigación.
Entre los ensayos ejemplares para determinar la actividad inhibidora de la recaptación de la serotonina y/o norepinefrina de los compuestos de la invención se incluyen, a título ilustrativo y no limitativo, ensayos que miden la unión de TSER y TNE, por ejemplo tal como se indica en el Ensayo 1 y en Tusuruda et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 61(2):192-204, 2010. Además, resulta útil entender el nivel de unión de TDA y la incorporación en un ensayo tal como el descrito en Ensayo 1. Entre los ensayos secundarios útiles se incluyen los ensayos de captación de neurotransmisor para medir la inhibición de la captación de norepinefrina a las células que expresan el transportador recombinante humano o de rata respectivo (TSERh, TNEh o TDAh) tal como se indica en Ensayo 2 y la unión de radioligando ex vivo y los ensayos de captación de neurotransmisor que se utilizan para determinar el nivel de ocupación in vivo de TSER, TNE y TDA en el tejido, tal como se indica en Ensayo 3. Entre otros ensayos que resultan útiles para evaluar las propiedades farmacológicas de los compuestos de ensayo se incluyen los listados en Ensayo 4. Entre los ensayos in vivo ejemplares se incluyen el ensayo de formalina en una pata descrito en Ensayo 5, que es un predictor fiable de eficacia clínica para el tratamiento del dolor neuropático y el modelo de ligación del nervio espinal descrito en Ensayo 6. Los ensayos anteriormente indicados resultan útiles para determinar la utilidad terapéutica, por ejemplo la actividad de alivio del dolor neuropático, de los compuestos de la invención. Otras propiedades y utilidades de compuestos de la invención pueden demostrarse utilizando diversos ensayos in vitro e in vivo bien conocidos por el experto en la materia.
Se espera que los compuestos de la invención resulten útiles para el tratamiento y/o la prevención de condiciones médicas en las que está implicada la regulación de la función del transportador de monoamina, en particular aquellas condiciones mediadas o sensibles por la inhibición de la captación de la serotonina y la norepinefrina. De esta manera, se espera que los pacientes que sufren de una enfermedad o trastorno que se trata mediante la inhibición del transportador de la serotonina y/o norepinefrina pueden tratarse mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la recaptación de la serotonina y norepinefrina de la invención.
Entre dichas condiciones médicas se incluyen, a título de ejemplo, trastornos del dolor, tales como el dolor neuropático, la fibromialgia y el dolor crónico; trastornos depresivos, tales como la depresión mayor; trastornos afectivos, tales como el trastorno de ansiedad, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, los trastornos cognitivos, tales como la demencia y la incontinencia urinaria por estrés.
La cantidad de agente activo administrada por cada dosis o la cantidad total administrada cada día puede estar predeterminada o puede determinarse en cada paciente individual tomando en consideración numerosos factores, incluyendo la naturaleza y la severidad de la condición del paciente, la condición bajo tratamiento, la edad, el peso y el estado general de salud del paciente, la tolerancia del paciente al agente activo, la vía de administración, consideraciones farmacológicas, tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinético y toxicológico del compuesto y cualesquiera agentes secundarios que se administren, y similares. El tratamiento de un paciente que sufre de una enfermedad o condición médica (tal como el dolor neuropático) puede iniciarse con una dosis predeterminada o una dosis determinada por el médico responsable del tratamiento y continuará durante el periodo de tiempo necesario para prevenir, mejorar, suprimir o aliviar los síntomas de la enfermedad o condición médica. Los pacientes sometidos a dicho tratamiento típicamente son monitorizados de manera rutinaria para determinar la eficacia de la terapia. Por ejemplo, en el tratamiento del dolor neuropático, una medida de la eficacia del tratamiento puede implicar la evaluación de la calidad de vida del paciente, p.ej. mejoras de los patrones de sueño del paciente, menor absentismo laboral, capacidad de ejercicio y capacidad ambulatoria, etc. También pueden utilizarse las escalas de dolor, que funcionan por puntos, para ayudar a evaluar el nivel de dolor del paciente. Los indicadores de otras enfermedades y condiciones indicadas en la presente memoria son bien conocidas por el experto en la materia y se encuentran fácilmente disponibles al médico responsable del tratamiento. El seguimiento continuo por el médico garantizará que se administre la cantidad óptima del agente activo en cualquier tiempo dado, así como facilitará la determinación de la duración del tratamiento. Lo anterior resulta particularmente valioso en el caso de que también se administren agentes secundarios, ya que su selección, dosis y duración de la terapia también puede requerir ajustes. De esta manera, el régimen de tratamiento y el programa de administración pueden adaptarse durante el curso de la terapia de manera que se administre la cantidad mínima de agente activo que muestra la eficacia deseada y, además, que la administración se prolonga sólo durante el tiempo necesario para tratar con éxito la enfermedad o la condición médica.
Trastornos de dolor
Se ha demostrado que los IRSN presentan un efecto beneficioso sobre el dolor, tal como la neuropatía diabética dolorosa (duloxetina, Goldstein et al., Pain 116:109-118, 2005; venlafaxina, Rowbotham et al., Pain 110:697-706, 2004), fibromialgia (duloxetina, Russell et al., Pain 136(3):432-444, 2008; milnaciprán, Vitton et al., Human Psychopharmacology 19:S27-S35, 2004, y migraña (venlafaxina, Ozyalcin et al., Headache 45(2):144-152, 2005). De esta manera, una realización de la invención encuentra utilidad en un método para tratar un trastorno de dolor,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
que comprende administrar en un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Típicamente, la cantidad terapéuticamente eficaz será la cantidad que resulta suficiente para aliviar el dolor. Entre los trastornos de dolor ejemplares se incluyen, a título ilustrativo, el dolor agudo, el dolor persistente, el dolor crónico, el dolor inflamatorio y el dolor neuropático. Más específicamente, entre ellos se incluye el asociado o causado por: artritis, dolor de espalda, incluyendo el dolor lumbar crónico, incluyendo el dolor relacionado con tumor (p.ej. el dolor óseo, la cefalea, el dolor facial o el dolor visceral) y el dolor asociado a la terapia del cáncer (p.ej. el síndrome postquimioterapia, el síndrome del dolor postquirúrgico crónico y el síndrome post-radiación), el síndrome del túnel carpiano, la fibromialgia, las cefaleas, incluyendo las cefaleas de tensión crónicas, la inflamación asociada a polimialgia, la artritis reumatoide y la osteoartritis, la migraña, el dolor neuropático, incluyendo el síndrome del dolor regional complejo, el dolor general, el dolor postoperatorio, el dolor de hombro, los síndromes de dolor central, incluyendo el dolor post-ictus y el dolor asociado a lesiones de la médula espinal y la esclerosis múltiple, el dolor de la extremidad fantasma, el dolor asociado a la enfermedad de Parkinson y el dolor visceral (p.ej. el síndrome del intestino irritable). Resulta de particular interés el tratamiento del dolor neuropático, que incluye la neuropatía periférica diabética (NPD), la neuropatía relacionada con el VIH, la neuralgia postherpética (NPH) y la neuropatía periférica inducida por quimioterapia. En el caso de que se utilicen para tratar trastornos de dolor, tales como el dolor neuropático, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo anticonvulsivos, antidepresivos, relajantes musculares, AINE, agonistas de opioide, inhibidores selectivos de recaptación de la serotonina, bloqueadores de los canales del sodio y simpatolíticos. Se describen en la presente memoria compuestos ejemplares dentro de dichas clases.
Trastornos depresivos
Otra realización de la invención encuentra utilidad en un método de tratamiento de un trastorno depresivo, que comprende administrar en un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Típicamente, la cantidad terapéuticamente eficaz es la cantidad que resulta suficiente para aliviar la depresión y proporcionar un sentimiento de bienestar general. Entre los trastornos depresivos ejemplares se incluyen, a título ilustrativo y no limitativo, la depresión asociada a la enfermedad de Alzheimer, el trastorno bipolar, el cáncer, el abuso infantil, la infertilidad, la enfermedad de Parkinson, el infarto postmiocárdico y la psicosis, la distimia, el síndrome del anciano gruñón o irritable, la depresión inducida, la depresión mayor, la depresión pediátrica, la depresión postmenopáusica, la depresión postparto, la depresión recurrente, la depresión de episodio único y la depresión sintomática subsíndrome. Resulta de particular interés el tratamiento de la depresión mayor. En el caso de que se utilicen para tratar trastornos depresivos, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo antidepresivos e inhibidores duales de recaptación de serotonina-norepinefrina. Se describen en la presente memoria compuestos ejemplares dentro de dichas clases.
Trastornos afectivos
Otra realización de la invención encuentra utilidad en un método de tratamiento de un trastorno afectivo, que comprende administrar en un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Entre los trastornos afectivos ejemplares se incluyen, a título ilustrativo y no limitativo, trastornos de ansiedad, tales como el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de personalidad por evitación; trastornos de la alimentación, tales como la anorexia nerviosa, la bulimia nerviosa y la obesidad; el trastorno obsesivo compulsivo; el trastorno de pánico; los trastornos de personalidad, tales como el trastorno de personalidad por evitación y el trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH); el síndrome de estrés post-traumático; fobias, tales como la agorafobia, así como las fobias simples y otras fobias específicas, y la fobia social; el síndrome premenstrual; los trastornos psicóticos, tales como la esquizofrenia y la manía; el trastorno afectivo estacional; la disfunción sexual, incluyendo la eyaculación precoz, la impotencia masculina y la disfunción sexual femenina, tal como el trastorno de la excitación sexual femenina, el trastorno de ansiedad social y los trastornos de abuso de sustancias, incluyendo las dependencias químicas, tales como las adicciones al alcohol, las benzodiazepinas, la cocaína, la heroína, la nicotina y el fenobarbital, así como los síndromes de abstinencia que pueden surgir a partir de dichas dependencias. Al utilizarlos para tratar trastornos afectivos, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo antidepresivos. Se describen en la presente memoria compuestos ejemplares dentro de dichas clases.
La atomoxetina, que es selectiva 10X para TNE, está autorizada para la terapia del trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y algunos estudios clínicos han demostrado que el IRSn venlafaxina también puede presentar un efecto beneficioso en el tratamiento del TDAH (Mukaddes et al., Eur. Neuropsychopharm. 12(Supp 3):421, 2002). De esta manera, también se espera que los compuestos de la invención resulten útiles en métodos de tratamiento del trastorno de déficit de atención e hiperactividad mediante la administración en el paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Al utilizarlos para tratar la depresión, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo antidepresivos. Se describen en la presente memoria compuestos ejemplares dentro de dichas clases.
Trastornos cognitivos
Otra realización de la invención encuentra utilidad en un método de tratamiento de un trastorno cognitivo, que
18
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
comprende administrar en un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Entre los trastornos cognitivos se incluyen, a título ilustrativo y no limitativo, la demencia, que incluye la demencia degenerativa (p.ej. la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la corea de Huntingdon, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick y la demencia senil), la demencia vascular (p.ej. la demencia multiinfarto) y la demencia asociada a lesiones que ocupan espacio intracraneal, traumatismos, infecciones y condiciones relacionadas (incluyendo la infección por el VIH), el metabolismo, toxinas, anoxia y deficiencia de vitaminas, y el trastorno cognitivo leve asociado al envejecimiento, tal como las alteraciones de la memoria asociadas a la edad, el trastorno de amnesia y el declive cognitivo asociado a la edad. En el caso de que se utilicen para tratar trastornos cognitivos, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo agentes anti-Alzheimer y agentes antiparquinsonianos. Se describen en la presente memoria compuestos ejemplares dentro de dichas clases.
Otros trastornos
También se ha demostrado que los IRSN resulten eficaces para el tratamiento de la incontinencia por estrés urinario (Dmochowski, Journal of Urology 170(4): 1259-1263, 2003). De esta manera, otra realización de la invención encuentra utilidad en un método para el tratamiento de la incontinencia urinaria por estrés, que comprende administrar en el paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. En el caso de que se utilicen para tratar la incontinencia urinaria por estrés, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo anticonvulsivos. Se describen en la presente memoria compuestos ejemplares dentro de dichas clases.
La duloxetina, un IRSN, está siendo sometido a ensayos clínicos para evaluar su eficacia en el tratamiento del síndrome de fatiga crónica y recientemente se ha demostrado que resulta eficaz en el tratamiento del a fibromialgia (Russell et al., Pain 136(3):432-444, 2008). Los compuestos de la invención, debido a su capacidad de inhibir TSER y TNE, también se espera que presenten esta utilidad, y otra realización de la invención encuentra utilidad en un método de tratamiento del síndrome de fatiga crónica, que comprende administrar en un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
La sibutramina, una norepinefrina y un inhibidor de la recaptación de la dopamina se ha demostrado que resultan útiles en el tratamiento de la obesidad (Wirth et al., JAMA 286(11):1331-1339, 2001). Los compuestos de la invención, debido a su capacidad de inhibir TSER, también se espera que presenten esta utilidad, y otra realización de la invención encuentra utilidad en un método de tratamiento de la obesidad, que comprende administrar en un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
La desvenlafaxina, un IRSN, se ha demostrado que alivia los síntomas vasomotores asociados a la menopausia (Deecher et al., Endocrinology 148(3):1376-1383, 2007). Los compuestos de la invención, debido a su capacidad de inhibir TSER y TNE, también se espera que presenten esta utilidad, y otra realización de la invención se refiere a un método para tratar los síntomas vasomotores asociados a la menopausia, que comprende administrar en un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Herramientas de investigación
Debido a que los compuestos de la invención presentan tanto actividad de inhibición de la recaptación de la serotonina como actividad de inhibición de la recaptación de la norepinefrina, dichos compuestos también resultan útiles como herramientas de investigación para investigar o estudiar sistemas biológicos o muestras que presentan transportadores de serotonina o norepinefrina. En dichos estudios puede utilizarse cualquier sistema o muestra biológico adecuado que presente transportadores de serotonina y/o norepinefrina, que pueden llevarse a cabo in vitro o in vivo. Entre los sistemas o muestras biológicos representativos adecuados para dichos estudios se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, células, extractos celulares, membranas plasmáticas, muestras de tejido, órganos aislados, mamíferos (tales como ratones, ratas, cobayas, conejos, perros, cerdos, seres humanos y otros) y similares, siendo los mamíferos de interés particular. La recaptación de la serotonina en un mamífero puede inhibirse mediante la administración de una cantidad inhibidora de la recaptación de la serotonina de un compuesto de la invención, o puede inhibirse la recaptación de la norepinefrina en un mamífero mediante la administración de una cantidad inhibidora de la recaptación de la norepinefrina de un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención también pueden utilizarse como herramientas de investigación mediante la realización de ensayos biológicos utilizando dichos compuestos.
En el caso de que se utilice como herramientas de investigación, típicamente se pone en contacto un sistema o muestra biológico que comprende un transportador de serotonina y/o un transportador de norepinefrina con una cantidad inhibidora de la recaptación de la serotonina o inhibidora de la recaptación de la norepinefrina de un compuesto de la invención. Tras exponer el sistema o muestra biológica al compuesto, se determinan los efectos de la inhibición de la recaptación de la serotonina y/o de la recaptación de la norepinefrina utilizando procedimientos y equipos convencionales. La exposición comprende poner en contacto células o tejidos con el compuesto, administrar el compuesto en un mamífero, por ejemplo mediante la administración i.p. o i.v., y otras. Dicha etapa de determinación puede comprender medir una respuesta, es decir, un análisis cuantitativo o puede comprender una
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
observación, es decir, un análisis cualitativo. La medición de una respuesta implica, por ejemplo, determinar los efectos del compuesto sobre el sistema o muestra biológico utilizando procedimientos y equipos convencionales, tales como los ensayos de recaptación de la serotonina y norepinefrina. Los resultados de ensayo pueden utilizarse para determinar el nivel de actividad así como la cantidad de compuesto necesaria para conseguir el resultado deseado, es decir, una cantidad inhibidora de la recaptación de la serotonina y una cantidad inhibidora de la recaptación de la norepinefrina.
Además, los compuestos de la invención pueden utilizarse como herramientas de investigación para evaluar otros compuestos químicos y, de esta manera, también resultan útiles en ensayos de cribado para encontrar, por ejemplo, nuevos compuestos tanto con actividad inhibidora de la recaptación de la serotonina como con actividad inhibidora de la recaptación de la norepinefrina. De esta manera, se utiliza un compuesto de la invención como estándar en un ensayo que permite la comparación de los resultados obtenidos con un compuesto de ensayo y con compuestos de la invención para identificar aquellos compuestos de ensayo que presentan una actividad aproximadamente igual o superior de inhibición de la recaptación, en caso de presentar alguna actividad. Por ejemplo, los datos de recaptación para un compuesto de ensayo o un grupo de compuestos de ensayo se compara con los datos de recaptación para un compuesto de la invención con el fin de identificar aquellos compuestos de ensayo que presentan las propiedades deseadas, por ejemplo compuestos de ensayo que presentan actividad inhibidora de la recaptación aproximadamente igual o superior a un compuesto de la invención, en caso de existir alguno. Puede llevarse a cabo tanto la generación de datos de comparación (utilizando los ensayos apropiados) como el análisis de los datos de ensayo para identificar los compuestos de ensayo de interés. De esta manera, puede evaluarse un compuesto de ensayo en un ensayo biológico, mediante un método que comprende las etapas de: (a) llevar a cabo un ensayo biológico con un compuesto de ensayo a fin de proporcionar un primer valor de ensayo, (b) llevar a cabo el ensayo biológico con un compuesto de la invención a fin de proporcionar un segundo valor de ensayo, en el que la e tapa (a) se lleva a cabo antes, después o simultáneamente a la etapa (b), y (c) comparar el primer valor de ensayo de la etapa (a) con el segundo valor de ensayo de la etapa (b). Entre los ensayos biológicos ejemplares se incluyen los ensayos de recaptación de la serotonina y de la norepinefrina.
COMPOSICIONES Y FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
Los compuestos de la invención típicamente se administran en el paciente en forma de una composición o formulación farmacéutica. Dichas composiciones farmacéuticas pueden administrarse en el paciente mediante cualquier vía de administración aceptable, incluyendo, aunque sin limitación, las vías de administración oral, rectal, vaginal, nasal, inhalada, tópica (incluyendo transdérmica) y parenteral. Además, los compuestos de la invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, en múltiples dosis por día (p.ej. dos veces, tres veces o cuatro veces al día), en una única dosis diaria, en una dosis de dos veces al día, en una única dosis semanal, etc. Se entenderá que puede utilizarse cualquier forma de los compuestos de la invención (es decir, base libre, ácido libre, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, etc.) que resulte adecuada para el modo de administración particular, en las composiciones farmacéuticas comentadas en la presente memoria.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, en una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención. Las composiciones pueden contener otros agentes terapéuticos y/o de formulación si se desea. Al comentar las composiciones, el "compuesto de la invención" también puede denominarse en la presente memoria "agente activo", para distinguirlo de otros componentes de la formulación, tal como el portador. De esta manera, se entenderá que la expresión "agente activo" incluye compuestos de fórmula I, así como sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.
Las composiciones farmacéuticas de la invención típicamente contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. El experto en la materia reconocerá, sin embargo, que una composición farmacéutica puede contener más de una cantidad terapéuticamente eficaz, composiciones en masa, o menos de una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, dosis unitarias individuales diseñadas para la administración múltiple para alcanzar una cantidad terapéuticamente eficaz. Típicamente, la composición contendrá entre aproximadamente 0,01% y 95% en peso de agente activo, incluyendo entre aproximadamente 0,01% y 30% en peso, tal como entre aproximadamente 0,01% y 10% en peso, dependiendo de la formulación misma, de la vía de administración, de la frecuencia de administración y otros. En una realización, una composición adecuada para una forma de administración oral, por ejemplo, puede contener entre aproximadamente 5% y 70% en peso, o entre aproximadamente 0% y 60% en peso de agente activo.
Puede utilizarse cualquier portador o excipiente convencional en las composiciones farmacéuticas de la invención. La elección del portador o excipiente particular, o combinaciones de portadores o excipientes, dependerá del modo de administración utilizado para tratar un paciente particular o tipo de condición médica o estado de enfermedad. A este respecto, la preparación de una composición adecuada para una vía particular de administración se encuentra perfectamente comprendida dentro de los conocimientos del experto en la técnica farmacéutica. Además, los portadores o excipientes utilizados en dichas composiciones se encuentran comercialmente disponibles. A título de ilustración adicional, se describen técnicas convencionales de formulación en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); and H. C. Ansel et al.,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).
Entre los ejemplos representativos de materiales que pueden servir de portadores farmacéuticamente aceptables se incluyen, aunque sin limitación, los siguientes: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa, tal como celulosa microcristalina y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y supositorios de cera; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones tampón de fosfato; gases propelentes comprimidos, tales como clorofluorocarbonos e hidrofluorocarbonos, y otras sustancias compatibles no toxicas utilizadas en las composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas típicamente se preparan mediante la mezcla o combinación completa e íntima del agente activo con un portador farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes opcionales. La mezcla uniformemente combinada que resulta seguidamente puede conformarse o cargarse en tabletas, cápsulas, píldoras, botes, cartuchos o dispensadores utilizando procedimientos y equipos convencionales.
En una realización, las composiciones farmacéuticas resultan adecuadas para la administración oral. Un régimen de administración ejemplar sería una forma de administración oral administrada una o dos veces al día. Las composiciones adecuadas para la administración oral pueden encontrarse en forma de cápsulas, tabletas, píldoras, pastillas, sellos, grageas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones en un líquido acuoso o no acuoso; emulsiones líquidas de aceite-en-agua o de agua-en-aceite, elixires o jarabes, conteniendo cada una, una cantidad predeterminada del agente activo.
En el caso de que esté destinada a la administración oral en una forma de administración sólida (p.ej. en forma de cápsulas, tabletas y píldoras), la composición típicamente comprenderá el agente activo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato sódico o fosfato dicálcico. Las formas de administración sólidas pueden comprender además: rellenos o extensores, tales como almidones, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; ligantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegrantes, tales como agar agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y/o carbonato sódico; agentes retardantes de solución, tales como parafina; acelerantes de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y/o monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolín y/o arcilla bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y/o mezclas de los mismos; agentes colorantes y agentes tamponadores.
También pueden encontrarse presentes en las composiciones farmacéuticas, agentes de liberación, agentes humectantes, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes. Entre los agentes de recubrimiento ejemplares para tabletas, cápsulas, píldoras y similares se incluyen los utilizados para recubrimientos entéricos, tales como ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílcio-éster de ácido metacrílico, trimelitato de acetato de celulosa, carboximetil-etilcelulosa y succinato de acetato de hidroxipropil-metilcelulosa. Entre los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables se incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfato sódico, sulfito sódico y similares; antioxidantes solubles en aceites, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, lecitina, galato de propilo y alfa-tocoferol, y agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilén- diamina-tetraacético, sorbitol, ácido tartárico y ácido fosfórico.
Las composiciones también pueden formularse para proporcionar la liberación lenta o controlada del agente activo utilizando, a título de ejemplo, hidroxipropil-metil-celulosa en proporciones variables u otras matrices de polímeros, liposomas y/o microesferas. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener agentes opacificadores y pueden formularse de manera que liberen el agente activo únicamente, o preferentemente, en una determinada porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente de una manera retardada. Entre los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden utilizarse se incluyen sustancias poliméricas y ceras. El agente activo también puede encontrarse en forma microencapsulada, en caso apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente indicados.
Entre las formas de administración líquidas adecuadas para la administración oral se incluyen, a título ilustrativo, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Las formas de administración líquidas típicamente comprende el agente activo y un diluyente inerte, tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizadores y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,321
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
butilenglicol, aceites (por ejemplo aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos. Las suspensiones pueden contener agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilén-sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar agar y tragacanto y mezclas de los mismos.
En el caso de que estén destinadas para la administración oral, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden empaquetarse en una forma de administración unitaria. La expresión "forma de administración unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada para la administración en un paciente, es decir, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del agente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, solo o en combinación con una o más unidades adicionales. Por ejemplo, dichas formas de dosificación unitaria pueden ser cápsulas, tabletas o píldoras.
En otra realización, las composiciones de la invención resultan adecuadas para la administración inhalada y típicamente se encontrarán en forma de un aerosol o de unos polvos. Dichas composiciones generalmente se administran utilizando dispositivos de administración bien conocidos, tales como un nebulizador, polvos secos o inhalados de dosis medidas. Los dispositivos nebulizadores producen un flujo de aire a alta velocidad que causa que la composición se pulveriza en forma de una niebla que es arrastrada al interior del tracto respiratorio del paciente. Una formulación de nebulizador ejemplar comprende el agente activo disuelto en un portador para formar una solución, o micronizado y combinado con un portador para formar una suspensión de partículas micronizadas de tamaño respirable. Los inhaladores de polvos secos administran el agente activo en forma de unos polvos de flujo libre que son dispersados en el flujo de aire del paciente durante la inspiración. Una formulación de polvos secos ejemplar comprende el agente activo mezclado en seco con un excipiente, tal como lactosa, almidón, manitol, dextrosa, ácido poliláctico, poliláctido-co-glicólido y combinaciones de los mismos. Los inhaladores de dosis medidas descargan una cantidad medida del agente activo utilizando gas propelente comprimido. Una formulación de dosis medida ejemplar comprende una solución o suspensión del agente activo en un propelente licuado, tal como un clorofluorocarbono o hidrofluoroalcano. Entre los componentes opcionales de dichas formulaciones se incluyen cosolventes, tales como etanol o pentano y surfactantes, tales como trioleato de sorbitán, ácido oleico, lecitina y glicerina. Dichas composiciones se preparan típicamente mediante la adición de hidrofluoroalcano enfriado o presurizado a un recipiente adecuado que contiene el agente activo, etanol (en caso de hallarse presente) y el surfactante (en caso de hallarse presente). Para preparar una suspensión, el agente activo se microniza y después se combina con el propelente. Alternativamente, puede prepararse una formulación en suspensión mediante secado por pulverización de un recubrimiento de surfactante sobre partículas micronizadas del agente activo. A continuación, la formulación se carga en un bote de aerosol, que forma una parte del inhalador.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía parenteral (por ejemplo mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraperitoneal). Para dicha administración, el agente activo se proporciona en una solución, suspensión o emulsión estéril. Entre los solventes ejemplares para preparar dichas formulaciones se incluyen agua, solución salina, alcoholes de bajo peso molecular, tales como propilenglicol, polietilenglicol, aceites, gelatina, ésteres de ácido graso, tales como oleato de etilo. Una formulación parenteral típica es una solución acuosa estéril de pH 4 a 7 del agente activo. Las formulaciones parenterales pueden contener además uno o más solubilizadores, estabilizadores, conservantes, agentes humectantes, emulsionantes y agentes dispersantes. Dichas formulaciones pueden esterilizarse mediante la utilización de un medio inyectable estéril, un agente esterilizante, la filtración, la irradiación o el calor.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía transdérmica utilizando sistemas y excipientes de administración transdérmica conocidos. Por ejemplo, el compuesto puede mezclarse con intensificadores de permeación, tales como propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol y azacicloalcán-2-onas, e incorporarse en un parche o sistema de administración similar. Pueden utilizarse excipientes adicionales, incluyendo agentes gelificantes, emulsionantes y tampones, en dichas composiciones transdérmicas, si se desea.
En caso deseado, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con otro u otros agentes terapéuticos. De esta manera, en una realización, las composiciones de la invención pueden contener opcionalmente otros fármacos que se coadministran con un compuesto de la invención. Por ejemplo, la composición puede comprender además uno o más fármacos (también denominados "agentes secundarios") seleccionados de entre el grupo de los agentes anti-Alzheimer, anticonvulsivos (antiepilépticos), antidepresivos, agentes antiparquinsonianos, inhibidores duales de recaptación de la serotonina-norepinefrina (IRSN), agentes antiinflamatoríos no esteroideos (AINE), inhibidores de la recaptación de la norepinefrina, agonistas de opioide (analgésicos de opioide), inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, bloqueantes de los canales del sodio, simpatolíticos y combinaciones de los mismos. Son bien conocidos de la técnica numerosos ejemplos de dichos agentes terapéuticos, y se describen ejemplos en la presente memoria. Mediante la combinación de un compuesto de la invención con un agente secundario, puede conseguirse la terapia triple, es decir, actividad inhibidora de la recaptación de serotonina, actividad inhibidora de la recaptación de norepinefrina y actividad asociada al agente secundario (p.ej. actividad antidepresiva) utilizando únicamente dos componentes activos. Debido a que las composiciones farmacéuticas que contienen dos componentes activos típicamente resultan más fáciles de formular que las composiciones que contienen tres componentes activos, dichas composiciones de dos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
componentes proporcionan una ventaja significativa respecto a composiciones que contienen tres componentes activos. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, en todavía otro aspecto de la invención, una composición farmacéutica comprende un compuesto de la invención, un segundo agente activo y un portador farmacéuticamente aceptable. También pueden incluirse tercer, cuarto, etc. agentes activos en la composición. En la terapia de combinación, la cantidad de compuesto de la invención que se administra, así como la cantidad de agentes secundarios, puede ser inferior a la cantidad administrada típicamente en la monoterapia.
Un compuesto de la invención puede mezclarse físicamente con el segundo agente activo para formar una composición que contenga ambos agentes, o cada agente puede encontrarse presente en composiciones separadas y diferentes que se administren en el paciente simultáneamente o secuencialmente. Por ejemplo, puede combinarse un compuesto de la invención con un segundo agente activo utilizando procedimientos y equipos convencionales para formar una combinación de agentes activos que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente activo. Además, los agentes activos pueden combinarse con un portador farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, un segundo agente activo y un portador farmacéuticamente aceptable. En la presente realización, los componentes de la composición típicamente se mezclan o se combinan para crear una mezcla física. Seguidamente la mezcla física es administrada en una cantidad terapéuticamente eficaz utilizando cualquiera de las vías indicadas en la presente memoria.
Alternativamente, los agentes activos pueden mantenerse separados y diferentes antes de la administración en el paciente. En la presente realización, los agentes no son mezclados físicamente antes de la administración, sino que se administran simultáneamente o en tiempos separados en forma de composiciones separadas. Dichas composiciones pueden empaquetarse por separado o pueden empaquetarse juntas en un kit. Al administrarse en tiempos separados, el agente secundario típicamente se administra menos de 24 horas después de la administración del compuesto de la invención, entre concurrentemente con la administración del compuesto de la invención y aproximadamente 24 horas después de la dosis. Lo anterior también se denomina administración secuencial. De esta manera, un compuesto de la invención puede administrarse por vía oral simultánea o secuencialmente con otro agente activo utilizando dos tabletas, con una tableta para cada agente activo, en donde secuencial puede significar la administración inmediatamente después de la administración del compuesto de la invención o en cierto tiempo predeterminado posterior (por ejemplo una hora después o tres horas después). Alternativamente, la combinación puede administrarse por vías de administración diferentes, es decir, una por vía oral y la otra mediante inhalación.
Un kit puede comprender una primera forma de administración que comprende un compuesto de la invención y por lo menos una forma de administración adicional que comprende uno o más de los agentes secundarios indicados en la presente memoria, en cantidades suficientes para llevar a cabo los métodos descritos en la presente memoria. La primera forma de administración y la segunda (o tercera, etc.) formas de administración juntas comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de agentes activos para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición médica en el paciente.
El agente o agentes secundarios, en caso de incluirse, se encuentran presentes en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, típicamente se administran en una cantidad que produce un efecto terapéuticamente beneficioso al coadministrarse con un compuesto de la invención. El agente secundario puede encontrarse en la forma de una sal, solvato, estereoisómero ópticamente puro, etc. farmacéuticamente aceptable. De esta manera, los agentes secundarios listados posteriormente están destinados a incluir la totalidad de dichas formas, y se encuentran disponibles comercialmente o pueden prepararse utilizando procedimientos y reactivos convencionales.
Entre los agentes anti-Alzheimer representativos se incluyen, aunque sin limitación, donepezilo, galantamina, memantina, rivastigmina, selegilina, tacrina y combinaciones de los mismos.
Entre los anticonvulsivos (antiepilépticos) representativos se incluyen, aunque sin limitación: acetazolamida, albutoína, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, beclamida, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonazepam, diazepam, dimetadiona, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fosfenitoína, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, lorazepam, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoína, mefobarbital, metsuximida, midazolam, nitrazepam, oxazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetúrido, fenobarbital, fensuximida, fenitoína, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro sódico, valproato sódico, sultiamo, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valproico, valpromida, vigabatrina, zonisamida y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el anticonvulsivo se selecciona de entre carbamazepina, gabapentina, pregabalina y combinaciones de los mismos.
Entre los antidepresivos representativos se incluyen, aunque sin limitación, adinazolam, amitriptilina, clomipramina, desipramina, dotiepina (p.ej. hidrocloruro de dotiepina), doxepina, imipramina, lofepramina, mirtazapina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, venlafaxina, zimelidina y combinaciones de los mismos.
Entre los agentes antiparquinsonianos representativos se incluyen, aunque sin limitación, amantadina, apomorfina, benztropina, bromocriptina, carbidopa, difenhidramina, entacapona, levodopa, pergolida, pramipexol, ropinirol, selegilina, tolcapona, trihexifenidilo y combinaciones de los mismos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Entre los inhibidores duales de recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) representativos, aunque sin limitación, bicifadina, desvenlafaxina, duloxetina, milnaciprán, nefazodona, venlafaxina y combinaciones de los mismos.
Entre los agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, acemetacina, acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, alclofenac, alminoprofeno, amfenac, amiprilosa, amoxiprina, anirolac, apazona, azapropazona, benorilato, benoxaprofeno, bezpiperilón, broperamol, ácido buclóxico, carprofeno, clidanac, diclofenac, diflunisal, diftalona, enolicam, etodolac, etoricoxib, fenbufeno, fenclofenac, ácido fenclózico, fenoprofeno, fentiazac, feprazona, ácido flufenámico, flufenisal, fluprofeno, flurbiprofeno, furofenac, ibufenac, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, isoxepac, isoxicam, ketoprofeno, ketorolac, lofemizol, lornoxicam, meclofenamato, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, mesalamina, miroprofeno, mofebutazona, nabumetona, naproxeno, ácido niflúmico, nimesúlido, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, oxpinac, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, salsalato, sudoxicam, sulfasalazina, sulindac, suprofeno, tenoxicam, tiopinac, ácido tiaprofénico, tioxaprofeno, ácido tolfenámico, tolmetina, triflumidato, zidometacina, zomepirac y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el AINE se selecciona de entre etodolac, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, meloxicam, naproxeno, oxaprozina, piroxicam y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el AINE se selecciona de entre ibuprofeno, indometacina, nabumetona, naproxeno (por ejemplo, naproxeno sodio) y combinaciones de los mismos.
Entre los relajantes musculares representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, diflunisal, metaxalona, metocarbamol y combinaciones de los mismos.
Entre los inhibidores de recaptación de la norepinefrina representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, atomoxetina, bupropprión y el metabolito del buproprión, hidroxibuproprión, maprotilina, reboxetina (por ejemplo, (S,S)-reboxetina), viloxazina y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el inhibidor de recaptación de la norepinefrina se selecciona de entre atomoxetina, reboxetina y combinaciones de los mismos.
Entre los agonistas de opioide (análgesicos de opiode) representativos se incluyen, aunque sin limitación, buprenorfina, butorfanol, codeína, dihidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levalorfano, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno, tramadol y combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones, el agonista de opioide se selecciona de entre codeína, dihidrocodeína, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona, oximorfona, tramadol y combinaciones de los mismos.
Entre los inhibidores selectivos de la serotonina (ISRS) representativos se incluyen, aunque sin limitación, citalopram y el metabolito del citalopram llamado desmetilocitalopram, dapoxetina, escitalopram (por ejemplo oxalato de escitalopram), fluoxetina y el metabolito desmetilo de la fluoxetina llamado norfluoxetina, fluvoxamina (por ejemplo maleato de fluvoxamina), paroxetina, sertralina y el metabolito de la sertralina llamado desmetilsertralina y combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones, el IRSN se selecciona de entre citalopram, paroxetina, sertralina y combinaciones de los mismos.
Entre los bloqueantes de los canales del sodio representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, carbamazepina, fosfenitoína, lamotrignina, lidocaína, mexiletino, oxcarbazepina, fenitoína y combinaciones de los mismos.
Entre los simpatolíticos representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, atenolol, clonidina, doxazosina, guanetidina, guanfacina, modafinilo, fentolamina, prazosina, reserpina, tolazolina (p.ej. hidrocloruro de tolazolina), tamsulosina y combinaciones de los mismos.
Las formulaciones siguientes ilustran las composiciones farmacéuticas representativas de la presente invención. Cápsulas de gelatina dura ejemplares para la administración oral
Se mezcló cuidadosamente un compuesto de la invención (50 g), lactosa seca mediante pulverización (440 g) y estearato de magnesio (10 g). A continuación, la composición resultante se cargó en cápsulas de gelatina dura (500 mg de composición por cápsula).
Alternativamente, un compuesto de la invención (20 mg) se mezcló por completo con almidón (89 mg), celulosa microcristalina (89 mg) y estearato de magnesio (2 mg). A continuación, se pasó la mezcla por un tamiz U.S. de malla del n° 45 y se cargó en una cápsula de gelatina dura (200 mg de composición en cada cápsula).
Formulación ejemplar de cápsula de gelatina para la administración oral
Se mezcló por completo un compuesto de la invención (100 mg) con monooleato de polioxietilén-sorbitán (50 mg) y almidón en polvo (250 mg). A continuación, la mezcla se cargó en cápsulas de gelatina (400 mg de composición por cápsula).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Alternativamente, se mezcló por completo un compuesto de la invención (40 mg) con celulosa microcristalina (Avicel PH 103, 259,2 mg) y estearato de magnesio (0,8 mg). A continuación, la mezcla se cargó en una cápsula de gelatina (tamaño n° 1, blanca, opaca) (300 mg de composición por cápsula).
Formulación ejemplar de tableta para la administración oral
Se pasó un compuesto de la invención (10 mg), almidón (45 mg) y celulosa microcristalina (35 mg) por un tamiz US de malla del n° 20 y se mezcló por completo. Los gránulos producidos de esta manera se secaron a 50-60°C y se pasaron por un tamiz US de malla del n° 16. Una solución de polivinilpirrolidona (4 mg como solución al 10% en agua estéril) se mezcló con carboximetil-almidón sódico (4,5 mg), estearato de magnesio (0,5 mg) y talco (1 mg) y dicha mezcla seguidamente se pasó por un tamiz US de malla del n° 16. A continuación, se añadieron a los gránulos carboximetil-almidón sódico, estearato de magnesio y talco. Tras la mezcla, la mezcla se comprimió en una tableteadora, proporcionando una tableta que pesaba 100 mg.
Alternativamente, se mezcló cuidadosamente un compuesto de la invención (250 mg) con celulosa microcristalina (400 mg), dióxido de silicio ahumado (10 mg) y ácido esteárico (5 mg). A continuación, la mezcla se comprimió para formar tabletas (665mg de composición por tableta).
Alternativamente, un compuesto de la invención (400 mg) se mezcló cuidadosamente con almidón de maíz (50 mg), croscarmelosa sódica (25 mg), lactosa (120 mg) y estearato de magnesio (5 mg). A continuación, la mezcla se comprimió para formar tabletas monoranuradas (600 mg de composición por tableta).
Formulación ejemplar de suspensión para la administración oral
Se mezclaron los ingredientes siguientes para formar una suspensión que contenía 100 mg de agente activo por cada 10 ml de suspensión:
Ingredientes______________________________________Cantidad_____

Compuesto de la invención 1,0 g

Ácido fumárico 0,5 g

Cloruro sódico 2,0 g
Metilparabeno 0,15 g
Propilparabeno 0,05 g
Azúcar granulado 25,5 g
Sorbitol (solución al 70%) 12,85 g
Veegum® K (silicato de aluminio y magnesio) 1,0 g
Saborizante 0,035 ml
Colorantes 0,5 mg
Agua destilada c.s. para 100 ml
Formulación ejemplar inyectable para la administración mediante inyección
Se mezcló un compuesto de la invención (0,2 g) con solución tampón de acetato sódico 0,4 M. Se ajustó el pH de la solución resultante a 4 utilizando ácido clorhídrico acuoso 0,5 N o hidróxido sódico acuoso 0,5 N, según resultase necesario, y después se añadió suficiente agua para inyección para proporcionar un volumen total de 20 ml. A continuación, la mezcla se filtró a través de un filtró estéril (0,22 micrómetros), proporcionando una solución estéril adecuada para la administración mediante inyección.
Composiciones ejemplares para la administración mediante inhalación
Se micronizó un compuesto de la invención (0,2 mg) y después se mezcló con lactosa (25 mg). Dicha mezcla combinada seguidamente se cargó en un cartucho para inhalación de gelatina. El contenido del cartucho se administró utilizando un inhalador de polvos secos, por ejemplo.
Alternativamente, se dispersó un compuesto micronizado de la invención (10 g) en una solución preparada mediante la disolución de lecitina (0,2 g) en agua desmineralizada (200 ml). La suspensión resultante se seca mediante pulverización y después se microniza para formar una composición micronizada que comprende partículas con un diámetro medio inferior a aproximadamente 1,5 pm. A continuación, la composición micronizada se carga en cartuchos inhaladores de dosis medida que contienen 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado en una cantidad suficiente para proporcionar entre aproximadamente 10 pg y aproximadamente 500 pg del compuesto de la invención por dosis al administrarla mediante el inhalador.
Alternativamente, se disolvió un compuesto de la invención (25 mg) en solución salina isotónica tamponada con citrato (pH 5) (125 ml). Se agitó la mezcla y se sonicó hasta la disolución del compuesto. Se comprobó el pH de la solución y se ajustó, en caso necesario, a pH 5 mediante la adición lenta de solución acuosa 1 N de hidróxido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
sódico. Se administró la solución utilizando un dispositivo nebulizador que proporcionaba entre aproximadamente 10 |jg y aproximadamente 500 |jg del compuesto de la invención en cada dosis.
Ejemplos
Las Preparaciones y Ejemplos a continuación se proporcionan con el fin de ilustrar realizaciones específicas de la invención. Sin embargo, dichas realizaciones no pretenden limitar el alcance de la invención en modo alguno a menos que se indique específicamente.
Las abreviaturas siguientes presentan los significados siguientes, a menos que se indique lo contrario, y cualesquiera otras abreviaturas utilizadas en la presente memoria y no definidas presentan su significado estándar:
AcOH ácido acético
BH3^Me2S
BSA
DCM
DIA
DMEM
DMF
DMSO
EDTA
Et
EtOAc
EtOH
FBS
TDAh
TDAh
HEPES
TNEh
TSERh
LiHMDS
complejo de borano-dimetilsulfuro
albúmina de suero bovino
diclorometano (es decir, cloruro de metileno)
dazodicarboxilato de diisopropilo
medio de Eagle modificado por Dulbecco
N,N-dimetilformamida
dimetilsulfóxido
ácido etilendiamina-tetraacético etilo
acetato de etilo etanol
suero de feto bovino transportador de dopamina humano transportador de dopamina humano ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazín-etanosulfónico transportador de norepinefrina humano transportador de serotonina humano hexametildisilazida de litio
Me metilo
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
PBS solución salina tamponada con fosfato
PPh3: trifenilfosfina
TEMPO 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Cualesquiera otras abreviaturas utilizadas en la presente memoria pero no definidas presentan su significado estándar generalmente aceptado. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales, tales como reactivos, materias primas y solventes, fueron obtenidos de proveedores comerciales (tales como Sigma-Aldrich, Fluka, Riedel- de Haen y similares) y se utilizaron sin purificación adicional.
En todos los compuestos indicados en los ejemplos, los dos centros quirales se identifican con los símbolos * y **. En la descripción de la estereoquímica, el átomo de carbono indicado por el símbolo * se señala en primer lugar. De esta manera, una designación "SR" representa un compuesto que presenta la configuración (S) en el átomo de carbono indicado con el símbolo * y presenta la configuración (R) en el átomo de carbono **. Lo mismo es cierto para las mezclas racémicas. Por ejemplo, una designación "RS/SR" representa una mezcla racémica de compuestos (R,S) y compuestos (S,R), es decir, una mezcla de compuestos que presentan la configuración (R) en el átomo de carbono * y la configuración (S) en el átomo de carbono ** y compuestos que presentan la configuración (S) en el átomo de carbono * y la configuración (R) en el átomo de carbono **.
Observar que el centro quiral * es conocido y se indica en el nombre de compuesto y/o tabla. Sin embargo, el centro quiral ** especificado en el nombre de compuesto y/o table no es conocido de modo inequívoco y se basa en el primer pico de elución mediante HPLC de fase inversa a partir de la mezcla de intermediarios diastereoméricos (los alcoholes protegidos).
Preparación 1
t-Butil éster de ácido (S)-3-((S)-1-h¡drox¡prop¡l)p¡rrolidín-1-carboxíl¡co
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen29
A una solución de t-butil éster de ácido (S)-3-hidroximetil-pirrolidín-1-carboxílico (4,0 g, 19,9 mimóles, 1,0 eq.) en DCM se añadió TEMPO (62 mg, 0,4 mimóles, 0,02 eq.) y bromuro de potasio (120 mg, 1,0 mmoles, 0,05 eq.). La mezcla resultante se enfrió sobre hielo (y una pequeña cantidad de sal, -4°C). Se añadió gota a gota una mezcla 1:1 de hipoclorito sódico 0,7 M en agua y se añadió gota a gota NaHCO3 saturado (56 ml en total). Se dejó en reposo la mezcla resultante en el baño de hielo hasta separar las capas (~5 minutos). Se separaron las capas y se extrajeron con DCM (3x30 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (30 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (30 ml), después se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró, rindiendo t-butil éster de ácido (S)-3-formilpirrolidm-1- carboxílico (3,0 g), que se utilizó sin purificación adicional.
Se agrupó t-butil éster de ácido (S)-3-formilpirrolidín-1-carboxílico (1 g, 5 mmoles) y THF (10 ml, 100 mmoles) bajo nitrógeno y la solución resultante se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota durante 10 minutos 1,0 M de bromuro de etilmagnesio en THF (7,5 ml, 7,5 mmoles). A continuación, se desactivó la mezcla a temperatura ambiente lentamente durante la noche. Seguidamente se desactivó la reacción mediante la adición gota a gota de solución acuosa saturada de NH4Cl (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x30 ml) y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 (1x30 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (1x30 ml) y después se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, rindiendo t-butil éster de ácido (S)-3-(1-hidroxipropil)pirrolidín-1-carboxílico.
El t-butil éster de ácido (S)-3-(1-hidroxipropil)pirrolidín-1-carboxílico (1,5 g, 6,5 mmoles) se purificó mediante HPLC preparativa. El residuo se disolvió en AcOH al 50%/H2O y los diastereómeros se separaron utilizando un gradiente de 10% a 50% de AcOH/H2O (TFA al 0,05%) durante 80 minutos en una columna de 2'' a 40 ml/min. Las fracciones recolectadas se liofilizaron para rendir cada diastereómero en forma de un aceite (565 mg, SS, primer pico de elución; 565 mg, SR, segundo pico de elución). Se disolvió cada diastereómero en DCM (4 ml) y se añadió resina de HCO3 (1 g a una conc. de 1,95 mmoles/g) para recuperar el TFA residual. La mezcla se agitó durante 1 hora. Se separó el producto mediante filtración y se eliminó el solvente, rindiendo el compuesto del título.
EJEMPLO 1
(S)-3-[(S)-1-(2,4-DiClorofenoxi)propillpirrolidina
imagen30
Se añadió lentamente NaH al 60% en aceite mineral (NaH:aceite mineral 60:50, 10 mg, 260 pmoles) a una mezcla de t-butil éster de ácido (S)-3-((S)-1-hidroxipropil)pirrolidín-1 -carboxílico (50 mg, 0,2 mmoles, 1 eq.) en DMF (680 pl, 8,7 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 2,4-dicloro-1- fluorbenceno (76 pl, 3 eq.) y la mezcla se calentó a 90°C durante 3 horas. La reacción se desactivó con MeOH (1 ml). Se eliminó el DMF y el MeOH bajo presión reducida, dejando el intermediario protegido con BOC, t-butil éster de ácido (S)-3-[(S)-1-(2,4-diclorofenoxi)propillpirrolidín-1-carboxílico. Se llevó a cabo la desprotección utilizando HCl 1,25 M en EtOH (1,7 ml, 2,2 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, el producto se purificó mediante HPLC preparativa, rindiendo el compuesto del título en forma de una sal mono-TFA (41,5 mg). EM (m/z): [M+H]+ calc. para C^H^C^NO, 274,07; observado: 274,0.
Sal monohidrocloruro
Se disolvió t-butil éster de ácido (S)-3-[(S)-1-(2,4-diclorofenoxi)propil]pirrolidín-1-carboxílico (22,0 g, 58,8 mmoles) en EtOAc (50 ml, 500 mmoles) y se enfrió a 0°C. Se preparó una solución en HCl mediante la adición lenta de cloruro de acetilo (40,0 ml, 562 mmoles) en EtOH (100 ml, 2.000 mmoles) a 0°C y después se añadió a la solución de EtOAc, bajo agitación. La mezcla resultante se agitó a una temperatura de entre 0°C y la temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se concentró mediante evaporación rotatoria. Se añadió EtOAc (200 ml) y la solución se concentró nuevamente mediante evaporación rotatoria. Se añadió EtOAc adicional (200 ml) y la solución se concentró mediante evaporación rotatoria. El producto se secó bajo alto vacío, rindiendo la sal del título en forma de un aceite espeso/semisólido (16,7 g, pureza >99%).
EJEMPLO 2
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, se prepararon compuestos 2-1 a 2-75, de fórmula IIa, en forma de sales de TFA:
imagen31
H (lia)
n°
* ** R2 R3 R4 R5 R6 Fórmula EM m/z: [M+H1+
calc. observado
1
S S H Cl H H H C13H1sClNO 240,11 240,0
2
S S H H Cl H H C13H1sClNO 240,11 240,0
3
R R H H Cl H H C13H1sClNO 240,11 240,0
4
S R H H Cl H H C13H1sClNO 240,11 240,2
5
S S H F Cl H H C13H17CFNO 258,10 258,2
6
S R H F Cl H H C13H17CFNO 258,10 258,2
7
S S H Cl Cl H H C13H17Cl2NO 274,07 274,0
8
S R H Cl Cl H H C13H17Cl2NO 274,07 274,0
9
S S H F H H H C13H18FNO 224,14 224,0
10
S S H F H Cl H C13H17CFNO 258,10 258,2
11
S R H F H Cl H C13H17CFNO 258,10 258,2
12
S S H H F H H C13H18FNO 224,14 224,0
13
S S H Me Cl H H C14H20ClNO 254,12 254,2
14
S R H Me Cl H H C14H20ClNO 254,12 254,2
15
S S H Me Cl Me H C15H22ClNO 268,14 268,2
16
S S H -CF3 H H H C14H18F3NO 274,13 274,0
17
S S H H co LL O H H C14H18F3NO 274,13 274,0
18
S S H Cl H Cl H C13H17Cl2NO 274,07 274,0
19
R R H Cl H Cl H C13H17Cl2NO 274,07 274,0
20
S S H Cl H OMe H C14H20ClNO2 270,12 270,2
21
S S H Cl F H H C13H17CFNO 258,10 258,0
22
S S H F OMe F H C14H19F2NO2 272,14 272,2
23
S S Cl H H H H CrjH18ClNO 240,11 240,0
24
S R Cl H H H H CrjH18ClNO 240,11 240,2
25
S S Cl H H H F C13H17CFNO 258,10 258,0
26
S R Cl H H H F C13H17CFNO 258,10 258,0
27
S S Cl H H H Me C14H20ClNO 254,12 254,0
28
S S Cl Cl H H H C13H17Cl2NO 274,07 274,0
29
R R Cl Cl H H H C13H17Cl2NO 274,07 274,0
30
R S Cl Cl H H H C13H17Cl2NO 274,07 274,0
31
S R Cl Cl H H H C13H17Cl2NO 274,07 274,0
32
S S Cl H F H H C13H17CFNO 258,10 258,0
33
R R Cl H Cl H H C13H17Cl2NO 274,07 274,0
34
S R Cl H Cl H H C13H17Cl2NO 274,07 274,3
35
S S Cl H Cl H F CrjH16Cl2FNO 292,06 292,0
36
S R Cl F H F H C13H16CF2NO 276,09 276,0
37
S S Cl Cl H H Cl C13H16CUNO 308,03 308,0
38
S R Cl Cl H H Cl C13H16Cl3NO 308,03 308,0
39
S R Cl Cl H H F CrjH16Cl2FNO 292,06 292,0
40
S S Cl F H H F C13H16CF2NO 276,09 276,4
41
S R Cl F H H F C13H16CF2NO 276,09 276,0
42
S S Cl F Cl H H CrjH16Cl2FNO 292,06 292,0
43
S S Cl H Cl H Me C14H19Cl2NO 288,08 288,0
44
S S Cl OMe H H F C14H19CFNO2 288,11 288,2
45
S R Cl OMe H H F C14H19CFNO2 288,11 288,2
O
o O o O CM O O O O O CM O O O o O O CM CM CM o o o O o O O CM
O
00 co CM o CO CO CO CM O 00 CM o O Z CM co o z 00 00 00 00 00 00
(M
LO I''- (O LO I''- I''- I''- (O I''- I''- LO LO LO LO (M (M LO LO LO co I''- LO a) C ) C ) C ) C ) C )
c\l
c\l
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM a) a) C») a) a)
o <J> CO CM <J> <J> CM CM CM CM CM CO CO CM CM h- co CM LO o o O o o
O O O
00 co CM O co co co CM O 00 CM O O Z CM co O z 00 00 00 00 00 00
(M
LO I''- (O LO I''- I''- I''- (O I''- I''- LO LO LO LO (M (M LO LO LO co I''- LO a> C ) C ) C ) C ) C )
c\l
c\l
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM a) a) a) a) a)
o
o X o X CN o X o X o X o X CN o X CN o X o X o X CN O O 7" O 7" O 7" O 7" o o O Z O Z o CN o CN O CN O CN O X o X co o X co o X co o X co o X co
LL CN CO CN LL LL CO Z Z LL LL LL LL LL LL
CO
o n LL LL CO LL CT> n n o LL CO LL m LL U o U o U o U o cÑ cÑ u o u o CN o LL o n o o o o o
X CO
X CO T X co X co X CO T CO T X X co X co X X X X X X X X X X IX) X CN X X O) X X X X X X
o
o
d d d d d d d d d d d d d d 6 o d d O d d d d d d d d d
X
X
LL LL X X LL LL d LL LL
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
LL X X X X X X X X X X X X X LL
X
X
X
X
X
X
o d X LL 0 X X X LL X LL d d d d X X X X LL X d LL d X X X X d
0
X
X
X
X
LL LL o o 2 X LL O X X X X X X o o X X X X X o o o o
X
0 0 0 0 co co co co co
LL
LL
LL
LL
LL
LL
LL
LL
LL
LL
LL
LL
Me Me Me Me Me 0 Me Me -1—< LU 2 o 2 O 2 O 2 O LL O LL O LL O LL O LL O
co
co
co
co
co
co
co
o; o; co co co co o; o; co co o; co o; co co co co co co o; co o;
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
o; o; co co co co co co co co co co o; o;
co
co
CO
00 <J> O CM CO LO co h- 00 CT) O CM CO Z LO co h- 00 CT) O CM CO LO
LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO CO CO CO CO CO CO co CO co CO I''- I''- I''- I''- I''-
T3 ^
O O
o O RJ CO
0 0 c C
ii
o o
0 0 CD 0 Q_ Q_
;g
"o
Q_ Q- ; O O
- co
CO O. O- C
CO
c
co ¡2 .2 o
"O
O O.
■g ;g
o "o
^ ^ c [=^1== Q.Q.
o o _ ^
Q_ Q- O O Q_ Q_
" o;
Q_ Q_ Q- Q_
X x o o
Q_ Q- p O O ?
C C Q. Q.
Q_ Q_ Q- Q_
X
O
c
0
4—
O
_o
O
có
0 a
o o o o zs _g
^ 4—
có có o o o o O O
*4 4
X X o o c c 0 0 4=- 4—
o o o o o g
Q b
4- ^
co co"
X X o o c c 0 0 4=- 4—
o o o o zs _g
4— 4-j-
LO LO
ó o o o O O có co
te
0.5:
o c Q-U
Up Q
Q_ Q-
2 x O. O C
X 0 O S= C +3 0 0
= .l
0 "O
E¿
co co o ó o o O O
4 4
Q_ O. . O O
0 C ^
¡g ^
o H
^ o
o.
~o
í —
: 0 o
i ■—
: ^ Q.
0
0
;g
"o
Q_ 2 0 0
zz o. c c
’n x
P o
O.
;g ^
O O
X X o o c c 0 0 4—
0 0 E E o o o o
.Q-X o o Y c ■ 0 - r—' 4— X X
o o
C 4-» 0 0 4— c
o y o *-o g ¿ Q o lo O co" có
.0 .1= .1=
2 S = =
Q_ Q- O O Q_ Q-
£ g o E o ^
¿ 2
i§
ó t
o b
O ló có co"
sil
Ao-t
— ¡ZT1 O-
S&l.
9- Q. 2
-k ~ Q. X X —■ O O X £= £= o 0 0 9
4—4—0
o ot
0 CO
■g ^ : 3 P '
3 O O
X X
o o
c C 0 0 *+—
O o o o
O O
CNl CÓ
0
E
có có co o o o o o o
O O O
CNl CÓ CNl
Q.O.,
0.0-' O O
Q_
X S
O O C O £ & l ° 2 o O p o '
b b i
có CO (
CNl" CM" (
^^“^^^^^^cócócócócócócócócócócócócócócócócócócócó
CO CO CO co CO CO CO CO CO ' ' ' i
-k-k-k-k-k-k-k-k-kCOCOCOCOCOCOCOCOCOQ^COCOCOCOCOCOCOCOCOQ:
co CO QC CO CO co co co co
.............................................................d^CNjCO^-LOCOh-COCTJO^CNjCO^-LOCOh-COCT)
T-CNjCO^LOCOh-OOOT-T-T-T-T-T-T-T-T-T-CNjCNJCNJCNJCNJCNJCNJCNJCNJCNl
LO
O LO
CNl CNl
o
co
30. ^/)-3-[('S/)-1-(2,3-D¡dorofenoxi)propil]pirrohdina
31. ('s)-3-[('f?)-1-(2,3-D¡clorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
32. ('s)-3-[('s)-1-(2-Cloro-4-fluorofenox¡)propil]p¡rrol¡d¡na
33. ^/)-3-[('R/)-1-(2,4-D¡clorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
34. S)-3-[('RJ-1-(2,4-D¡clorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
35. SJ-3-[S)-H2,4-D¡cloro-6-fluorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
36. S)-3-[('R)-1-(2-Cloro-3,5-d¡fluorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
37. S)-3-[SJ-1-(2,3,6-Tr¡clorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
38. SJ-3-[('R)-1-(2,3,6-Tr¡clorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
39. S)-3-[('R)-1-(2,3-D¡cloro-6-fluorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
40. S)-3-[S)-1-(2-Cloro-3,6-d¡fluorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
41. S)-3-[('R)-1-(2-Cloro-3,6-d¡fluorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
42. (SJ-3-/('S)-1-(2,4-D¡cloro-3-fluorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
43. (S)-3-[(S)-1-(2,4-D¡cloro-6-met¡lfenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
44. Sj-3-[Sj-1-(2-Cloro-6-fluoro-3-metox¡fenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
45. S)-3-[('RJ-1-(2-Cloro-6-fluoro-3-metox¡fenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
46. ('S)-3-[('S)-1-(2-Fluorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
47. S)-3-[S)-1-(4-Cloro-2-fluorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
48. S)-3-[SJ-1-(4-Cloro-2,6-d¡fluorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
49. S)-3-[S)-1-(2,6-D¡fluorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
50. S)-3-[SJ-1-(2,3,4-Tr¡fluorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
51. S)-3-[SJ-1-(2,3-D¡fluoro-4-met¡lfenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
52. S)-3-[SJ-1-(3-Cloro-2,6-d¡fluorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
53. S)-3-[('R)-1-(3-Cloro-2,6-d¡fluorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
54. SJ-3-[('RJ-1-(6-Cloro-2-fluoro-3-met¡lfenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
55. S)-3-[S)-1-(2,4,6-Tr¡fluorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
56. S)-3-[S)-1-(2,3,5,6-Tetrafluorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
57. S)-3-[SJ-1-(2,4-D¡fluoro-3-metox¡fenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
58. S)-3-[SJ-1-(4-Cloro-2-met¡lfenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
59. S)-3-[('RJ-1-(4-Cloro-2-met¡lfenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
60. (R)-3-[('RJ-1-(4-Cloro-2-met¡lfenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
61. (RJ-3-[SJ-1-(4-Cloro-2-met¡lfenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
62. S)-3-(7SJ-1-o-Tol¡lox¡prop¡l)p¡rrol¡d¡na
63. S)-3-('('^)-'7-o-Tol¡lox¡prop¡l)p¡rrol¡d¡na
64. S)-3-[S,M-(3-Cloro-2-met¡lfenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
65. S)-3-[('RJ-1-(3-Cloro-2-met¡lfenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
66. S)-3-[S)-1-(2-Et¡l-4-fluorofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
67. S)-3-[S)-1-(2-Metox¡fenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
68. S)-3-[SJ-1-(4-Cloro-2-metox¡fenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
69. ('S)-3-[('S)-1-(4-Fluoro-2-metox¡fenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
70. S)-3-[SJ-1-Cloro-5-fluoro-2-metox¡fenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
71. SJ-3-[SJ-1-(3-Cloro-2-tr¡fluoromet¡lfenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
72. (R)-3-[('RJ-1-(3-Cloro-2-tr¡fluoromet¡lfenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
73. (RJ-3-[S)-1-(3-Cloro-2-tr¡fluoromet¡lfenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
74. SJ-3-[(RJ-1(3-Cloro-2-tr¡fluoromet¡lfenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
75. SJ-3-[(S)-1-(4-Cloro-2-tr¡fluoromet¡lfenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
Preparac¡ón 2
t-But¡l éster de ác¡do (S)-3-((S)-1-h¡drox¡but¡l)p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co
imagen32
Se agrupó t-but¡l éster de ác¡do (S)-3-form¡lp¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co (2,2 g, 11 mmoles) y THF (20 ml, 300 mmoles) bajo n¡trógeno y la soluc¡ón resultante se enfr¡ó a -78°C; a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó gota a gota durante 1 hora cloruro de prop¡lmagnes¡o 2,0 M en éter (11,0 ml, 22,1 mmoles). A cont¡nuac¡ón, se desact¡vó la mezcla a temperatura amb¡ente lentamente durante la noche. Segu¡damente, se añad¡ó gota a gota soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) para desact¡var la reacc¡ón. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x50 ml) y las capas orgán¡cas agrupadas se lavaron con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (1x100 ml) y soluc¡ón acuosa saturada de NaCl (1x100 ml) y después se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío, r¡nd¡endo un ace¡te amar¡llo pál¡do (2,6 g). El ace¡te se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va en dos lotes ¡guales de 1,3 g, cargando en AcOH/H2O 1:1 (6 ml). Se separaron los d¡astereómeros en grad¡ente (MeCN al 5%-70%/H2O; TFA al 0,05%; durante
5
10
15
20
25
30
35
70 minutos en una columna BDS de 2''). Las fracciones del pico 1 se recolectaron y liofilizaron, rindiendo un aceite. Las fracciones del pico 2 se liofilizaron y después se repurificaron. Se identificaron ambos productos como limpios mediante RMN y HpLC y se identificaron según su masa mediante CL-EM:
t-butil éster de ácido (S)-3-((S)-1-hidroxibutil)pirrolidín-1-carboxílico (810 mg, primer pico de elución). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 3,60 - 3,35 (m, 3H); 3,25 (dd, J= 17,8, 11,4, 1H); 2,99 (t, J= 9,8, 1H); 2,38 - 2,25 (m, 2H); 2,25 - 2,13 (m, 1H); 2,04 (td, J= 11,2, 6,3, 1H); 1,80 - 1,65 (m, 1H); 1,58 -1,25 (m, 11H); 0,95 (t, J = 6,9, 3H).
t-butil éster de ácido (S)-3-((R)-1-hidroxibutil)pirrolidín-1-carboxílico (780 mg, segundo pico de elución). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 3,65 - 3,43 (m, 3H); 3,26 (dd, J = 16,0, 7,6, 1H); 3,13 (t, J = 8,9, 1H); 2,38-2,15 (m, 3H); 1,88 (dtd, J = 14,1, 6,8, 2,4, 1H); 1,72 -1,55 (m, 1H); 1,55 - 1,34 (m, 11H); 0,95 (t, J = 6,7, 3H).
EJEMPLO 3
(S)-3-[(S)-1-(2.3-d¡clorofenoxi)but¡lp¡rrol¡d¡na
imagen33
Se disolvió t-butil éster de ácido (S)-3-((S)-1-hidroxibutil)pirrolidín-1-carboxílico (50 mg, 0,2 mmoles) en DMF (1,0 ml, 13 mmoles). Se añadió lentamente NaH (5,9 mg, 246 pmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 1,2-dicloro-3-fluorobenceno (67,8 mg, 411 pmoles). La mezcla se agitó a 70°C durante 3 horas y después se concentró. Se añadió HCl 1,2 M en EtOH (1,0 ml, 1,2 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. El producto se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa, rindiendo el compuesto del título en forma de una sal mono-TFA (19 mg, pureza de 100%). EM m/z: [M+H]+ calc. para C^H^C^NO, 288,08; observado: 288,0.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 9,89 (br. s., 1H), 9,53 (br. s., 1H), 7,16 - 7,04 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 11,3, 5,8 Hz, 1H), 3,50 - 3,36 (m, 2H), 3,36 - 3,22 (m, 1H), 3,15 - 3,00 (m, 1H), 2,77 (pd, J = 8,2, 5,2 Hz, 1H), 2,34 - 2,06 (m, 2H), 1,77 - 1,66 (m, 1H), 1,60 (ddd, J = 14,0, 12,0, 7,2 Hz, 1H), 1,45 - 1,32 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EJEMPLO 4
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, se prepararon los compuestos 4-1 a 4-72, de fórmula Ilb, en forma de sales mono-TFA:
imagen34
H (Ilb)
n°
* ** R2 R3 R4 R5 R6 Fórmula EM m/z: [M+H]+
calc. observado
1
S S H H Cl H H C14H20ClNO 254,12 254,0
2
S R H H C1 H H C14H20ClNO 254,12 254,2
3
R S H H Cl H H C14H20ClNO 254,12 254,2
4
R R H H Cl H H C14H20ClNO 254,12 254,2
5
S S H H F H H C14H20FNO 238,15 238,2
6
S S H Cl H Cl H C^H^ClNO 288,08 288,0
7
S R H Cl H Cl H C14H19ClNO 288,08 288,0
8
R S H Cl H Cl H C14H19Cl2NO 288,08 288,0
9
R R H Cl H Cl H C14H19Cl2NO 288,08 288,0
10
S R H Cl H F H C14H19CFNO 272,11 272,2
11
S S H Cl H F H C14H19ClFNO 272,11 272,2
12
S S H Cl Cl H H C14H19Cl2NO 288,08 288,0
13
S R H Cl Cl H H C14H19Cl2NO 288,08 288,0
14
R R H Cl Cl H H C14H19Cl2NO 288,08 288,2
15
S R H Me Cl H H C15H22ClNO 268,14 268,2
16
S S H Me Cl H H C15H22ClNO 268,14 268,2
17
S R H F Cl H H C14H19CFNO 272,11 272,2
18
S S H F Cl H H C14H19CFNO 272,11 272,2
19
S S Cl H H H H C14H20ClNO 254,12 254,0
20
S R Cl H H H H C14H20ClNO 254,12 254,2
21
R S Cl H H H H C14H20ClNO 254,12 254,2
22
R R Cl H H H H C14H20ClNO 254,12 254,2
23
S R Cl Cl H H H C14H19Cl2NO 288,08 288,2
24
R S Cl Cl H H H C14H19Cl2NO 288,08 288,0
25
R R Cl Cl H H H C14H19ClNO 288,08 288,0
26
S R Cl Cl H H Cl C14Hl8Cl3NO 322,05 322,0
27
S S Cl Cl H H Cl C14Hl8ClsNO 322,05 322,0
28
S S Cl H Cl H H C14H19ClNO 288,08 288,0
29
S R Cl H Cl H H C14H19Cl2NO 288,08 288,0
30
R S Cl H Cl H H C14H19Cl2NO 288,08 288,0
31
R R Cl H Cl H H C14H19Cl2NO 288,08 288,0
32
S S Cl H F H H C14H19CFNO 272,11 272,2
33
S S Cl H H H Cl C14H19Cl2NO 288,08 288,0
34
S R Cl H H H Cl C14H19Cl2NO 288,08 288,2
35
R S Cl H H H Cl C14H19Cl2NO 288,08 288,0
36
R R Cl H H H Cl C14H19Cl2NO 288,08 288,0
37
S S Cl H Me H H C15H22ClNO 268,14 268,2
38
R S Cl H Me H H C15H22ClNO 268,14 268,2
39
S S Cl F Cl H H C14H18Cl2FNO 306,08 306,0
40
S S Cl H Cl H F C14H18Cl2FNO 306,08 306,2
41
S S Cl H Cl H Me C15H21Cl2NO 302,10 302,2
42
S R Cl OMe H H F C15H21CFNO2 302,12 302,2
43
S S Cl OMe H H F C15H21CFNO2 302,12 302,2
44
S R F F H H H C14H19F2NO 256,14 256,2
45
S S F F H H H C14H19F2NO 256,14 256,2
46
S R F Cl H H H C14H19CFNO 272,11 272,2
47
R R F Cl H H H C14H19CFNO 272,11 272,2
48
S S F Cl H H H C14H19CFNO 272,11 272,2
49
S R F F F H H C14H18F3NO 274,13 274,2
50
S S F F F H H C14H18F3NO 274,13 274,2
51
S R F Cl Cl H H C14Hl8Cl2FNO 306,08 306,0
52
S S F Cl Cl H H C14Hl8Cl2FNO 306,08 306,0
53
S S F H Cl H F C14H18CF2NO 290,10 290,2
54
S S Me Cl H H H C15H22ClNO 268,14 268,0
55
S R Me Cl H H H C15H22ClNO 268,14 268,2
56
R S Me Cl H H H C15H22ClNO 268,14 268,2
57
R R Me Cl H H H C15H22ClNO 268,14 268,2
58
S S Me H Cl H H C15H22ClNO 268,14 268,2
59
R S Me H Cl H H C15H22ClNO 268,14 268,2
60
S R Me H Cl H H C15H22ClNO 268,14 268,2
61
R R Me H Cl H H C15H22ClNO 268,14 268,2
62
S S Me Me H H H C16H25NO 248,19 248,2
63
R R Me Me H H H C16H25NO 248,19 248,2
64
S S -CF3 H Cl H H C15H19CF3NO 322,11 322,0
65
S R -CF3 H Cl H H C15H19CF3NO 322,11 322,2
66
R S co LL O H Cl H H C15H19CF3NO 322,11 322,2
67
R R -CF3 H Cl H H C15H19CF3NO 322,11 322,2
68
S S -CF3 Cl H H H C15H19CF3NO 322,11 322,0
69
S R -CF3 Cl H H H C15H19CF3NO 322,11 322,2
70
R S -CF3 Cl H H H C15H19CF3NO 322,11 322,2
71
R R co LL O Cl H H H C15H19CF3NO 322,11 322,2
72
S S OMe H Cl H H C15H22ClNO2 284,13 284,2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1. ('S)-3-[('S)-1-(4-Clorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡dma
2. ('SJ-3-[('R)-1-(4-Clorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
3. ('Rj-3-[('Sj-1-(4-Clorofenoxi)butil]pirrolidina
4. ('R)-3-[('RJ-1-(4-Clorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
5. ('s)-3-[^s)-1-(4-Fluorofenoxi)butil]pirrolidina
6. ('S)-3-[('S)-1-(3,5-D¡dorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡dma
7. ('S)-3-[('R)-1-(3,5-D¡dorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡dma
8. ('RJ-3-[('SJ-1-(3,5-D¡dorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡dma
9. ('RJ-3-[('R)-1-(3,5-D¡dorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
10. ('S)-3-[('R)-1-(3-Cloro-5-fluorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
11. (s)-3-[(s)-1-(3-Cloro-5-fluorofenoxi)butil]pirrolidina
12. ('Sj-3-[('Sj-1-(3,4-D¡dorofenoxi)but¡ljp¡rrol¡d¡na
13. ('S)-3-[('RJ-1-(3,4-D¡dorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
14. (RJ-3-[('R)-1-(3,4-D¡dorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
15. ('S)-3-[(R)-1-(4-Cloro-3-met¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
16. ('SJ-3-[('S)-1-(4-Cloro-3-met¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
17. ('S)-3-[('R)-1-(4-Cloro-3-fluorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
18. ('S)-3-[^S)-1-(4-Cloro-3-fluorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
19. ('S)-3-[('S)-1-(2-Clorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
20. ('SJ-3-[('R)-1-(2-Clorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
21. (RJ-3-[('SJ-1-(2-Clorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
22. (RJ-3-[('R)-1-(2-Clorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
23. ('S)-3-[(R)-1-(2,3-D¡dorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
24. (RJ-3-[('SJ-1-(2,3-D¡dorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
25. (R)-3-[(R)-1-(2,3-D¡dorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
26. ('S)-3-[(R)-1-(2,3,6-Tndorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
27. ('S)-3-[('S)-1-(2,3,6-Tr¡clorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
28. ('S)-3-[('S)-1-(2,4-D¡clorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
29. ('S)-3-[('R)-1-(2,4-D¡clorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
30. (RJ-3-[('SJ-1-(2,4-D¡dorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
31. (RJ-3-[('R)-1-(2,4-D¡dorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
32. ('S}-3-[^S)-1-(2-Cloro-4-fluorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
33. ('S)-3-[^S)-1-(2,6-D¡clorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
34. ('S)-3-[^R)-1-(2,6-D¡clorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
35. (RJ-3-[('SJ-1-(2,6-D¡dorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
36. (RJ-3-[('RJ-1-(2,6-D¡dorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
37. ('S}-3-[^S)-1-(2-Cloro-4-met¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
38. (RJ-3-[('SJ-1-(2-Cloro-4-met¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
39. ('S)-3-[^S)-1-(2,4-D¡cloro-3-fluorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
40. ('S)-3-[^S)-1-(2,4-D¡cloro-6-fluorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
41. ('S)-3-[('SJ-1-(2,4-D¡doro-6-met¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
42. ('S)-3-[('R)-1-(2-Cloro-6-fluoro-3-metox¡fenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
43. ('S)-3-[('S)-1-(2-Cloro-6-fluoro-3-metox¡fenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
44. ('S)-3-[('R)-1-(2,3-D¡fluorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
45. ('S)-3-[('S)-1-(2,3-D¡fluorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
46. ('S)-3-[('R)-1-(3-Cloro-2-fluorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
47. (R)-3-[('R)-1-(3-Cloro-2-fluorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡dma
48. ('S)-3-[^S)-1-(3-Cloro-2-fluorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
49. ('S)-3-[^R)-1-(2,3,4-Tr¡fluorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
50. ('S)-3-[^S)-1-(2,3,4-Tr¡fluorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
51. ('SJ-3-[('RJ-1-(3,4-D¡doro-2-fluorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡dma
52. ('SJ-3-[('S)-1-(3,4-D¡doro-2-fluorofenox¡)but¡l]p¡n'ol¡d¡na
53. (^S)-3-[('S)-1-(4-Cloro-2,6-d¡fluorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
54. (^S)-3-[('S)-1-(3-Cloro-2-met¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
55. (^S)-3-[('R)-1-(3-Cloro-2-met¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
56. (RJ-3-[('SJ-1-(3-Cloro-2-met¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
57. (R)-3-[('RJ-1-(3-Cloro-2-met¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
58. ^S}-3-[^S)-1-(4-Cloro-2-met¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
59. (RJ-3-[('SJ-1-(4-Cloro-2-met¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
60. ('S)-3-[^R)-1-(4-Cloro-2-met¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
61. (R)-3-[('RJ-1-(4-Cloro-2-met¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
62. ('S)-3-[('S)-1-(2,3-D¡met¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
63. (RJ-3-[('RJ-1-(2,3-D¡met¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
64. ^S}-3-[^S)-1-(4-Cloro-2-tr¡fluoromet¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
65. ('S)-3-[('R)-1-(4-Cloro-2-trifluoromet¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡dma
66. (RJ-3-[('SJ-1-(4-Cloro-2-trifluoromet¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡dma
5
10
15
20
25
30
35
67. (R)-3-[(R)-1-(4-Cloro-2-tr¡fluoromet¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
68. (S)-3-[(S)-1-(3-Cloro-2-tr¡fluoromet¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
69. (S)-3-[(R)-1-(3-Cloro-2-tr¡fluoromet¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
70. (R)-3-[(S)-1-(3-Cloro-2-tr¡fluoromet¡lfenox¡ )but¡l ]p¡rrol¡d¡na
71. (R)-3-[(R)-1-(3-Cloro-2-tr¡fluoromet¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
72. (S)-3-[(S)-7-(4-Cloro-2-metox¡fenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
Preparac¡ón 3
t-But¡l éster de ác¡do (S)-3-((S)-1-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co
imagen35
Se agrupó t-but¡l éster de ác¡do (S)-3-form¡lp¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co (10,0 g, 50,2 mmoles) y THF (100 ml, 1.000 mmoles) bajo n¡trógeno y la soluc¡ón resultante se enfr¡ó a -78°C; a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó gota a gota durante 10 horas cloruro de ¡soprop¡lmagnes¡o 2,0 M en éter (30,1 ml, 60,2 mmoles). A cont¡nuac¡ón, se desact¡vó la mezcla a temperatura amb¡ente lentamente durante la noche. Segu¡damente, se añad¡ó gota a gota soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl (100 ml) para desact¡var la reacc¡ón. Se el¡m¡nó el THF bajo vacío y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x100 ml) y las capas orgán¡cas agrupadas se lavaron con soluc¡ón acuosa saturada de NaCl (1x100 ml) y después se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de fase normal (300 g de S¡O2, 12 g en bruto, éter d¡etíl¡co al 50%-60% en hexanos), r¡nd¡endo los ace¡tes transparentes s¡gu¡entes:
t-but¡l éster de ác¡do (S)-3-((S)-1-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co (3,8 g, pr¡mer p¡co de eluc¡ón). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 6 4,60 - 4,38 (brs, 1H), 3,40 - 3,22 (m, 2H), 3,28 - 3,02 (m, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,28 - 2,12 (m, 1H), 1,92 - 1,82 (m, 1H), 1,70 -1,56 (m, 1H), 1,52 -1,44 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 0,87 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
t-but¡l éster de ác¡do (S)-3-((R)-1-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co (2,8 g, segundo p¡co de eluc¡ón). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 6 4,50 - 4,40, (brs, 1H) 3,42 - 3,28 (m, 2H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 3,04 - 2,92 (m, 1H), 2,26 - 2,12 (m, 1H), 1,78 - 1,68 (m, 1H), 1,62 -1,46 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
La as¡gnac¡ón de la estereoquímica del compuesto del título se llevó a cabo med¡ante anál¡s¡s de ésteres de Mosher (Dale y Mosher, J. Org. Chem. 34(9):2543-2549, 1969) en el mater¡al que eluyó en segundo lugar. Ut¡l¡zando d¡cho anál¡s¡s, se determ¡nó que el mater¡al del segundo p¡co de eluc¡ón era (S,R):
imagen36
protón
6(S,R,S) 6(S,R,R) 6(S,R,S) - 6 (S,R,R)
Ha
5,040 5,029 0,011
Hb
2,486 2,511 -0,025
Hc, He
H no equ¡v. solapantes H no equ¡v. solapantes ND
Hd, Hd'
0,912 0,876 0,036
He'
Solapam¡ento con Boc Solapam¡ento con Boc ND
Hf
3,209 3,212 -0,003
Hf
2,988 3,050 -0,062
Hg
Solapam¡ento con OMe Solapam¡ento con OMe ND
_____________
3,364 3,389 -0,025
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ND: no determinable
Observar que las dos primeras letras corresponden al material del segundo pico de elución y que la tercera letra del diastereómero se refiere al centro quiral del éster de Mosher.
Diastereómero SRS: 1H, CDCh, 6 ppm 7,60-7,51 (m, 2H); 7,43 - 7,37 (m, 3H); 5,04 (dd, J = 8,0, 4,0, 1H); 3,52 (s, 3H); 3,51 - 3,45 (m, 1H); 3,36 (t, J = 8,4, 1H); 3,28 - 3,12 (m, 1H); 3,07 - 2,90 (m, 1H);
2,59 - 2,39 (m, 1H); 1,97 - 1,80 (m, 2H); 1,59 - 1,45 (m, 1H); 1,43 (s, 9H); 0,93 (d, J = 6,8, 3H); 0,90 (d, J = 6,8, 3H).
Diastereómero SRR: 1H, CDCla, 6 ppm 7,62 - 7,52 (m, 2H); 7,44 - 7,36 (m, 3H); 5,06-4,98 (m, 1H);
3,52 (s, 3H); 3,52-3,45 (m, 1H); 3,39 (t, J = 8,8, 1H); 3,30-3,14 (m, 1H); 3,10 - 2,96 (m, 1H); 2,60 - 2,40 (m, 1H); 1,96 - 1,80 (m, 2H); 1,58 - 1,45 (m, 1H); 1,43 (s, 9H); 0,96 (m, 6H).______________________
EJEMPLO 5
(S)-3-[(S)-1.4-clorofenox¡)-2-metilprop¡l1p¡rrol¡d¡na
imagen37
Se disolvió t-butil éster de ácido (S)-3-((S)-1-hidroxi-2-metilpropil)pirrolidín-1-carboxílico (750 mg, 3,1 mmoles) en DMF (11 ml, 140 mmoles). Se añadió lentamente entres porciones NaH lavado y seco (222 mg, 9,3 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos bajo nitrógeno. Se añadió 1-cloro-4-fluorobenceno (984 |jl, 9,3 mmoles). La mezcla se agitó a 70°C durante 1 hora, se enfrió hasta la temperatura ambiente y la reacción se desactivó con MeOH y después se concentró. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua (25 ml cada uno) para eliminar el exceso de sales sódicas. La capa acuosa se reextrajo con EtOAc (3x25 ml) y las capas orgánicas se agruparon y se concentraron. El intermediario protegido con BOC en bruto, t-butil éster de ácido (S)-3-[(S)-1-(-4- clorofenoxi)-2-metilpropil1pirrolidín-1-carboxílico, seguidamente se purificó mediante gel de sílice (columna de 40 g, 0%-75% de EtOAc en hexanos durante 30 minutos). Se recolectaron las fracciones deseadas y se concentraron, rindiendo el intermediario protegido con BOC en forma de aceite transparente (481 mg). Se llevó a cabo la desprotección utilizando HCl 1,25 M en EtOH (11 ml, 13 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Los sólidos se redisolvieron en AcOH/H2O 1:1 (10 ml) y se purificaron mediante HPLC preparativa (gradiente de 10% a 70% de MeCN/H2O). Se recolectaron las fracciones deseadas, rindiendo el compuesto del título en forma de una sal mono-TFA (481 mg, pureza de 98%). EM (m/z): [M+H]+ calc. para C14H20ClNO, 254,12; observado: 254,0.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 9,80 - 9,58 (m, 2H); 7,23 - 7,18 (m, 2H); 6,88 - 6,81 (m, 2H); 4,20 (t, J = 5,5, 1H); 3,40 - 3,28 (m, 2H); 3,27 - 3,15 (m, 1H); 2,97 - 2,87 (m, 1H); 2,75 (qd, J = 13,7, 7,8, 1H); 2,18 - 2,08 (m, 1H); 2,06 - 1,97 (m, 1H); 1,92 (qd, J = 13,5,6,7, 1H); 0,98 (d, J = 0,98, 3H); 0,97 (d, J = 0,98, 3H).
Sal cristalina monohidrocloruro
Se disolvió t-butil éster de ácido (S)-3-((S)-1-hidroxi-2-metilpropil)pirrolidín-1-carboxílico (2,6 g, 10,7 mmoles, 1,0 eq.) y 1-cloro-4-fluorobenceno (3,4 ml, 32,0 mmoles, 3,0 eq.) en dMf (12 ml, 150 mmoles). Se añadió lentamente en tres partes NaH (385 mg, 16,0 mmoles, 1,5 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 90°C durante 3 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con hexanos (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). Se reextrajo la capa acuosa con hexanos (50 ml). Se agruparon las capas orgánicas, se secaron bajo Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El intermediario protegido con BOC en bruto seguidamente se purificó mediante cromatografía de columna (eluyendo con hexanos y éter, 0- 100% combiflash). Se llevó a cabo la desprotección utilizando HCl 1,20 M en EtOH (150 ml, 180 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La sal mono-HCl en bruto se disolvió en isopropanol (5 ml) para producir un aceite, que se calentó a 55°C. Se añadió lentamente éter diisopropílico (25 ml) bajo agitación constante para formar una solución homogénea, que se enfrió hasta la temperatura ambiente. El recipiente de reacción se marcó y los cristales de inóculo (del calentamiento y enfriamiento lento de 100 mg de sal HCl en bruto bajo condiciones similares) se añadieron durante el procedimiento de enfriamiento. Se formaron sólidos y se dejó en reposo la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtraron los sólidos y se lavaron con éter diisopropílico (10 ml), rindiendo un sólido blanco (1,4 g). Se concentró el filtrado y se repitió la cristalización dos veces, rindiendo un total de 2,4 g (de 3 precipitaciones). Se disolvió el precipitado en agua y se liofilizó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanquecino (2,4 g, pureza de 99%).
EJEMPLO 6
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, se prepararon los compuestos 6-1 a 6-77, de fórmula IIc, en forma de sales mono-TFA:
R3
imagen38
H (IIc)
n°
* ** R2 R3 R4 R5 R6 Fórmula EM (m/z): [M+H1+
calc. observado
1
S R F H H H H C14H20FNO 238,15 238,2
2
RR/SS F H H H H C14H20FNO 238,15 238,2
3
S S F Cl H H H C14H19CFNO 272,11 272,1
4
S R F Cl H H H C14H19CFNO 272,11 272,1
5
S S F H Cl H F C14H18CF2NO 290,10 290,0
6
R R F H Cl H F C14H18CF2NO 290,10 290,0
7
S S F Cl Cl H H C14H18Cl2FNO 306,08 306,0
8
S R F Cl Cl H H C14H18Cl2FNO 306,08 306,0
9
R R F Cl Cl H H C14H18Cl2FNO 306,08 306,0
10
S S F F Cl H H C14H18CF2NO 290,10 290,2
11
RR/SS Cl H H H H C14H20ClNO 254,12 254,0
12
S S Cl Cl H H H C14H19Cl2NO 288,08 288,0
13
RR/SS Cl Cl H H H C14H19Cl2NO 288,08 288,0
14
S R Cl Cl H H H C14H19Cl2NO 288,08 288,2
15
R R Cl Cl H H H C14H19ClNO 288,08 288,2
16
R S Cl Cl H H H C14H19ClNO 288,08 288,0
17
S S Cl F H H H C14H19CFNO 272,11 272,0
18
RR/SS Cl F H H H C14H19CFNO 272,11 272,0
19
S R Cl F H H H C14H19CFNO 272,11 272,2
20
R S Cl F H H H C14H19CFNO 272,11 272,2
21
S S Cl H Cl H H C14H19Cl2NO 288,08 288,2
22
S R Cl H Cl H H C14H19Cl2NO 288,08 288,2
23
R R Cl H Cl H H C14H19Cl2NO 288,08 288,0
24
S S Cl H Me H H C15H22ClNO 268,14 268,2
25
S S Cl H -CF3 H H C15H19CF3NO 322,11 322,2
26
S R Cl H H Cl H C14H19Cl2NO 288,08 288,0
27
RR/SS Cl H H H Cl C14H19Cl2NO 288,08 288,0
28
S S Cl H H H Cl C14H19Cl2NO 288,08 288,0
29
S R Cl H H H Cl C14H19Cl2NO 288,08 288,0
30
S S Cl H Cl H F C14H18Cl2FNO 306,08 306,0
31
S R Cl H Cl H F C14H18Cl2FNO 306,08 306,0
32
R S Cl H Cl H F C14H18Cl2FNO 306,08 306,0
33
S S Cl H Cl H Me C15H21Cl2NO 302,10 302,0
34
S S Cl Cl H H F C14H18Cl2FNO 306,08 306,0
35
S S Cl Cl H H Cl C^H^C^NO 322,05 322,0
36
S S Cl F H H F C14H18CF2NO 290,10 290,0
37
R R Cl OMe H H F C15H21CFNO2 302,12 302,2
38
S S Cl F H F Cl C14H17CF2NO 324,07 324,0
39
S S Me Cl H H H C15H22ClNO 268,14 268,2
40
S R Me Cl H H H C15H22ClNO 268,14 268,2
41
R R Me Cl H H H C15H22ClNO 268,14 268,2
42
R S Me Cl H H H C15H22ClNO 268,14 268,2
43
S R Me Me H H H C16H25NO 248,19 248,2
44
S R Me H Cl H H C15H22ClNO 268,14 268,2
45
S S Me H Cl H H C15H22ClNO 268,14 268,2
CM
CM CM O CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM O O O 0 O O 0 CM 0 CM CM CM CM O
CM
CM
CM
00
CM CM CM CM LO 00 00 CM CM CM CM CM CM 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00
00
(O
a) a> CM CM CM CM (O CO CO I''- I''- I''- I''- I''- I''- a) a) a) a) a) a) a) a) (O (O a) CO LO LO LO a)
CM
CM
CM
C») C») C») C»)
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
co co LO LO LO 00 00 00 00 00 00 00 00 LO LO CM CM CM LO
T—
T—
T—
t— t— t— T— T— 0 0 0 0 0 0 0 0
00
CM CM CM CM LO 00 00 CM CM CM CM CM CM 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00
00
(O
a> a> CM CM CM CM (O co co l^- I''- I''- I''- I''- I''- a> a> a> a> a> a> a> a> <0 <0 a> co LO LO LO a)
CM
CM
CM
C») C») C») C»)
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
Ci5h22cino |
CN O X 0 CN CN X IX) d CN O X 0 CN CN X IX) d c15h19cif3no i c15h19cif3no i 0 X co LL O O) X IX) d 0 X co LL O O) X IX) d co 0 CN z 0 CN X "T d 0 X LL 0 CN X "T d 0 X LL 0 CN X "T d 0 X LL O O) X "T d 0 X LL O O) X "T d Ci4Hi9CIFNO | Ci4Hi9CIFNO | Ci4Hi9CIFNO | 0 X LL O O) X "T d 0 X CN O O) X "T d 0 X CN O O) X "T d 0 X CN O O) X "T d 0 X CN O O) X "T d 0 X CN O O) X "T d 0 X CN O O) X "T d 0 X CN O O) X "T d 0 X CN O O) X "T d 0 X 0 CN CN X IX) d 0 X 0 CN CN X IX) d 0 X co LL 0 CN X IX) d 0 X LL 0 CN X "T d 0 X 0 O CN X "T d 0 X 0 O CN X d 0 X 0 O CN X "T d 0 X co LL 0 CN X IX) d
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
0 O 0 X X X X 0 0 0 0
X
X
X
X
X
X
X
X
0
0
0
X 0 0 0 X X X 0 0 O X X X 0 0 0 0 X X X X 0 0 X LL 0 0 0 co LL O
X
X
X
0 X X X X LL LL LL LL LL LL LL LL 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 co LL O
X
X
X
X
X
0
0
0
CO co co co CN
2 O
2 O
LL O LL O LL O LL O 0 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
o;
co o; co co co o; co co co co o; o; co o; o; co o; o; co co co o; co co o; co co co o; o; co
co co co co co co co
o; o; o; o; o; o; o;
o;
co o; co o; co co co co o; co co o; co co o; co co o; o; co o; co o; co co ce ce ce o; co ce
CD
00 <D O CM CO LO (O h- 00 CD O CM CO LO (O 00 CD O CM CO LO CO
LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO CO CO CO CO CO CO co co CO CO I''- I''- I''- l^- l^- l^-
co 0 .fe ~
<0 (o (O <o
;g ;g o o
"o
o o o.,9='a. o. a.^
ro ro ro ñ
o O ^ (13
<0 - ~
"o
~ 0 C
O o
Q_ .Y
0 7=
E &
CN1 fe
Q_
O
"o
g|
c c
Sí CM
Q_ Q- O O _Q_ _Q-
"qd "0
E E
CM CM
X S o o c c 0 0 M±- 4—
o o o o
CM CM
Ó O
O O
O O
có co
Q-.0- Q_ C2_ _Q- ~ -fe 0 - ■= ■— := -.= := = = m Q. r- O- _Q- Q-
CM CM c\j CM CM
co ll co o:
‘-T'CM 9" 9"
CO "T" CO CO
ro q_
.E o
~ °r
P += fc 0 'a. E
o X
_Q- O
0 &
E o
CM O
^ fe
o 9
c co £ CM~ O 'T' o T O co"
CM “
'T' CO
~ 0 9- c
o o
Q_ .b: 0 7=
E °-
CM
Q_ Q_ O O
■O ^
O O
o_ q..^ .b¿ .±i _o_
o
o.1
0 0
E E
Q_ Q_ Q- I
O. Q_ Q- -
o o o -
Q_ Q_ _Q-
"o
0 ~
C ^
0 ~ a (U
coge
Q-ÍP
^ p E
CM
J-v Q.
x 2
Q_
0 '
T3
"o
CM CM CM
CO
CO
X X o o c c 0 0 4— 4—
O o o o
Q_ Q_ _Q_ (Z <-> Q-b Q. ~ •— •— E C o ~
*0 0
E E
CM CM CM
0 CM
X O
CO ¿ T o
co O
“CM
CO 'T"
CO CO ¿ ¿ o o
o o
CM CM
X x o o c c 0 0 4=- 4—
o o o o o o
b b
4-
CM CM~
.0
X o c += 0 0
O E
o: co co o: có có có có
CM CM
(? (ñ
có có
0
^ E
0 I
E9
n *
O o
3 c 4- 0 ’C 4—
-Y o
"T o
° fe o b O lo CM CM
co QC có có
a. g Q.
~ Ü'R
o o fe Q.
§-(= ^ CVI
^co ^co CO
cm a ■¿? 2 X o ° “
& 9
O CO o CM O 'T'
b T có co
CM" “
'T' co
co CO CO p^CO
0 N 0 O) O T- CM t— t— t— t— CM CM CM
CO Y LO 0 N 0 CM CM CM CM CM CM
O
CM
LO
CM
O
CO
29. ('S>3-[('R>1-(2,6-D¡clorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
30. ('S>3-[('s)-1-(2,4-D¡cloro-6-fluorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
31. ('S>3-[('R>1-(2,4-D¡cloro-6-fluorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
32. (RJ-3-[('S)-1-(2,4-D¡cloro-6-fluorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
33. ('S)-3-[(S)-1-(2,4-D¡cloro-6-met¡lfenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
34. ('S)-3-[('S)-1-(2,3-D¡cloro-6-fluorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
35. ('SJ-3-[('S)-2-Met¡l-1-(2,3,6-tr¡clorofenox¡)-prop¡l]-p¡rrol¡d¡na
36. ('S)-3-[('SJ-1-(2-Cloro-3,6-d¡fluorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
37. ('RJ-3-[('R)-1-(2-Cloro-6-fluoro-3-metox¡fenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
38. ('S)-3-[(S,)-1-(2,6-D¡cloro-3,5-d¡fluorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
39. ('S)-3-[('SJ-1-(3-Cloro-2-met¡lfenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
40. ('S)-3-[('RJ-1-(3-Cloro-2-met¡lfenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
41. (R)-3-[('RJ-1-(3-Cloro-2-met¡lfenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
42. (RJ-3-[('S)-1-(3-Cloro-2-met¡lfenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
43. ('S)-3-[('RJ-1-(2,3-D¡met¡lfenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
44. ('S)-3-[('RJ-1-(4-Cloro-2-met¡lfenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
45. ('S)-3-[('S)-1-(4-Cloro-2-met¡lfenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
46. (RJ-3-[('R)-1-(4-Cloro-2-met¡lfenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
47. ('S)-3-[(Sj-1-(4-Cloro-2-metox¡fenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
48. ('R)-3-[('RJ-1-(4-Cloro-2-metox¡fenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
49. ('S)-3-[(S,)-1-(3-Cloro-2-tr¡fluoromet¡lfenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
50. 3-[1-(4-Cloro-2-tr¡fluoromet¡lfenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
51. ('S)-3-[('SJ-1-(4-Cloro-2-tr¡fluoromet¡lfenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
52. ('S)-3-[('RJ-1-(4-Cloro-2-tr¡fluoromet¡lfenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
53. ('S)-3-[('S)-2-Met¡l-1-(2-n¡trofenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
54. ('S)-3-[('SJ-1-(3-Fluorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
55. 3-[1-(3-Fluorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
56. ('S)-3-[('SJ-1-(4-Cloro-3-fluorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
57. ('S)-3-[('RJ-1-(4-Cloro-3-fluorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
58. (R)-3-[('RJ-1-(4-Cloro-3-fluorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
59. ('S)-3-[('SJ-1-(3-Cloro-5-fluorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
60. ('S)-3-[('RJ-1-(3-Cloro-5-fluorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
61. (R)-3-[('RJ-1-(3-Cloro-5-fluorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
62. ('S)-3-[(S,)-1-(3,4-D¡clorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
63. ('SJ-3-[('RJ-1-(3,4-D¡clorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
64. (RJ-3-[('RJ-1-(3,4-D¡clorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
65. (R)-3-[('S)-1-(3,4-D¡clorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
66. ('S)-3-[(S)-1-(3,5-D¡clorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
67. 3-[1-(3,5-D¡clorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
68. ('SJ-3-[('RJ-1-(3,5-D¡clorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
69. (RJ-3-[('SJ-1-(3,5-D¡clorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
70. ('S)-3-[(S)-1-(4-Cloro-3-met¡lfenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
71. ('S)-3-[('RJ-1-(4-Cloro-3-met¡lfenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
72. 3-[2- Met¡l-l-(3-tr¡fluoromet¡lfenox¡)-prop¡l]p¡rrol¡d¡na
73. 3-[1-(3-Fluorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
74. 3-[1-(4-Clorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
75. (R)-3-[('RJ-1-(4-Clorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
76. ('SJ-3-[('RJ-1-(4-Clorofenox¡)-2-met¡lprop¡l]p¡rrol¡d¡na
77. 3-[2-Met¡l-1-(4-tr¡fluoromet¡lfenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡na
Preparac¡ón 4
t-But¡l éster de ác¡do (S)-3-((R)-1-h¡drox¡pent¡l)p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co
imagen39
Se agrupó t-but¡l éster de ác¡do (S)-3-form¡lp¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co (3,8 g, 18,8 mmoles) y THF (40 ml, 500 mmoles) bajo n¡trógeno y la soluc¡ón resultante se enfr¡ó a -78°C; a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó gota a gota durante 20 m¡nutos cloruro de n-but¡lmagnes¡o 2,0 M en éter (14,1 ml, 28,2 mmoles). A cont¡nuac¡ón, se desact¡vó la mezcla a temperatura amb¡ente lentamente durante la noche. Segu¡damente, se añad¡ó gota a gota soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl (100 ml) para desact¡var la reacc¡ón. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x50 ml) y las capas
5
10
15
20
25
30
orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 (1x100 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (1x100 ml) y después se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío, rindiendo un aceite amarillo pálido (5,2 g). Se purificó el aceite mediante HPLC preparativa. El residuo se disolvió en AcOH al 50%/H2O y los diastereómeros se separaron utilizando un gradiente de 10% a 70% de MeCNZ-hO y TFA al 0,05%) durante 80 minutos en una columna de 2'' a 40 ml/min. Se liofilizaron las fracciones recolectadas, rindiendo los aceites siguientes: t-butil éster de ácido (S)-3-((S)-1-hdiroxipentil)pirrolidín-1-carboxílico (100 mg, primer pico de elución) y t-butil éster de ácido (S)-3-((R)-1-hidroxipentil)pirrolidín-1-carboxílico (789 mg, segundo pico de elución).
EJEMPLO 7
(S)-3-[(R)-1-(2,4,5-Triclorofenoxi)pirrolidina
imagen40
Se disolvió t-butil éster de ácido (S)-3-((R)-1-hidroxipentil)pirrolidín-1-carboxílico (40,0 mg, 155 jmoles) en DMF (100 ml, 12,9 mmoles). Bajo agitación, se añadió lentamente hidruro sódico al 60% en aceite (hidruro sódico:aceite mineral 0,4:0,6, 18,6 mg, 311 jmoles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió 1,2,4,5-tetrafluorobenceno (52,1 |jl, 466 jmoles). A continuación, la mezcla se calentó a 90°C durante 3 horas. La reacción se desactivó con MeOH (1 ml) y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se añadió HCl 1,25 M en EtOH (2,0 ml, 2,5 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. El producto se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa, rindiendo el compuesto del título en forma de una sal mono-TFA (19,2 mg, pureza de 97%). EM m/z: [M+H]+ calc. para C15H20F3NO, 288,15; observado: 288,2.
EJEMPLO 8
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, se prepararon los compuestos 8-1 a 8-13, de fórmula lid, en forma de sales mono-TFA:
R3
imagen41
(lid)
n°
* ** R2 R3 R4 R5 R6 Fórmula EM m/z: [M+H]+
calc.
observado
1
S R Cl H H H H C15H22ClNO 268,14 268,2
2
S R -CF3 H H H H C16H22F3NO 302,17 302,2
3
S R H H F H H C15H22FNO 252,17 252,2
4
S R H H Cl H H C15H22ClNO 268,14 268,4
5
S R H H -CF3 H H C16H22F3NO 302,17 302,2
6
S R Cl Cl H H H C15H21Cl2NO 302,10 302,0
7
S R Me Cl H H H C16H24ClNO 282,15 282,2
8
S R Cl H Cl H H C15H21Cl2NO 302,10 302,0
9
S R Cl H Me H H C16H24ClNO 282,15 282,4
10
S R Me H Cl H H C16H24ClNO 282,15 282,2
11
S R -CF3 H Cl H H C16H21CF3NO 336,13 336,0
12
S R Cl H H H Cl C15H21Cl2NO 302,10 302,0
13
S R H Cl H Cl H C15H21Cl2NO 302,10 302,0
1. (,S)-3-[('R)-1-(2-Clorofenoxi)pentil] 2. (S)-3-[('R)-1-(2-T rifluorometilfenox 3. ('S)-3-[('R)-1-(4-Fluorofenoxi)penti
pirrolidina íi)pentil]pirrolidina ]pirrolidina
5
10
15
20
25
30
35
4. ('SJ-3-[('R/)-1-(2-Clorofenox¡)pent¡l]p¡rrol¡d¡na
5. ('SJ-3-[('R/)-1-(4-Tr¡fluoromet¡lfenox¡)pent¡l]p¡rrol¡d¡na
6. ('SJ-3-[('R/)-1-(2,3-D¡dorofenox¡)pent¡l]p¡rrol¡d¡na
7. (s)-3-[(R)-1-(3-Cloro-2-metilfenoxi)pentil]pirrolidina
8. ('sj-3-[('Rj-1-(2,4-D¡dorofenox¡)pent¡l]p¡rrol¡d¡na
9. (s)-3-[(R)-1-(2-Cloro-4-metilfenoxi)pentil]pirrolidina
10. (S)-3-[(R)-1-(4-Cloro-2-metilfenoxi)pentil]pirrolidina
11. (s)-3-[(R)-1-(4-Cloro-2-trifluorometilfenoxi)pentil]pirrolidina
12. ('sj-3-[('R)-1-(2,6-D¡dorofenox¡)pent¡l]p¡rrol¡d¡na
13. rSj-3-[('^j-1-(3,5-D¡clorofenox¡)pent¡l1p¡rrol¡d¡na_________
Preparación 5
t-But¡l éster de ác¡do (S)-3-((S)-1-h¡drox¡-3-met¡lbut¡l)p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co
imagen42
Se agrupó t-but¡l éster de ác¡do (S)-3-form¡lp¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co (6,0 g, 30,1 mmoles) y THF (60 ml, 700 mmoles) bajo n¡trógeno y la soluc¡ón resultante se enfr¡ó a -78°C; a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó gota a gota durante 10 m¡nutos cloruro de ¡sobut¡lmagnes¡o 2,0 M en éter (18,1 ml, 36,1 mmoles). A cont¡nuac¡ón, se desact¡vó la mezcla a temperatura amb¡ente lentamente durante la noche. Segu¡damente, se añad¡ó gota a gota soluc¡ón acuosa saturada de Nh4CI (100 ml) para desact¡var la reacc¡ón. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x100 ml) y las capas orgán¡cas agrupadas se lavaron con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (1x100 ml) y soluc¡ón acuosa saturada de NaCl (1x100 ml) y después se secaron sobre MgSO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de columna (80 g de SO2, éter etíl¡co), r¡nd¡endo t-but¡l éster de ác¡do (S)-3-((S)-1-h¡drox¡-3-met¡lbut¡l)p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co (1,6 g) y t-but¡l éster de ác¡do (S)-3-((R)-1-h¡drox¡-3- met¡lbut¡l)p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co (2,2 g) en forma de ace¡tes.
Se rep¡t¡ó el presente exper¡mento bajo cond¡c¡ones s¡m¡lares y el producto presentaba la RMN s¡gu¡ente:
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 3,59 (ddd, J= 9,8, 7,0, 2,8 Hz, 1H), 3,46 (d, J= 21,5 Hz, 2H), 3,24 (td, J= 10,2, 7,2 Hz, 1H), 2,97 (dd, J= 22,4, 12,3 Hz, 2H), 2,25 - 2,09 (m, 1H), 2,08 - 1,97 (m, 1H), 1,90 - 1,65 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,43 - 1,36 (m, 1H), 1,17 (ddd, J= 13,8, 9,8, 2,8 Hz, 1H), 0,92 (dd, J= 13,7, 6,6 Hz, 6H).
EJEMPLO 9
imagen43
Se d¡solv¡ó en DMF, t-but¡l éster de ác¡do (S)-3-((S)-1-h¡drox¡-3-met¡lbut¡l)p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co (50 mg, 0,2 mmoles) en DMF (940 pl, 12 mmoles). A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó lentamente h¡druro sód¡co (5,6 mg, 233 pmoles) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos. Se añad¡ó 1,2-d¡cloro-3-fluorobenceno (64,1 mg, 388 pmoles). La mezcla se ag¡tó a 70°C durante 3 horas y después se concentró bajo vacío. Se añad¡ó HCl 1,2 M en EtOH (1,1 ml, 1,3 mmoles) y la mezcla se ag¡tó durante la noche. El producto se concentró y se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va, r¡nd¡endo el compuesto del título en forma de una sal mono-TFA (37,4 mg, pureza de 100%). EM m/z: [m+H]+ calc. para C15H21CI2nO, 302,10; observado: 302,2.
EJEMPLO 10
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, se prepararon los compuestos 10-1 a 10-86, de fórmula IIe, en forma de sales mono-TFA:
imagen44
n°
* ** R2 R3 R4 R5 R6 Fórmula EM m/z : [M+H1+
calc. observado
1
S S F H H H H C15H22FNO 252,17 252,2
2
RR/SS F H H H H C15H22FNO 252,17 252,2
3
RR/SS Cl H H H H C15H22ClNO 268,14 268,2
4
S S OMe H H H H C16H25NO2 264,19 264,2
5
S S H F H H H C15H22FNO 252,17 252,2
6
RR/SS H F H H H C15H22FNO 252,17 252,2
7
RR/SS H CO LL O H H H C16H22F3NO 302,17 302,2
8
S S H H F H H C15H22FNO 252,17 252,2
9
RR/SS H H F H H C15H22FNO 252,17 252,2
10
RR/SS H H Cl H H C15H22ClNO 268,14 268,2
11
S R H H Cl H H C15H22ClNO 268,14 268,2
12
R S H H Cl H H C15H22ClNO 268,14 268,2
13
S S H H Cl H H C15H22ClNO 268,14 268,2
14
R R H H Cl H H C15H22ClNO 268,14 268,2
15
RR/SS H H -CF3 H H C16H22F3NO 302,17 302,2
16
S S H H -CF3 H H C16H22F3NO 302,17 302,2
17
S R H H co LL O H H C16H22F3NO 302,17 302,2
18
S R F Cl H H H C15H21CFNO 286,13 286,2
19
S S F Cl H H H C15H21CFNO 286,13 286,2
20
RR/SS F -CF3 H H H C16H21F4NO 320,16 320,2
21
S S F -CF3 H H H C16H21F4NO 320,16 320,3
22
RR/SS Cl Cl H H H C15H21Cl2NO 302,10 302,0
23
S R Cl Cl H H H C15H21Cl2NO 302,10 302,2
24
R S Cl Cl H H H C15H21Cl2NO 302,10 302,2
25
S S Cl F H H H C15H21CFNO 286,13 286,0
26
RR/SS Cl F H H H C15H21CFNO 286,13 286,0
27
S R Cl F H H H C15H21CFNO 286,13 286,2
28
R S Cl F H H H C15H21CFNO 286,13 286,2
29
RR/SS Cl -CF3 H H H C16H21CF3NO 336,13 336,0
30
S S Cl -CF3 H H H C16H21CF3NO 336,13 336,3
31
S R Me Cl H H H C16H24ClNO 282,15 282,2
32
R S Me Cl H H H C16H24ClNO 282,15 282,2
33
S S Me Cl H H H C16H24ClNO 282,15 282,2
34
S R -CF3 Cl H H H C16H21CF3NO 336,13 336,2
35
RR/SS -CF3 Cl H H H C16H21CF3NO 336,13 336,0
36
S S co LL O Cl H H H C16H21CF3NO 336,13 336,0
37
R S co LL O Cl H H H C16H21CF3NO 336,13 336,2
38
S S -C(O)-Me F H H H C17H24FNO2 294,18 294,2
39
RR/SS F H Cl H H C15H21CFNO 286,13 286,0
40
S R F H Cl H H C15H21CFNO 286,13 286,2
41
S S F H Cl H H C15H21CFNO 286,13 286,1
42
S S Cl H Cl H H C15H21Cl2NO 302,10 302,0
43
R S Cl H Cl H H C15H21Cl2NO 302,10 302,2
44
S R Cl H Cl H H C15H21Cl2NO 302,10 302,2
45
S R Me H Cl H H C16H24ClNO 282,15 282,2
CM
CM
o CM CM CO O O o CM CM CM o o CM CM o CM o CM o CM CM CM CM CM O CM CM CM O O CM CM co o CM o co
CM
CM
CM
(O CO CM CM (O CM CM CM CM CO o O o O o (O (O (O CM CM CM CM CM CM CM CM (O (O (O 00 00
CM
on
on
co <>■> a) C ) a) C ) C ) C ) C ) a) (M C ) C ) (M C ) C ) (M (M C ) C ) C ) (M a) a> a> C ) C ) on on C ) C ) C ) C ) a) a) a) co co (M
CM
CM
co CM CM C») CM C») a) C») C») CM C») a) C») C») a) C») a) C») a) C») C») C») CM CM CM C») C») CM CM C») C») C») C») CM CM CM a) a) C»)
LO
LO
co LO CO O CO O o O O IO <D CM CM CD CM CM <D <D CM CM CM <D co co co O O LO IO O O O O co co co 00 00
T—
t— t— t— O O o O O o o
CM
CM
(O CO CM CM (O CM CM CM CM CO o O o O o (O (O (O CM CM CM CM CM CM CM CM (O (O (O 00 00
CM
on
on
co <>■> a) C ) a> C ) C ) C ) C ) a) (M C ) C ) (M C ) C ) (M (M C ) C ) C ) (M a> a> a> C ) C ) on on C ) C ) C ) C ) a> a> a> co co (M
CM
CM
co CM CM C») CM C») C») C») C») CM C») a) a) C») a) a) C») C») a) a) a) C») CM CM CM C») C») CM CM C») C») C») C») CM CM CM a) a) C»)
o x
o X o X co II CN O X CN o X o X CN o X X o X CN o X CN o X CN o X CN o X CO o X X O X CN II O X CN II o X X O X CN II O X CN II o X LL o X LL O X CN II O X CN II O X CN II o X LL o X LL o X LL o X LL o X CN o X CN o X o X o X CN o X CN o X CN o X CN o X LL o X LL o X LL o X CN LL o X CN LL o X CO II
o
o
o
o
LL O O O O O O LL o O O O O O O O O O O O O o O O O O o o O O O O O O o ñ ñ
o
X CD o
X CD o
CN X co O CN X co o X CD d CN X IX) d CN X IX) d CN X IX) d CN X LO d CN X LO d CN X LO d X ID d o CN X LO d O CN X LO d O CN X LO d o CN X LO d O CN X LO d O CN X IX) d O CN X IX) d O CN X IX) d O CN X IX) d O CN X IX) d O CN X IX) d O CN X IX) d CN X IX) d CN X IX) d CN X IX) d CN X IX) d CN X IX) d X CD d X CD d CN X IX) d CN X IX) d CN X IX) d CN X IX) d CN X IX) d CN X IX) d CN X IX) d CD X IX) d CD X IX) d O) X IX) d
X
X
X
X
X
X
LL d d d d X d LL LL X LL LL LL LL LL LL X LL X X X X X X X X X X X X X X d d LL
X
X
X
X
LL d X X X X X LL X X X X X X X X X X X d X X X X X X X d d d d LL LL LL LL LL LL
o
o
o
o
X X X X X X X LL X X X d X X X X o o o X o o o o o o o X X X X X X X X X X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
d d d d LL LL d d X X LL X LL LL LL d d 0 0 d d d d d d d LL LL LL
0
Me | co 0 0
LL O
2 o 2 O o o o o o o LL LL LL LL LL d d d d LL LL LL d X X X X X X X X X X X X X X d d d
co
co
co
co
co
co
co
co
co
a: co co co co co co co co co co co co co co co a: co a: co co a: co co a: co co co a:
co
co
co
co co co co co co co co co co co
o: a: a: a: a: a: a: a: a: a: a:
o;
co u; co co co co u; co co a: co u; u; co co u; co u; co u; co co co u; co co co co co co co u; co a: co u; co u; co co
CO
O- CO <D O CM CO IO (O h- CO CD o CM CO IO (O h- 00 CD O CM CO IO (O h- 00 <D O CM CO LT) (O
LO LO IO IO LO IO LO IO IO IO CO CO CO CO CO CO co co co CO 1^ 1^ 1^ 1^ 1^ 1^ 1^ 1^ 00 00 00 00 00 00 00
0
C
"o
0
0 E e '~o
0 0- C C O.
■D T3
T3
"o
~ 0
rE; E
^ Í2
1 2 ^ •—■ 0 Q_
E =
0 0 0
C c 0 C
ÍE T3 C
2 2 "o
~ •— 0 "o — 00
0
o. o. c Q- C C
c
III Q_ 3 —
"o
;Q B £ ^ • — 0 0 Q_ _Q ¿22 *m Q- Q-
^ E o o o _Q o o t E t —
0 0
0 co E s- Q. Q. Q. *0
c c
C Q_ Q.""" F
i—i1—1 +-* -i—> +-» , í += « 3 5 co
O O
O y o 3 3 ^ -Q ^ 1
Q_ Q_
Q_ a;s. ^ 0 0 0 *; X X t= (= t= o O O V E E c
E
^ co
= X E = =
co
có
co
1 ^ co 2 £=
¿II
x iü ^
X ^ 0
O g 0 c c c
° E E
a có o
¿í có co
2^fe
o Xó
OX3
O X 'x
_3 O
=3 O O
LL- 0 -Y
ó Sí
.a .a .Q -g
Id Id "0 Id ^ EEEEo
CO CO co CO 0
.0 a
CO CO CO Jü ~
X X X x O O O o
O co o X
íísí °
O O O o o
O O O o ¿
O O O O £ ■^r -^r -4 ^ -4
o o 'T'T'r'r o o 7 77T
¡I 9 Í.E2.<¿91
Jv'r'có có có có
0 0
E2.9-. E2.9-, co c\i co -^r irí
C\l
r ó I .2
O ^ có có ó-
í?í?
có có
co co
X X o o £= £= 0 0 4=- M—
O ^
0 £ 3 E V ° CM o
ó _2
1_ 4—
— '£
^ có
$2, ó
T^- O
1 _3
to LL “OJ CO 'T'
-és1
<J> o t- CM
0 “
o ^
§ %
¿ E
CM
£ O
O o V Ü d có “OÍ
CO 'T'
t- CM
CM CM
CM
LO
O
LO
O
CM
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
23. ('S)-3-[('R)-1-(2,3-D¡dorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
24. (RJ-3-[('SJ-1-(2,3-D¡dorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
25. ('S)-3-[(S)-1-(2-Cloro-3-fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
26. 3-[1-(3-Fluorofenoxi)-3-metilbutil]pirrolidina
27. ('S)-3-[('RJ-1-(2-Cloro-3-fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡dma
28. (RJ-3-[('SJ-1-(2-Cloro-3-fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡dma
29. 3-[1-(2-Cloro-3-tr¡fluoromet¡lfenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
30. ('S)-3-[('S)-1-(2-Cloro-3-trifluoromet¡lfenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
31. ('S)-3-[('R)-1-(3-Cloro-2-met¡lfenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
32. (RJ-3-[('SJ-1-(3-Cloro-2-met¡lfenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
33. ('S)-3-[(S)-1-(3-Cloro-2-met¡lfenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡dma
34. ('S)-3-[('RJ-1-(3-Cloro-2-trifluoromet¡lfenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
35. 3-[1-(3-Cloro-2-tr¡fluoromet¡lfenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
36. ('S)-3-[('S)-1-(3-Cloro-2-trifluoromet¡lfenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
37. (R)-3-[(S)-1-(3-Cloro-2-trifluoromet¡lfenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
38. 1-[2-Fluoro-6-((S)-3-met¡l-1-('S)-p¡rrol¡dín-3-¡l-butox¡)fen¡l]etanona
39. 3-[l-(4-Cloro-2-fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
40. ('S)-3-[('RJ-1-(4-Cloro-2-fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡dma
41. ('S)-3-[('S)-1-(4-Cloro-2-fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
42. ('S)-3-[('SJ-1-(2,4-D¡dorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡dma
43. (R)-3-[('SJ-1-(2,4-D¡dorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
44. ('S)-3-[(’RJ-1-(2,4-D¡dorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
45. ('S)-3-[('R)-1-(4-Cloro-2-met¡lfenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
46. (RJ-3-[('SJ-1-(4-Cloro-2-met¡lfenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
47. ^S)-3-[^S)-1-(4-Cloro-2-met¡lfenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
48. 3-[1-(4-Cloro-2-trifluoromet¡lfenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
49. ('S)-3-[('S)-1-(4-Cloro-2-metox¡fenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
50. ('S)-3-[('S)-1-(5-Fluoro-2-metox¡fenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
51. ('S)-3-[('S)-1-(2,5-D¡clorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
52. ('S)-3-[('S)-1-(2-Cloro-6-fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
53. 3-1-(2,6-D¡clorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
54. ('S)-3-[(,SJ-1-(2,6-D¡dorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
55. ('S)-3-[('R)-1-(2,6-D¡dorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
56. (RJ-3-[('SJ-1-(2,6-D¡dorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
57. ('S)-3-[^S)-3-Met¡l-1-(2,4,5-tr¡fluorofenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡na
58. 3-[1-(3,6-D¡cloro-2-fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
59. 3-[l-(3-Cloro-2,6-d¡fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
60. ('S)-3-[('S)-1-(3-Cloro-2,6-d¡fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
61. ('S)-3-[^S)-1-(3,4-D¡cloro-2-fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
62. 3-[1-(2-Cloro-3,6-d¡fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
63. ('S)-3-[^S)-1-(2-Cloro-3,6-d¡fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
64. 3-[1-(2,3-D¡cloro-6-fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
65. (^S)-3-[('S)-1-(2,3-D¡doro-6-fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
66. 3-[1-(4-Cloro-2,6-d¡fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
67. (^S)-3-[('S)-1-(4-Cloro-2,6-d¡fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
68. ('S)-3-[('S)-1-(4-Cloro-2,3-d¡fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
69. ('S)-3-[('S)-1-(3,6-D¡cloro-2-fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
70. 3-[1-(4-Cloro-3-fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
71. ('S)-3-[('RJ-1-(4-Cloro-3-fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡dma
72. ^S)-3-[^S)-1-(4-Cloro-3-fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
73. ('S)-3-[('R)-1-(3,4-D¡dorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
74. ('S)-3-[('S)-1-(3,4-D¡clorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
75. ('S)-3-[('S)-1-(4-Cloro-3-met¡lfenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
76. ('S)-3-[('R)-1-(4-Cloro-3-met¡lfenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
77. ('S)-3-[('S)-1-(3,5-D¡dorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
78. 3-[1-(3,5-D¡clorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
79. ('SJ-3-[(,R)-1-(3,5-D¡dorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
80. (RJ-3-[('SJ-1-(3,5-D¡dorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
81. ('S)-3-[^S)-1-(3-Cloro-5-fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
82. 3-[1-(3-Cloro-5-fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
83. ('S)-3-[('RJ-1-(3-Cloro-5-fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡dma
84. 3-[1-(2,6-D¡doro-3,5-d¡fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
85. ('S)-3-[('S)-1-(2,6-D¡doro-3,5-d¡fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
86. ('S)-3-[^S)-1-(2-Cloro-3,5,6-tr¡fluorofenox¡)-3-met¡lbut¡l]p¡rrol¡d¡na
5
10
15
20
25
30
35
40
Preparación 6
t-Butil éster de ácido ÍS)-3-ÍÍR)-2-et¡l-1-h¡drox¡but¡l)p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co
imagen45
Se agrupó t-but¡l éster de ác¡do (S)-3-foriTi¡lp¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co (0,8 g, 3,8 mmoles) y THF (8 ml, 90 mmoles) bajo n¡trógeno y la soluc¡ón resultante se enfr¡ó a -78°C; a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó gota a gota durante 1 hora cloruro de pent¡lmagnes¡o 2 M en éter (4,7 ml, 9,4 mmoles). A cont¡nuac¡ón, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura amb¡ente lentamente durante la noche. Segu¡damente, se añad¡ó gota a gota soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl (50 ml) para desact¡var la reacc¡ón. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x25 ml) y las capas orgán¡cas agrupadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (25 ml) y soluc¡ón acuosa saturada de NaCl (25 ml), después se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (EtOAc al 5-25% en hexanos), r¡nd¡endo los ace¡tes transparentes s¡gu¡entes:
t-but¡l éster de ác¡do (S)-3-((R)-2-et¡l-1-h¡drox¡but¡l)p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co (48 mg, segundo p¡co de eluc¡ón). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 3,59 - 3,55 (m, 1H), 3,49 - 3,44 (m, 2H), 3,26 - 3,23 (m, 1H), 3,14 - 3,08 (m, 1H), 2,46 - 2,38 (m, 1H), 1,89 - 1,82 (m, 1H), 1,62 - 1,53 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,44 - 1,39 (m, 2H), 1,26 - 1,15 (m, 2H), 0,95 - 0,90 (m, 6H).
t-but¡l éster de ác¡do (S)-3-((S)-2-et¡l-1-h¡drox¡but¡l)p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co (28 mg, pr¡mer p¡co de eluc¡ón). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 3,51 - 3,43 (m, 2H), 3,39 - 3,34 (m, 1H), 3,27 - 3,20 (m, 1H), 2,97 - 2,89 (m, 1H), 2,42 - 2,34 (m, 1H), 2,09 - 2,03 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,61 - 1,54 (m, 1H), 1,46 (s, 9H) 1,45 - 1,40 (2H, m), 1,29 - 1,23 (m, 1H), 1,10 - 1,04 (m, 1H), 0,95 - 0,90 (m, 6H).
EJEMPLO 11
ÍS)-3-ríffl-1-í2.3-D¡clorofenox¡)-2-et¡lbut¡llp¡rrol¡d¡na
imagen46
Se d¡solv¡ó t-but¡l éster de ác¡do (S)-3-((R)-2-etil-1-hidroxibutil)pirrolidín-1-carboxílico (28 mg, 0,1 mmoles) en DMF (380 pl, 4,9 mmoles). Se añad¡ó lentamente h¡druro sód¡co al 60% en ace¡te (h¡druro sód¡co:ace¡te m¡neral 0,4:0,6, 18,6 mg, 310 pmoles) y la mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos. Se añad¡ó 1,2- d¡cloro-3-fluorobenceno (23,8 pl, 206 pmoles) y la mezcla se ag¡tó a 70°C durante 3 horas. La mezcla se concentró, se trató con HCl 1,25 M en EtOH (578 pl, 722 pmoles) y después se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. El producto se concentró bajo vacío, se red¡solv¡ó en AcOH:H2O 1:1, se f¡ltró y se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va, r¡nd¡endo el compuesto del título en forma de una sal mono-TFA (5,3 mg, pureza de 97%). EM m/z: [M+H]+ calc. para C16H23Cl2NO, 316,12; observado: 316,3.
EJEMPLO 12
S¡gu¡endo los proced¡m¡entos descr¡tos en los ejemplos, anter¡ormente, y sust¡tuyendo las mater¡as pr¡mas y react¡vos aprop¡ados, se prepararon los compuestos de fórmula IIf en forma de sales mono-TFA:
5
10
15
20
25
30
imagen47
Se disolvió t-butil éster de ácido (S)-3-((S)-1-hidroxipropil)pirrolidín-1-carboxílico (500 mg, 2,2 mimóles) en DMF (8,0 ml, 100 mimóles). Se añadió NaH:aceite mineral 60:40 (262 mg, 6,5 mmoles) cuidadosamente en tres porciones separadas y después se agitaron durante 15 minutos. A continuación, la mezcla se trató con 2-fluoronaftaleno (562 |jl, 4,4 mmoles) y se agitó a 70°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadieron 200 mg adicionales de NaH al 60%:aceite mineral y la mezcla se agitó a 70°C durante 14 horas. La reacción se desactivó con MeOH hasta cesar el burbujeo. La mezcla se concentró y el intermediario-BOC se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30% en hexanos). A continuación, el material purificado se trató con HCl 1,25 M en EtOH (12,2 ml, 15,3 mmoles) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se sometió a alto vacío, rindiendo el compuesto del título en forma de un compuesto aceitoso (sal mono- HCl, 242 mg). EM m/z: [M+H]+ calc. para C17H21NO, 256,16; observado: 256,2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 6 8,94 (s, 2H), 8,22 - 8,14 (m, 1H), 7,90 - 7,83 (m, 1H), 7,56 - 7,36 (m, 4H), 7,06 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 1H), 3,20 - 31,5 (m, 2H), 2,99 - 2,84 (m, 1H), 2,76 - 2,71 (m, 1H), 2,12 - 2,08 (m, 1H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
EJEMPLO 14
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, se prepararon compuestos 14-1 a 14-9, de fórmula Vía, en forma de sales mono-TFA:
imagen48
n°
* ** R1 Fórmula EM m/z: [M+H]+
calc.
observado
1
S R etilo C17H21NO 256,16 256,2
Preparación 7
t-Butil éster de ácido (S)-3-((R)-c¡cloprop¡lh¡drox¡metil)p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co y t-butil éster de ácido (S)-3-((S)- c¡cloprop¡lh¡droximet¡l)p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen49
Se agrupó t-butil éster de ácido (S)-3-formilpirrolidín-1-carboxílico (1,0 g, 5 mimóles) y THF (10 ml, 100 mimóles) bajo nitrógeno y la solución resultante se enfrió a -78°C; a continuación, se añadió gota a gota durante 10 minutos cloruro de ciclopropilmagnesio 0,5 M en THF (15 ml, 7,5 mmoles). A continuación, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente lentamente durante la noche. Seguidamente, se añadió gota a gota solución acuosa saturada de NH4Cl (30 ml) para desactivar la reacción. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x30 ml) y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 (1x30 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (1x30 ml) y después se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (MeCN al 15-55%:H2O + TFA al 0,05% durante 80 minutos) en una columna de 2'', rindiendo t-butil éster de ácido (S)-3-((R)-ciclopropilhidroximetil)pirrolidm-1- carboxílico (520 mg, segundo pico de elución) y t-butil éster de ácido (S)-3-((S)-ciclopropilhidroximetil)pirrolidm-1- carboxílico (418 mg, primer pico de elución). Los sólidos liofilizados se disolvieron en EtOAc y se lavaron con solución acuosa saturada de Nh4C03; se separaron los orgánicos, se secaron sobre Na2SO4 y se eliminó el solvente bajo presión reducida.
Para el compuesto (S,S) (primer pico de elución): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 3,69 - 3,48 (m, 3H), 3,48 - 2,98 (m, 6H), 2,87 - 2,65 (m, 2H), 2,63 - 2,16 (m, 2H), 2,16 - 1,88 (m, 2H), 1,80 - 1,64 (m, 5H), 1,47 (s, 20H), 1,01 - 0,86 (m, 2H), 0,68 - 0,35 (m, 4H), 0,35 - 0,20 (m, 4H).
Para el compuesto (S,R) (segundo pico de elución): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 3,71 - 3,39 (m, 1H), 3,35 - 3,12 (m, 1H), 2,88 - 2,70 (m, 1H), 2,39 (dd, J = 15,3, 8,9 Hz, 1H), 2,05 - 1,91 (m, 1H), 1,84 - 1,64 (m, 1H), 1,46 (s, 4H), 1,01 - 0,87 (m, 1H), 0,67 - 0,46 (m, 1H), 0,27 (d, J = 19,2 Hz, 1H).
EJEMPLO 15
(S)-3-[(R)-1-(3-Cloro-2-metilfenoxi)ciclopropil]pirrolidina
imagen50
Se disolvió t-butil éster de ácido (S)-3-((R)-ciclopropilhidroximetil)pirrolidín-1-carboxílico (1,0 g, 4,1 mmoles) en DMF (15 ml, 200 mmoles). Se añadió cuidadosamente hidruro sódico lavado y seco (298 mg, 12,4 mmoles) en tres porciones separadas y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 2-cloro- 6-fluorotolueno (749 pl, 6,2 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche a 70°C. La mezcla se concentró y el intermediario protegido con BOC se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-10% en hexanos durante 10 minutos, 10-50% en 10 minutos) y las fracciones deseadas se aislaron y se concentraron. A continuación, el material en bruto se trató con HCl 1,25 M en EtOH (23,2 ml, 29,0 mmoles) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto se concentró bajo vacío y se purificó mediante HPLC preparativa, rindiendo el compuesto del título en forma de una sal mono-TFA (240 mg, pureza de 99,4%). EM m/z: [M+H]+ calc. para C15H20ClNO, 266,12; observado: 266,0.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 6 9,14 (s, 2H), 7,15 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 2H), 4,04 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,423,32 (m, 1H), 3,29 - 3,20 (m, 1H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 3,08 - 2,98 (m, 1H), 2,74 - 2,63 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,13 - 2,01 (m, 1H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 1,11 - 1,01 (m, 1H), 0,52 - 0,44 (m, 1H), 0,43 - 0,35 (m, 1H), 0,27 - 0,20 (m, 1H), 0,19 - 0,11 (m, 1H).
EJEMPLO 16
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, se prepararon compuestos 16-1 a 16-104, de fórmula Illa, en forma de sales mono-TFA:
imagen51
n°
* ** R2 R3 R4 R5 R6 Fórmula EM m/z: [M+Hf
calc. observado
1
S S Cl H H H H C14H1sClNO 252,11 252,2
2
S R Cl H H H H C14H1sClNO 252,11 252,2
3
S S Me H H H H C15H21 NO 232,16 232,2
4
S R SMe H H H H C15H21NOS 264,13 264,0
5
S S SMe H H H H C15H21NOS 264,13 264,0
6
R S Cl Cl H H H C14H17Cl2NO 286,07 286,0
7
S R Cl Cl H H H C14H17Cl2NO 286,07 286,0
8
S S Cl Cl H H H C14H17Cl2NO 286,07 286,0
9
S S Cl F H H H C14H17CFNO 270,10 270,0
10
S R Cl F H H H C14H17CFNO 270,10 270,0
11
S S F Cl H H H C14H17CFNO 270,10 270,0
12
S S Me Me H H H C16H23NO 246,18 246,2
13
R S Me Cl H H H C15H20ClNO 266,12 266,0
14
R R Me Cl H H H C15H20ClNO 266,12 266,0
15
S S Me Cl H H H C15H20ClNO 266,12 266,0
16
S S -CF3 Cl H H H C15H17CF3NO 320,10 320,2
17
S R -CF3 Cl H H H C15H17CF3NO 320,10 320,2
18
S S OMe Cl H H H C15H20ClNO2 282,12 282,2
19
S S Cl H Cl H H C14H17Cl2NO 286,07 286,0
20
S R Cl H Cl H H C14H17Cl2NO 286,07 286,0
21
R R Cl H Cl H H C14H17Cl2NO 286,07 286,0
22
S S Cl H F H H C14H17CFNO 270,10 270,0
23
S S Cl H Me H H C15H20ClNO 266,12 266,0
24
R R Cl H Me H H C15H20ClNO 266,12 266,0
25
S S Br H Me H H C15H20BrNO 310,07 310,0
26
R R Br H Me H H C15H20BrNO 310,07 310,0
27
R R Me H Me H H C16H23NO 246,18 246,2
28
S S Me H Me H H C16H23NO 246,18 246,2
29
S S Me H Cl H H C15H20ClNO 266,12 266,0
30
S R Me H Cl H H C15H20ClNO 266,12 266,0
31
R S Me H Cl H H C15H20ClNO 266,12 266,0
32
R R Me H Cl H H C15H20ClNO 266,12 266,0
33
S R Et H F H H C16H22FNO 264,17 264,2
34
S S Et H F H H C16H22FNO 264,17 264,2
35
S S co LL O H Cl H H C15H17CF3NO 320,10 320,0
36
R R -CF3 H Cl H H C15H17CF3NO 320,10 320,0
37
S S OMe H Cl H H C15H20ClNO2 282,12 282,0
38
S R OMe H Cl H H C15H20ClNO2 282,12 282,0
39
S R OMe H F H H C15H20FNO2 266,15 266,2
40
S S OMe H F H H C15H20FNO2 266,15 266,2
41
S S OEt H Cl H H C16H22ClNO2 296,13 296,2
42
S R OEt H Cl H H C16H22ClNO2 296,13 296,2
43
S S ciclohexilo H Cl H H C20H28ClNO 334,19 334,2
44
S S Cl H H H Cl C14H17Cl2NO 286,07 286,0
45
S S Cl H H H Me C15H20ClNO 266,12 266,0
46
S S F F F H H C14H16F3NO 272,12 272,0
47
S R F F F H H C14H16F3NO 272,12 272,2
48
S S F F Cl H H C14H16CF2NO 288,09 288,2
49
S R F F Cl H H C14H16CF2NO 288,09 288,2
50
S S F F Me H H C15H19F2NO 268,14 268,2
268,2 |
O O co CM CO 00 CM 284,2 | 316,0 | 316,0 | o ,^r o co O o" CM CO O O co O ,^r o co o co" co CM 284,2 | 284,2 | 300,2 | 300,2 | o co" co CM o co" co CM CM_ "3-" 00 CM CM_ "3-" 00 CM CM o" O CO o o" CM CO o o" o CO O o" O CO CM o" O CO O "3-" o co O "3-" O CO O o" O CO o o" O CO CM co" 00 CM O co" 00 CM 282,2 | 280,0 | CM_ "3-" CO 252,2 | 252,2 | 264,2 | O cd" co CM o cd" co CM 270,0 | 270,0 | 270,0 | 270,0 | 270,0 | CM cd" CD CM CM cd" CD CM O cd" 00 CM O cd" 00 CM 270,0 | 270,0 | 282,2 | 280,0 | 252,0 | 252,2 | CM cd" 00 CM
268,14 |
CD O O CO <J> O co" 00 CM 00 CM 00 o co co 00 o co" co co o ,^r o co CO O o" CM CO co o ,^r o co co o ,^r o co <J> O co" co CM "3- 00 CM "3- 00 CM o O CO O o co <J> O co" co CM <J> O co" co CM "3-" 00 CM "3-" 00 CM o" O CO CO O o" CM CO 00 O o" O CO 00 O o" O CO o" O CO CD O "3-" O CO CD O "3-" O CO 00 o o" o co 00 O o" O CO <J> O co" 00 CM <J> o co" 00 CM CD cm" co CM o" co CM O co CM LO CM CM LO CM CO "3-" CD CM h- O cd" co CM h- O cd" co CM O o" h- CM O o" h- CM O o" h- CM O o" h- CM O o" h- CM CM cd" CD CM CM cd" CD CM h- O cd" 00 CM h- O cd" 00 CM O o" h- CM O o" h- CM CM cm" 00 CM o" 00 CM CM LO CM CM LO CM CO cd" 00 CM
O x <N LL O) X IX) d
o X X <N O <D X d o X <N LL O co X d <N O X <N LL O) X IX) d <N o X <N o O) X IX) d <N o X <N o O) X IX) d o X LL <N O co X d o X CO o co X "T d o X LL <N O CO X "T d o X LL <N O CO X d o X CN LL O co X "4- d o X LL O O) X IX) d o X LL O O) X IX) d CN O X LL O O) X IX) d CN o X LL O O) X IX) d o X CN LL O CD X "4- d o X CN LL O CD X "4- d o X LL O O) X IX) d o X LL O O) X IX) d CN O X LL O O) X IX) d o X CO o CD X "4- d o X CN O O) X IX) d o X CN O O) X IX) d CN O X LL O O) X IX) d o X LL CN O CD X "4- d o X LL CN O CD X "4- d o X CN o O) X IX) d o X CN O O) X IX) d o X CN LL O CD X "4- d o X CN LL O CD X "4- d o X CN LL cÑ X CD d o X o CN CN X CD d o X CN o cÑ X CD d o X o CO X "4- d o X o CO X "4- d co O X CÑ X ID d o X CN O X d o X CN O X d o X LL O X d o X LL O X d o X LL O X d o X LL O X d o X LL O X d o X o o CN X ID d o X o o CN X ID d o X CN O X d o X CN O X d o X LL O X d o X LL O X d CN O X o o CN X ID d o X o CN CN X CD d o X o CO X "4- d o X o CO X "4- d o X CO LL CO X ID d
X
X
X
X
X
X
X
o LL LL LL LL LL LL LL LL LL o o o X X X X LL LL 0 0 LL LL +-* LU 0
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
o X X X X X X X X X X X X X o 0 0 LL X X X X X X X X 0 X X X X X X X X X X X X d d LL LL <D 2 O 0
X
X
X
0
o LL LL o o X X X X X X X X X X X X X X o o o o o o o o o o LL o o X X X d d LL LL d d d d d X X X X X d d d co LL O
LL
LL
o <D 2 O o o LL o o o LL 0 0 <D 2 O <D 2 O o o 0 0 <D 2 O X X X X X X X X X X X X 0 o o <D 2 co o d d d LL LL LL 0 0 o o o o o 0 X X X
LL
o LL LL <D 2 O <D 2 O o o o o o o o O O LL LL LL LL LL o o o <D 2 O o o o o LL LL LL 0 o X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
o;
co co co co o; co co co o; co co o; co o; co o; co o; co co co o; co co o; co o; co o; co co co co o; co co o; co o; o; o; co co o; co o; co o; co co o; co co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
o; co o;
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
co
LO
CM LO CO LO "3- LO LO LO CO LO h- LO 00 LO <J> LO O CO 5 CM CO CO CO "3- co LO CO CO co h- co 00 co <J> CO O CM CO "3- LO CD h- 00 <J> O 00 co CM co CO co "3- 00 LO co CD co h- 00 co co <J> co O O) <J> CM O) CO O) "3- O) LO O) CD O) h- O) 00 O) <J> O) O O O CM O CO o "3- o
^ "O (D (ü (Ü
oo~~- t t ^ ^
Q_ Q_ O O "o
O O 0
«ÍS*
■ o o 0
Q_^
0
|
Q_
O
Q_
_o
O
O
X
o
c
£
o
_o
o
CM
0
£ ^ ^
r^" 0 0 0
Orlrlf
I o o g
■i—< m 0 *+—
¡1 p -s o E
CM
(/) -77 -77
0 0 *— 4=-
o o o o o o -q td
0
£ co co có CNl c\T c\T cní
Q- Q- O Q- Q- O
O O o o O o
Q_ Q_ Q_ Q_ Q_ Q_
o _o _o _o _o _o O O o o O o O O o ’o O o
COOCCOOCCOÍOOCÍO
00
"3-
cocococococococo
T-cNcd^riocDi^od
CT>
§ o
CM ^ CO (D
O) LU CM
imagen52
LO
CM
g
8
3
g
¡8
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
75. ('SJ-3-[('SJc¡cloprop¡l-(2,4-d¡cloro-6-fluorofenox¡)met¡l]p¡rrol¡d¡na
76. ('SJ-3-[('R/)c¡cloprop¡l-(2,4-d¡cloro-6-fluorofenox¡)met¡l]p¡rrol¡d¡na
77. ('SJ-3-[('SJc¡cloprop¡l-(2,4-d¡cloro-6-met¡lfenox¡)met¡l]p¡rrol¡d¡na
78. ('SJ-3-[('R/)c¡cloprop¡l-(2,4-d¡cloro-6-met¡lfenox¡)met¡l]p¡rrol¡d¡na
79. ('SJ-3-[('SM4-Cloro-2,6-d¡fluorofenox¡)c¡cloprop¡lmet¡l]p¡rrol¡d¡na
80. ('SJ-3-[('R/)-(4-Cloro-2,6-d¡fluorofenox¡)c¡cloprop¡lmet¡l]p¡rrol¡d¡na
81. ('SJ-3-[('S)c¡cloprop¡l-(2-et¡l-4,6-d¡fluorofenox¡)-met¡l]p¡rrol¡d¡na
82. ('SJ-3-[('SM4-Cloro-2,6-d¡met¡lfenox¡)c¡cloprop¡lmet¡l]p¡rrol¡d¡na
83. ('SJ-3-[('SJc¡cloprop¡l-(2,4-d¡cloro-3,5-d¡met¡lfenox¡)-met¡l]p¡rrol¡d¡na
84. ('SJ-3-[('SM3-Clorofenox¡)c¡cloprop¡lmet¡l]p¡rrol¡d¡na
85. ('SJ-3-[('R/)-(3-Clorofenox¡)c¡cloprop¡lmet¡l]p¡rrol¡d¡na
86. ('SJ-3-[('SJc¡cloprop¡l-(3-met¡lsulfan¡lfenox¡)met¡l]p¡rrol¡d¡na
87. ('SJ-3-[('SJc¡cloprop¡l-(3,4-d¡clorofenox¡)met¡l]p¡rrol¡d¡na
88. ('SJ-3-[('R/)c¡cloprop¡l-(3,4-d¡Clorofenox¡)met¡l]p¡rrol¡d¡na
89. ('SJ-3-[('SM3-Cloro-4-fluorofenox¡)c¡cloprop¡lmet¡l]p¡rrol¡d¡na
90. ('R/)-3-[('R/)-(3-Cloro-4-fluorofenox¡)c¡cloprop¡lmet¡l]p¡rrol¡d¡na
91. ('SJ-3-[(R/)-(4-Cloro-3-fluorofenox¡)c¡cloprop¡lmet¡l]p¡rrol¡d¡na
92. ('R/)-3-[('R/)-(4-Cloro-3-fluorofenox¡)c¡cloprop¡lmet¡l]p¡rrol¡d¡na
93. ('SJ-3-[(’SM4-Cloro-3-fluorofenox¡)c¡cloprop¡lmet¡l]p¡rrol¡d¡na
94. ('SJ-3-[('SM4-Cloro-3-met¡lfenox¡)c¡cloprop¡lmet¡l]p¡rrol¡d¡na
95. ('SJ-3-[('R/)-(4-Cloro-3-met¡lfenox¡)c¡cloprop¡lmet¡l]p¡rrol¡d¡na
96. ('SJ-3-[('SJc¡cloprop¡l-(3,5-d¡clorofenox¡)met¡l]p¡rrol¡d¡na
97. ('SJ-3-[('R/)c¡cloprop¡l-(3,5-d¡clorofenox¡)met¡l]p¡rrol¡d¡na
98. ('SJ-3-[('SM3-Cloro-5-fluorofenox¡)c¡cloprop¡lmet¡l]p¡rrol¡d¡na
99. ('SJ-3-[('R/)-(3-Cloro-5-fluorofenox¡)c¡cloprop¡lmet¡l]p¡rrol¡d¡na
100. ('SJ-3-[('SM3-Cloro-5-metox¡fenox¡)c¡cloprop¡lmet¡l]p¡rrol¡d¡na
101. ('SJ-3-[('SM4-Cloro-3,5-d¡met¡lfenox¡)c¡cloprop¡lmet¡l]p¡rrol¡d¡na
102. ('SJ-3-[('R/)-(4-Clorofenox¡)c¡cloprop¡lmet¡l]p¡rrol¡d¡na
103. ('SJ-3-[('SM4-Clorofenox¡)c¡cloprop¡lmet¡l]p¡rrol¡d¡na
104. ('SJ-3-[('SJc¡cloprop¡l-(4-tr¡fluoromet¡lfenox¡)met¡l]p¡rrol¡d¡na
Preparac¡ón 8
t-But¡l éster de ác¡do 3-(c¡clopent¡lh¡drox¡met¡l)p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co
imagen53
Se d¡solv¡ó t-but¡l éster de ác¡do 2-oxop¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co (9,3 g, 50,4 mmoles) en THF (60 ml, 800 mmoles) bajo n¡trógeno y después se enfr¡ó a -78°C. Se añad¡ó durante 40 m¡nutos d¡¡soprop¡lam¡da de l¡t¡o 2 M en heptano/THF/et¡lbenceno (34 ml) y la mezcla resultante se ag¡tó durante 1,5 horas a -78°C. Se d¡solv¡ó cloruro de c¡clopentanocarbon¡lo (6,1 ml, 50 mmoles) en THF (4,0 ml, 49 mmoles) y se añad¡ó gota a gota lentamente med¡ante una jer¡nga a la mezcla durante 30 m¡nutos y después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La reacc¡ón se desact¡vó con soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl (50 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml). La capa orgán¡ca se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (2x75 ml) y después con NaCl acuoso saturado. Se agruparon las capas acuosas y se reextrajeron con EtOAc (75 ml). Las capas orgán¡cas se agruparon, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. A cont¡nuac¡ón, el mater¡al se somet¡ó a alto vacío durante 10 m¡nutos, r¡nd¡endo un ace¡te bruto. Se d¡solv¡ó el ace¡te en AcOH al 50%/H2O y se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (MeCN al 10-70%/H2O, TFA al 0,05%, durante 80 m¡nutos en una columna de 2” a un caudal de 40 ml/m¡n). Se recolectaron las fracc¡ones y se l¡of¡l¡zaron, r¡nd¡endo t-but¡l éster de ác¡do 3-c¡clopentanocarbon¡l-2-oxop¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co (6 g) en forma de un sól¡do amar¡llo. EM m/z: [M+H]+ calc. para C15H23NO4, 281,3; observado: 282,2.
Se d¡solv¡ó t-but¡l éster de ác¡do 3-c¡clopentanocarbon¡l-2-oxop¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co (1,2 g, 4,4 mmoles) en THF (3,5 ml, 43,7 mmoles) bajo n¡trógeno. Se añad¡ó med¡ante jer¡nga BH3Me2S 2 M en THF (6,6 ml, 13,1 mmoles) durante 15 m¡nutos. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y después a 65°C durante 24 horas. Tras 48 horas ad¡c¡onales, la mezcla se ¡ntrodujo en un baño de h¡elo y la reacc¡ón se desact¡vó lentamente con MeOH frío (100 ml). La mezcla se ag¡tó durante 15 m¡nutos, después se d¡luyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (2x50 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró med¡ante
5
10
15
20
25
30
evaporación giratoria, rindiendo un aceite amarillo (300 mg). Se purificó el aceite mediante HPLC preparativa (columna de 2'', MeCN al 5-50%/H2O, tampón de TFA al 0,1%, a un caudal de 40 ml/min durante 80 minutos). Se recolectaron las fracciones deseadas, se congelaron y se liofilizaron, rindiendo el compuesto del título (939 mg). EM m/z: [M+H]+ calc. para C15H27NO3, 269,3; observado: 270,4.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 3,60 - 3,50 (m, 4H), 3,40 (t, 1H), 2,00 - 1,59 (m, 1H), 1,58 - 1,56 (m, 11H), 1,50 (s, 9H). EJEMPLO 17
3-[(2-Cloro-4-met¡lfenox¡)c¡clopent¡lmetil1p¡rrol¡d¡na
imagen54
Se disolvió t-butil éster de ácido 3-(ciclopentilhidroximetil)pirrolidín-1-carboxílico (94 mg, 35 pmoles) en DMF (1,1 ml, 14 mmoles). Se añadió hidruro sódico al 60% en aceite (hidruro sódico:aceite mineral 60:40, 17 mg, 420 pmoles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 3-cloro-4-fluorotolueno (130 pl, 1,0 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C durante 24 horas. La reacción se desactivó con MeOH (1 ml) y se eliminó el DMF/MeOH bajo vacío. Se separaron los sólidos mediante filtración y después se desprotegieron utilizando HCl 1,25 M en EtOH (1,0 ml, 1,3 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
El producto en bruto se disolvió en AcOH:H2O 1:1 (1,4 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa, rindiendo el compuesto del título en forma de una mezcla de los 4 estereoisómeros (R,R, R,S, S,S y S,R) como sales mono-TFA (4,2 mg, pureza de 100%). EM mlz: [M+H]+ calc. para C17H24ClNO, 294,15; observado: 294,2.
EJEMPLO 18
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, se prepararon compuestos 18-1 a 18-12, de fórmula IIIb, en forma de sales mono-TFA:
imagen55
(Hlb)
n°
* ** R2 R3 R4 R5 R6 Fórmula EM m/z: [M+H1+
calc.
observado
1
mezcla Cl Cl H H H C16H21Cl2NO 314,10 314,0
2
SR/RS -CF3 Cl H H H C17H21CF3NO 348,13 348,2
3
SS/RR co LL O Cl H H H C17H21CF3NO 348,13 348,2
4
SR/RS Cl H Cl H H C16H21Cl2NO 314,10 314,0
5
SS/RR Cl H Cl H H C16H21Cl2NO 314,10 314,0
6
SR/RS Cl H Me H H C17H24ClNO 294,15 294,2
7
mezcla Me H Cl H H C17H24ClNO 294,15 294,2
8
mezcla Cl H H H Cl C16H21Cl2NO 314,10 314,0
9
SR/RS H Cl H Cl H C16H21Cl2NO 314,10 314,0
10
SS/RR H Cl H Cl H C16H21Cl2NO 314,10 314,0
11
mezcla H H Cl H H C16H22ClNO 280,14 280,2
12
mezcla H H F H H C16H22FNO 264,17 264,2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Algunos productos se obtuvieron en forma de "mezclas" de la totalidad de los cuatro estereoisómeros: R,R, R,S, S,S y S,R. Algunos productos se purificaron separadamente mediante HPCL preparativa, designando el segundo pico como la mezcla SS/RR de enantiómeros.
1. 3-[Ciclopentil-(2,3-diclorofenoxi)metil]pirrolidina
2. 3-[(3-Cloro-2-trifluorometilfenoxi)ciclopentilmetil]pirrolidina
3. 3-[(3-Cloro-2-trifluorometilfenoxi)ciclopentilmetil]pirrolidina
4. 3-[Ciclopentil-(2,4-diclorofenoxi)metil]pirrolidina
5. 3-[Ciclopentil-(2,4-diclorofenoxi)metil]pirrolidina
6. 3-[(2-Cloro-4-metilfenoxi)ciclopentilmetil1pirrolidina
7. 3-[(4-Cloro-2-metilfenoxi)ciclopentilmetil]pirrolidina
8. 3-[Ciclopentil-(2,6-diclorofenoxi)metil1pirrolidina
9. 3-[Ciclopentil-(3,5-diclorofenoxi)metil]pirrolidina
10. 3-[Ciclopentil-(3,5-diclorofenoxi)metil]pirrolidina
11. 3-[(4-Clorofenoxi)ciclopentilmetil]pirrolidina
12. 3-[Ciclopentil-(4-fluorofenoxi)metil1pirrolidina
Preparación 9
t-Butil éster de ácido (S)-3-((R)-1-c¡clohex¡lh¡droximet¡l)p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co
imagen56
Se disolvió t-butil éster de ácido (S)-3-formilpirrolidín-1-carboxílico (2,8 g, 13,8 mmoles) en THF (50 ml) bajo nitrógeno y se enfrió a -78°C. Se añadió mediante una jeringa cloruro de ciclohexilmagnesio (2,0 M en éter, 10,0 ml, 20,0 mmoles, 1,4 eq.) durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 20 minutos y después se introdujo en un baño de hielo durante 30 minutos. La reacción se desactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl (15 ml). Se eliminó el THF bajo presión reducida y el material remanente se extrajo con EtOAc (3x30 ml). Se lavaron las capas orgánicas con agua (25 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (25 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró, rindiendo el producto en bruto. Dicho material se purificó en MeCN (10 ml), agua (8 ml) y MeOH (11 ml). El material se purificó mediante HPLC preparativa en 3 porciones (columna C18 de 2'', MeCN al 20%-50% durante 1 hora; se recuperó el compuesto deseado en una proporción de ~46%). Las fracciones se recolectaron del primer y segundo picos de elución, separadamente, y se eliminó el MeCN. Se extrajo cada fracción con DCM (3x125 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró, rindiendo t-butil éster de ácido (S)-3-((S)- ciclohexilhidroximetil)pirrolidín-1-carboxílico (1,1 g, primer pico de elución) y t-butil éster de ácido (S)-3-((R)- ciclohexilhidroximetil)pirrolidín-1-carboxílico (1,7 g, segundo pico de elución).
EJEMPLO 19
ÍS)-3-[ÍS)-Ciclohexil-(2,6-diclorofenoxi)metil1pirrolidina
imagen57
Se agrupó t-butil éster de ácido (S)-3-((R)-ciclohexilhidroximetil)pirrolidín-1-carboxílico (190 mg, 670 pmoles) con PPh3 (79 mg, 0,3 mmoles), THF (0,2 ml) y 2,6-diclorofenol (73 mg, 0,5 mmoles). Se añadió DIAD (59 pl, 0,3 mmoles) y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió EtOH (1,0 ml) y HCl 4,0 N en dioxano (0,5 ml, 2,0 mmoles) y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el material remanente se disolvió en AcOH al 50% (6 ml) y se purificó mediante
HPLC preparativa (columna C18 de 1'', MeCN al 10-50% durante 1 hora). Se agruparon las fracciones lavadas y se liofilizaron, rindiendo el compuesto del título en forma de una sal mono-TFA (37 mg, pureza de 95%). EM (m/z): [M+H]+ calc. para C17H23Cl2NO, 328,12; observado: 328,4.
5 EJEMPLO 20
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, se prepararon compuestos 20-1 a 20-7, de fórmula IIIc, en forma de sales mono-TFA:
10
imagen58
n°
* ** R2 R3 R4 R5 R6 Fórmula EM (m/z): [M+H1+
calc. observado
1
S R F H H H H C17H24FNO 278,18 278,2
2
RR/SS OMe H H H H C18H27NO2 290,20 290,2
3
S R -NO2 H H H H C17H24N2O3 305,18 305,2
4
S R -C(O)CH3 H H H H C19H27NO2 302,20 302,2
5
S R Cl F H H H C17H23ClFNO 312,15 321,2
6
RS/SR H Cl H Cl H C17H23Cl2NO 328,12 328,0
7
S R H F H H H C17H24FNO 278,18 278,2
Se prepararon los compuestos (S,R) utilizando el alcohol (S,R). Se prepararon los compuestos RR/SS y RS/SR utilizando el alcohol (R,R) y el alcohol (R,S), respectivamente.
15
1. (S)-3-[(R)-Ciclohexil-(2-fluorofenoxi)metil]pirrolidina
2. 3-[Ciclohexil-(2-metoxifenoxi)metil]pirrolidina
3. (S)-3-[(R)-Ciclohexil-(2-nitrofenoxi)metil]pirrolidina
4. 1-[2-((R)-Ciclohexil-(S)-pirrolidín-3-il-metoxi)fenil]etanona
20 5. (S)-3-[(R)-(2-Cloro-3-fluorofenoxi)ciclohexilmetil1pirrolidina
6. 3-[Ciclohexil-(3,5-diClorofenoxi)metil]pirrolidina
7. (S)-3-[(R)-Ciclohexil-(3-fluorofenoxi)metil]pirrolidina
Preparación 10 25
t-Butil éster de ácido 3-[(4.4-d¡fluoroc¡clohex¡l)h¡drox¡metil1p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co
imagen59
30 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en la Preparación 9 para la síntesis de t-butil éster de ácido (S)-3-((R)-ciclohexilhidroximetil)pirrolidín-1-carboxílico. Se disolvió t-butil éster de ácido (S)-3- formilpirrolidín-1-carboxílico y LiHMDS en THF bajo nitrógeno y se enfrió a -78°C. A continuación, se añadió cloruro de 4,4-difluoro-ciclohexanocarbonilo (preparado mediante tratamiento con ácido 4,4-difluorociclohexano-carboxílico con cloruro de tionilo en THF a 50°C durante 2 horas) y la mezcla resultante se agitó a -78°C y después se dejó que 35 alcanzase la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió BH3Me2S en THF y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se sometió a reflujo durante 1 hora. Se separaron los sólidos (1,03 g) y se disolvieron en AcOH:H2O 1:1 (20 ml) y se purificaron mediante HPLC preparativa (BDS, 40-60%). Lo anterior se repitió dos veces, rindiendo:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
estereoisómeros SS/RR (220 mg, primero pico de elución). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 6 3,37 - 3,26 (m, 2H), 3,20 - 3,15 (m, 1H), 3,13 - 3,06 (m, 1H), 2,94 - 2,85 (m, 1H), 2,30 - 2,16 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 2H), 1,90 - 1,56 (m, 6H), 1,42 - 1,40 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,34 - 1,26 (m, 2H).
Estereoisómeros SR/RS (360 mg, segundo pico de elución). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 6 3,40 - 3,32 (m, 2H), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 3,03 - 2,94 (m, 1H), 2,29 - 2,18 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 2H), 1,84 - 1,68 (m, 4H), 1,60 - 1,55 (m, 2H), 1,52 - 1,44 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,33 - 1,29 (m, 2H).
EJEMPLO 21
3-[(3,5-Diclorofenoxi)-(4,4-difluorociclohexil)metil]pirrolidina
imagen60
Se agrupó t-butil éster de ácido (R)-3-[(S)-(4,4-difluorociclohexil)hidroximetil1pirrolidín-1 -carboxílico (44,0 mg, 138 emoles), yoduro de cobre (I) (7,9 mg, 41 pmoles) u o-fenantrolina (15 mg, 83 pmoles) y carbonato de cesio (89,8 mg, 276 pmoles). Se añadió 1,3-dicloro-5-yodobenceno (75,2 mg, 276 pmoles), seguido de la adición de tolueno (220 pl, 2,1 mmoles). Se burbujeó aire por la mezcla, se selló el recipiente y la mezcla se calentó a 105°C durante 48 horas. Se filtró la mezcla, se enjuagó con DCM y se concentró. El material en bruto se trató con HCl 1,25 M en EtOH (5,8 ml, 7,2 mmoles) y se agitó durante la noche. Se concentró la mezcla, se redisolvió en AcOH:H2O 1:1 y se purificó mediante HPCL preparativa, rindiendo el compuesto del título en forma de una sal mono-TFA (1,5 mg, pureza de 96%). EM (m/z): [M+H]+ calc. para C17H21ChF2NO, 364,10; observado: 364,0.
Preparación 11
t-Butil éster de ácido (S)-3-((S)-1-h¡drox¡-but-3-enil)p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co
imagen61
Se disolvió t-butil éster de ácido (S)-3-formilpirrolidín-1-carboxílico (1,5 g, 7,5 mmoles) en THF (15,0 ml, 186 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió a -78°C antes de añadir bromuro de alilmagnesio (1,0 M en éter, 11,3 ml, 11,3 mmoles) gota a gota. La mezcla resultante se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente lentamente durante la noche. La reacción se desactivó mediante la adición gota a gota de solución acuosa saturada de NH4Cl (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x30 ml); después las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 (1x30 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (1x30 ml), después se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, rindiendo el producto en bruto, que seguidamente se purificó mediante HPLC preparativa (MeCN al 10-50%:H2O, TFA al 0,05%, durante 80 minutos). Cada diastereómero se disolvió en EtOAc y se basificó mediante la adición de solución acuosa saturada de NH4CO3. Se separaron las capas orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se eliminó el solvente, rindiendo t-butil éster de ácido (S)-3-((S)-1- hidroxi-but-3-enil)pirrolidín-1-carboxílico (105 mg, primer pico de elución) y t-butil éster de ácido (S)-3-((R)-1-hidroxi- but-3-enil)pirrolidín-1-carboxílico (90 mg, segundo pico de elución).
EJEMPLO 24
ÍS)-3-[ÍS)-1-(3-Cloro-2-metilfenoxi)-3-metilbutil]pirrolidina
imagen62
Se disolvió t-butil éster de ácido (S)-3-((S)-1-hidroxi-but-3-enil)pirrolidín-1-carboxílico (31 mg, 130 jmoles) en DMF (470 |jl, 6,1 mmoles). Se añadió cuidadosamente hidruro sódico al 60% en aceite (hidruro sodico:aceite mineral 5 0,4:0,6, 10,1 mg, 169 jmoles) y la mezcla se dejó reposar durante 15 minutos. Se añadió 2-cloro-6-fluorotolueno
(47,0 jl, 390 jmoles). La mezcla se agitó a 70°C durante 3 horas. La reacción se desactivó con MeOH y se eliminó el solvente. Se añadió HCl 1,2 M en EtOH (630 jl, 760 jmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. El producto se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa, rindiendo el compuesto del título en forma de una sal mono-TFA (1 mg, pureza de 100%). EM (m/z): [M+H]+ calc. para C15H20ClNO, 266,12; observado: 266,0.
10
EJEMPLO 25
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, se prepararon compuestos 25-1 a 25-2, de fórmula IVa, en forma de sales mono-TFA:
15
imagen63
Preparación 12
20
t-Butil éster de ácido (S)-3-(1-h¡drox¡prop-2-in¡l)p¡rrol¡dín-1-carboxíl¡co
imagen64
25 Se añadió gota a gota bromuro de etinilmagnesio 0,5 M en THF (6,3 ml, 3.140 jmoles) durante 5 minutos a una solución bajo agitación de t-butil éster de ácido (S)-3-formilpirrolidín-1-carboxílico (0,5 g, 2 mmoles) en THF (5 ml, 60 mmoles) a 0°C. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente. Tras 4 horas, la reacción se desactivó con la adición de solución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2x10 ml). Se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío.
A continuación, se disolvió dicho material en una mezcla de MeCN (2,0 ml), agua (3,0 ml) y AcOH (3,0 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa. Se agruparon las fracciones mezcladas y se secaron mediante congelación. Tras la liofilización, se dividieron los sólidos entre EtOAc (40,0 ml) y NaHCO3 saturado (20,0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
ml). Se lavó la capa orgánica con NaCI acuoso saturado (20,0 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillento (168,2 mg).
ENSAYO 1
Ensayos de unión de TSERh, TNEh y TDAh
Se utilizaron ensayos de unión de radioligando membranal para medir la inhibición de ligando marcado (3H- citalopram o 3H-nisoxetina o 3H-WIN35428) de unión a membranas preparadas a partir de células que expresan el transportador recombinante humano respectivo (TSERh, TNEh o TDAh) con el fin de determinar los valores de pK¡ de los compuestos de ensayo en los transportadores.
Preparación de membranas a partir de células que expresan TSERh, TNEh o TDAh
Se cultivaron líneas celulares derivadas de riñón embrionario humano (HEK-293) recombinantes transfectadas establemente con TSERh o TNEh, respectivamente, en medio DMEM complementado con FBS dializado al 10% (para TSERh) o FBS (para TNEh), 100 pg/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina, L-glutamina 2 mM y 250 |jg/ml del antibiótico aminoglucósido G418, en un incubador humidificado con 5% de CO2 a 37°C. Tras alcanzar los cultivos una confluencia de 80%, las células se lavaron intensivamente en PbS (sin Ca2+ ni Mg2+) y se levantaron con EDTA 5 mM en PBS. Las células se peletizaron mediante centrifugación, se resuspendieron en tampón de lisis (Tris- HCl 10 mM, pH 7,5, que contenía EDTA 1 mM), se homogeneizó, se peletizó mediante centrifugación y después se resuspendió en Tris-Hcl 50 mM, pH 7,5, y sacarosa al 10% a 4°C. Se determinó la concentración de proteína de la suspensión de membranas utilizando un kit de ensayo de proteínas de Bradford de Bio-Rad. Las membranas se congelaron instantáneamente y se almacenaron a -80°C. Las membranas de ovario de hámster chino que expresaban TDAh (CHO-TDA) se obtuvieron de PerkinElmer y se almacenaron a -80°C.
Ensayos de unión
Se llevaron a cabo ensayos de unión en una placa de ensayo de 96 pocillos en un volumen total de 200 pl de tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, pH 7,4) con 0,5, 1 y 3 pg de proteínas membranales, para TSER, TNE y TDA, respectivamente. Se llevaron a cabo estudios de unión de saturación para determinar los valores de Kd de radioligando para 3H-citalopram, 3H-nisoxetina o 3H-WIN35428, respectivamente, utilizando 12 concentraciones diferentes de radioligando comprendidas entre 0,005 y 10 nM (3H-citalopram); entre 0,01 y 20 nM (3H-nisoxetina) y entre 0,2 y 50 nM (3H-WIN35428). Los ensayos de inhibición para la determinación de los valores de pKi2 de los compuestos de ensayo se llevaron a cabo con 3H-citalopram 1,0 nM, 3H-nisoxetine 1,0 nM o 3H- WIN35428 3,0 nM, a 11 concentraciones diferentes de compuesto de ensayo comprendidas entre 10 pM y 100 pM.
Se prepararon soluciones madre (10 mM en DMSO) de compuesto de ensayo y las diluciones en serie se realizaron utilizando tampón de dilución (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, pH 7,4, BSA al 0,1%, ácido ascórbico 400 pM). Se determinó la unión no específica de radioligando en presencia de duloxetina 1 pM, desipramina 1 pM o GBR12909 10 pM (cada uno en tampón de dilución) para los ensayos de TSERh, TNEh o TDAh, respectivamente.
Tras una incubación de 60 minutos a 22°C (o durante un periodo suficiente para alcanzar el equilibrio), se recolectaron las membranas mediante filtración rápida por una placa GF/B UniFilter de 96 pocillos, pretratado con polietilenimina al 0,3% y se lavaron 6 veces con 300 pl de tampón de lavado (Tris-HCl 50 mM, NaCl al 0,9%, pH 7,5 a 4°C). Las placas se secaron durante la noche a temperatura ambiente, se añadieron aproximadamente 45 pl de MicroScintTM-20 (Perkin Elmer) y se cuantificó la radioactividad unida mediante espectroscopía de centelleo líquido. Se analizaron las curvas de inhibición y las isotermas de saturación utilizando el paquete de software GraphPad Prism (GraphPad Software Inc., San Diego, CA). Se generaron valores de IC50 a partir de las curvas de respuesta de concentración utilizando el algoritmo de respuesta a dosis sigmoidal (pendiente variable) en Prism GraphPad. Se generaron los valores de Kd y Bmax para el radioligando a partir de las isotermas de saturación utilizando el algoritmo Saturation Binding Global Fit en Prism (GraphPad. Valores de pKi (logaritmo decádico negativo de Ki) para los compuestos de ensayo se calcularon a partir de los valores de IC50 de ajuste óptimo y el valor de Kd del radioligando utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng & Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22(23):3099-3108, 1973). Ki = IC50/(1+[L]/Kd), en el que [L] = concentración de radioligando.
Los compuestos de la invención que se sometieron a ensayo en el presente ensayo se encontró que mostraban valores de pKi tal como se indica a continuación:

Claims (18)

1.
10
15
2.

20 3.
4.

25 5.
6.

30 7.
8.
9. 35
10. 11.
40 12.
13. 45
14.
15. 50
16.
Compuesto de fórmula I:
imagen1
en la que:
R1 se selecciona de entre alquilo C2-6, cicloalquilo C3-8 sustituido opcionalmente con 1 o 2 átomos de flúor, alquenilo C2-6 y alquinilo C3-6,
R2 a R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, -CF3, -O-alquilo C1-6, - CN, -C(O)-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y -NO2; o R4 y R5 4untos forman -CH=CH-CH=CH-, con la condición de que, en el caso de que R1 sea etilo, R2 sea flúor, R4 sea cloro, R5 sea hidrógeno y R6 sea hidrógeno, R3 no es flúor o cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C2-6 seleccionado de entre etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y 3-pentilo.
Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es cicloalquilo C3-8 sustituido opcionalmente con 1 o átomos de flúor, seleccionado de entre ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 4,4-difluorociclohexilo.
Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es but-3-enilo.
Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es prop-2-inilo.
Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es hidrógeno, flúor, cloro, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -O-CH3,
-O-CH2CH3, -C(O)-CH3, -S-CH3, ciclohexilo o -NO2.
Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno, flúor, cloro, -CH3, -CF3, -O-CH3 o -S-CH3.
Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es hidrógeno, flúor, cloro, -CH3, -CF3 o -O-CH3.
Compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 es hidrógeno, flúor, cloro, -CH3 o -O-CH3.
Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es hidrógeno, halo o alquilo C1-6.
Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es hidrógeno, flúor, cloro o -CH3.
Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 y R3 son fracciones no hidrógeno y R4, R5 y R6 son hidrógenos.
Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 y R4 son fracciones no hidrógeno y R3, R5 y R6 son hidrógenos.
Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 y R4 son fracciones no hidrógeno y R2, R5 y R6 son hidrógenos.
Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2, R3 y R4 son fracciones no hidrógeno y R5 y R6 son hidrógenos.
Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2, R4 y R6 son fracciones no hidrógeno y R3 y R5 son hidrógenos.
55 17. Compuesto según la reivindicación 1, que es una 3-[1-(4-clorofenoxi)-2-metilpropil]pirrolidina.
imagen2
5
imagen3
o se encuentra enriquecido en una forma estereoisomérica que presenta dicha configuración.
19. Compuesto según la reivindicación 18, que se selecciona de entre (R)-3-[(R/)-1-(4-Cloro-fenoxi)-2- 10 metilpropil]pirrolidina, ('SJ-3-[('SJ-1-(4-Clorofenoxi)-2-metilpropil]pirrolidina, ('SJ-3-[(R/M-(4-Clorofenoxi)-2-
metilpropil]pirrolidina y (R/)-3-[('SJ-1-(4-Clorofenoxi)-2-metilpropil]pirrolidina.
20.
15
20
21.
25
Método de preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que el procedimiento comprende desproteger un compuesto de fórmula:
imagen4
representa un grupo protector de amino, para proporcionar un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo.
Intermediario útil en la síntesis de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que presenta la fórmula:
en la que R1, R2, R3, R4, R5 representa un grupo protector de amino
imagen5
22. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un portador farmacéuticamente aceptable, que además comprende opcionalmente un segundo agente 30 terapéutico seleccionado de entre agentes anti-Alzheimer, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes
antiparquinsonianos, inhibidores duales de recaptación de serotonina-norepinefrina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de recaptadores de norepinefrina, agonistas de opioide, inhibidores selectivos de recaptación de serotonina, bloqueantes de los canales de sodio, simpatolíticos y combinaciones de los mismos.
5
23. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la utilización en terapia.
24. Compuesto para la utilización según la reivindicación 23, para el tratamiento de trastornos de dolor, trastornos depresivos, trastornos afectivos, trastornos de déficit de atención e hiperactividad, trastornos
10 cognitivos, incontinencia urinaria por estrés, síndrome de la fatiga crónica, obesidad y síntomas
vasomotores asociados a la menopausia.
25. Compuesto para la utilización según la reivindicación 24, en el que el trastorno de dolor es el dolor neuropático, la fibromialgia o el dolor crónico.
15
ES10732609.2T 2009-07-13 2010-07-12 Compuesto 3-fenoximetilpirrolidina Active ES2675791T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22507409P 2009-07-13 2009-07-13
US225074P 2009-07-13
PCT/US2010/041654 WO2011008666A2 (en) 2009-07-13 2010-07-12 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2675791T3 true ES2675791T3 (es) 2018-07-12

Family

ID=43402084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10732609.2T Active ES2675791T3 (es) 2009-07-13 2010-07-12 Compuesto 3-fenoximetilpirrolidina

Country Status (18)

Country Link
US (3) US7994209B2 (es)
EP (1) EP2454234B1 (es)
JP (2) JP5826173B2 (es)
KR (1) KR20120070561A (es)
CN (2) CN102471258A (es)
AR (1) AR077662A1 (es)
AU (1) AU2010273645B2 (es)
CA (1) CA2767372A1 (es)
CL (1) CL2012000097A1 (es)
ES (1) ES2675791T3 (es)
IL (1) IL217049A (es)
MX (1) MX2012000685A (es)
NZ (1) NZ597433A (es)
RU (1) RU2535669C2 (es)
SG (1) SG177647A1 (es)
TW (1) TWI450718B (es)
WO (1) WO2011008666A2 (es)
ZA (1) ZA201200093B (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI438190B (zh) 2008-07-24 2014-05-21 Theravance Inc ３－（苯氧基苯基甲基）吡咯啶化合物
CA2767372A1 (en) * 2009-07-13 2011-01-20 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
ES2495366T3 (es) 2009-07-21 2014-09-17 Theravance, Inc. Compuestos de 3-fenoximetilpirrolidina
NZ605490A (en) * 2010-07-09 2014-10-31 Theravance Biopharma R & D Ip Llc Crystalline form of a 3-phenoxymethylpyrrolidine compound
CA2811641A1 (en) * 2010-10-11 2012-04-19 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
US8501964B2 (en) 2010-12-03 2013-08-06 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
CN109674759A (zh) * 2019-01-22 2019-04-26 深圳信立泰药业股份有限公司 一种达泊西汀药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1203149A (en) 1968-06-10 1970-08-26 Ici Ltd Piperidine derivatives
DE2549999A1 (de) 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4956388A (en) 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
DE3835291A1 (de) 1988-04-19 1989-11-02 Bayer Ag 1,3-disubstituierte pyrrolidine
GB9324018D0 (en) 1993-11-23 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6518284B2 (en) 1998-11-18 2003-02-11 Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. 4-substituted piperidines
PT1459751E (pt) 1999-07-01 2005-11-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc (s,s)-reboxetina para tratar as enxaquecas
US20020151712A1 (en) * 1999-09-14 2002-10-17 Nan-Horng Lin 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
US7294637B2 (en) 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
US7384941B2 (en) 2002-08-23 2008-06-10 Eli Lilly And Company 2-(phenoxymethyl)-and 2-(phenylthiomethyl)-morpholine derivatives for use as selective norepinephrine reuptake inhibitors
WO2004110995A1 (en) 2003-06-17 2004-12-23 Pfizer Limited N-pyrrolidin-3-yl-amide derivatives as serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitors
US7264788B2 (en) * 2003-11-26 2007-09-04 Cabot Corporation Fuel reformer catalyst and absorbent materials
CA2548304A1 (en) 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of hot flashes, impulse control disorders and personality change due to a general medical condition
WO2005092835A1 (en) * 2004-03-05 2005-10-06 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds
GB0409744D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
WO2005105763A1 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Warner-Lambert Company Llc Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
US20090215857A1 (en) 2005-09-13 2009-08-27 Pfizer Products Inc. Therapeutic Pyrrolidines
EP1854785A1 (en) 2006-05-12 2007-11-14 Faes Farma, S.A. 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
WO2008023258A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Pfizer Products Inc. Piperidine derivatives
TWI438190B (zh) 2008-07-24 2014-05-21 Theravance Inc ３－（苯氧基苯基甲基）吡咯啶化合物
AR075988A1 (es) 2009-04-09 2011-05-11 Lilly Co Eli Compuesto de piridiloxi - pirrolidina inhibidor de recaptacion de serotonina y norepinefrina, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de dolor cronico
US20100267743A1 (en) 2009-04-15 2010-10-21 Stangeland Eric L 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
CA2767372A1 (en) * 2009-07-13 2011-01-20 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
ES2495366T3 (es) * 2009-07-21 2014-09-17 Theravance, Inc. Compuestos de 3-fenoximetilpirrolidina
NZ605490A (en) * 2010-07-09 2014-10-31 Theravance Biopharma R & D Ip Llc Crystalline form of a 3-phenoxymethylpyrrolidine compound

Also Published As

Publication number Publication date
TWI450718B (zh) 2014-09-01
IL217049A (en) 2015-03-31
RU2012104856A (ru) 2013-08-20
EP2454234B1 (en) 2018-04-11
US20150126577A1 (en) 2015-05-07
KR20120070561A (ko) 2012-06-29
EP2454234A2 (en) 2012-05-23
SG177647A1 (en) 2012-02-28
JP5826173B2 (ja) 2015-12-02
RU2535669C2 (ru) 2014-12-20
AR077662A1 (es) 2011-09-14
US7994209B2 (en) 2011-08-09
WO2011008666A3 (en) 2011-03-10
CN105254552A (zh) 2016-01-20
MX2012000685A (es) 2012-02-28
TW201106948A (en) 2011-03-01
CA2767372A1 (en) 2011-01-20
WO2011008666A2 (en) 2011-01-20
JP2014218519A (ja) 2014-11-20
IL217049A0 (en) 2012-02-29
AU2010273645B2 (en) 2014-12-04
NZ597433A (en) 2013-12-20
US20110009465A1 (en) 2011-01-13
US20110257243A1 (en) 2011-10-20
CL2012000097A1 (es) 2012-08-10
JP2012532930A (ja) 2012-12-20
ZA201200093B (en) 2012-09-26
US9227933B2 (en) 2016-01-05
CN102471258A (zh) 2012-05-23
AU2010273645A1 (en) 2012-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2675791T3 (es) Compuesto 3-fenoximetilpirrolidina
JP5405571B2 (ja) ３−（フェノキシフェニルメチル）ピロリジン化合物
KR20110082197A (ko) 4­［2­（2­플루오로페녹시메틸）페닐］피페리딘 화합물의 결정형
ES2495366T3 (es) Compuestos de 3-fenoximetilpirrolidina
US8530663B2 (en) 1-(2-phenoxymethylheteroaryl)piperidine and piperazine compounds
US9120746B2 (en) Crystalline form of a 3-phenoxymethylpyrrolidine compound
US9012460B2 (en) 1-(2-phenoxymethylphenyl)piperazine compounds