CN102584781B - 一种西瓜酮的制备与纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种西瓜酮的制备纯化方法，以4-甲基邻苯二酚与1,3-二氯丙酮为原料制备西瓜酮粗品，经过成肟结晶纯化得到高纯度的西瓜酮肟，然后用氧化或还原或水解的方法脱肟得到高纯度的西瓜酮。本发明选择性好、收率提高，原料来源广泛、价格低廉，工艺设计合理可行。
Description
技术领域
本发明涉及一种香料化合物的制备与纯化方法，具体的是涉及一种西瓜酮的制备与纯化方法。
背景技术
西瓜酮，国外商品名称为Calone/watermelon ketone，化学名为7-甲基-3,4-二氢(2H)-1,5-苯并二氧环庚烯-3-酮，cas：28940-11-6。
西瓜酮作为一种香精香料，近年来在日化产品和化妆品市场应用广泛。西瓜酮本身除了具有清新的、瓜果样的、柔甜的气息外，还带有海洋的、藻类的、给人梦幻般的感觉，可以给配制香水带来一种全新的理念。目前全球仅有几家企业生产西瓜酮，我国对西瓜酮的需求主要依赖进口，这就为西瓜酮的开发应用提供了广阔的市场。
关于西瓜酮的合成纯化方法报道很少，美国专利US3517031中用4-甲基邻苯二酚和溴乙酸甲酯为原料合成二羧酸酯类中间体，然后通过Dickmann缩合，再在乙醇-盐酸中水解脱羧得到相应的西瓜酮，合成路线为：
但是Dieckmann缩合反应要求用强碱NaH作为试剂，反应条件苛刻，在后处理过程中需要进行减压蒸馏才可得到西瓜酮粗品，反应收率低，难以大规模生产(Tetrahedron Letters，2005，46：39-41)。
加拿大化学家用氯乙腈为起始原料制备西瓜酮，收率有所提高，但仍需用到NaH作为试剂，不利于工业化生产(Canadian Journal of Chemistry，1975，53：2279-2292)。
意大利化学家用4-甲基邻苯二酚和1,3-二氯丙醇缩合成中间体苯并环庚烷醇，然后氧化得到西瓜酮(Tetrahedron，1962，18 (3)，289-298)，但是收率只有4%，主要原因是苯并环庚烷醇在氧化过程中，大量转化为六元环，成为副产物苯并环己烷羧酸。
欧洲专利EP1045851A1介绍一种西瓜酮的合成方法，反应较简单，但是需要利用硅胶柱层析纯化才可得到西瓜酮产品，纯度约为90%，但其中杂质需要低温重结晶和高真空分馏纯化；减压蒸馏时真空度要求很高，否则会由于内温太高，西瓜酮会异构成为副产物。因此该工艺也不利于工业化生产。因此需要对此方法尤其是纯化操作过程进行改进，开发更为经济环保和易于操作的合成工艺。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术而提供一种西瓜酮的制备与纯化方法，其选择性好、收率较高、操作简便、成本低，反应安全环保，易于工业化生产。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种西瓜酮的制备与纯化方法，其特征在于包括有以下步骤：
1）西瓜酮粗品的制备
在惰性气体保护下，向反应容器中加入无机碱或有机碱A、碘化物、有机溶剂A、4-甲基邻苯二酚，加热至30-100℃，滴加1,3-二氯丙酮，滴加完毕之后保持温度不变，回流反应5-10h；冷却，抽滤得西瓜酮粗品，回收溶剂；
其中，有机溶剂A与4-甲基邻苯二酚的体积质量比为5ml:1g-20ml:1 g；无机碱或有机碱A与4-甲基邻苯二酚的质量比为1:1-1:5；1,3-二氯丙酮与4-甲基邻苯二酚的质量比为1:1-1.5:1，碘化物与4-甲基邻苯二酚的质量比为1:5.0-1:15.0；
2）西瓜酮肟的制备
向步骤1）所得西瓜酮粗品中加入有机溶剂B溶解，然后加入盐酸羟胺、无机碱或有机碱B，20-100℃搅拌反应直至反应完全；冷却，抽滤得滤液，回收部分溶剂，得米黄色固体，用重结晶溶剂C进行重结晶纯化，得白色结晶固体西瓜酮肟；
其中，有机溶剂B与西瓜酮粗品的体积质量比为5 ml:1 g -50 ml:1 g；无机碱或有机碱B与西瓜酮粗品的质量比为5:1-1:1；盐酸羟胺与西瓜酮粗品的质量比为0.4:1-1:1，重结晶溶剂C与西瓜酮肟粗品的体积质量比为5 ml:1 g -50 ml:1 g；
3）西瓜酮的纯化
用有机溶剂D将步骤2）所得西瓜酮肟溶解，有机溶剂D与西瓜酮肟的体积质量比为5 ml:1 g -50 ml:1 g，加入氧化剂采用氧化法或加入还原剂采用还原法或加入酸性水解试剂采用水解法，在20-80℃搅拌至反应完全，过滤，回收溶剂，得西瓜酮粗品，再采用有机溶剂E重结晶纯化或高真空蒸馏，有机溶剂E与西瓜酮肟的体积质量比为5 ml:1 g -50 ml:1 g。
按上述方案，步骤1）所述的无机碱或有机碱A为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铵、三乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺，吡啶和甲基吡啶中的任意一种。
按上述方案，步骤1）所述的碘化物为碘化钠、碘化钾、碘化锂、碘化镁、碘化锌、碘化钙、碘化镉、碘化铯和碘化亚铁中的任意一种。
按上述方案，步骤1）所述的有机溶剂A为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙三醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的任意一种或多种的混合。
按上述方案，步骤2）所述的有机溶剂B为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙三醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮和乙腈的任意一种或多种的混合。
按上述方案，步骤2）所述的无机碱或有机碱B为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铵、三乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺，吡啶和甲基吡啶中的任意一种。
按上述方案，步骤2）所述的重结晶溶剂C为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙三醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的任意一种或多种的混合。
按上述方案，步骤2）所述的重结晶溶剂C还添加有石油醚。
按上述方案，步骤3）所述的有机溶剂E为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、环己酮、1,4-二氧六环、甲醇和乙醇中的任意一种或多种的混合。
按上述方案，采用氧化法时，氧化剂与西瓜酮肟的质量比为1:1-5:1。
按上述方案，步骤3）中所述的有机溶剂D为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、水、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙三醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的任意一种或多种的混合。
按上述方案，所述的氧化剂为N-卤代酰胺、N-卤代磺酰胺、过硼酸钠、过硼酸钾、过硼酸铵、碘、Dess-Martin氧化试剂、碘酸、碘酸钠、碘酸钾、高碘酸、高碘酸钠、高碘酸钾、2-碘苯甲酸、四烷基高锰酸铵、四烷基溴酸铵、四烷基过氧二硫酸铵，其中烷基为甲基、乙基、正丙基或正丁基、高锰酸铵、溴酸铵、过氧二硫酸铵、高锰酸钠、溴酸钠、过氧二硫酸钠、高锰酸钾、溴酸钾、过氧二硫酸钾、次氯酸钠、三氯化铁、过氧化氢、氧气、活性二氧化锰、Oxone、叔丁基过氧化氢、六氯化钨、硫钨酸、钨酸钠、三醋酸锰、硫钨酸、四氯代苯对醌、NO2、溴酸、碳酸银、Fe(Ⅲ)卟啉、硝酸铈铵、硝酸铁、硝酸铝、硝酸铵、亚硝酸钠、亚硝酸钾、三氧化铬、氯铬酸-3-羰基吡啶、氯铬酸2,6-二羧基吡啶、氯铬酸吡啶盐、氯铬酸脯氨酸盐、双三甲基硅基铬酸盐、十六烷基三甲基重铬酸铵和重铬酸铵中的任意一种或多种的混合。
按上述方案，所述的N-卤代酰胺为NBS、NCS，N-氯代邻苯二甲酰亚胺或N-溴代邻苯二甲酰亚胺。
按上述方案，采用还原法时，所用还原剂为阮尼镍或亚硫酸氢钠，所述的阮尼镍与西瓜酮肟的质量比为1:1-1:5，反应时，氢气压力为0.1大气压-100大气压，所述的亚硫酸氢钠与西瓜酮肟的质量比为1:1-5:1。
按上述方案，采用还原法时，所述步骤3）中有机溶剂为D为四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇和丙三醇中的任意一种或多种的混合。
按上述方案，采用水解法时，酸性水解试剂与西瓜酮肟的质量比为1:1-1:5。
按上述方案，采用水解法时，所述步骤3）中酸性水解试剂为三氯化钛、四氯化钛、硫酸氢镁、硫酸氢锆、四溴化锡、强酸性阳离子交换树脂、三甲基氯硅烷、氯化铋、溴化铋、三氯化铝、三氯化锌、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾。
按上述方案，采用水解法时，所述步骤3）中有机溶剂为D为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、水、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙三醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮、二甲基亚砜和乙腈中的任意一种或多种的混合。
本发明的涉及的化学反应方程式为:
本发明的有益效果在于：提供一种以商品化的4-甲基邻苯二酚为起始原料原料经过西瓜酮的制备，与西瓜酮成肟以及西瓜酮脱肟反应等作为关键步骤制备纯化西瓜酮的新工艺；在西瓜酮的制备过程中，改变了反应介质、加料方式及加料时间，优化了反应温度和反应时间，使得反应介质的毒性大大减小，反应时间缩短，收率提高，杂质的含量减少；
在纯化过程中，发现如果采用高真空蒸馏或低温重结晶的直接纯化的方法时，西瓜酮粗品中的杂质都会严重影响产品的纯化收率和产品品质，导致收率极低；针对这一情况,提出通过将含有较多副产物的西瓜酮，与盐酸羟胺成肟。所得西瓜酮肟常温下即为固体，可以通过重结晶方便地纯化，反应中，通过优化反应条件，发现了影响选择性的主要因素，优化了反应介质的种类和组成，大大提高了反应选择性，反应条件温和，使得成肟收率和纯度很高；
在最终产品西瓜酮的分离纯化时，使用简单方便的氧化或还原或水解的脱肟的方法，反应中，通过优化反应条件，发现了影响选择性的主要因素，优化了反应介质的种类和组成，大大提高了反应选择性，反应条件温和，使得脱肟收率很高；最终所得西瓜酮粗品纯度很高，通过高真空蒸馏或低温重结晶即可方便地纯化，最终所得成品产率和纯度都很高。
本发明还具有如下特点：
1）合成路线设计合理可行，反应步骤少（3步）；
2）反应过程中不产生新的立体异构体，所得产品为单一的立体构型；
3）所涉及的反应的选择性好，副产物少；
4）原料易得，所关键的中间体可以通过重结晶纯化，操作简便 ，成本低；
5）所用试剂和溶剂均为常用化学试剂，价廉易得，均有工业级原料出售；反应废料为一般化工废物，对于“三废”处理无特殊要求，生产安全性好；
6）反应条件温和，不含无水和无氧操作，不需要特殊的设备。反应温度易于控制，反应时间短，适合工厂生产；
7）所得西瓜酮纯度高，收率高，方便贮存。
附图说明
图1是西瓜酮肟的氢谱图；
图2是西瓜酮肟的碳谱图；
图3是西瓜酮的氢谱图；
图4是西瓜酮的碳谱图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1：
1）、西瓜酮粗品的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入120ml乙醇，氮气保护，依次加入18g三乙胺、3g碘化钾、15g4-甲基邻苯二酚，加热至50℃，缓慢滴加15g的1,3-二氯丙酮的乙醇溶液50ml，滴加完毕后保温回流反应5h；反应过程取样GC分析，冷却，抽滤得西瓜酮粗品，收率90%，回收溶剂；
2）、西瓜酮肟的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入150ml异丙醇溶解5.00g西瓜酮粗品,然后加入4g盐酸羟胺、15g碳酸钠，室温搅拌6h,TLC检测反应完全。冷却，抽滤得滤液，回收部分溶剂，得米黄色固体，乙酸乙酯/石油醚与西瓜酮肟粗品的体积质量比为10:1进行重结晶纯化，得白色结晶固体西瓜酮肟；
3）、西瓜酮纯化
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入150ml丙酮将西瓜酮肟5g溶解,加入氧化剂硝酸铁15g，室温搅拌2h,加入少量乙醇，除去未反应氧化剂。过滤得西瓜酮溶液，回收溶剂，得西瓜酮粗品，采用与西瓜酮粗品的体积质量比为15:1的异丙醚重结晶，得西瓜酮纯品。
实施例2：
1）、西瓜酮粗品的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的500ml三口圆底烧瓶中加入280ml丙酮，氮气保护，依次加入26g碳酸钠、7g碘化钠、35g4-甲基邻苯二酚、加热至40℃，缓慢滴加35g的1,3-二氯丙酮和60ml甲醇的混合溶液，滴加完毕后保温回流反应5h；反应过程取样GC分析，冷却，抽滤得西瓜酮粗品，收率90%，回收溶剂；
2）、西瓜酮肟的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入160ml乙酸乙酯、乙二醇（体积比10:1）溶解25.00g西瓜酮粗品,然后加入22g盐酸羟胺、40g碳酸氢钠，室温搅拌6h,TLC检测反应完全。冷却，抽滤得滤液，回收部分溶剂，得米黄色固体，采用与西瓜酮肟粗品的体积质量比为17:1的异丙醇/石油醚重结晶纯化，得白色结晶固体西瓜酮肟；
3）、西瓜酮纯化
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的500ml三口圆底烧瓶中加入150ml丙酮溶解西瓜酮肟15g,加入氧化剂高锰酸钾、硝酸铝（质量比1:2）40g，室温搅拌2h,加入少量乙醇，除去未反应氧化剂。过滤得西瓜酮溶液，回收溶剂，得西瓜酮粗品，采用与西瓜酮粗品的体积质量比为10:1的95%乙醇重结晶，得西瓜酮纯品。
实施例3：
1）、西瓜酮粗品的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入140ml四氢呋喃，氮气保护，依次加入8 g碳酸钠、1.47g碘化钠、11g4-甲基邻苯二酚、加热至65℃，缓慢滴加12.38g的1,3-二氯丙酮和40ml四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后保温回流反应5h；反应过程取样GC分析，冷却，抽滤得西瓜酮粗品，收率84%，回收溶剂；
2）、西瓜酮肟的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入120ml甲醇溶解13.00g西瓜酮粗品,然后加入8g盐酸羟胺、15g醋酸钠，室温搅拌6h,TLC检测反应完全。冷却，抽滤得滤液，回收部分溶剂，得米黄色固体，甲醇/二氯甲烷与西瓜酮肟粗品的体积质量比为9:1重结晶纯化，得白色结晶固体西瓜酮肟；
3）、西瓜酮纯化
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的500ml三口圆底烧瓶中加入150ml甲醇溶解西瓜酮肟10g,加入氧化剂硝酸铁25g，室温搅拌2h。过滤得西瓜酮溶液，回收溶剂，得西瓜酮粗品，采用与西瓜酮粗品的体积质量比为18:1的1,4-二氧六环重结晶，得西瓜酮纯品。
实施例4：
1）、西瓜酮粗品的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入100ml乙酸乙酯，氮气保护，依次加入3g碳酸钠、0.82g碘化亚铁、5g4-甲基邻苯二酚、加热至55℃，缓慢滴加5.95g的1,3-二氯丙酮和60ml乙酸乙酯的混合溶液，滴加完毕后保温回流反应5h；反应过程取样GC分析，冷却，抽滤得西瓜酮粗品，收率88%，回收溶剂；
2）、西瓜酮肟的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入90ml乙醇溶解5.00g西瓜酮粗品,然后加入3.52g盐酸羟胺、6.57g碳酸钠，室温搅拌6h,TLC检测反应完全。冷却，抽滤得滤液，回收部分溶剂，得米黄色固体，采用与西瓜酮肟粗品的体积质量比为20:1的异丙醇重结晶纯化，得白色结晶固体西瓜酮肟；
3）、西瓜酮纯化
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的500ml三口圆底烧瓶中加入150ml甲醇溶解西瓜酮肟4.2g,加入还原剂亚硫酸氢钠6.1g，室温搅拌2h。过滤得西瓜酮溶液，回收溶剂，得浅色油状物，减压收集91-95℃馏分（2mmHg），得西瓜酮纯品。
实施例5：
1）、西瓜酮粗品的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入100ml环己酮，氮气保护，依次加入9g氢氧化钠、1.31g碘化钙、12.63g4-甲基邻苯二酚、加热至60℃，缓慢滴加14.35g的1,3-二氯丙酮的环己酮溶液50ml，滴加完毕后保温回流反应5h；反应过程取样GC分析，冷却，抽滤得西瓜酮粗品，收率90%，回收溶剂；
2）、西瓜酮肟的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入110ml乙腈溶解9.80g西瓜酮粗品,然后加入5.22g盐酸羟胺、8.32g醋酸钠，室温搅拌6h,TLC检测反应完全。冷却，抽滤得滤液，回收部分溶剂，得米黄色固体，采用与西瓜酮肟粗品的体积质量比为20:1丁酮/石油醚混合溶液（体积比丁酮：石油醚=10:1）重结晶纯化，得白色结晶固体西瓜酮肟，称重6.95g；
3）、西瓜酮纯化
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入150ml丙酮溶解西瓜酮肟5g,加入氧化剂三氧化铬15g，室温搅拌2h,加入少量乙醇，除去未反应氧化剂。过滤得西瓜酮溶液，回收溶剂，得西瓜酮粗品，采用与西瓜酮粗品的体积质量比为12:1的四氢呋喃重结晶，得西瓜酮纯品。
实施例6：
1）、西瓜酮粗品的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的500ml三口圆底烧瓶中加入200ml二甲基甲酰胺DMF，氮气保护，依次加入11g甲基吡啶、3.7g碘化铯、19.42g4-甲基邻苯二酚、加热至70℃，缓慢滴加22g1,3-二氯丙酮的DMF溶液60ml，滴加完毕后保温回流反应5h；反应过程取样GC分析，冷却，抽滤得西瓜酮粗品，收率82%，回收溶剂；
2）、西瓜酮肟的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入160ml乙腈溶解15.00g西瓜酮粗品,然后加入10g盐酸羟胺、18g乙酸钠，室温搅拌6h,TLC检测反应完全。冷却，抽滤得滤液，回收部分溶剂，得米黄色固体，采用与西瓜酮肟粗品的体积质量比为30:1的异丙醇/氯仿重结晶纯化，得白色结晶固体西瓜酮肟；
3）、西瓜酮纯化
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入120ml丙酮溶解西瓜酮肟15g,加入Raney镍8g，室温搅拌2h,冷却后过滤，除去未反应还原剂。过滤得西瓜酮溶液，回收溶剂，得西瓜酮粗品，减压蒸馏，收集95℃（2mmHg）时馏分，得西瓜酮纯品。
实施例7：
1）、西瓜酮粗品的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的500ml三口圆底烧瓶中加入160ml乙酸甲酯，氮气保护，依次加入8.02g乙酸铵、1.2g碘化镁、11.52g4-甲基邻苯二酚、加热至60℃，缓慢滴加14.32g1,3-二氯丙酮的乙酸甲酯溶液60ml，滴加完毕后保温回流反应5h；反应过程取样GC分析，冷却，抽滤得西瓜酮粗品，收率85%，回收溶剂；
2）、西瓜酮肟的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入150ml乙酸正丙酯溶解8.00g西瓜酮粗品,然后加入5g盐酸羟胺、12g氢氧化钙，室温搅拌6h,TLC检测反应完全。冷却，抽滤得滤液，回收部分溶剂，得米黄色固体，采用与西瓜酮肟粗品的体积质量比为35:1的甲基异丁基酮重结晶纯化，得白色结晶固体西瓜酮肟；
3）、西瓜酮纯化
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入90ml乙醇10ml溶解西瓜酮肟15g,加入亚硫酸氢钠16.32g，50℃搅拌2h, TLC检测反应完全，冷却后过滤，得滤饼。将滤饼溶于1mol/L盐酸溶液，搅拌1h，然后加入氯仿70ml,分液后收集有机相，回收溶剂，得西瓜酮纯品。
实施例8：
1）、西瓜酮粗品的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的500ml三口圆底烧瓶中加入270ml乙酸甲酯，氮气保护，依次加入12.12g碳酸铵、2g碘化锌、21.52g4-甲基邻苯二酚、加热至45℃，缓慢滴加24.32g1,3-二氯丙酮的乙酸甲酯溶液70ml，滴加完毕后保温回流反应5h；反应过程取样GC分析，冷却，抽滤得西瓜酮粗品，收率86%，回收溶剂；
2）、西瓜酮肟的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入150ml乙酸正丙酯溶解10.50g西瓜酮粗品,然后加入9.89g盐酸羟胺、12g三乙胺，室温搅拌6h,TLC检测反应完全。冷却，抽滤得滤液，回收部分溶剂，得米黄色固体，采用与西瓜酮肟粗品的体积质量比为32:1的甲基叔丁基醚重结晶纯化，得白色结晶固体西瓜酮肟；
3）、西瓜酮纯化
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入90ml乙醚溶解西瓜酮肟8.21g,加入四氯化钛6.02g，50℃搅拌2h, TLC检测反应完全，冷却后过滤，收集滤液，回收溶剂，乙醚二甲基乙酰胺（2:1）重结晶，溶剂西瓜酮体积质量比26:1，得西瓜酮纯品。
实施例9：
1）、西瓜酮粗品的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的500ml三口圆底烧瓶中加入270ml1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺混合溶液（体积比1:1），氮气保护，依次加入37.39g碳酸钠、3.87g碘化钾、38.52g4-甲基邻苯二酚、加热至56℃，缓慢滴加40.32g1,3-二氯丙酮的二氧六环、二甲基甲酰胺混合溶液70ml，滴加完毕后保温回流反应5h；反应过程取样GC分析，冷却，抽滤得西瓜酮粗品，收率86%，回收溶剂；
2）、西瓜酮肟的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入150ml乙酸正丙酯溶解16.50g西瓜酮粗品,然后加入11.89g盐酸羟胺、27.50g碳酸氢钠，室温搅拌6h,TLC检测反应完全。冷却，抽滤得滤液，回收部分溶剂，得米黄色固体，采用与西瓜酮肟粗品的体积质量比为31:1的甲基叔丁基醚、乙酸正丙酯（体积比2：1）重结晶纯化，得白色结晶固体西瓜酮肟；
3）、西瓜酮纯化
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入90ml乙醚溶解西瓜酮肟11.21g,加入次氯酸钠、三氯化铁混合物（质量比1:1）16.02g，50℃搅拌2h, TLC检测反应完全，冷却后过滤，收集滤液，回收溶剂，1,2-二氯乙烷、四氢呋喃（体积比2:1）重结晶，溶剂西瓜酮体积质量比26:1，得西瓜酮纯品。
实施例10：
1）、西瓜酮粗品的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的500ml三口圆底烧瓶中加入180ml丁酮，氮气保护，依次加入11g碳酸钾、3.46g碘化镉、20g4-甲基邻苯二酚、加热至65℃，缓慢滴加20g的1,3-二氯丙酮和50ml甲醇的混合溶液，滴加完毕后保温回流反应5h；反应过程取样GC分析，冷却，抽滤得西瓜酮粗品，收率88%，回收溶剂；
2）、西瓜酮肟的制备
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入150ml乙醇溶解10.00g西瓜酮粗品,然后加入8g盐酸羟胺、20g碳酸钠，室温搅拌6h,TLC检测至反应完全。冷却，抽滤得滤液，回收部分溶剂，得米黄色固体，采用与西瓜酮肟粗品的体积质量比为25:1的乙酸乙酯/乙醚重结晶纯化，得白色结晶固体西瓜酮肟；如图1-2,
1H-NMR (CDCl3，ppm): 6.86-6.65(m, H-C(6), H-C(8), H-C(9)); 5.03 (s, 1 H, CH2 (4));4.90 (s, 1 H, CH2 (2)); 2.24 (s, arom. Me).
13C-NMR (CDCl3，ppm): 157.3 (C(3)); 148.4 (C(10)); 145.0 (C(11)); 134.5 (C(7)); 122.8 (C(8)); 122.0 (C(9)); 120.1 (C(6)); 68.7(C(2)); 68.2 (C(4)); 20.5 (arom. Me);
3）、西瓜酮纯化
在装有温度计、回流冷凝管、搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入150ml丙酮溶解西瓜酮肟10g,加入氧化剂高锰酸钾18g，室温搅拌2h,加入少量乙醇，除去未反应氧化剂。过滤得西瓜酮溶液，回收溶剂，采用与西瓜酮粗品的体积质量比为16:1的环己酮重结晶，得西瓜酮纯品；如图3-4,
1H-NMR (CDCl3，ppm): 6.80-6.55 (m, H-C(6), H-C(8), H-C(9)); 4.51(s, 1 H, CH2 (4));4.48 (s, 1 H, CH2 (2)); 2.12 (s, arom. Me).
13C-NMR (CDCl3，ppm): 204.5 (C(3)); 148.6 (C(10)); 147.1 (C(11)); 133.8 (C(7)); 123.8 (C(8)); 121.7(C(9)); 120.1 (C(6));76.1(C(2)); 74.6 (C(4)); 20.7(arom. Me)。
Claims (10)
1.一种西瓜酮的制备与纯化方法，其特征在于包括有以下步骤：
1）西瓜酮粗品的制备
在惰性气体保护下，向反应容器中加入无机碱或有机碱A、碘化物、有机溶剂A′、4-甲基邻苯二酚，加热至30-100℃，滴加1,3-二氯丙酮，滴加完毕之后保持温度不变，回流反应5-10h；冷却，抽滤得西瓜酮粗品，回收溶剂；所述的无机碱或有机碱A为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铵、三乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺，吡啶和甲基吡啶中的任意一种；所述的碘化物为碘化钠、碘化钾、碘化锂、碘化镁、碘化锌、碘化钙、碘化镉、碘化铯和碘化亚铁中的任意一种；所述的有机溶剂A′为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙三醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的任意一种或多种的混合；
其中，有机溶剂A′与4-甲基邻苯二酚的体积质量比为5ml:1g-20ml:1 g；无机碱或有机碱A与4-甲基邻苯二酚的质量比为1:1-1:5；1,3-二氯丙酮与4-甲基邻苯二酚的质量比为1:1-1.5:1，碘化物与4-甲基邻苯二酚的质量比为1:5.0-1:15.0；
2）西瓜酮肟的制备
向步骤1）所得西瓜酮粗品中加入有机溶剂B′溶解，然后加入盐酸羟胺、无机碱或有机碱B，20-100℃搅拌反应直至反应完全；冷却，抽滤得滤液，回收部分溶剂，得米黄色固体，用重结晶溶剂C进行重结晶纯化，得白色结晶固体西瓜酮肟；
其中，有机溶剂B′与西瓜酮粗品的体积质量比为5 ml:1 g -50 ml:1 g；无机碱或有机碱B与西瓜酮粗品的质量比为5:1-1:1；盐酸羟胺与西瓜酮粗品的质量比为0.4:1-1:1，重结晶溶剂C与西瓜酮肟粗品的体积质量比为5 ml:1 g -50 ml:1 g；所述的有机溶剂B′为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙三醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮和乙腈的任意一种或多种的混合；所述的无机碱或有机碱B为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铵、三乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺，吡啶和甲基吡啶中的任意一种；所述的重结晶溶剂C为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙三醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的任意一种或多种的混合；所述的重结晶溶剂C还添加有石油醚；
3）西瓜酮的纯化
用有机溶剂D将步骤2）所得西瓜酮肟溶解，有机溶剂D与西瓜酮肟的体积质量比为5 ml:1 g -50 ml:1 g，加入氧化剂采用氧化法或加入还原剂采用还原法或加入酸性水解试剂采用水解法，在20-80℃搅拌至反应完全，过滤，回收溶剂，得西瓜酮粗品，再采用有机溶剂E重结晶纯化或高真空蒸馏，有机溶剂E与西瓜酮肟的体积质量比为5 ml:1 g -50 ml:1 g，所述的有机溶剂E为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、环己酮、1,4-二氧六环、甲醇和乙醇中的任意一种或多种的混合。
2.按权利要求1任一项所述的西瓜酮的制备与纯化方法，其特征在于采用氧化法时，氧化剂与西瓜酮肟的质量比为1:1-5:1。
3.按权利要求2所述的西瓜酮的制备与纯化方法，其特征在于步骤3）中所述的有机溶剂D为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、水、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙三醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的任意一种或多种的混合。
4.按权利要求2所述的西瓜酮的制备与纯化方法，其特征在于所述的氧化剂为N-卤代酰胺、N-卤代磺酰胺、过硼酸钠、过硼酸钾、过硼酸铵、碘、Dess-Martin氧化试剂、碘酸、碘酸钠、碘酸钾、高碘酸、高碘酸钠、高碘酸钾、2-碘苯甲酸、四烷基高锰酸铵、四烷基溴酸铵、四烷基过氧二硫酸铵，其中烷基为甲基、乙基、正丙基或正丁基，高锰酸铵、溴酸铵、过氧二硫酸铵、高锰酸钠、溴酸钠、过氧二硫酸钠、高锰酸钾、溴酸钾、过氧二硫酸钾、次氯酸钠、三氯化铁、过氧化氢、氧气、活性二氧化锰、过硫酸氢钾复合盐、叔丁基过氧化氢、六氯化钨、硫钨酸、钨酸钠、三醋酸锰、硫钨酸、四氯代苯对醌、NO2、溴酸、碳酸银、Fe(Ⅲ)卟啉、硝酸铈铵、硝酸铁、硝酸铝、硝酸铵、亚硝酸钠、亚硝酸钾、三氧化铬、氯铬酸-3-羰基吡啶、氯铬酸2,6-二羧基吡啶、氯铬酸吡啶盐、氯铬酸脯氨酸盐、双三甲基硅基铬酸盐、十六烷基三甲基重铬酸铵和重铬酸铵中的任意一种或多种的混合。
5.按权利要求4所述的西瓜酮的制备与纯化方法，其特征在于所述的N-卤代酰胺为NBS、NCS，N-氯代邻苯二甲酰亚胺或N-溴代邻苯二甲酰亚胺。
6.按权利要求1任一项所述的西瓜酮的制备与纯化方法，其特征在于采用还原法时，所用还原剂为阮尼镍或亚硫酸氢钠，所述的阮尼镍与西瓜酮肟的质量比为1:1-1:5，反应时，氢气压力为0.1大气压-100大气压，所述的亚硫酸氢钠与西瓜酮肟的质量比为1:1-5:1。
7.按权利要求6所述的西瓜酮的制备与纯化方法，其特征在于采用还原法时，所述步骤3）中有机溶剂D为四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇和丙三醇中的任意一种或多种的混合。
8.按权利要求1任一项所述的西瓜酮的制备与纯化方法，其特征在于采用水解法时，酸性水解试剂与西瓜酮肟的质量比为1:1-1:5。
9.按权利要求8所述的西瓜酮的制备与纯化方法，其特征在于采用水解法时，所述步骤3）中酸性水解试剂为三氯化钛、四氯化钛、硫酸氢镁、硫酸氢锆、四溴化锡、强酸性阳离子交换树脂、三甲基氯硅烷、氯化铋、溴化铋、三氯化铝、三氯化锌、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾。
10.按权利要求8所述的西瓜酮的制备与纯化方法，其特征在于采用水解法时，所述步骤3）中有机溶剂D为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙三醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮、二甲基亚砜和乙腈中的任意一种或多种的混合。
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