Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7-nieder-Alkanoylbenzodiazepinen der allgemeinen Formel
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worin B Methylen (-CR2-) oder Carbonyl
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R1 niederes Alkyl, R2 Wasserstoff oder Halogen und R3 und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
Der Ausdruck niederes Alkyl bezieht sich auf geradket tige und verzweigte Ketten mit 14, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl. Der Ausdruck Halogen bezieht sich auf alle 4 Glieder, d.h. Chlor, Brom, Fluor und Jod. Bei dem in dieser Beschreibung verwendeten Ausdruck niederes Alkanoyl handelt es sich um den Acylteil einer niederen Alkancarbonsäure, z.B.
Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentylcarbonyl, Isopropionyl, Caproyl und dgl. Falls R2 Halogen ist, so ist der Substituent vorzugsweise in 2-Stellung des 5-Phenyl-Rings vorhanden und ist vorzugsweise Fluor. Wenn Rl und R3 der Formel I niederes Alkyl bedeuten, so sind niedere Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere Methyl, bevorzugt. Aus dem Vorstehenden ergibt sich, dass die besonders bevorzugten Verbindungen solche sind, worin R, Methyl, R3 Methyl und/ oder R2 Wasserstoff oder Fluor in 2-Stellung des 5-Phenylringes sind. R4 ist vorzugsweise Wasserstoff.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin B, R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben, N,-niederal- kyliert.
Verbindungen der Formel II können durch an sich bekannte Verfahrensmassnahmen in entsprechende Verbindungen der Formel I umgewandelt werden. Z.B. kann man Verbindungen der Formel II zuerst mit Hilfe von Natriummethoxyd, Natriumhydrid oder dgl. in das 1-Natriumderivat überführen und dieses erhaltene Derivat sodann unter Verwendung üblicher Alkylierungsmittel, wie Methyljodid, Äthyljodid, Dimethylsulfat und dgl., alkylieren. Die Alkylierung wird zweckmässigerweise in Gegenwart irgendeines üblichen inerten organischen Lösungsmittelsystems durchgeführt, wobei man ein oder mehrere inerte organische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Benzol, Toluol und N-Methylpyrrolidin oder dgl., verwendet.
Verbindungen der Formel II können durch eine Vielfalt von Verfahren erhalten werden, welche alle vom entsprechenden 2-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel
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<SEP> HH2
<tb> nieder <SEP> Alkn06-, <SEP> A
<tb> <SEP> nieder <SEP> A1koy
<tb> <SEP> R2
<tb> worin R2 obige Bedeutung hat, ausgehen. Verbindungen der Formel A können mit Hilfe des folgenden 4-Stufenverfahrens hergestellt werden.
In der ersten Stufe dieses Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel A wird ein p-niederes Alkylanilin mit einem Benzoylhalogenid oder einem Halobenzoylhalogenid, vorzugsweise mit der Halogruppe in o-Stellung, in Gegenwart eines Katalysators, wie Zinkchlorid, in eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R2 obige Bedeutung hat, und R3 niederes Alkyl ist, übergeführt. Bevorzugte Benzoylhalogenide sind Benzoylchlorid, o-Chlorbenzoylchlorid, o-Fluorbenzoylchlorid und dgl.
Die Reaktion des Benzoylhalogenides mit dem niederen Alkylanilin in Gegenwart von Zinkchlorid wird zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Es ist besonders bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur über etwa 1300 vorzunehmen. Die Reaktion soll in wasserfreiem Medium durchgeführt werden. Man kann sie deshalb in Abwesenheit irgendeines Lösungsmittels - abgesehen von den Reaktanden selbst oder alternativ dazu - in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol oder dgl., durchführen. Zweckmässigerweise verwendet man Benzoylhalogenid selbst als Reaktionsmedium.
In der zweiten Stufe des Verfahrens zur Herstellung von Benzophenonen der Formel A wird die erhaltene Verbindung der Formel B in die entsprechende Verbindung umgewandelt, welche eine geeignete Stickstoffschutzgruppe am Anilinstickstoff aufweist. Diese Gruppe schützt das Stickstoffatom der 2 Aminofunktion solange von der Teilnahme an weiteren Reaktionen, wie dies erwünscht ist. Stickstoffschutzgruppen sind bekannt; Beispiele dafür sind niedere Alkanoylgruppen, welche man mittels Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid und dgl.
einführt. Es ist zweckmässig, die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Äther, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid und dgl., durchzuführen. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für die Durchführung dieser Reaktionsstufe. Man kann deshalb die Reaktion bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchführen; es ist jedoch von Vorteil, Rückflussbedingung anzuwenden.
Die dritte Stufe zur Herstellung von Verbindungen der Formel A besteht darin, dass man die von der zweiten Stufe erhaltene geschützte Verbindung oxidiert. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Oxidation unter Verwendung einer gepufferten Lösung von Kaliumpermanganat als Oxidationsmittel durchgeführt. Es ist selbstverständlich, dass andere Oxidationsmittel eingesetzt werden können, welche die niedere Alkylgruppe in 5-Stellung in eine niedere Alkanoylgruppe umwandeln. Oxidation mit Kaliumpermanganat erhält man durch Behandlung mit einer verdünnten wässrigen Lösung (0,1-5 %) von Kaliumpermanganat. Es ist zweckmässig, dass für jedes Mol der zu oxidierenden Verbindung etwa 14 Mole Permanganat im Reaktionsgemisch vorhanden sind.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 800, vorteilhafterweise zwischen etwa 50 und etwa 700 durchgeführt. Da diese Reaktionsstufe mit einem Überschuss von Wasser durchgeführt wird, das von der verdünnten wässrigen Lösung des Permanganats stammt, kann dieser Überschuss als Reaktionsmedium dienen. Man kann jedoch andere geeignete Lösungsmittel als Reaktionsmedium einsetzen. Obwohl vorstehend angegeben ist, dass man mit Vorteil Kaliumpermanganat einsetzt, ist es selbstverständlich, dass andere Permanganate, wie Lithium, Natrium, Calcium- und Magnesiumpermanganat, in ähnlicher Weise Verwendung finden können.
In der vierten Stufe des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel A wird die in der dritten Stufe erhaltene Verbindung Hydrolysebedingungen unterworfen, um die 2-Aminogruppe freizusetzen. Standardhydrolysemittel können verwendet werden, z.B. wassermischbare Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol und dgl., in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, oder einer Base, wie Alkalihydroxyd, vorzugsweise Natriumhydroxyd.
Aus den vorstehenden Ausführungen geht hervor, dass man durch das beschriebene 4-Stufenverfahren Verbindungen der Formel A erhält, worin der niedere Alkanoylrest zwei und mehr Kohlenstoffatome aufweist. Entsprechende 5-Formylderivate können durch Oxidation eines 5-Methylbenzophenons mit einem Cerisalz erhalten werden, wie es nachstehend im Detail beschrieben ist.
5-Acyl-benzophenone der allgemeinen Formel
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worin R2 und R3 obige Bedeutung haben und P irgendein geeignetes Stickstoffatom schützendes System bedeutet, können auch hergestellt werden, indem man das entsprechende 5nieder-Alkyl-benzophenon mit einem Cerisalz behandelt.
In der Formel D ist eine Gruppierung P vorhanden. Diese Gruppe ist als geeignete Stickstoff schützende Gruppe definiert. Diese Gruppe dient dazu, das Stickstoffatom der 2 Aminofunktion einer Verbindung der Formel D von der Teilnahme an der Reaktion mit dem Cerisalz zu schützen, um unerwünschte Nebenprodukte zu vermeiden. Stickstoffschutzgruppen sind bekannt und können durch eine niedere Alkanoylgruppe symbolisiert werden, die man durch Umsetzung mit Acetanhydrid, Acetylchlorid und dgl. erhält. In der Literatur sind jedoch eine Vielzahl von Stickstoffschutzgruppen beschrieben, welche für den Fachmann ohne weiteres auf den vorliegenden Fall angewendet werden können.
Vorzugsweise wird das 5-nieder-Alkyl-benzophenon zu einem geeigneten inerten Reaktionsmedium zugesetzt und dazu ein Cerisalz zugefügt. Als geeignetes inertes Reaktionsmedium kann man inerte organische Lösungsmittel, wie gesättigte Fettsäuren mit 1-7 Kohlenstoffen, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder dgl., oder verdünnte wässrige Mineralsäuren, wie verdünnte Salpetersäure, verwenden. Es sollte klar sein, dass die einzige Forderung, die an das inerte organische Lösungsmittel gestellt wird, darin besteht, dass die darin gebildeten Ceriionen stabil sind, sowie dass sowohl das Cerisalz als auch das Ausgangsmaterial darin löslich sind. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass eine Unzahl von Lösungsmitteln für diesen Zweck geeignet ist.
Beispiele für Cerisalze, die eingesetzt werden können, sind Ceriammoniumnitrat, Cerinitrat, Cerisulfat und andere geeignete Cerisalze.
Obwohl die Temperatur kein kritischer Faktor bei der Durchführung dieser Variante ist, so ist es jedoch bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 50, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchzuführen.
Aus dem Vorstehenden geht hervor, dass die Art der Durchführung der Reaktion keine vordringliche Bedeutung hat; sie wird daher weitgehend von Zweckmässigkeitserwägun- gen abhängen. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels gemäss den vorstehenden Ausführungen durchgeführt. Die Verwendung des Lösungsmittels erlaubt üblicherweise die Durchführung der Reaktion in einer einfachen Weise und vermeidet die Verwendung aussergewöhnlicher Bedingungen, grossen apparativen Aufwand und dgl.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das 5-nieder Alkyl-benzophenon zu einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise eine niedere Fettsäure, wie Essigsäure, ist, zugefügt. Die erhaltene Lösung wird sodann mit dem Cerisalz, vorteilhafterweise Ceriammoniumnitrat, gelöst in Wasser versetzt. Die erhaltene Reaktionsmischung lässt man bei Raumtemperatur stehen. Das gebildete Produkt der Formel D wird sodann isoliert.
Die Verbindungen der Formel D können in 7-nieder-Alkanoyl-benzodiazepine umgewandelt werden, wie vorstehend beschrieben ist.
Wie vorstehend angegeben, kann das erhaltene 2-Amino-5niedere Alkanoylbenzophenon der Formel A in die entsprechende Verbindung der Formel II durch eine Vielzahl von Verfahren übergeführt werden.
Z.B. kann das erhaltene 2-Amino-5-niedere Alkanoylbenzophenon der Formel A mit einem eine Halo-nieder-Alkanoylgruppe abgebenden Reagens der Formel
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<tb> <SEP> R4
<tb> <SEP> I
<tb> Y-CH-CO-Halogenid,
<tb> worin Y Halogen, Phthalimido, niederes Alkylsulfonyloxy, z.B.
Mesyloxy, oder eine Phenylsulfonyloxygruppe, wie Benzolsulfonyloxy oder Tosyloxy, ist, umgesetzt werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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<tb> <SEP> Y
<tb> <SEP> I=oCKY
<tb> <SEP> N <
<tb> nieder <SEP> Alkanol <SEP> C <SEP> 0
<tb> <SEP> 2
<tb> worin R2, R4 und Y die obige Bedeutung haben, erhält. Geeignete Halogen-nieder-alkanoylhalogenide (d.h. worin Y Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod ist), sind vor allem Chloracetylchlorid, Bromacetylbromid, Bromacetylchlorid, Brompropionylchlorid und dgl. Aus dem Vorstehenden folgt, dass die Halogensubstituenten der angegebenen Halo-niederalkanoylhalogenide vorzugsweise Chlor oder Brom sind.
Repräsentative Verbindungen der Formel
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<tb> <SEP> R4
<tb> <SEP> I
<tb> Y <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CO <SEP> - <SEP> Halogenid,
<tb> worin Y niederes Alkylsulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy ist, sind Mesyloxyacetylchlorid und Tosyloxyacetylchlorid. Dieser Verfahrensschritt wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Ather, Methylenchlorid und dgl., durchgeführt. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für die Durchführung dieser Reaktion. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man jedoch erhöhte Temperaturen, z.B. die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
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worin B, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, ohne Isolierung zum entsprechenden 7-nieder-Alkanoylbenzodiazepin der Formel II cyclisiert. Die Verbindung der Formel III bedarf nämlich keiner Isolierung vor der Cyclisation, d.h. der Ringschluss zur Verbindung der Formel II wird im Reaktionsgemisch vollzogen, in welchem die Verbindung der Formel III hergestellt wird, ohne dass man diese isoliert oder dass man die Reaktionsfolge unterbricht. Man kann z.B.
die Haloacylamidoverbindung der Formel C oder eine Mesyloxyacylamidoverbindung der Formel C oder eine Tosyloxyacyl amidoverbindung der Formel C zu einer niederen Alkanolsuspension von Ammoniak, z. B. äthanolischem Ammoniak oder methanolischem Ammoniak, zusetzen und in der Folge nach mehreren Stunden, z.B. über Nacht, das entsprechende 7nieder-Alkanoylbenzodiazepin der Formel II abtrennen. Die Cyclisation kann durch Erhitzen beschleunigt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann man - anstelle von methanolischem Ammoniak - die Verbindung der Formel C, worin Y Halogen, eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Phenylsulfonyloxygruppe darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, einem Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und dgl., lösen und die erhaltene Lösung mit flüssigem Ammoniak behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel III erhält. Die erhaltene Verbindung der Formel III entweder im rohen oder gereinigten Zustand - kann unter Bildung einer Verbindung der Formel II in der vorstehenden Weise cyclisiert werden.
Verbindungen der Formel C, worin Y eine Carbobenzoxyaminogruppe darstellt, kann man durch Umsetzung einer Verbindung der Formel A mit einem Carbobenzoxyglycylierungsmittel, wie Carbobenzoxyglycin, Carbobenzoxyglycinanhydrid und Carbobenzoxyglycylhalogenid, erhalten. Die Carbobenzoxyglycylierung kann bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Carbobenzoxyglycylierung durch Kondensation von Carbobenzoxyglycin mit einer Verbindung der Formel A in Gegenwart von N,N-disubstituiertem Carbodiimid vorgenommen. Die Reaktion kann z.B. bei einer Temperatur zwischen etwa 0o und etwa 50, vorzugsweise bei einer leicht über Raumtemperatur liegenden Temperatur, vorgenommen werden.
Es ist von Vorteil, dass ein Lösungsmittel bei der Reaktion zugegen ist; zu den Lösungsmitteln, welche für diesen Zweck Verwendung finden können, gehören organische Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril und dgl., und auch Wasser und Mischungen davon.
Die erhaltene Verbindung der Formel C, worin Y Carbobenzoxyamino ist (z.B. ein 2-Carbobenzoxyglycylamino-5acetyl-benzophenon) kann durch Behandeln mit einer Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von Essigsäure in eine Verbindung der Formel III umgewandelt werden. Diese Behandlung bewirkt die Spaltung einer der Amidbindungen der Carbobenzoxyglycylaminokette, so dass man eine Verbindung der Formel III erhält. Vorzugsweise verwendet man bei dieser Reaktion Bromwasserstoffsäure als Halogenwasserstoffsäure. Andere Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, können ebenfalls verwendet werden. Die Reaktion kann sowohl im wässrigen als auch im wasserfreien Milieu durchgeführt werden. Sie kann bei Raumtemperatur oder Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur vorgenommen werden.
Die erhaltene Verbindung der Formel III kann in die entsprechende Verbindung der Formel II in der vorstehend angegebenen Weise umgewandelt werden.
Gemäss einer anderen Ausführungsform dieses Verfahrensaspektes wird ein 2-Carbobenzoxyglycylamino-benzophenon mit einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Bromwasserstoffsäure, in Gegenwart von Essigsäure behandelt und das rohe Reaktionsprodukt mit Alkali auf einen pH-Wert von mindestens 7, d.h. mindestens bis zur Neutralität, gebracht. Auf diese Weise kann man eine Verbindung der Formel C, worin Y Carbobenzoxyamino ist, direkt in eine Verbindung der Formel II umwandeln, ohne dass man das Zwischenprodukt der Formel III isoliert. Zum Alkalischstellen können entweder starke oder schwache Basen benützt werden, z.B. Ammoniak, Natriumcarbonat, Alkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dgl.
In einer weiteren Ausführungsform erhält man Verbindungen der Formel C, worin Y Phthalimido ist, in dem man eine Verbindung der Formel A mit einem Phthalimidoacetylhalogenid (vorzugsweise Bromid oder Chlorid) oder ein a-niederes Alkylderivat davon in Gegenwart oder in Abwesenheit eines alkalischen Halogenwasserstoffsäure-Bindemittels behandelt.
Die Kondensation wird zweckmässigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, in Pyridin oder dgl. durchgeführt. Ein bevorzugter Temperaturbereich für diesen Verfahrensaspekt liegt zwischen etwa Raumtemperatur und etwa Rückflusstemperatur des benützten Lösungsmittels.
Die Verbindungen der Formel C, worin Y Phthalimido ist, kann man auch durch Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel C, worin Y Halogen, niederes Alkylsulfonyloxy und Arylsulfonyloxy ist, dadurch erhalten, dass man es mit einem Alkalisalz vom Phthalimid (z.B. Phthalimidkalium) umsetzt.
Die erhaltene Verbindung der Formel C, worin Y Phthalimido ist, kann in die entsprechende Verbindung der Formel III umgewandelt werden, indem man die erstere mit Hydrazinhydrat behandelt. Zweckmässigerweise wird diese Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugt setzt man eine oder mehrere Moläquivalente Hydrazinhydrat pro Moläquivalent einer Verbindung der Formel C, worin Y Phthalimido ist, ein. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für die erfolgreiche Durchführung dieser Verfahrensvariante, jedoch sind erhöhte Temperaturen, vorzugsweise bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, bevorzugt.
Auch ist es zur Erzielung guter Ausbeuten von Vorteil, wenn man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, durchführt. Auf diese Weise erhält man eine Verbindung der Formel III, die direkt zu entsprechenden Verbindungen der Formel II umgewandelt werden kann, ohne dass man diese Verbindung der Formel III isoliert oder die Reaktion vor dem gewünschten Benzodiazepin-2-on der Formel II unterbricht.
In einer alternativen Verfahrensweise wird eine Verbindung der Formel C, worin Y Halogen oder niederes Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy ist, mit einem ein Azid freisetzenden Reagens behandelt. Repräsentative Beispiele für derartige Azidgruppen freisetzende Mittel bestehen in Alkaliaziden, z.B.
Natriumazid, Kaliumazid, Lithiumazid, und Erdalkaliaziden, wie Calciumazid, Ammoniumazid und dgl., vorzugsweise Natriumazid, wobei man das entsprechende Azid der Verbindung der Formel C erhält. Bei dieser Verfahrensführung wird eine Verbindung der Formel C zu einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol, einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder dgl., zugesetit. Zur erhaltenen Lösung wird das Azid freisetzende Mittel zugefügt und die erhaltene Lösung sodann auf eine Temperatur erhitzt, die zwischen leicht über Raumtemperatur und etwa Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches liegt.
Das erhaltene Azid wird sodann selektiv durch katalytische Hydrierung reduziert, wobei man übliche verfügbare Reduktionssysteme verwendet, welche Katalysatoren enthalten können, wie Raney-Nickel, Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium, Platin und dgl. Auf diese Weise erhält man die entspre chende Verbindung der Formel III. Die katalytische Hydrierung wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie einem Äther, z.B. Tetrahydrofuran, vorgenommen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die erhaltene Verbindung der Formel III ohne Isolierung aus der Reaktionsmischung, in der sie hergestellt wurde, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel wie Äthanol, Methanol und dgl., gelöst und sodann zur entsprechenden Verbindung der Formel II in der vorstehend angegebenen Weise cyclisiert.
In einer weiteren Ausführungsform dieses Verfahrensaspektes kann das soeben diskutierte Azid direkt aus einer Verbindung der Formel C durch Umsetzung einer derartigen Verbindung mit einer Verbindung der Formel
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(z.B. Azidoacetylchlorid) bei einer Temperatur zwischen etwa l und etwa 500C in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Chloroform, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel III, worin B Methylen ist, können durch Behandeln eines Benzophenons der Formel A mit einem Äthylendihalogenid und anschliessender Behandlung mit Ammoniak in Analogie zu dem soeben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin B Carbonyl ist, gewonnen werden.
Ausserdem können Benzophenone der Formel A mit einem Phthalimidoäthylhalogenid umgesetzt werden, worauf das gebildete 2-(Phthalimidoäthylamino)-benzophenon mit Hydrazinhydrat behandelt eine Verbindung der Formel III liefert, worin B Methylen ist.
Eine weitere Methode besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel A mit einem Benzamidoäthylhalogenid behandelt und das gebildete 2-(Benzamidoäthylamino)-benzophenon mit Salzsäure in eine Verbindung der Formel III überführt, worin B Methylen ist.
Aus dem Vorstehenden ergibt sich deutlich, dass auch eine Verbindung der Formel III, worin B Methylen ist, vor der Cyclisation zu einer Verbindung der Formel II nicht isoliert werden muss in Analogie zu dem, was ausführlich hinsichtlich Verbindungen der Formel III gesagt wurde, worin B Carbonyl ist.
Verbindungen der Formel I sind antikonvulsiv, muskelrelaxierend und sedativ wirksam. Solche Verbindungen können in pharmazeutische Präparate unter Benützung geeigneter pharmazeutischer Trägerstoffe übergeführt werden und können enteral oder parenteral entsprechend den Erfordernissen der pharmakologischen Situation angewendet werden.
Z.B. hat eine Verbindung der Formel I, worin B Carbonyl ist und R1 und R3 je Methyl und R2 und R4 je Wasserstoff sind, Aktivität im Metrazoltest gezeigt bei einer Dosierung von etwa 12 mg/kg. Eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin B Methylen ist, hat Aktivität im Metrazoltest bei einer Dosierung von etwa 25 mg/kg gezeigt.
Die neuen Verbindungen der Formel I können in pharmazeutische Gebrauchsformen einverleibt werden, welche etwa 0,5 mg bis etwa 200 mg Aktivsubstanz enthalten, wobei die Dosierung der zu behandelnden Spezies und den individuellen Erfordernissen angepasst wird. Parenterale Formulierungen werden üblicherweise weniger Aktivsubstanz als Präparate zur oralen Verabreichung enthalten. Die neuen Verbindungen gemäss dieser Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterialien in vielen Dosierungsformen eingesetzt werden.
Z.B. kann man feste Präparate für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Emulsionen, Suspensionen und dgl., einsetzen. Feste Präparate können einen anorganischen Trägerstoff, wie Talk, oder einen organischen Trägerstoff, wie Milchzucker, Stärke, enthalten. Zusätze, wie Magnesiumstearat (ein Gleitmittel) können ebenfalls eingesetzt werden. Flüssige Präparate, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, können die üblichen Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser, ein Suspensionsmittel, wie Polyäthylenglykole, pflanzliche Öle und dgl. Sie können auch zusätzliche andere Bestandteile enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Ausserdem können sie andere therapeutisch wertvolle Substanzen in Kombination enthalten.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
2,96 g (10 mMol) 7-Acetyl-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl) 2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und 540 mg (11 mMol) einer 579 Dispersion von Natriumhydrid in Öl zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff in einem Eisbad gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird (15-20 Min.).
Nun werden 1,85 g (0,013 Mol) Methyljodid zugefügt und das Gemisch 15 Stunden bei - 5O bis - 10C aufbewahrt.
Nach dem Ausschütteln mit Wasser und Benzol wird die organische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zum Trocknen eingedampft. Durch Kristallisieren aus Methylenchlorid/Petroläther erhält man 7-Acetyl- 1 ,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)- 1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als gelbe Prismen vom Smp. 117-119,50C.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:
567 g (3,57 Mol) o-Fluorbenzylchlorid werden auf 150C erhitzt und langsam 194 g (1,60 Mol) p-Äthylanilin zugegeben. Nachdem die Temperatur auf 170180oC erhöht worden ist, werden 327 g (2,40 Mol) Zinkchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Ohne Abkühlung werden vorsichtig 800 ml 3 N Salzsäure zugegeben. Die wässrige Schicht wird abdekantiert. Der Rückstand wird dreimal gewaschen mit Portionen zu 800 ml siedendem Wasser und dann in 360 ml Eisessig gelöst, mit 280 ml Wasser und 520 ml konz. Schwefelsäure verdünnt und während 4,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 10 N Natronlauge basisch gestellt. Das Reaktionsprodukt wird mit 4-5 1 Methylenchlorid extrahiert, welches wiederum mit je einem Liter 3 N Natriumhydroxyd, 3 N Salzsäure und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Das Methylenchlorid wird abgedampft und der Rückstand (252,5 g, 1,03
Mol rohes 2-Amin-5-äthyl-2 -fluorbenzophenon) in 300 ml Benzol gelöst. 106 g (1,03 Mol) Essigsäureanhydrid werden zugefügt und die Mischung 45 Min. zum Rückfluss erhitzt.
Die
Reaktionsmischung wird abgekühlt und konzentriert. Der
Rückstand in 50 ml Athylacetat gelöst und nochmals zur Trockne eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird angeimpft. 118,5 g (26% Ausbeute für beide Schritte, bezogen auf p-Athylanilin)-Äthyl-2 -(2-fluorbenzoyl)-acetanilid mit dem
Schmelzpunkt 121-1230C werden erhalten.
Ein 5-1-Kolben wird mit 4 1 Wasser, 64,2 g (0,250 Mol)
Magnesiumnitrat, 28,53 g (0,100 Mol) 4-Äthyl-2--(2-fluor- benzoyl)-acetanilid und 39,6 g (0,250 Mol) Kaliumpermanga nat beschickt. Diese Suspension wird während 46 Stunden bei 600 + 20 gerührt, darauf abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird in 600 ml Äthanol zum Sieden erhitzt und die unlöslichen Bestandteile durch Filtration entfernt. Einengen und Abkühlen der äthanolischen Lösung ergeben 17,4 g (58%) 4'-Äthyl- 21-(2-fluorbenzoyl)-acetanilid.
2,993 g (10,0 mMol) 4l-Acetyl-2X-(2-fluorbenzoyl)-acetanilid werden in 100 ml Äthanol gelöst, darauf 100 ml 2 N Natriumhydroxid zugefügt und die Lösung 3,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wird und beim Kristallisieren aus Äthanol 2,15 g (84%)
5-Acetyl-2-amino-2/-fluorbenzophenon als gelbe Prismen vom
Schmelzpunkt 1751780C ergibt.
14,10 g (55,0 mMol) 5-Acetyl-2-amino-2'-fluorbenzophe- non werden in 220 ml Benzol gelöst, 22,10 g (110 mMol) Bromacetylbromid zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit eiskalter 3 N Natriumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen. Die benzolische Lösung wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Acetonitril und ergibt 15,2 g (73%) 4!-Acetyl- 2-brom-2S-(2-fluorbenzoyl)-acetanilid mit dem Schmelzpunkt 137140o.
Zu 200 ml flüssigem Ammoniak, gekühlt in einem Trockeneis-Aceton-Bad werden 4,569 g (12,1 mMol) 4/-Acetyl-2brom-2'-(2-fluorbenzoyl)-acetanilid, welche vorher in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst wurden, zugegeben. Nachdem die Mischung während 5 Stunden bei der Rückflusstemperatur von Ammoniak gerührt wurde, wird der überschüssige Ammoniak langsam über Nacht abgedampft. Die Lösung wird darauf zum Trocknen eingedampft, der Rückstand in 200 ml Äthanol gelöst und 5 Stunden unter Rückflussbedingungen geheizt.
Nach Eindampfen zum Trocknen wird der Rückstand mit Methylenchlorid und gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Aus Acetonitril kristallisieren 2,97 g (82,5%) 7-Acetyl-1 ,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)- 2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on in Form von schwach gelben Prismen mit dem Schmelzpunkt 214216o.
Analog zu dem obigen Beispiel können folgende Verbindungen hergestellt werden:
7-Acetyl-2,3-dihydro- 1-methyl-5-phenyl- lH-1,4-benzo- diazepin (Smp. 109-1130 aus Methylenchlorid/Petroläther) 7-Acetyl- 1,3 -dihydro- 1 -methyl-5 -phenyl-2H- 1 ,4-benzo- diazepin-2-on (Smp. 120125O, annähernd weisse Prismen aus Methylenchlorid/ thyläther) .
The invention relates to a process for the preparation of new 7-lower-alkanoylbenzodiazepines of the general formula
EMI1.1
wherein B is methylene (-CR2-) or carbonyl
EMI1.2
R1 is lower alkyl, R2 is hydrogen or halogen and R3 and R4 are hydrogen or lower alkyl.
The term lower alkyl refers to straight and branched chains having 14, preferably 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like. The term halogen refers to all 4 links, i.e. Chlorine, bromine, fluorine and iodine. The term lower alkanoyl as used in this specification is the acyl portion of a lower alkanoic acid, e.g.
Acetyl, propionyl, butyryl, pentylcarbonyl, isopropionyl, caproyl and the like. If R2 is halogen, the substituent is preferably present in the 2-position of the 5-phenyl ring and is preferably fluorine. If Rl and R3 of the formula I are lower alkyl, then lower alkyl groups with up to 4 carbon atoms, such as, in particular, methyl, are preferred. It follows from the above that the particularly preferred compounds are those in which R, methyl, R3 are methyl and / or R2 are hydrogen or fluorine in the 2-position of the 5-phenyl ring. R4 is preferably hydrogen.
According to the invention, the compounds of the formula I can be prepared by adding a compound of the general formula
EMI1.3
in which B, R2, R3 and R4 have the above meanings, N, -lower alkylated.
Compounds of the formula II can be converted into corresponding compounds of the formula I by process measures known per se. E.g. compounds of the formula II can first be converted into the 1-sodium derivative with the aid of sodium methoxide, sodium hydride or the like, and this derivative obtained can then be alkylated using conventional alkylating agents such as methyl iodide, ethyl iodide, dimethyl sulfate and the like. The alkylation is conveniently carried out in the presence of any customary inert organic solvent system, using one or more inert organic solvents such as methanol, ethanol, dimethylformamide, benzene, toluene and N-methylpyrrolidine or the like.
Compounds of Formula II can be obtained by a variety of methods, all from the corresponding 2-aminobenzophenone of the general formula
EMI1.4
<SEP> HH2
<tb> down <SEP> Alkn06-, <SEP> A
<tb> <SEP> down <SEP> A1koy
<tb> <SEP> R2
<tb> where R2 has the above meaning. Compounds of Formula A can be prepared using the following 4 step process.
In the first stage of this process for the preparation of compounds of the formula A, a p-lower alkyl aniline with a benzoyl halide or a halobenzoyl halide, preferably with the halo group in the o-position, in the presence of a catalyst such as zinc chloride, is converted into a compound of the general formula
EMI2.1
wherein R2 has the above meaning and R3 is lower alkyl, converted. Preferred benzoyl halides are benzoyl chloride, o-chlorobenzoyl chloride, o-fluorobenzoyl chloride and the like.
The reaction of the benzoyl halide with the lower alkyl aniline in the presence of zinc chloride is expediently carried out at elevated temperatures. It is particularly preferred to conduct the reaction at a temperature above about 1,300. The reaction should be carried out in an anhydrous medium. They can therefore be carried out in the absence of any solvent - apart from the reactants themselves or alternatively - in the presence of an inert organic solvent such as benzene or the like. It is expedient to use benzoyl halide itself as the reaction medium.
In the second step of the process for the preparation of benzophenones of the formula A, the compound of the formula B obtained is converted into the corresponding compound which has a suitable nitrogen protecting group on the aniline nitrogen. This group protects the nitrogen atom of the 2 amino function from participating in further reactions as long as this is desired. Nitrogen protecting groups are known; Examples are lower alkanoyl groups, which can be obtained by means of acetic anhydride, acetyl chloride and the like.
introduces. It is convenient to carry out the reaction in the presence of an inert organic solvent such as benzene, ether, a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride and the like. Temperature and pressure are not critical for carrying out this reaction stage. You can therefore carry out the reaction at room temperature or at elevated temperatures; however, it is beneficial to use reflux conditions.
The third step in the preparation of compounds of formula A consists in oxidizing the protected compound obtained from the second step. In a preferred embodiment, the oxidation is carried out using a buffered solution of potassium permanganate as the oxidizing agent. It goes without saying that other oxidizing agents can be used which convert the lower alkyl group in the 5-position into a lower alkanoyl group. Oxidation with potassium permanganate is obtained by treatment with a dilute aqueous solution (0.1-5%) of potassium permanganate. It is appropriate that for each mole of the compound to be oxidized there are about 14 moles of permanganate in the reaction mixture.
The reaction is carried out at a temperature between about 0 and about 800, advantageously between about 50 and about 700. Since this reaction stage is carried out with an excess of water, which comes from the dilute aqueous solution of the permanganate, this excess can serve as a reaction medium. However, other suitable solvents can be used as the reaction medium. Although it is stated above that potassium permanganate is used to advantage, it is understood that other permanganates, such as lithium, sodium, calcium and magnesium permanganate, can be used in a similar manner.
In the fourth step of the process for the preparation of compounds of the formula A, the compound obtained in the third step is subjected to hydrolysis conditions in order to liberate the 2-amino group. Standard hydrolysis agents can be used, e.g. Water-miscible solvents such as dioxane, tetrahydrofuran, ethanol and the like. In the presence of an acid such as hydrochloric acid, or a base such as alkali hydroxide, preferably sodium hydroxide.
It can be seen from the foregoing that the 4-step process described gives compounds of the formula A in which the lower alkanoyl radical has two or more carbon atoms. Corresponding 5-formyl derivatives can be obtained by oxidizing a 5-methylbenzophenone with a cerium salt, as is described in detail below.
5-acyl-benzophenone of the general formula
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wherein R2 and R3 are as defined above and P is any suitable nitrogen atom protecting system, can also be prepared by treating the corresponding 5-lower-alkyl-benzophenone with a ceric salt.
A grouping P is present in the formula D. This group is defined as a suitable nitrogen protecting group. This group serves to protect the nitrogen atom of the 2 amino function of a compound of the formula D from participating in the reaction with the cerium salt in order to avoid undesired by-products. Nitrogen protecting groups are known and can be symbolized by a lower alkanoyl group that is obtained by reaction with acetic anhydride, acetyl chloride and the like. In the literature, however, a large number of nitrogen protecting groups are described which can easily be applied to the present case for the person skilled in the art.
The 5-lower-alkyl-benzophenone is preferably added to a suitable inert reaction medium and a cerium salt is added to it. A suitable inert reaction medium can be inert organic solvents such as saturated fatty acids with 1-7 carbons, e.g. Use formic acid, acetic acid, propionic acid or the like, or dilute aqueous mineral acids such as dilute nitric acid. It should be clear that the only requirement made of the inert organic solvent is that the cerium ions formed therein are stable and that both the cerium salt and the starting material are soluble therein. It will be apparent to those skilled in the art that a myriad of solvents are suitable for this purpose.
Examples of cerium salts that can be used are cerium ammonium nitrate, cerium nitrate, cerium sulfate and other suitable cerium salts.
Although the temperature is not a critical factor in carrying out this variant, it is, however, preferred to carry out the reaction at a temperature between about 0 and about 50, preferably at room temperature.
It follows from the above that the manner in which the reaction is carried out is not of primary importance; it will therefore largely depend on considerations of expediency. According to a preferred embodiment, the reaction is carried out in the presence of an inert solvent as described above. The use of the solvent usually allows the reaction to be carried out in a simple manner and avoids the use of unusual conditions, great expenditure on equipment and the like.
In a preferred embodiment, the 5-lower alkyl-benzophenone is added to a suitable inert organic solvent, which is preferably a lower fatty acid such as acetic acid. The solution obtained is then mixed with the cerium salt, advantageously cerium ammonium nitrate, dissolved in water. The reaction mixture obtained is left to stand at room temperature. The product of formula D formed is then isolated.
The compounds of formula D can be converted into 7-lower-alkanoyl-benzodiazepines as described above.
As indicated above, the resulting 2-amino-5-lower alkanoylbenzophenone of Formula A can be converted to the corresponding compound of Formula II by a variety of methods.
E.g. the 2-amino-5-lower alkanoylbenzophenone of the formula A obtained can be mixed with a reagent of the formula which donates a halo-lower alkanoyl group
EMI3.1
<tb> <SEP> R4
<tb> <SEP> I
<tb> Y-CH-CO-halide,
<tb> where Y is halogen, phthalimido, lower alkylsulfonyloxy, e.g.
Mesyloxy, or a phenylsulfonyloxy group, such as benzenesulfonyloxy or tosyloxy, are reacted, whereby a compound of the general formula
EMI3.2
<tb> <SEP> Y
<tb> <SEP> I = oCKY
<tb> <SEP> N <
<tb> lower <SEP> alkanol <SEP> C <SEP> 0
<tb> <SEP> 2
<tb> where R2, R4 and Y have the above meaning. Suitable halogen-lower alkanoyl halides (ie in which Y is halogen, preferably chlorine, bromine or iodine), are especially chloroacetyl chloride, bromoacetyl bromide, bromoacetyl chloride, bromopropionyl chloride and the like. It follows from the above that the halogen substituents of the specified halo-lower alkanoyl halides are preferably chlorine or Are bromine.
Representative compounds of the formula
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<tb> <SEP> R4
<tb> <SEP> I
<tb> Y <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CO <SEP> - <SEP> halide,
<tb> where Y is lower alkylsulfonyloxy or phenylsulfonyloxy, mesyloxyacetyl chloride and tosyloxyacetyl chloride are. This process step is expediently carried out in the presence of an inert organic solvent such as benzene, ether, methylene chloride and the like. Temperature and pressure are not critical for carrying out this reaction. In a preferred embodiment, however, elevated temperatures are used, e.g. the reflux temperature of the reaction mixture.
EMI3.4
EMI3.5
in which B, R2, R3 and R4 have the meaning given above, cyclized without isolation to give the corresponding 7-lower-alkanoylbenzodiazepine of the formula II. This is because the compound of the formula III does not need to be isolated prior to cyclization, i. the ring closure to the compound of formula II is carried out in the reaction mixture in which the compound of formula III is prepared without isolating it or interrupting the reaction sequence. One can e.g.
the haloacylamido compound of the formula C or a mesyloxyacylamido compound of the formula C or a tosyloxyacyl amido compound of the formula C to a lower alkanol suspension of ammonia, e.g. B. ethanolic ammonia or methanolic ammonia, and then after several hours, e.g. overnight, separate off the corresponding 7-lower alkanoylbenzodiazepine of the formula II. The cyclization can be accelerated by heating.
In another embodiment - instead of methanolic ammonia - the compound of the formula C in which Y represents halogen, a lower alkylsulfonyloxy group or a phenylsulfonyloxy group, in an inert organic solvent such as methylene chloride, carbon tetrachloride, an ether such as tetrahydrofuran, dioxane or diethyl ether , Dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and the like., Dissolve and treat the resulting solution with liquid ammonia to obtain a compound of the formula III. The compound of formula III obtained, either in the crude or purified state, can be cyclized in the above manner to form a compound of formula II.
Compounds of formula C wherein Y represents a carbobenzoxyamino group can be obtained by reacting a compound of formula A with a carbobenzoxyglycylating agent such as carbobenzoxyglycine, carbobenzoxyglycine anhydride and carbobenzoxyglycyl halide. The carbobenzoxyglycylation can be carried out at room temperature or at temperatures above or below room temperature. In a preferred embodiment, the carbobenzoxyglycylation is carried out by condensation of carbobenzoxyglycine with a compound of the formula A in the presence of N, N-disubstituted carbodiimide. The reaction can e.g. at a temperature between about 0o and about 50, preferably at a temperature slightly above room temperature.
It is advantageous that a solvent is present during the reaction; The solvents which can be used for this purpose include organic solvents such as methylene chloride, chloroform, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile and the like, as well as water and mixtures thereof.
The resulting compound of Formula C wherein Y is carbobenzoxyamino (e.g. a 2-carbobenzoxyglycylamino-5-acetyl-benzophenone) can be converted to a compound of Formula III by treatment with a hydrohalic acid in the presence of acetic acid. This treatment causes the cleavage of one of the amide bonds of the carbobenzoxyglycylamino chain, so that a compound of the formula III is obtained. It is preferred to use hydrobromic acid as the hydrohalic acid in this reaction. Other hydrohalic acids such as hydrochloric acid can also be used. The reaction can be carried out either in an aqueous or in an anhydrous medium. It can be carried out at room temperature or at temperatures above or below room temperature.
The resulting compound of formula III can be converted into the corresponding compound of formula II in the manner indicated above.
According to another embodiment of this aspect of the method, a 2-carbobenzoxyglycylamino-benzophenone is treated with a hydrohalic acid, e.g. Hydrobromic acid, treated in the presence of acetic acid and the crude reaction product with alkali to a pH of at least 7, i.e. brought at least to neutrality. In this way, a compound of the formula C in which Y is carbobenzoxyamino can be converted directly into a compound of the formula II without isolating the intermediate of the formula III. Either strong or weak bases can be used to make alkaline, e.g. Ammonia, sodium carbonate, alkali hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like.
In a further embodiment, compounds of the formula C in which Y is phthalimido are obtained by mixing a compound of the formula A with a phthalimidoacetyl halide (preferably bromide or chloride) or an α-lower alkyl derivative thereof in the presence or in the absence of an alkaline hydrohalic acid binder treated.
The condensation is conveniently carried out in a suitable inert solvent such as halogenated hydrocarbons, e.g. Chloroform or methylene chloride, pyridine or the like. Carried out. A preferred temperature range for this process aspect is between approximately room temperature and approximately the reflux temperature of the solvent used.
The compounds of formula C in which Y is phthalimido can also be obtained by treating the corresponding compound of formula C in which Y is halogen, lower alkylsulphonyloxy and arylsulphonyloxy, by reacting it with an alkali salt of phthalimide (e.g. phthalimide potassium).
The obtained compound of formula C, wherein Y is phthalimido, can be converted into the corresponding compound of formula III by treating the former with hydrazine hydrate. This reaction is expediently carried out in an inert organic solvent. Preference is given to using one or more molar equivalents of hydrazine hydrate per molar equivalent of a compound of the formula C in which Y is phthalimido. Temperature and pressure are not critical for the successful implementation of this process variant, but elevated temperatures, preferably up to the reflux temperature of the reaction mixture, are preferred.
In order to achieve good yields it is also advantageous if the reaction is carried out in an inert organic solvent such as a lower alkanol, e.g. Methanol. In this way, a compound of the formula III is obtained which can be converted directly to corresponding compounds of the formula II without isolating this compound of the formula III or interrupting the reaction before the desired benzodiazepin-2-one of the formula II.
In an alternative procedure, a compound of Formula C wherein Y is halogen or lower alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy is treated with an azide releasing reagent. Representative examples of such azide group releasing agents are alkali azides, e.g.
Sodium azide, potassium azide, lithium azide, and alkaline earth azides, such as calcium azide, ammonium azide and the like, preferably sodium azide, the corresponding azide of the compound of the formula C being obtained. In this procedure a compound of formula C is added to a suitable organic solvent such as an alkanol, e.g. Methanol, an ether such as dioxane or tetrahydrofuran or the like., Zugesetit. The azide-releasing agent is added to the solution obtained and the solution obtained is then heated to a temperature which is between slightly above room temperature and approximately the reflux temperature of the reaction mixture.
The azide obtained is then selectively reduced by catalytic hydrogenation, using customary available reduction systems which may contain catalysts such as Raney nickel, noble metal catalysts such as palladium, platinum and the like. In this way, the corresponding compound of formula III is obtained. The catalytic hydrogenation is conveniently carried out in the presence of an inert organic solvent such as an ether, e.g. Tetrahydrofuran. In a preferred embodiment, the compound of the formula III obtained is dissolved in a suitable inert organic solvent such as ethanol, methanol and the like, without isolation from the reaction mixture in which it was prepared, and then to give the corresponding compound of the formula II in that given above Way cyclized.
In a further embodiment of this process aspect, the azide just discussed can be obtained directly from a compound of the formula C by reacting such a compound with a compound of the formula
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(e.g. azidoacetyl chloride) at a temperature between about 1 and about 50C in the presence of an inert organic solvent such as chloroform.
Compounds of the formula III in which B is methylene can be obtained by treating a benzophenone of the formula A with an ethylene dihalide and subsequent treatment with ammonia in analogy to the process just described for the preparation of corresponding compounds of the formula III in which B is carbonyl.
In addition, benzophenones of the formula A can be reacted with a phthalimidoethyl halide, whereupon the 2- (phthalimidoethylamino) benzophenone formed, treated with hydrazine hydrate, gives a compound of the formula III in which B is methylene.
Another method consists in treating a compound of the formula A with a benzamidoethyl halide and converting the 2- (benzamidoethylamino) benzophenone formed into a compound of the formula III, in which B is methylene, with hydrochloric acid.
From the above it is clear that a compound of the formula III, in which B is methylene, does not have to be isolated before the cyclization to a compound of the formula II in analogy to what was said in detail with regard to compounds of the formula III in which B Is carbonyl.
Compounds of the formula I are anticonvulsant, muscle-relaxing and sedative. Such compounds can be converted into pharmaceutical preparations with the use of suitable pharmaceutical carriers and can be used enterally or parenterally according to the requirements of the pharmacological situation.
E.g. a compound of the formula I in which B is carbonyl and R1 and R3 are each methyl and R2 and R4 are each hydrogen has shown activity in the metrazole test at a dosage of about 12 mg / kg. A corresponding compound of formula I, in which B is methylene, has shown activity in the metrazole test at a dosage of about 25 mg / kg.
The new compounds of the formula I can be incorporated into pharmaceutical use forms which contain from about 0.5 mg to about 200 mg of active substance, the dosage being adapted to the species to be treated and the individual requirements. Parenteral formulations will usually contain less active ingredient than preparations for oral administration. The new compounds according to this invention can be used alone or in combination with pharmaceutically acceptable carrier materials in many dosage forms.
E.g. solid preparations for oral administration such as tablets, capsules, powders, granules, emulsions, suspensions and the like can be used. Solid preparations can contain an inorganic carrier such as talc, or an organic carrier such as lactose or starch. Additives such as magnesium stearate (a lubricant) can also be used. Liquid preparations, such as solutions, suspensions or emulsions, can contain the usual diluents such as water, a suspending agent such as polyethylene glycols, vegetable oils and the like. They can also contain other additional ingredients such as preservatives, stabilizers, wetting agents, salts to change the osmotic Pressure or buffer. They can also contain other therapeutically valuable substances in combination.
The following example illustrates the invention. All temperatures are given in degrees Celsius.
example
2.96 g (10 mmol) of 7-acetyl-1,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) 2H-1, 4-benzodiazepin-2-one are dissolved in 50 ml of dimethylformamide and 540 mg (11 mmol) of one 579 dispersion of sodium hydride in oil was added.
The reaction mixture is stirred under nitrogen in an ice bath until a clear solution is obtained (15-20 min.).
1.85 g (0.013 mol) of methyl iodide are now added and the mixture is kept at −50 to −10 ° C. for 15 hours.
After shaking out with water and benzene, the organic phase is dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. Crystallization from methylene chloride / petroleum ether gives 7-acetyl-1,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one as yellow prisms with a melting point of 117-119 , 50C.
The starting material can be produced in the following ways:
567 g (3.57 mol) of o-fluorobenzyl chloride are heated to 150 ° C. and 194 g (1.60 mol) of p-ethylaniline are slowly added. After the temperature has been increased to 170-180 ° C., 327 g (2.40 moles) of zinc chloride are added. The reaction mixture is refluxed for 3 hours.
Without cooling, 800 ml of 3N hydrochloric acid are carefully added. The aqueous layer is decanted off. The residue is washed three times with portions of 800 ml of boiling water and then dissolved in 360 ml of glacial acetic acid, concentrated with 280 ml of water and 520 ml. Diluted sulfuric acid and refluxed for 4.5 hours. After cooling, the reaction mixture is made basic with 10 N sodium hydroxide solution. The reaction product is extracted with 4-5 liters of methylene chloride, which in turn is washed with one liter each of 3N sodium hydroxide, 3N hydrochloric acid and water and then dried over anhydrous sodium sulfate. The methylene chloride is evaporated and the residue (252.5 g, 1.03
Mol of crude 2-amine-5-ethyl-2-fluorobenzophenone) dissolved in 300 ml of benzene. 106 g (1.03 mol) of acetic anhydride are added and the mixture is heated to reflux for 45 minutes.
The
The reaction mixture is cooled and concentrated. Of the
The residue was dissolved in 50 ml of ethyl acetate and again evaporated to dryness. The remaining oil is inoculated. 118.5 g (26% yield for both steps, based on p-ethylaniline) -ethyl-2 - (2-fluorobenzoyl) -acetanilide with the
Melting point 121-1230C are obtained.
A 5-1 flask is filled with 4 liters of water, 64.2 g (0.250 mol)
Magnesium nitrate, 28.53 g (0.100 mol) of 4-ethyl-2 - (2-fluoro-benzoyl) acetanilide and 39.6 g (0.250 mol) of potassium permangnate charged. This suspension is stirred for 46 hours at 600 + 20, then cooled, and the precipitate is filtered off and washed with water. The precipitate is heated to boiling in 600 ml of ethanol and the insoluble constituents are removed by filtration. Concentration and cooling of the ethanolic solution give 17.4 g (58%) of 4'-ethyl 21- (2-fluorobenzoyl) acetanilide.
2.993 g (10.0 mmol) of 4l-acetyl-2X- (2-fluorobenzoyl) -acetanilide are dissolved in 100 ml of ethanol, 100 ml of 2N sodium hydroxide are then added and the solution is refluxed for 3.5 hours. On cooling, a precipitate separates out, which is filtered off and on crystallization from ethanol 2.15 g (84%)
5-Acetyl-2-amino-2 / -fluorobenzophenone as yellow prisms from
Melting point 1751780C results.
14.10 g (55.0 mmol) of 5-acetyl-2-amino-2'-fluorobenzophenone are dissolved in 220 ml of benzene, 22.10 g (110 mmol) of bromoacetyl bromide are added and the reaction mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, it is washed with ice-cold 3N sodium hydroxide solution and with water. The benzene solution is then dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue crystallizes from acetonitrile and gives 15.2 g (73%) of 4! -Acetyl-2-bromo-2S- (2-fluorobenzoyl) -acetanilide with a melting point of 137140o.
To 200 ml of liquid ammonia, cooled in a dry ice-acetone bath, 4.569 g (12.1 mmol) of 4 / -acetyl-2bromo-2 '- (2-fluorobenzoyl) -acetanilide, which were previously dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, admitted. After the mixture has been stirred for 5 hours at the reflux temperature of ammonia, the excess ammonia is slowly evaporated overnight. The solution is then evaporated to dryness, the residue is dissolved in 200 ml of ethanol and heated under reflux conditions for 5 hours.
After evaporation to dryness, the residue is extracted by shaking with methylene chloride and saturated sodium chloride solution. The methylene chloride layer is separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. 2.97 g (82.5%) of 7-acetyl-1, 3-dihydro-5- (2-fluoro-phenyl) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-one crystallize from acetonitrile in the form of pale yellow prisms with a melting point of 214216o.
Analogous to the above example, the following connections can be established:
7-acetyl-2,3-dihydro- 1-methyl-5-phenyl- lH-1,4-benzodiazepine (m.p. 109-1130 from methylene chloride / petroleum ether) 7-acetyl- 1,3-dihydro- 1 - methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (melting point 120125O, almost white prisms made from methylene chloride / ethyl ether).