DE1768764A1 - Chemische Verfahren und Produkte - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ 8 München 27, Pienzenauerstraße

DR. DIETER MORF 176876Λ ^{Teiefon483225und486415}

■ ~ Telegramme: Chemindus München

Patentanwälte

28. Juni 1968

10 913

MBRCK & CO., IHC. 126 East Lincoln Avenue, Rahway, N. J. 07065, V. 3t. A.

Chemische Verfahren und Produkte

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von chemischen Verbindungen, die allgemein als £4-(1 -Alkenyl)-phenoxyJ-alkansäureprodukte bezeichnet werden können, sowie die nicht-toxischen, phamiakologisch verträglichen Salze, Ester uncj Amidderivate davon.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein neues HorratGllungsverfahren für die /~4~(1-Alkenyl)-phenoxy_7-

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alkansäuren, ihre Salze, Ester und Amide.

Pharmakologisobe Untersuchungen zeigen, daß die vorliegenden Produkte wirksame diuretische und ealuretieche Mittel sind, die bei der Behandlung von Zuständen verwendet werden können, die mit Elektrolyt- und PlUssigkeiteretention und Hypertension verbunden sind. Bei der Verabreichung in therapeutischen Dosen in herkömmlichen Trägermitteln verringern die vorliegenden Produkte wirksam die Menge an Hatrium- und Chloridionen in dem Körper, erniedrigen gefährliche Pllissigkeitsüberschüsse auf akzeptable Werte und erleichtern allgemein die Zustände, die gewöhnlich mit ödenen verbunden sind»

Sie erfindungsgemäßen £ 4-(1 -Alkenyl)-phenoxy_7-alkansäuren sind Verbindungen mit der folgenden Strukturformel

-0-C_nH_2n-QOOH

worin R V/asserstoff oder Alkyl, beispielsweise Hiedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Iropyl u;id dergleichen, H Wasserstoff,

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_BAD

j AM»

Niedrigalkanoyl, wie Acetyl, Pröpionyl und dergleichen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, beispielsweise Hiedrigalkoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl und dergleichen, Sulfamoyl, Carbamoyl, Alkylsulfonyl, beispielsweise Niedrigalkylsulfonyl, wie Methansulfonyl, Äthanaulfonyl und dergleichen, oder einkerniges Arylsulfonyl, wie Benzol-BUlfonyl und dergleichen, E² Cyano, Alkoxycarbonyl, beispielsweise Hiedrigalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl und dergleichen, Carbamoyl, Alkylsulfonyl, beispielsweiee Niedrigalkylsulfonyl, wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl und dergleichen, oder einkerniges Aryleulfonyl, wie Benzolsulf onyl und dergleichen, die Reste X gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt unter Halogen, beispielsweise Chlor, Brom, Pluor, Jod und dergleichen, Alkyl, beispielsweise Hiedrigalkyl, wie Methyl und dergleichen» wobei zwei Beste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolringes miteinander unter Bildung einer Kohlenwasserstoffkette (d.h. einem zweiwertigen organischen Rest, der sich lediglich aus Kohlenstoff und Wasserstoff zusammensetzt) verbunden sein können, die 3 bis 4 Kohlenstoffatome zwischen ihren Verknüpfungepunkten enthält, beispielsweise Trimethylen, Tetramethylen, 1,3-Butadienylen (dies bedeutet -CHsCH-CEsCH-), m eine ganze Zahl mit eine» Wert-vonΊ bis 4 und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeuten, sowie deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgli-

— 3 -,

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ehe Säureadditions3alze, Niedrigalkylester, Amid-, Hiedrigalkylamid- und Diniedrigalkylamidderivate. /

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die
/~4"(1-Alkenyl)-phenoxy_7-essigsäuren mit der folgenden
Strukturformel

-00H₂-OOOH

Ia

worin Ir Y/asserstoff, Cyano oder Niedrigalkoxyoarbonyl, beispielsweise Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl und dergleichen» Ir Cyano oder Niedrigalkoxycarbonyl, beispielsweise Methoxycarbonyl. Äthoxycarbonyl und dergleichen und X und X^ gleiche oder verschiedene Gruppen bedeuten, ausgewählt unter
Halogen, beispielsweise Chlor, Brom, Fluor, Jod und dergleichen, HiödrigallTyl, beiapielBV/eiee Methyl; Äthyl und dergleichen, v/obei X und X^-^ miteinander unter Bildung
einer 1,3-ButadienjTenkette verbunden sein kt$nnen. In dieser Untergruppe miturafaßt, sLni die Salze, Niedrigalkyleater,
Amide, Niedrigalkylarajie und Diniedrigal*ylaniäö der Carbonsäureprodukte. Die vorstehende Klasse von Verbindurgen zeigt

2 09016/1691 bad original

109t3

besonders gute diuretisebe und saluretische Aktivität und stellt eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung dar.

Sie erfindungegemäßen Produkte I werden durch Umsetzung einer im Kern alkanoylsubstituierten Phenoxyalkaneäure oder eines Esterderivats davon mit einem Heagena hergestellt, das das Sauerstoffatom des Alkanoylkernsubstituenten durch

1 2

die Alkylidengruppe »CR R ersetzen kann. Die Wahl eines geeigneten Reagens hängt stark von dem Charakter der Subetituenten ab, die an der Alkylidengruppe gewünscht werden. Beispielsweise können die Produkte I, worin der Alkylidenrest zwei andere Substituenten als Wasserstoff enthält, durch die Umsetzung einer im Kern alkanoylsubstituierten Phenoxyalkansäure oder eines veresterten Derivats davon mit einer geeigneten disubstituierten Methylenverbindung der !formel R GH^ erhalten werden, wobei R die oben angegeben« Bedeutung besitzt und R .nachfolgend erläutert ist. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie Ammoniumaoetat, Piperidinaoetat und dergleichen, und vorzugsweise unter Erhitzen durohgefUbrt;, beispielsweise unter Erhitzen zum Rückfluß. Die folgende Gleichung veranschaulicht diese Heretcllungeweiee unter Verwendung eines Esterreaktionsteil-•nel.mers (II). Jedoch wird, \imm die entsprechende Carbonate jli!Qg&ngsmat3rial'v"erwendet wird, aas entsprechende

209816/1680 ^BAD

-(1-Alkenyl)-phenoxyJ^alkansäureprodukt Ib in einer einsigen Stufe erhalten, da ao die Hotwendigkelt der Hydro« lyee des EeterzwiBohenprodukte HX zu dem Carbonsäureprodukt Xb beseitigt wird:

E²CH₂H⁶ +

II

-0-C_nH_2n-COOH

(X)

0«CE-

-0-C_nH_2n-COOR*'

III

Hydrolyse

(X)

2n

-COOH

Ib

In den Pormeln bedeuten B? Niedrigalkyl und R Hiedrigalkanoyl, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl,

• - 6 -

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Carbamoyl, Alkylsulfonyl oder einkerniges Arylsulfonyl und R, R², X, m und η haben die oben angegebene Bedeutung.

Eine zweite Herstellungsweise, die für die Herstellung der /~4-(1-Alkenyl)-phenoxy_7-alkanaäureprodukte I geeignet

7 7 8

ist, worin R' in der Alkylidengruppe =CR R Wasserstoff

oder Hiedrigalkanoyl und R Oyano, Alkoxycarbonyl oder Oarbamoyl bedeuten, besteht in der Behandlung eines geeigneten (subst.-Methylen)-triphenylphosphorana IV mit einen Beter einer (4-Alkanoylphenoxy)-alkansäure II, wobei das so erhaltene 2T4-(1-Alkenyl)-phenoxyJ7-alkan8äureeeterzwißohenprodukt V dann als erfindungsgemäßes Produkt abgetrennt wird oder der. Ester kann gegebenenfalls durch Behandlung mit einer wäßrigen Lösung einer Base und dann ait einer Säure hydrolysiert werden, wobei sich die entsprechende Z~4-(1-Alkenyl)-phenoxy_7-alkansäure Ic ergibt. Die folgende Gleichung veranschaulicht diese Heretellungsweises

- 7

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BAD

(X)

// Vi- P»or7_B8

IV

II

(X)

Hydrolyse

-0-C_nH_2n-COOH

Ic

In den Formeln haben R, R-⁵, R⁷, R⁸, X, ra und η die oben angegebene Bedeutung»

Die £4-(1-Alkenyl)-phem>xy /-alkansftureprouukte I genau der vorliegenden Erfindung werden allgemein als kristalline Feststoffe erhalten und können durch tfrakritr^allieatlon aus einen geeigneten Lösuugsnitbei oder geeignetem Löeunea«it-

-U-

2096 1 S/ 1 689

SAD

telmischungen gereinigt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören !beispielsweise Benzol, Acetonitril, Essigsäure, Kohlenstofftetraehlorid, Äthanol, loluol, Mischungen voa Besigsäureäthylester und Hexan und dergleichen.

Die (4-Alkanoylphenoxy)-alkaneäuren und ihre Ester» die bei den vorstehenden Herstellungsmethoden als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach Methoden hergestellt werden, die fUr den Paohmerra auf der Hand liegen. Die Reaktionsteilnehxner, worin der Alkanoylreat ein Acetylreet ist oder ein höher homologes Derivat davon,sind beispielsweise aus der USA-Patentschrift 3 255 241 bekannt. Die (4~iormylphenoxy)-alkanaäuren und Ihre Ester sind jedoch in allgemeinen neue Verbindungen, die auf mehreren alternativen Wegen synthetisiert werden können»

(a) durch Verätherung eines im Kern hydroxysubetituierten Benzaldehyde oder

(b) durch Eormylierung einer Phenoiyalkansäure.

Uae Verätherungsverfahren (a) zur Herstellung der (4-!OrByI-phenoxy)~alkansäurereaktionsteilnehmer und ihrer entsprechenden Esterderivate besteht in der Behandlung eines geeigneten, im Kern hydroxysubstituierten Benzaldehyds VI mit

209816/1689 bad o?^

10913

einem Halogenalkanaäureester, worin die Alkylenkette entweder ein Methylen- oder ei« Srimethylenrest iet; der eo erhaltene (4-i^lormylphenoxy)-alkansäureester XIa kann dann srar Verwendung als Reaktionsteilnehraer in einer der beiden Hauptmethoden der vorliegenden Erfindung isoliert oder kann gegebenenfalls in herkömmlicher Weise durch Behandlung alt einer wäßrigen Lösung einer Säure oder einer Base hydrolysiert werden, wobei sich die entsprechende (4~Pormylphenoxy)-alkaneäure Hb ergibt. Sie Verätherungsreaktion wird in Gegenwart einer Base und vorzugsweise bei Temperaturen oberhalb Umgebungstemperatur durchgeführt. Zu geeigneten Basen, die bei aera Verfahren verwendet werden können, gehören beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder ein tfatriumalkoholat, wie Hatriuoäthylat. Die nachfolgende Gleichung veranschaulicht diese Heretellungsweise:

/&\ ^v ι t; OCH-<f ^-0H + X-Y-COOH⁵

Base

OCH

VI

Ha

Hydrolyse I OCH-

-0-Y-COOH

Hb

- 10 ·-

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In den Formeln bedeuten X Halogen und Y Methylen oder ü?rimethylen, während B , X und in die oben angegebene Bedeutung besitzen. Die Wahl eines geeigneten Lösungsmittels für das Verfahren hängt stark von dem Charakter der verwendeten Reaktionsteilnehmer a>», im Etllgemeinen kann jedoch jedes Lösungsmittel verwendet werden, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern im wesentlichen inert ist und worin die Reagentien annehmbar löslich sind« Äthanol, Aceton und Dimethylformamid haben sich als besonders vorteilhafte Medien erwiesen i worin die Synthese durchgeführt werden kann.

Die (4-iOrmylphenoxy)-alkanßäureausgangBstoffe Hb können noch durch eine andere Verätherungsreaktion, ähnlich der im vorstehenden Abeata beschriebenen, hergestellt werden, wobei jedoch anstelle der Verwendung eines Halogenalkansäureesterreagens, via bei der vorstehenden Synthese beschrieben, bei der vorliegenden Arbeitsweise das Alkalimetall- oder Erdalkalimetall einer Halogenalkansä'ire mit der Formel X-Y-COf)M verwendet wird, worin M das είσα von einem AlkalimetallocUn* Errlarj:a7.:^:.netall^ydro: :yü oaer -carbonat ableitende Kat:.on dars-belli urid X um? Y dit. obeit angegebene Bedeutung hiiGi/izevi, v?j.*; be;· $f_iV vorstehenden Ätlierbildungteyn-äheee rt:il üii "Jm »■: ■'jz'ting in Ge.jsmtrt ainer Ba3e, Mit oilier ;fD.ßri?j?n J.ö-war; vor. Έί triLuip·· oder Kaliuncarbonat, oder in iregeyv.'?,!·;; eirioo e ι⁴ f-piool:enden Hydrox;/ls oder in Gegen-

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BAD

/ft

wart eines Natriumalkoholats durchgeführt und das ao erhaltene Alkansäuresalz wird dann in herkömmlicher Weise durch Behandlung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, in die gewünschte (4-For]iiylphenoxy)-alkansäure umgewandelt· Die folgende Gleichung veranschaulicht diese Herstellungeweise:

I „+ I

// I ^. λ Base H /} γ~χ

OCH-cf \·ΟΉ. + X-Y-COOM > ■ ■ OCH- <ζ Λ-0-Υ-ΟΟΟΗ

lib

In den Formeln bedeutet H⁺ das sich von einer orgäniflchen oder anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, ableitende Kation, wahrerd X, X , Y, K und m die oben angegebene Bedeutung besitzen» Die Verätherungsroaktion kann in jedem Lösungsmittel durchgeführt werden, worin die Reagentien annehmbar loslich sinö, wie Äthanol und DixcethylforicGjnid. Die Umsetzung kann r.uch boi Urngsbungsteiaperaturen durchgeführt werden, «3 ißt ^edoci¹ im all geriet η en erwünscht, die Umsetzung unter leichtem X^;.:'wi^;:?niei durchzuführen·

Die (4-Fo.i3iylplu.noxy )--aljcan saurer und die entsprechenden Ester, v.'oriii die All« ;> lenket te zwdicheu den Oaeboxy- und Sauerstoffrestov cv;ci linear Kol;iou;3-..ofii.tom3 enthält, wer-

BAD OniG.'

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den aus den entsprechenden im Kern hydroxysubstituierten Benzaldehydvorläufern VXI durch Ifmsetzung mit Propiolacton oder mit einem geeignet substituierten Propiolacton in Gegenwart einer Base, wie einer wäßrigen Hatriumhydroxydlösuag,, vorzugsweise unter Erhitzen der LSsung auf Rüdcflußtemperaturen, hergestellt» wobei das so gebildet? Carboxylatzwischenprodukt VIII angesäuert wird, um die entsprechende (4~9ormylphenoxy)~alkansäure lic zu ergeben, und die Säure gegebenenfalls durch Behandlung mit einen Alianol in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Chlorwasseretoffsäure _r p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, in das entsprechende EeterderivÄt lid umgewandelt wird. Die folgende Gleichung veranschaulicht diese Herstellungaweieet

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(χ)

VII

C(R⁹)₂-C(R⁹)₂ j

CO

HOH

VIII

H"¹

(X)

IB

Hc

R⁵OH

(X)

OQR-/ ^-0-Hd

₂-C (B )

- 14

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Π68764

In den Formeln bedeutet R^ Y/asserstoff oder Niedrigalkyl, beispielsweise Methyl und dergleichen, während E , X, m u H⁺ die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Das 3?orraylierungsverfahren (b) zur Herstellung der (4-Fonnylphenoxy)-alkansäurereagentien und ihrer entsprechenden Esterderivate besteht in der Behandlung eines geeigneten Phenoxyalkansäureesters IX mit Formaldehyd und konzentrierter Chlorwasserstoff säure, wobei ein 4-Chlonnethyl-substituierter Phenoxyalkansäureester X erhalten wird. Das so erhaltene Esterzwischenprodukt wird dann mit Hexamethylentetramin und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure am Rückfluß behandelt, wobei sich der entsprechende (4-Formylphenoxy)-alkaneäureester He ergibt, der entweder zur Verwendung als Reaktionsteilnehraer isoliert oder durch Behandlung mit einer Base und dann mit einer Säure hydrolysiert werden kann, wobei sich die entsprechende (4-SOrmylphenoxy)-alkansäure Hf ergibt. Die folgende Gleichung veranschaulicht diese Herstellungsweise :

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^-0-Y-COOR⁵ + CH₂O + HCl > ClCfH₂-^¹ % ^0-Y-OOOR⁵

Hexaoethylen tetramin

■I I

in

HOl

(X)

OCH-

IXe

Base

Säurel

OCH- <
\

IIf

In den Pormeln haben R , X, Y und η die oben angegebene Bedeutung.

- 16 -

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10913 M

Die als Zwischenprodukte in den vorstehenden Ätherbildungssynthesen verwendeten 4-Hy(Iro3cybenzaldehyde VII sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach Methoden hergestellt werden, die äen Taohtnann geläufig sind. So kann beispielsweise durch Behandlung eines Phenols oder eines ge- ' eignet substituierteTi Derivate davon mit Chloroform in Gegenwart einer wäßrigen Lösung eil?er Base und anschließende Behandlung der sich ergebenden Mischung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, der entsprechende in Kern hydroxysubstituierte Benzaldehyd erhalten werden* Alternativ können die 4-HydroxybenzaIdehydawisohenprodukte VIX auch durch Umsetzung eines Phenols oder eines geeigneten im Kern substituierten Derivate davon mit Blausäure oder Zinkoyanid und Chlorwasserstoff (Gas) in Gegenwart von. maserfreiem Aluminiumohlorid erhalten werden. Biese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt» beispielsweise in einer Benzollösung. Bie folgenden Gleichungen veranschaulichen diese Herstellungsweisen:

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10913

-OH + CHCl,

Base/^O

Säure

OGH-

-OH

VII

HCH

+ HCl (Gas)

AlCl,

OCH-

-OH

VII

In den Pormeln haben X und si die oben angegebene Bedeutung.

In den Bahnen der Erfindung fallen auch die nicht-toxischen Pharmakologiech verträglichen Salze der erfxndungsgemäßön Produkte I. Jede Base, die mit den /"4-(1-Alkenyl)-phenoxyJ .alkansäuren I ein Säureadditionssalz bildet und deren pharmakologische Eigenschaften keine nachteilige physiologische Wirkung im Körpersystem hervorrufen, wird als in Rahmen der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet. Zn solchen ge-

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eigneten Basen gehören beispielsweise die Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxyde, -carbonate und dergleichen« Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoallylamine, Dialkylaraine, Irialkyiamine, stickstoffhaltige heterocyclische Amine, beispielsweise Piperidin, und dergleichen.

Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Seter- und Afflidderivaten der vorliegenden Produkte I und umfaßt alle derartigen Derivate, die mit dem Körpersystem vertraglich Bind und deren pharioakolcgisohen Eigenechaften keine nachteilige physiologische Wirkung verursachen. Die Ester können in situ gciaäß jeder der beiden Hauptmethoden hergestellt werden, die oben für die Herstellung der vorliegenden Produkte beschrieben worden sind, oder gegebenenfalls können die Esterderivate und auch die entsprechenden Amide aus der entsprechenden /~4-(1-Alkenyl)-phenoxy_7-alkansä*are I durch ti Behandlung mit einem geeigneten Alkanol, Ammoniak, Honoalkylamin oder Dialkylamin hergestellt werden. Zu geeigneten Estern und Amiden gehören beispielsweise der Alkylester, das Amid, Monoalkylauid und Dialkylamid und dergleichen.

Die vorstehenden und andere äquivalente Arbeitsweisen zur Herstellung der Salze, Ester und Amidderivate der erfindungsgemäßen Produkte I s.itiä dem Eaobmaim klar und in dem Ausmaß,

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in dem die Derivate gegenüber dem Körpersystem sowohl nichttoxisch als auch physiologisch verträglich sind, sind die Ester und Amide die funktionellen Äquivalente der entspre*- chenden £4-(1 -Alkenyl)«phenoxyJf-alkaneäuren I.

Sie folgenden Beispiele veranschaulichen die erfindungsgemäßen /~4-(1 -Alkenyl)-phenoxy_7-alkansäuren I und ihr Herstellungsverfahren, wobei jedoch die Beispiele lediglich der Veranschauliohung dienen und dem Fachmann klar 1st» daß alle unter die obige allgemeine Formel I fallenden Produkte in analoger Weise hergestellt werden können» indem die entsprechenden Ausgangsstoffe für die in den Beispielengenannten Auegangsstoffe eingesetzt werden.

Beispiel

{ 2,3-3)ichlor-4~Z" 2,2-di-(methanBUlf onyl)-vinyl J^-phenoxy J-essigsäure

Stufe A; (2,3-Dichlor-4-foroylphenoxy)-essigsäureäthylester

Eine Mischung von 708 g (0,37 Mol) 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd, 112 g (0,81 Mol) Kaliumcarbonat, 135 g (0,81 Mol) Bromessigsäureäthylester und 285 ml Dimethylformamid wird 1,5 Stunden lang gerührt und auf 55 bis 60⁰O erhitzt.

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Bann wird die Beaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt und es werden 900 ml Y/asser zugegeben. DaB eich abscheidende kristalline Produkt wird auf einem Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus Cyclohexan ergibt 97 g (95 $) (2,3-Diohlor-4-formylphenoxy)-eseigeäureäthylester; Tp = 89,5 bis 91,5⁰C. Bach zwei weiteren Umkristallisationen aus Oyolohexan ergeben sich 87,3 g (85 50 (2,3-Diohlor-4-formylphenoxy)-e8Sig8äUreäthylester; Pp = 92 biß 93⁰O.

Analyse O₁₁H₁₀Ol₂O^:

0 H 01 ber.i 47,68 3,64 25,59 $ gef.i 47,67 3,58 25,40 #

Stufe B» -(2,3-2>ichlor-4-/~2,2-di- (methansulfonyl)-ViByIj⁷-phenoxyj -ese igsaure

In einen 100 ml Kolben, der mit einem Konstantwaseerabsoheider versehen ist und mit Stickstoff gespült wird, werden 2,77 g (0,01 Hol) (2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-essigsäureathylester, 5,16 g (0,03 Mol) Bis-(raethylsulfonyl)-methan, 100 mg Fiperidinaoetat und 50 ml Toluol eingebracht* Die Beaktionsmischung wird 5,5 Stunden zxaa Rückfluß erhitzt, auf 35⁰O abgekühlt und von dem ausfallenden überschüssig·** Bis-(methylsulfonyl)-methan äbfiltriert· Bach weiterem Kühlen werden 1,4 g (33 #) <2_t 3-Dichlor-4-Z~2,2-di-(methan-,

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sulfonyl)-vinyl_7-phenoxyl-essigsäureäthyleeter gesammelt, der nach Umkristallisieren aus Toluol einen Pp β 144 bis 146⁰C aufweist.

Analyse C₁ ,H₁₆Cl₂O₇S₂:

C HB

ber.j 38,99 3,74 14,87 * gef.: 391.28 3,76 14,97 5*

Stufe 0» { 2,3-Diohlor-4-Z"2,2-di-(metbaneulfonyl)-vinyl_7-phenoxyi-essigsäure y

2,7 g (0,0063 Hol) {2,3-Diohlor-4-Z~2,2-di-(»ethaneiafonyl)-vinyl_7-phenoxyj-e88igsäureäthylester werden in einer Lösung von 10 ml Essigsäure und 5 ml 5 9$iger wäßriger Chlorwaeeer» etoffeäure gelöst und 40 Hinuten lang auf einen Dampfbad erhitzt. Sann wird die Lösung gekühlt und mit 15 ml Wasser behandelt, wobei sich 1,5 g (60 $) {2,3-Dichlor-4-Z"2,2-di-(metbaneulfonyl)-vinyl_7-phenoxyi-esBig8äure ergeben, die nach Umkristallisieren aus einer Mischung von 25 ml säureäthylester und 50 ml Hexan einen Pp « 217 bis 219⁰C aufweist*

Analyse CjgH^C^^^'

CHS

ber.: 35,74 3,00 15,90 f> ' . gef.: 35,84 3,02 16,01 $

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10915
Beispiel 2

-4-(2,2-dicyanovinyl)~phenoxy_y-e6eige&ure

Stufe At (3-Chlor-4-fcrBylphenoxy)-essigaäure Eine Lösung von 15,0 g (0,096 Hol) 2-Chlor-4-liydroxybenzaldehyd in 50 ml 1,2-Diaethoxyäthan wird zu einer Suspension von 2,9 g (0,12 Mol) NatTiumhydrid in 35 al 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. 20,0 g (0,12 Mol) Bromessigsäureäthylester werden dann tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten unter Rühren zugegeben. Die Kisohung wird 1 Stunde gerührt und am Rückfluß gehalten. Due niedergeschlagene natriumbromid wird abfiltriert und da* Lösungsmittel wird im Vakuum ab-» destilliert, wobei der (3-Ohlor-4-forinylphenoxy)-ee0igeäureäthylester als Eestöl zurückbleibt.

Zu den restlichen (3-Ch:.or-4-formylphenoxy)-essigsäureäthylester werden 40 ml Äthanol und 100 ml 10 #ige Hatriumhydroxydlösung gegeben und die sich ergebende Lösung wird 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, Dann wird die Lösung mit konzentrierter Chlorvasserstoffsäure angesäuert, um das Produkt auszufällen, dan aus wäßriger Essigsäure umkristallisiert wird, wobei sich 15,·» g (78 <?o) (3-Chlor-4-formylpheno3cy)-essi^aäure mit einem Pp a 174 bis 176,5°G ergeben.

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Analyse C£ *	ber.:	50	σ	3	H	J$
	gef.:	50	,37	3	,29	5*
			,39		,47
,H7OlO4I

Stufe B: C3-Chlor-4-(2,2-dicyanovinyl)-phenoxy_-7-es8igsäure

Eine Mischung von 5,15 g (0,024 Mol) (3-0hlor-4-forayl·- phenoxy)-essigsaure, 1,90 g (0,0288 Mol) Malonitril, 2,30 g (0,0384 Mol) Essigsäure» 10 ml Bonsai und 0,075 g Ammoniumacetat wird unter einem Konstantwaaserabscheider zum Bückfluß erhitzt, bis die Waseerentwlcklung aufhört (etwa 1,5 Stunden).

Sie Reaktionsmiscbung wird gekühlt und der sich ergebende gelbe Peststoff wird gesammelt und getrocknet» wobei eich 6,30 g Produkt mit einem Pp « 165 bis 170⁰C ergeben. TJmkristallisation aus Isopropanol ergibt 5,24 £ (83,2 #) /T3-0hlor-4~(2,2-dicyanovinyl)-phenoxyJ7~essigsäure in Form von gelben Nadeln mit einem Pp «170 bis 171⁰C. Weitere Reinigung durch Umkristallisieren aus Essigsäure ergibt reine /3-Chlor~4-(2,2-dicyanovinyl)-phenoxy_7~essigsäure mit einem Pp = 173 bis 174°C.

Analyse C^ü

	54	G	2	H	10	,67
ber.:	54	,87	2	,69	10	,46
gef.:	,62	,98

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Beispiel

£ 2,3-DiChIOr^-(2,2-dicyanovinyl) -phenoxyj^-essigsaur e

Stufe At (2,3-Dichlor-4-f oroylphenoxy)essigsäure Bine lösung von 50 g (0,151 Mol) (2,3-Dichlor^4-foraylplieaoxy) essigsäureäthylester und 25,5 g (0,3 Hol) Natriumbicarbonat in 450 Ql Äthanol und 900 ml Wasser wird 2 Stunden auf eines Dampfbad erhitzt, dann wird die Lösung gekühlt* Has ausfallende Hatriumsala des Produkts wird durch filtrieren gesammelt, in 1500 ml siedendem Wasser gelöst und die Lösung wird alt konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert» üb 40 g (94 $>) (2,3-Diohlor-4-formlyphenoxy)-essigsäure mit eines Tp * 204 bis 210⁰O auszufällen. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt reine (2,3-Mchlor-4-formylpheno3cy)-essigsäure mit einem Fp a 210 bis 212⁰C.

Analyse CqH₆CI₂O,:

	43,	C	2,	H	Cl
ber.i	43,	40	2,	43	28,47
gef·:	22	69	28,28

Stufe Bi £2,3-Dichlor-4-(2,2-dieyanovinyl)-phenoxy_7-essigsäure

Eine Miechung von 4,98 g (0,02 Mol) (2,3-Dichlor-4-foneylphenoxy)-essigsäure, 1,58 g (0,024 Mol) Malonitril, 1,92 g (0,032 Mol) Essigsäure, 8 ml Benzol und 0,060 g Ammonium-

- 25 -

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aoetat wird unter einen Konstantwasserabecheider -ssum Rückfluß erhitzt, bie die Vasβerentwicklung aufhört (etwa 1,5 Stunden)»

Reaktionsmischu'ig wird gekühlt und der ßioh ergebende golbe Peststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei eich. 3,61 g £2,3-Diehlor-4-(2,2-dioyanovinyl)-phenoxy7-**al&~ säure mit einem Fp π 163 bis 172⁰C ergeben» Umkristallisieren aus Essigsäure ergibt 5,0 g (84»2 #) ^~2,3-Diohlor-4-(2,2-dicj^novinyl)-phenoxy^-essigsäure in Form von gelben !fädeln mit einem I*p » 178,5 bis 179,5⁰C.

Analyse	C12H6Cl2N2O3:	• •	σ	51	H	9	ff
		:	48,	56	2,04	9	,43
	bor.		48,		2, cd		.45
	gef.

Beispiel

Stufe A: {2,3-'Di^Z

essiiiPl't'.raäthylester

0,50 s AtatiKMiwnaiuttat werden in Anteilen von 150 mg in 3 stündigey-i Interva'AJ.en zu 14,56 g (0,05 Mol) (2,3-Dichlor

- 26 -

209816/1689

4~acetylpbenoxy)-essigsäureätbylester_t 3>96 g (0»06 Mol) Malonitril, 4,80 g (0,03 Hol) Essigsäure und 20 ml Benzol gegeben und die Mischung wird unter einen Konstantwasserabscbeider ssma Rückfluß erhitzt, bis die Wasserentwicklung aufhört (etwa 14 Stunden).

Die flüchtigen Stoffe werden bei vermindertem Druek entfernt und der Rückstand wird fraktioniert destilliert. Auf diese Weise werden 3,73 g (22 $) {2,.3-Biehlor-4-Z~1-(dicyanomethylen)-äthyl_7-phenoxyJ-essigsäureäthyleeter nit einem Kp₀ 05 mm ^{s 17i5 bis 200}°^{ö in} *^orm ©i*®* viskosen Flüssigkeit erhalten. Dieses Material wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

Stufe B: (2,3-Dichlor-4- ζ 1 -(dicyanomethylen)-äthyl_7-phenoxyl-essigsäure

Eine Lösung von 7,23 g (0,0213 Mol) {2,3-Diohlor-4-Z~1-(äicyanomethylen)-ätbyl_7-phenoxy|-essigsäureäthylester in 50 ιοί Essigsäure, die 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält, wird mit 36 ml Wasser behandelt und die sich ergebende Lösung wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt.

Die flüchtigen Stoffe werden bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird in 50 ml V/asser suspendiert und der pH wird durch Zugabe einer 5 #igen Natriumhydroxydlösung

- 27 -

209816/1689

auf 7,0 bis 7,5 eingestellt■. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert, um Esterspuren zu entfernen, ün& die klare wäßrige Lösung wird dann gegenüber Kongorotpapier durch &ugabe von 6n Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt. Auf diese V/eise werden 5,86 g {2,3-Dichlor-4-Z"i-(dioyanomethylen)-äthylj^phenoxyj-essigsäure mit einem Pp « HO bis 150⁰C erhalten, die durch Auflösen des Produkts in wäßriger Batriumbioarbonatlösung, Filtrieren und Behandeln mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gereinigt wird. Weitere Reinigung durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Essigsäure und Wasser ergibt 3,88 g (60 #) Nadeln mit einem Pp * 164,5 bis 165,5⁰C.

Analyse	C13H8Cl2Ii2O5:	50,	0	2	H	9,	H
		50,	18	2	,59	8,	00
	ber.:		04		,75		79
	gef.i

Beispiel 5

£"2,3-Bichlor-4-(2~earboxy-2~oyanovinyl)-phenoxyJ?^r-eeeigsäure

Eine Lösung von 1,52 g (0,01 Mol) Cyanoessigsäure in 20 ml Wasser wird mit 5 folgern Natriumhydroxyd neutralisiert und zu einer heftig gerührten Lösung von 2,77 g (0,01 Mol)

- 28 -

209816/1889

10913

(2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-essigsäureätnylester in 120 ml 80 tigern wäßrigen Äthanol gegeben. Die Mischung wird mit 10 ml 5 tigern Batriumhydroxyd behandelt, 2 Minuten lang gerUhrt und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert· Me sich abscheidende Z"2» 3-Mehlor-4-(2-earboxy-2«-cyanovinyl)>phenoxyj^-eesigsäure (2,4 g» 76 #) hat einen Pp ■ 263 bis 265⁰C und wird aus Äthanol umkristallisiert, um ein reines Produkt zu ergeben.

Analyse O₁

	:	45	C	2	H	4	H
ber.	:	45	,59	2	,23	4	,43
gef.		,42	,29	,44

Beispiel 6

{ 2,3-Dichlor-4~Z~ 2,2-bis- (äthoxycarbonyl) -vinyl_7-phenoxyj · essigsäure

Eine Mischung von 4,98 g (0,02 Mol) (2,3-Diohlor-4-formylphenoxy)~essigsäure, 3,84 g (0,024 Mol) Malonsäurediäthylester, 1,92 g (0,032 Mol) Essigsäure, 8 ml Toluol und 0,060 g Ammoniumacetat wird unter einem Konetantwasserabscheider zum Rückfluß erhitzt, bis die Wasserentwicklung aufhört (etwa 4 Stunden).

- 29 -

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+ψ

Die flüchtigen Stoffe werden bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird durch Umkristallisieren aus Butylchlorid gereinigt, wobei sich 4,10 g (52 9$) |2,3~Dichlor-4-£ 2,2-bis- (äthoxycarbonyl)-vinyl_7-phenoxy} -essigsäure in Form von weißen Prismen mit einem Pp * 127 bis 130⁰O ergeben.

Analyse C^H

	S	49,	C	4	H	01	*
ber.	t	48,	12	4	»12	18,13
gef.		82	,24	18,20

Beispiel

,3-Dichlor-4- (2-cyano-2-sulfamoylvinyl) -phenoxy^-eeeigsäure

Eine Mischung von 4,98 g (0,02 Mol) (2,3-3)iohlor^4-fornylphenoxy)-essigsäure, 2,88 g (0,024 Mol) 1-Cyanoaethaneulfonaaid, 10 ml Essigsäure, 40 ml Toluol und 0,060 g Amnoniumacetat wird unter einem Konstantwasserabsoherlder zum Rückfluß erhitzt, bis die Wasserentwicklung aufhört (etwa 2 Stunden)·

Die Reaktionsmischung wird gekühlt, und der sich ergebende gelbe Peststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei sich

- 30 -

209816/1689

6,97 g i-Cyano-2-_/if2,3-^ichlor-4-(catl)oxyinethoaQr)-phenyl^7·' äthansulfonamid mit einea Pp ■ 210 bia 221⁰O ergeben. Umkristallisieren aus Essigsäure ergibt 4,36 g (62 #) /C 2,3~Dichlor-4-(2-cyano-2-sulfamoylvinylJ-phenoxy^J-essigsäure in Form von weißen Stäben Bit einem Pp « 229 bie 232,5⁰C. Weiteres Umkristallisieren aus Essigsäure ergibt gereinigtes Produkt mit einem Pp ■ 232 bis 235⁰C.

Analyse C^HgölgUgOcS:

σ η η

ber.: 37,62 2,30 7,98 jfi gef.: 37,90 2,54 7,85 5&

Beispiel 8

_t3-Dichlor-4~(2-benzolsulfonyl-3-oxo-1-butenyl)w essigsäure

Stufe At /72,3-Bicülor-4-(2-benzolsulfonyl-3-oxo-1-butenyl)-phenoxy „7-essigsäureäthylester

In einen 100 ml Kolben, der mit einen Konstantwasserabscheider ausgerüstet ist und mit Stickstoff gespült wird, werden 2,77 g (0,01 Mol) (2,S-Mcnlor^-formylphenoxy)-essigsäureätbylester, 1,98 g (0,01 Mol) Benzolsulfonylaceton, 50 ml GJoluol und 100 mg Piperidinacetat eingebracht» Die Reaktionsmischung v/ird 2,5 Stunden zum RUckfluß erhitzt, gekühlt,

- 31 -

20 9 816/1889

dann filtriert und getrocknet, wobei sich 2,8 g ($1 £) £2,3-Diclilor-4-(2-benzolsulfonyl-3-oxo-1-butenyl)-ph.enoiyJ7-eesigBäureäthylester ergeben, der nach Umkristallisieren aus Toluol einen Pp <* 155 bis 156⁰O aufweist·

Analyse C^!20^H18^C"''2^6^Si

CBS

ber.t 52,52 3,97 7,01 * gef.i 52,75 3,98 7,03 #

Stufe B: C 2,3-Dichlor-4~ (2-bensolsulfonyl-3*OXo-1 -butenyl)-phenoxy ,/-esa igsäure

2,4 g (0,00525 Mol) Z2,3-Diohlor-4-(2-benBoleulfonyl-3-oxo-1-butenyl)-phenoxy_7-eB8igsäureäthyleBter werden in einer Mischung von 15 ml Essigsäure und 5 ml 5 £iger Chlorwasserstoff säure gelöst, 40 Minuten auf einem Dampfbad erhitat und dann gekühlt* Die sieb absoheidenen 2,0 g (89 £) £~ 2,3-Dichlor-4·* (2-bunzolsulf onyl-3-oxo-1 -butenyl) -phenoXy^,/-essigsäure weisen nach TTmkristallieieren aus einer Mischung von Essigsäureäthyleater und Hexan einen Fp » 200 bis 201⁰O auf·

Analyse O

	50	C	H	7	S	*
l)er» j	50	,36	3,29	7	,47	*
gef.i	,56	3,49	,36

- 32 -

209816/1689

Beispiel

£ 2,3-Dichlor-4-(2-carbainoyl-2-cyanovinyl)«-phenoxy_i-7-eBeigsäure

Sin 100 al Bundkolben wird mit einem Dean-Stark-^Eonstantwasserabscheider und Rüokflußkühler ausgerüstet und mit 4198 g (0,02 Hol) (2,3-Dichlor-4-fοrmylphenozy)-essigsäure» 2,00 g (0,024 Mol) Öyanoacetamid, 50 ml Toluol, 10 ml Essigsäure und 100 mg Amraoniumacetat beschickt. Die Eeaktionsmisohung wird dann gerührt und 2 Stunden zum Hückfluß erhitzt, wobei während dieser Zeit die erforderliche Menge Wasser gesammelt wird. Die so erhaltene /~2,3-Dichlor-4-(2-carbamoyl-»2~cyanovinyl) -phenoxy_7~easigsäure scheidet sich in quantitativer Ausbeute ab und besitat nach Um-* kristallisieren aus 250 ml Essigsäure einen Tp = 263 bis 265⁰O.

Analyse 0

	45	C	2	H	8	,89	*
ber»:	45	,72	2	,56	8	,78
gef.:	,62	,52

2098 1 S / 1 Si f

Beispiel 10

,3-Diohlor-4-(2~carbäthoxy-2-carbamoylvinyl)-phenoxy J7-essigsäure

Ein 200 Ul Rundkolben wird mit einem Dean-Stark-Konstantwasaerabseheider und Rückflußkühler ausgerüstet und mit 4,98 g (0,02 Hol) (2,3-Diehlor-4-formylphenoxy)~eesigsäure, 3,15 g (0,024 Hol) Halonamidsäureäthylester, 100 ml Toluol, 10 ml Essigsäure und 100 mg Ammoniumacetat beschickt. Die Reaktionsmischung wird dann 4 Stunden gerührt und am Rückfluß gehalten, wobei während dieser Zeit die erforderliche Y/assermenge gesammelt wird. Die so erhaltene ^~2_r3~Dichlor~ 4~(2-oarbäthoxy-2-car bamoylvinyl )^phenozy^7-eesigsäure scheidet eich in quantitativer Ausbeute ab und weist einen ?p * 210 bis 212⁰O auf. Nach Umkristallisieren aue Methanol hat das Produkt einen Tp » 216⁰O.

Analyse O₁.

	46	0	3	H	*
ber.:	45	,43	3	,62	*
get, ι	,46	,78

- 34 -

209816/1689

10913 · .

Be i s -ρ i e 1 11

2 ,3-Dichlor-4~(2-cyanovinyl)-phenoxy J^-essigsäure

Eine Lösung von 5,54 g (0,02 Mol) (2,3-Dichlor-4-foraylphenoxy)*essigaäureäthylester und 6,02 g (0,02 Mol) (Cyanomethylen)-triphenylphosphoran in 100 ml Benzol wird unter einem langsamen Stickstoffstrom 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Benzol wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Bückstand wird mit 2 χ 250 ml siedendem Hexan extrahiert, wobei sich 6,0 g (100 #) ^"2,3-Dichlor-4-(2-cyanovinyl)-phenoxy_-7-essigsäureäthylester ergeben. Das so erhaltene Esterprodukt wird dann in einer lösung von 400 ml 50 feigem wäßrigen Äthanol, die 3,4 g Hatriumbicarbonat enthält und 1 Stunde am Rückfluß gehalten wird, hydrolysiert. Nach dem Abkühlen scheidet sich das Natriumsalz der Z" 2 »3-Dichlor-4-(2-cyanovinyl)-phenoxyJ?-essigsäure ab, wird abfiltriert, in 200 ml heißem Wasser gelöst und es wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei sich 2,60 g (48 #) £"2,3-Dichlor-4-(2-cyanovinyl)-phenoxy_-7-essigsäure ergeben, die nach Umkristallisieren aus Benzol einen Pp - 157 bis 158⁰C aufweist.

Aralyse C₁

	:	48,	C	2	H	5	H-
ber.	2	49,	56	2	,59	5	,15
gef.		13	,73	,04

~ 35 -

209816/1S89

10913 34

Beispiel 12

£ 2,3-Dichlor-4- (2,2-dicarbämoylvinyl) -phenoxy ./-essigsäure

Bin 230 ml Rundkolben wird mit einen Dean-Stark-Konstantwasserabscheider und RückflußkUhler ausgerüstet und alt 4,98 g (0,02 Hol) (2,3-Dichlor-4-formylpiienoiy)-essigsäure, 2,4 g (0,0235 Mol) Malonanid, 150 ml Toluol, 15 ml Essigsäure und 100 ng Ammoniumacetat beschickt. Die gerührte Reaktionsmischung wird dann 1,5 Stunden an Rückfluß gehalten, wobei sich während dieser Zeit die erforderliche Vassermenge abscheidet.

Bas sich ergebende Rohprodukt wird filtriert und aus 175 nl Essigsäure umkristallisiert, wobei sich 3,6 g (54 $,) £2,3-Dichlor-4-(2,2-d icarbanoylvinyl)-phenoxy ./-ess igjäure ergeben. Haoh Umkristallisieren aus Essigsäure hat die £ 2,3-Dichlor-4-(2,2-d icarbanoylvinyl)-phenoxyj^-ess igsäurβ einen Sp ■ 270⁰O (Zers).

B e : g ρ i e 1 1^3

'}-£ 2,3"Diehl9r-4- (2,2-dix5yanovinyl) -phenoxy^-propionsäure

- 36 -

209816/1689

Stufe A: 3~(2,3~Diohlor-4-formylphenoxy)-propionsäure 38,2 g (0,2 Hol) 2,3-Bichlor-4-hydroxybenzaldehyd werden in 200 ml einer 10 #igen Batriumhydroxydlösung gelöst. Die Xösung wird zum Sieden erhitzt und 144 g (2,0 Mol) ß-Proplolacton werden tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Lösung am Sieden gehalten wird« Während der Zugabe wird in Anteilen eine 10 $Sige Katriumhydroxydlösung zugesetzt, um die Mischung alkalisch, zu halten« Dann wird die Lösung gekühlt, angesäuert, das niedergeschlagene Material wird in A'ther gelöst und das Produkt wird in 5 Hatriumbicarbonatlösung extrahiert. Beim Ansäuern der wäßrigen Lösung fällt die 3-(2,3-Mohlor-4-formylphenoxy)~ propionsäure aus, die durch Umkristallisieren aus Έs8igsäureäthylester gereinigt wird.

Stufe Bt 3-ΖΓ 2,3-Dichlor-4-(2,2-dicyanovinyl)-phenoxyJ7-propionsäure

Ersetzt man die (3-0hlor-4-formylphenoxy)-essigsäure von Beispiel 2 durch 3-(2,5-Dichlor-4-formylphenoxy)-propion*- säure und folgt der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeite·· weise, so wird als Produkt die 3-^*2,3-Diohlor-4-(2,2-

erhalten.

- 37 -

209Θ16/ 1SÜ

Beispiel 14

{ 2,3-Dimethyl-4-Z~ 2,2-bis-(äthoxycarbonyl)-vinyl_7-phenoxy3-essigsäure

Stufe Αι (213~Dimethylphenoxy)-essigsäureäthyleeter Ein 500 ml Rundkolben wird mit 78 g (0,64 Mol) 2 ^-Dimethylphenol, 450 ml Dimethylformamid, 195 g (1,4 Hol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 225 g O»34 Hol) Bromeseigsäureäthylester beschickt. Sie gerührte Reaktion ami schling wird in einem Wasserbad 45 Hinuten lang auf 60 bis 65⁰O erhitzt und dann in 1,5 Ltr. Eiswasser gegossen. Das Produkt wird mit 500 ml Äther extrahiert, mit drei 500 ml-Anteilen Wasser gewaschen und Über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird bei vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt wird fraktioniert, wobei sich 86 g (65 $) (2,3-Dimethyl-4-formylphenoxy)-essigsäureäthylester mit einem Kp-ic _ « 153 bis 155⁰C ergeben. Das Produkt wird in der nächsten Stufe ohne v/eitere Reinigung verwendet.

Stufe Bi { 2,3-Dimethyl-4-Z"2,2-bis-(äthoxycarbonyl)-viuyl_7-phenoxyi-essigeäureäthylester

Ersetzt man den in Beispiel 4, Stufe A, genannten (2,3-Diehlor-4~acetylphenoxy)-essigsäureäthylester und Halonitril durch (2,3-Dimethyl-4-formylphenoxy)-easigsäureäthylester tind Malonsäurediäthylester und folgt der im genannten Bei-

■38-

209816/1689

ßpiel beschriebenen Arbeitsweise, so wird als Produkt der { 2,3-Dimethyl~4~£ '2,2~bis~(äthoxycarbonyl)-vinyl J7-phenoxy}-essigsäureäthylester erhalten.

Stufe 0: { 2,3-Dimethyl~4-Z~2,2-bis-(äthoxycarbonyl)-vinylJ-phenoxy3-essigsäure

Ersetzt man den in Beispiel 4» Stufe B genannten i2,3-Dichlor-4-Z" 1 - (dieyanoiaethylen )~äthyl_7~phenoxy] -essigsäureäthylester durch { 2,3~Diinetbyl-4-Z~2,2-bis-(äthoxycarbonyl)-vinyl_7-phenoxy3-eseigsäureäthylester und folgt der in dem genannten Beispiel beschriebenen Arbeitsweise, so wird als Produkt die {2,3-Dimethyl-4-Z""2,2-bis-(äthoxyoarbonyl)-vinylJ7-phenoxy3-essigsäure erhalten.

Beispiel 15

2-Z. 2,3-Dichlor-4- (2-oyano-2-ätho2:ycarbonylvinyl)-• propionsäure

Stufe A; 2- (2,3-Mchlor-4-fonaylphenoxy)-propionsäureäthylester

Eine Mischung von 5,0 g (0,026 Hol) 2,3-3)ichlor-4-hydroxybenzaldehyd (Beispiel 1, Stufe A), 9,2 g (0,051 Hol)a-Broinpropionsäureäthylester, 5,2 g (0,038 Mol) Kaliumcarbonat und 25 ml Dimethylformamid wird 16 Stunden gerührt und auf 55 bis 6O⁰C erhitzt. 3ie Mischung wird mit Wasser verdünnt

- 39 -

209816/1889

10913 Lq

und der sich abscheidende Feststoff wird aus Cyclohexan umkristallisiert, um 4,6 g (61 $,) 2-(2,3~Dichlor-4-formylphenoxy)~propionsäureäthylester mit einem I¹P β 67,5 bis . 68,5⁰C zu erhalten.

Analyse C

	49	C	H	Cl
ber.:	49	,51	4,15	24,36
gei\:	,97	4,57	23,78

Stufe B: 2-r/~2,3-Dichlor-4-(2-cyano-2-ätkoxyoarbonylvinyl)· phenoxy _/-propionBäureäthylester

Ersetzt man den in Beispiel 4, Stufe A, genannten (2,3-Dichlor-4-acetylphenoxy)-essigeäureäthylester und Malonitril durch 2- (2,3-3)ichlor-4-formylphenoxy)-propioneäureäth.ylester und Cyanoessigsänreäthylester und folgt der in dem genannten Beispiel beschriebenen Arbeitsweise, so wird als Produkt der 2-/"*2,3-Diohlor-4-(2-cyano-2-äthoxycarbonylvinyl)-phenoxyJ7-propionsäureäthylester erhalten.

Stufe C; 2-/72,3-Dichlor-4-(2-cyano-2-äthoxycarbonylvinyl)-phenoxyJ7-propionsäure

Ersetzt man den in Beispiel 4, Stufe B genannten {2,3-Dichlor-4-ΖΓ1~(dicyanomethylen)-äthyl_7-phenoxy3-essigsäureäthylester durch 2-/"*2,3-Diclilor-4-(2-cyano-2-äthoxycarbonylvinyl)-phenoxy_7-propionsäureäthylester und folgt der in dem genannten Beispiel beschriebenen Arbeitsweise,

- 40 -

209816/1689

wird als Produkt die 2-/"2,3~Dichlor-4-(2-cyano-2-ätho3cycarbonylvinyl) -phenoxyJT-propionsäurs erhalten ·

~ (2,2-Dicyanovinyl) -1 -naph thyloxy_7-ei' s igsf'.ur e

Stufe A: (4-Pormyl-1-naphthyloxy)-essigsäiireä-fchylester Eine Mischung von 13 g (0,075 Mol) 4-3?ormy 1-1-naphthol, 15 g (0,15 Ήοΐ) Kaliumcarboüat, 25 g (0_t13 Mol) Bromessigsäureäthyleßter und 75 ml I'lmethylformainid wird 1 Stunde gerührt und auf 55 bis 60⁰O orhitzt. Die Mischung vird dann gekühlt und mit 500 ml Wasser behandelt -md das niedergeschlagene Produkt wird aus Äth&nol urakristallisiert» wobei sich 13,2 g (68 $) (4~5Ormyl-1-naphthyloxy)-essigsäuroäthylester mit einem Pp β 99 bin 100⁰G ergeben. Nach Uinkristallisierungen aus Äthanol hat das Produkt einen Pp = 100 bis 101,5°0.

Analyse O₁₅H₁₄O₄:

	■ 59,	C	5	VL
ber.:	69,	TS	5	i4£
gef.:	ia	,58

- 41 -

209816/168 9

10913 yj

Stufe. Bi / 4-(2,2-Mcyanovinyl)-1-naphthyloacy._7-essigsäure äthylester

man den in Beispiel 4» Stufe A, genannten (2,3-Dichlor-4-aGetylphenoxy)-eBsigsäureäthyleste·? durch den (4-SOrMyI-I-naphtbyloxyj-essigsäureäthylester und folgt der Im genannten Beispiel beschriebenen Arbeitsweise, so wird als Produkt der / 4-(2,2-dicyanovinyl)-1-naphtliyloxy_-7-eBsigsäureäthylester erhalten.

Stufe Cs / 4-(2,,'i-DicyanovinylJ-i-naphthyloxy^-esaigsäure

Ersetzt man den in Beispiel 4» Stufe B genannten {2,3-Dichlor-4-/~1 -(dicyanoraethylen)-äthyl_7-phenoay!-esfligßäureäthylester durch {\-£ I-Cdicyanoaethylen)^^^!^-!- naphthyloxy3-eoBigsäureäthylester und folgt der üdb genannten Beispiel beschriebenen Arbeitsweise, so wird als Produkt die /7ⁱ?--(2j2-Dicyanovinyl)-1-naphthyloxy_-7-esBigBäure erhalten.

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 für die Herstellung der {2,3-Dichlor-4-Z" 2,2-di-(methansulfonyl)-vinyl.7-phonoxyj essigsäure beschrieben) können alle erfindungsgemäßen Produkte erhalten x/erden. So können durch Einsetzen des geeigneten 4-HydroxybenzaldehydB, Ealogenalkansäurealkylestera und disubstituierten Methylenreaktionsteilnehmers für die in Beispiel 1, Stufe A und B genannten Verbindungen

- 42 -

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10913 Hi

2,3-»DichlGr-4-hydroxyben2;aldehyd, Bromessigsäureäthylester und Bis-(methylsulfonyl)-methan und Befolgung 4er in den Stufen A bis C des genannten Beispiels beschriebenen Arbeitswei.son alle erfindimgsgemäßen /~4-(1-Alkenyl)-phenoxy.,7~alkansäureproc!ukte hergestellt werden. Die fol gende Gleichung veranschaulicht die Umsetzung von Beispiel 1, Stufe A bis C, und zusajam-m mit !Tabelle I die Ausgangsstoffe des vorliegenden Verfahrens und die daraus erhaltenen Produkte Id:

~. 43 -

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00H- f J -OH + Br-O_nH_2n-OOOR

10

X₂OO,

OOH-

γ -0-O_nH_2n-OOOR

>6

-0-O_nH_2n-OOOR

Hydrolyse

.0-OH- ^ J -0-O_nH_2n-COOH

Id

209816/1689

10913

	VO	I	I	CM	I	I	I	I
	M	f	CM	B T	W	f	t<N	C
	"h				-CHC		CM
			O	m		JtJ	V-* I	M
		«	m	m	?	(33		W*
	%i				-OHj			I
	O		»	H O		Pn	f
	ψ*	H)		m		W	KN	Ύ
					f		-CH
			in				tu	ΙΛ
		.8"	n, O	O	ΙΛ	O		O
	■ ^rt	" I	I	I	CM O	I		I
			hf*		I
			CM	^^			1	CM
			O	I				pd
			O	CM			λ.
	CM	!Bi	O	O		JgJ		O
	ftf		O	CQ		I	Sm	O
			in W CM	t«N		■C	O	•C
			O O	S		O O	O	S
		t»j	O	O		O		O
	H	O	O	O	tz;	O
	t 0	I	I	i	O	I	JSf	1
					I		O
							I
		P-	co	0\		r~		N*V I
		T-			O	CM		CM I
				CM	CM
				CM
I
6
ι

- 45 -

209816/1689

10913 '

Die erfindungsgemäßen Produkte I können In einer großen Vielzahl von therapeutischen Dosierungen in herkömmlichen Trägermitteln verabreicht werden» beispielsweise durch orale Verabreichung in Form einer Kapsel oder Tablette sowie durch intravenöse Injektion. Die Dosierung der Produkte kann ebenfalls in einem weiten Bereich variieren, beispielsweise in der Pona von Kapseln oder gekerbten Tabletten« die 5, 10, 20, 25, 50, 100, 150, 250 und 500 ag» d.h. von 5 bis etwa 500 mg, des aktiven Bestandteiles für die symptomatische Einstellung der Dosierung auf den su behandelnden Patienten enthalten. Diese Dosierungen liegen gut unterhalb der toxischen oder letalen Dosis der Produkte·

Eine geeignete Einheitsdosierungsfom der erfindungsgemäßen Produkte kann hergestellt werden» indem 50 mg einer /~4-(1-Alkenyl)-phenoxyJ7-alkansäure oder eines geeigneten Säureaddltionssalses, Hiedrlgalkylesters oder imldderivats davon mit 144 mg Lactose und 6 mg Magnesiumstearat gemischt und die 200 mg Mischung in eine Gelatinekapsel Hr. 3 gebraoht wird· Ebenso können bei Verwendung von mehr aktivem Bestandteil und weniger Lactose andere Doslerungsformen In Gelatinekapseln Hr. 3 eingebracht werden und es können größere Kapseln verwendet werden» falle es notwendig sein sollte, mehr als 200 mg an Bestandteilen cusammenBumisohen. Gepreßte Tabletten, Pillen oder andere gewünschte Sinheits-

-46-

209816/1689

dosierungen können unter Einarbeitung der erfin&uagsgemäßen Verbindungen durch herkömmliche Methoden hergestellt werden und gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Elixiere oder injizierbare Lösungen naoh den Pharmazeuten geläufigen Methoden aufbereitet werden.

In den Rahmen der vorliegenden Erfindung fällt auch die
Kombination von zwei oder mehreren erfindungegenäßen Verbindungen in einer Einheitsdosierungsform oder die Kombination von einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen bekannten Diuretika und Saluretüca. oder
mit anderen gewünschten therapeutischen Mitteln und/oder
Nährmitteln in Doßierurigseinheitsform.

Dao folgende Beispiel soll die Herstellung einer repräsentative:! Dosierungsform veranschaulichen«

Beispiel 24

Trockengofüllte Kapseln, die 50 mg aktiven Beetandteil pro

Kapsel enthalten

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la

	Pro Kapsel	ng
£ 2,3-Dioblor-4-(2-cyano- vinyl)-phenoxy ./-essigsäure	50	ng
Lactose	144	ng
Kagnesiunatearat	6	ng
Kapsel Größe Br· 3	200

Die £ 2,3-Diohlor-4-(2-cyanovinyl)-phenoxyj^-essigsäore vird zu ein um Pulver Sir. 60 zerkleinert und dann werden lactose und Magnesiumstearat durch ein Siebtuoh Hr. 60 auf das Pulver geleitet. Di« vereinigten Bestandteile werden 10 Minuten gemischt und dann in trockene Ctelatinekapseln Hr. 3 gofUllt.

Ähnliche trockengeftillte Kapseln können hergestellt werden, indem der aktive Bestandteil des obigen Beispiels durch eine der anderen neuen arfindungsgemäßen Verbindungen ersetzt wird.

Aus der vorstehenden Betschreibung ist ersiohtlioh, daß die erfindungsgemäßen £Ά~{ 1-Alkenyl)-phenoxyJP-alkansäureprodukte eine wertvolle Klasse von Verbindungen darstellen, die bisher nioht hergestellt worden ist. VUr den Faohaann ist klar, daß die in den obigen Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen lediglich beispielhaft sind und in weitem Umfang

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10913 ^*

variiert und modifiziert werden können, ohne daß der lahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird·

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Claims (1)

10913 . *^v 28· Juni 1968

Patentansprüche

1. Verbindungen nit der allgemeinen Formel

worin B Wasserstoff oder Alkyl» R Waeeeretoff, Vledrig alkanoyl, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Sulfanoyl,

ο Carbamoyl, Alkylsulfonyl oder einkerniges Arylsulfonyl, H Cyano» Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Alkylsulfonyl oder einkerniges Arylsulfonyl, die Reste X gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt unter Halogen und Alkyl, wobei zwei . Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolringes miteinander unter Bildung einer Kohlenwasserstoffkette verbunden sein können, die 3 bis 4 Kohlenstoff atome sswischen ihren Verknüpfungspunkten enthält, a ein· ganze Zahl »it einem Wert von 1 bis 4 und η eine garne Zahl Bit einen Wert von 1 bis 3 bedeuten, und die nicht-toxischen, pharnakologisoh verträglichen Salze, Hiedrigalkylester, Amid-, Viedrigalkylamid- und Diniedrigalkylaaidderivate davon.

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10913 STI

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X Halogen und m eine ganze Zahl mit einem V/ert von 1 bis 2 bedeuten.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Hledrigalkyl und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 2 bedeuten.

4» Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daß zwei Reste X an benachbarten Kohlenetoffatomen des Benaolringes unter Bildung einer Kohlenwasserstoffkette verbunden sind, die 3 bis 4 Kohlenstoff atome sswischen ihren Verknüpfungspunkten enthält.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Hieärigalkanoyl, R² einkerniges Arylsulfonyl, X Halogen, id die Zahl 2 und η die Zahl 1 bedeuten.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Niedrigalkyl, R¹ und R² Cyano, X Halogen, m die Zahl 2 und η die Zahl 1 bedeuten.

7· Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel

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10913 £1

OOH₂-OOOH

worin E^ Wasserstoff, Cyano oder Niedrigalkoryoarbonyl, E* Cyano oder Niedrigalkoxycarbonyl und X und X gleiche oder verschiedene Beste, ausgewählt unier Halogen und Niedrigalkyl, bedeuten, wobei X und X auch unter Bildung einer 1,3-Butadienylenkette miteinander verbunden sein können, und die nicht-toxischan, pharmakologisch vertraglichen Salze, Niedrigalkylester, Amid-, Niedrigalkylamid- und Diniedrigalkylaxaidderivate davon.

8. Verbindungen nach Anspruch 71 dadurch gekennzeichnet, daß R* Wasserstoff, R⁴ Cyano und X und X* Halogen bedeuten«

9^ Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch, gekennzeichnet, daß Έτ und Ir Niedrigalkoxycarbonyl und X und "Xr Halogen bedeuten.

10. Verbindungen nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R^ Cyano und X und X^ Halogen bedeuten.

ii« Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R* Wasserstoff, R^4- Cy&no und X² und X^ Chlor bedeuten.

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12. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, SaB R* und R* A'thoxycarbonyl und X und J? Chlor bedeuten»

13. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, das 1* und R* Cyano und X² und Ί? Chlor bedeuten»

H. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge- Λ »einen iOrmel

-0-C_nH_2n-COOH

worin E Wasserstoff oder Alkyl, R Cyano, Alkoxycarbonyl, CarbaÄoyl, Alkyleulfonyl oder einkerniges Arylsulfonyl, E Hiedrigalkanoyl, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl _K Sulfamoyl, Carbamoyl, Alkylsulfonyl oder einkerniges Arylsulfonyl, die Beste X gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt unter Halogen und Alkyl, wobei zwei Beste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolringes auch miteinander unter Bildung einer Kohlenwasserstoffkette verbunden sein können, die 3 bis 4 Kohlenstoff atome zwischen Ihren Verknüpfungspunkten enthält, m eine ganz· Zahl alt eine» Wert von 1 bis 4 und η eine ganze Zahl mit einem Wert von

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1788764

10913 Sty

1 bis 3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine geeignete (4-Alkanoylphenoxy)-alkaneäure oder eines Alkyleeter

2 6 2

davon mit einer Verbindung der Formel H CH₂E % worin E und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base behandelt und bei Verwendung eines (4-Alkanoylphenoxy)-alkansäureeeter-Seaktionsteilnehmers das so erhaltene Esterzwiscbenprodukt zu dem entsprechenden Garbone&ureprodukt hydrolysiert.

15. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von-Verbindungen der allgemeinen Formel

-OCH₂-COOH

worin R und R gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt unter Cyano oder Niedrigalkoxycarbonyl» und X^ und X⁵ gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt unter Halogen oder Niedrigalkyl bedeuten, wobei X und Ir auch miteinander unter Bildung einer 1,3-Butadienylenkette verbunden sein kennen, dadurch gekennzeichnet, das oan «ine geeignete (4-Alkanoylphenoxy)-alkaneäure oder einen Alkyleeter davon mit einer Verbindung der Formel S CM^BT, worin R* und fr di«

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oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Baee behandelt und bei Verwendung eines (4-Alkanoylphenoxy)-al^nsäureester-Reaktlonsteilnehjnere das eo erhaltene Eaterzwischenprodukt zu den entsprechenden Carbonsäureprοdukt hydrolysiert.

16. Verfahren nach Anspruch 15* dadurch gekennzeichnet, daß R und R Niedrigfilkoxycarbonyl und X und X*^ Halogen bedeuten.

17. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet,

2 ß 2 "5

daß R und R Cyano und X und Jr Halogen bedeuten.

18. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß R und R Ätho:cycarbonyl und X und Ί? Chlor bedeuten.

1^. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R^ Cyano und X und X^ Chlor bedeuten.

20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Poruel

R'

C«CR~/

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worin R Wasserstoff oder Alkyl, R' Wasserstoff oder Niedrig" alkanoyli R* Cyano, Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl, die Reste X gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt unter Halogen oder Alkyl, wobei zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen dee Benzolringes auch miteinander unter Bildung einer Kohlenwasserstoffkette verbunden sein können, die 3 bis 4 Kohlenstoffatom zwisohen ihren VerknUpfungspunkten enthält, χα eine ganze Zahl mit einen Wert von 1 bis 4 und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen geeigneten (4-Alkanoylphenoxy)· alkan8äureester mit einer Verbindung der Formel

P-CR⁷R⁸

7-8

worin R' und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, behandelt und anschließend das so erhaltene /74—(1-Alkenyl)-phenoxyJ^-alkansäureester-Zwisohenprodukt sna den entsprechenden Carbonsäureprodukt hydrolysiert«

21. Verfahren naoh Anspruch 20 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

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E⁸CHeCH-

-OCH₂-CpOH

χ²

und

worin R Cyano oder Niedrigalkoxycarbonyl und gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt unter Halogen

2 ¹³J oder Eiedrigalkyl, bedeuten, wobei die Reste X und X auch unter Bildung einer 1,3-Butadienylenkette miteinander vtrbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man einen geeigneten (4~Aikanoylphenoxy)-alkansäureester mit einer Verbindun

j der Formel

worin R

dera entsprechenden

ansch: .ießend

PeCHR'

ie oben angegebene Bedeutung besitet, behandelt das so erhaltene Esterzwiechenprodukt zu .Carbonaäureproqukt hydrolyeiert·

22. j Ye: fahren nach Anspruch 21Λ daduroh gekennatichntt,. daß R⁸ Cyi no und X² und X³ Chlor bedeuten.

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