Verfahren zur Herstellung von neuen Iinidazolldinonderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten.
Imidazolidinonverbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher m 2 oder 3, Rt die Methyl- oder Ätbylgruppe und
R2und R5 Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen, insbesondere das 1-[2-[4-[3-(5H-Dibenz[b,f] azepin- 5-yl)-2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] äthyll-3-methyl-2-imidazolidinon und das 1-[2C4-[3-(10,1 1-Dihydro-SH-dibenz[b,fl azepin-5-yl)-2-methyl-propyl] -1 -piperazinyl] äthyl] -3 -methyl-2-imidazolidinon, sowie ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie hemmen bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung die Motilität und bedingte Reaktionen, wirken antiemetisch und serotoninantagonistisch. Sie wirken beim test de la traction und wirken sympathicolytisch. Sie haben eine geringe parasympathicolytische und kataleptische Wirkung.
Die neuen Verbindungen sind dem Opipramol (4-[3-(Dibenz [b,f] azepin-5-yl)- propyl] -piperazin-1-äthanol) überlegen in ihrer motilitätshemmenden und antiemetischen Wirkung sowie beim test de la traction . Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) und W.
Theobald et al., Arzneimittel-Forsch. 17, 561 (1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von psychosomatischen Störungen.
Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher m und Rt die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher R2 und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, um und führt gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
Geeignete reaktionsfähige Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind beispielsweise Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, z. B. der Methansulfonsäureester oder der ooder p-Toluolsulfonsäureester. Verwendet man als reak tionsfähigen Ester ein Chlorid oder Bromid, so ist es vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch eine katalytische Menge eines Jodides, wie z. B. Natriumjodid, beizufügen.
Die genannten raktionsfähigen Ester werden mit einer freien Base der allgemeinen Formel III vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt.
Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, niedere Alkanone, wie Methyläthyl- oder Diäthylketon, sowie Phosphorsäureamide, z. B. das Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent reaktionsfähigem Ester mit einem Mol äquivalent freier Base wird ein Moläquivalent Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel III oder auch an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z. B. Pyridin, Triäthylamin oder insbesondere N,N-Düsopropyl-äthylamin. Oberschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Verwendet man bei der erfindungsgemässen Reaktion anstelle der freien Base der allgemeinen Formel IV ein Alkalimetallderivat dieser Verbindung, z. B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z. B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.
Von den Ausgangsstoffen, die unter die reaktionsfä- higen Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II fallen, sind das 1-(2-Chlor-äthyl)- und das 1-(3-Chlor-propyl)-3-methyl-2-imidazolidinon bekannt.
Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden. Das 5- [2-Methyl-3 - (1 -piperazinyl)-propyl]- 101 1-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin, welches unter die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III fällt, ist in der Literatur beschrieben. Es kann nach einem neuen Verfahren z. B. wie folgt hergestellt werden: Man geht vom bekannten 5-[2-Methyl-3 -(4-methyl-l-piperazinyl)-propyl] - 10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin aus, das man mit Bromcyan zum rohen 4- [3-(1 0,1 lDihydro-5H-dibenz[b,fSazepin-5-yl)- 2-methyl-propyl] -piperazin-1 -carbonitril umsetzt, welches mit verdünnter Salzsäure hydrolysiert und gleichzeitig decarboxyliert wird.
Die zweite Verbindung, die unter die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III fällt, das 5-[2-Methyl-3-( l-pip erazinyl)propyl] -5H-dibenz[b,f] azepin, kann z. B. ausgehend von 5-(3 -Chlor-2-methyl-propyl) 5H-dibenz[b,f]azepin (vgl. J.R. Geigy A. G., schweizerisches Patent No.
374681) wie folgt erhalten werden: Man setzt das genannte Chlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Natriumjodid mit 1-Piperazincarbonsäureäthylester zum 4-[3-(5H-Dibenz[b,f] azepin-5-yl)-2-methyl- propyl] -piperazin-1-carbonsäureäthylester um, den man mit Kaliumhydroxid gleichzeitig hydrolysiert und decarboxyliert
Nach einer Verfahrensvariante stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
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in welcher m und Rt die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder eine Alkalimetallverbindung einer solchen Verbindung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
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in welcher R2 und RS die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Geeignete Alkalimetallderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate. Als reaktions- fähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel V eignen sich z. B. Halogenide, wie Chloride oder Bromide, weiter Sulfonsäureester, wie der Methansulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen der allgemeinen Formel II, oder ihrer Alkalimetallderivate, mit den reaktionsfähigen Estern der Verbindungen der allgemeinen Formel III können in denselben Lösungsmitteln vorgenommen werden wie beim ersten Verfahren und verwendet man Chloride oder Bromide als reaktionsfähige Ester, so kann dem Reaktionsgemisch auch eine katalytische Menge eines Jodides, z. B. Natriumjodid, beigefügt werden.
Werden für die Umsetzung die freien Basen eingesetzt, so können auch dieselben säurebindenden Mittel verwendet werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV sind in der Literatur beschrieben. Ferner sind 5-(2Methyl-3-chlor-propyl)-5H-dibenz[b,f] azepin und 5-(2-Methyl-3-chlor-propyl)-10,1 1 dihydro-5H¯dibenz[b,f]azepin (vgl. J. R. Geigy A. G., schweizerisches Patent No 374 681 bzw. belgisches Patent No. 594 436), die Beispiele für die zweite Reaktionskomponente sind, ebenfalls bekannt.
Nach einer weiteren Verfahrensvariante stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
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in welcher m und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
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in welcher R und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Kondensationsrnittels umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Als Kondensationsmittel eignen sich besonders Alkalimetallamide, z. B. Natrium- oder Lithiumamid, ferner Alkalimetalle, z. B. Natrium oder Lithium, Alkalimetallhydride, z. B. Natrium- oder Lithiumhydrid, ferner eine alkalimetallorganische Verbindung, z. B.
Butyl- oder Phenyllithium. Die Umsetzung kann in Anoder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen werden. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abge= trennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B.
Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Äthanol, Aceton Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Vitro nensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 7,8 g (0,048 Mol) 1 -(2-Chlor-äthyl)-3 -methyl-2-imidazolidinon und 13,3 g (0,040 Mol) 5-[2-Methyl-3-(1-piperazinyl) propyl]-5H-dibenz[b,f] azeoin werden mit 5,5 g (0,040 Mol) Kaliumcarbonat und 0,5 g (0,003 Mol) Natriumjodid in 100 ml Diäthylketon unter Rühren 20 Stunden am Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Diäthylketon nachgewaschen.
Man befreit das Filtrat unter Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in Essigsäureäthylester auf. Anschliessend wäscht man die Essigsäureäthylesterlösung mit Wasser und schüttelt sie mehrmals mit 2-n. Salzsäure aus. Man stellt die ver einigten salzsauren Lösungen mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert die freigesetzte Base mit Essigsäureäthylester. Die Essigsäureäthylesterlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand, die rohe Base, löst man in 80 ml Methyl äthylketon und versetzt die Lösung mit einem tÇber- schuss an äthanolischer Salzsäure. Das ausgefallene Dihydrochlorid wird abgesaugt, mit Methyläthylketon gewaxhen und aus Äthanol-Methyläthylketon umkristallisiert.
Man erhält das 1-[2-[4-[3-(SH-Dibenz[b,f] azepin-5-yl)2-methyl-propyl] -1 -piperazinyl] -äthyl] 3-methyl-2-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp. 213-216 ; Ausbeute 8,9 g, 42 /o der Theo ne.
Das Ausgangsprodukt, das 5-[2-Methyl-3-(1-piperazinyl)-propyl]-5H-dibenz[b,f]- azepin, wird wie folgt erhalten: b) 57,0 g (0,20 Mol) rohes 5-(3-Chlor-2-methyl-propyl) 5H-dibenz[b,f] azepin (vgl. Geigy A. G., schweizerisches Patent No. 374 681) und 35,0 g (0,22 Mol) 1-Piperazincarbonsäureäthylester werden mit 35,0 g (0,25 Mol) Kaliumcarbonat und 1,0 g (0,006 Mol) Natriumjodid in 120 ml Dimethylformamid 16 Stunden auf 95-100 erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel unter Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen, die Essigsäureäthylesterlösung mit Wasser gewaschen und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Man stellt den salzsauren Extrakt mit konz. Ammoniak alkalisch und schüttelt die freigesetzte Base mit Essigsäureäthylester aus.
Die Essigsäureäthylesterlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand, der den rohen 4-[3 -(5H-Dibenz [b,f] azepin-5-yl)-2-methyl- propyl]-piperazin-1-carbonsäureäthylester enthält, wird mit 32,0 g (0,56 Mol) Kaliumhydroxid in 320 ml Äthanol 20 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Anschliessend destilliert man das Äthanol unter Wasserstrahlvakuum ab und nimmt den Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand, die rohe Base, wird aus Petroläther umkristallisiert, wonach man das reine Methyl-3-(1 -piperazinyl)- propyl,-5H-dibenz[b,f] azepin bei 77-79 schmilzt; Ausbeute 24 g, 36 /o der Theorie.
Die freie Base wird mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid übergeführt, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 168-1690schmilzt.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 8,5 g (0,05 Mol) 1 -(3-Chlor-propyl)-3-methyl-2-imidazolidinon und 13,3 g (0,040 Mol) 5-[2-Methyl-3 -(1-piperazinyl)- propyl3-5H-dibenz[b,flazepin das
1-[3-[4-[3-(5H-dibenz[b,f] azepin 5-yl)-2-methyl-propyl]-1-piperazinyl] propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon vom Smp. 132-135 (aus Essigsäureäthylester); Smp.
des Dihydrochlorids 235-2370; Ausbeute an freier Base 9,0 g 47 /o der Theorie.
Beispiel 3 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 7,8 g (0,048 Mol) 1-(2-Chlor-äthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon und 13,4 g (0,040 Mol) 5-[2-Methyl-3-(1-piperazinyl)-propyl] 10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin das 1- [2-[4-[3-(10, 1 1-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin5-yl)-2-methyl-propyl] -1 -piperazinyl] äthyl] -3-methyl-2-imidazolidinon von Smp. 58-630 (aus Äther-Petroläther); Smp. des Dihydrochlorids 231-2340; Ausbeute an Dihydrochlorid 16,9 g, 79 /o der Theorie.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-[2-Methyl-3-(1 -piperazinyl)-propyl] 10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin wird wie folgt hergestellt: b) 68,5 g (0,33 Mol) 10,1 1-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin werden in 300ml abs. Toluol gelöst und unter Ausschluss von Feuchtigkeit und unter Stickstoff mit einer Suspension von 14,0 g (0,36 Mol) Natriumamid in 40 ml abs. Toluol versetzt. Unter Rühren wird das Gemisch eine Stunde auf 85" erhitzt. Anschliessend tropft man innerhalb einer Stunde bei 50 71,0 g (0,37 Mol) 1 -(3-Chlor-2-methyl-propyl)-4-methyl-piperazin in das Reaktionsgemisch ein und erhitzt dann 20 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch unter Wasserstrahlvakuum ein.
Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen und die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen.
Dann schüttelt man die organische Phase mit 2-n.
Salzsäure aus. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und die freigesetzte Base mit Essigsäureäthylester mehrmals ausgeschüttelt. Die vereinigten Essigsäureäthylesterlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält das 5- [2-Methyl-3-(4-methyld -piperazinyl)-propyl] 10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin vom Kp. 167-168 /0,005 Torr; Ausbeute 101),6 g, 86,6 /o der Theorie.
c) die nach b) erhaltene Base wird in 1000 ml abs. Benzol gelöst. Man tropft diese Lösung bei 25 unter Rühren in eine Lösung von 35 g Bromcyan in 280 ml abs. Benzol ein. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt, durch eine Schicht von Aktivkohle filtriert und dann unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand, das rohe 4-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl)-2-methyl-propyl] piperazin-1-carbonitril, wird in 1000 ml 2-n. Salzsäure 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen stellt man das Reaktionsgemisch mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert die freie Base mit Benzol. Die Benzollösung wird über festem Natriumhydroxid getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Der Rückstand kristallisiert aus Acetonitril. Man erhält das 5-[2-Methyl-3-(1-piperazinyl)-propyl]- 10, 11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 81-83 ; Ausbeute 53 g, 44 /o der Theorie.
Die freie Base wird mit äthanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid übergeführt, Smp. 268-270 (aus Athanol) unter Zersetzung.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 8,5 g (0,05 Mol) 1-(3-Chlor-propyl)-3-methyl-2-imidazolidinon und 12,8 g (0,038 Mol) 5-[2-Methyl-3-(1-piperazinyl)-propyl] 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin das 1-[3-[4-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl)-2-methyl-propyl] 1-piperazinyl] -propyl] -3-methyl- 2-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp. 244-247 ; Ausbeute 17,6 g, 80 /o der Theone.
Beispiel 5 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 9,2 g (0,048 Mol) 1-(3-Chlor-propyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon und 14,3 g (0,042 Mol) 5- [2-Methyl-3 -(1 -piperazinyl)-propyl] 10,1 1-dihydro-5H-dibenz [b,fj azepin das 1-[3-[4-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl)-2-methyl-propyl] -1- piperazinyl] -propyl] -3-äthyl- 2-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp. 223-2270; Ausbeute 14,3 g, 64 /o der Theone.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(3-Chlor-propyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt: b) Man vermischt 60,0 g (0,52 Mol) 3-Athyl-2-oxa- zolidinon und 68,1 g (0,57 Mol) (3-Chlor-propyl)-isocyanat mit 4,8 g Lithiumchlorid und erhitzt das Gemisch 90 Minuten auf 175-180 . Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und versetzt es mit 300 ml Chloroform. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, dreimal mit je 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man destilliert den Rückstand im Hochvakuum und erhält das reine 1-(3-Chlor-propyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon vom Kp. 105-1100/0,01 Torr; nD24 :1,4889. Ausbeute 91,6 g, 92,5 /o der Theorie.
Beispiel 6
16,0 g (0,075 Mol) 1- [2-(1-Piperazinyl)-äthyl- 3-methyl-2-imidazolidinon und 21,0 g (0,074 Mol) rohes 5-(2-Methyl-3-chlor-propyl)-5H-dibenz[b,f] azepin (vgl. J. R. Geigy A. G., schweizerisches Patent No.
374 681), 9,0 g (0,064 Mol) Kaliumcarbonat und 1,0 g (0,006 Mol) Natriumjodid in 120 ml Methyläthylketon werden 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abgesaugt, das Filtrat unter Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen. Man wäscht die erhaltene Lösung mit Wasser und extrahiert sie anschliessend mit 2-n. Salzsäure. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Die freigesetzte Base wird mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt, die Essigsäureäthylesterlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man löst den Rückstand, die rohe Base, in Methyläthylketon und versetzt die Lösung mit überschüssiger äthanolischer Salzsäure. Das ausgefallene Dihydrochlorid wird abgesaugt und mit Methyl äthylketon gewaschen.
Man erhält das 1-[2-[4-[3-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl 2-methyl-propyl] - 1 -piperazinyl] -äthyl] -3methyl-2-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp. 223-224 ; Ausbeute 3,6 g 6,50/o der Theorie.
Beispiel 7
Analog Beispiel 6 erhält man folgende Endprodukte: a) aus 16,0 g (0,075 Mol) 1- [2-(1 -Piperazinyl)-äthyl] - 3-methyl-2-imidazolidinon und 21,0 g (0,074 Mol) 5-(2-Methyl-3-chlorpropyl)-10,11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (vgl. J. R. Geigy A.
G., belgisches Patent No. 594 4363 das 1-[2-[4-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl)-2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] - äthyl] -3 -methyl-2-imidazolidinon vom Smp. 58-83 , welches in das Dihydrochlorid vom Smp. 238-240 übergeführt wird, und b) aus 18,0 g (0,075 Mol) 1-[3-(1-Piperazinyl)-propyl]- 3-äthyl-2-imidazolidinon und 21,0 g (0,074 Mol) 5-(2-Methyl-3-chlorpropyl)-10, 11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin das 1-[3-[4-[3-(1 0,1 1-Dihydro-5H- dibenz [b,f] azepin-5-yl)-2-methyl-propyl] 1 -piperazinyl] -propyl] -3-äthyl2-imidazolidinon-dihydro-chlorid vom Smp. 223-227 .
Beispiel 8
Zu einer Suspension von 8,2 g (0,21 Mol) Natriumamid in 150 mg abs. Toluol tropft man bei e10" unter Rühren, Feuchtigkeitsausschluss und unter Stickstoff eine Lösung von 5,0 g (0,21 Mol) 1-[2-[4-(3-Hydroxy-2-methyl-propyl)-1- piperazinyl] -äthyl] -3 -methyl-2-imidazolidinon in 50 ml abs. Toluol. Man erwärmt das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 85", kühlt es ab und tropft bei 0-5 40,0 g (0,21 Mol) p-Tolylsulfonylchlorid, in 100 ml Toluol gelöst, zu. Man rührt bei Raumtemperatur 2 Stunden weiter und saugt anschliessend vom ausgefallenen Natriumchlorid ab.
Das Filtrat enthält das in Toluol gelöste 1- [2- [4- [3-(p-Tolylsufonyloxy)- 2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] äthyl] -3-methyl-2-imidazolidinon.
Ferner wird eine Suspension des Natriumsalzes von 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin wie folgt bereitet: 40,6 g (0,2 Mol) 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin werden bei 80C in 200 ml abs. Toluol gelöst und unter Stickstoff, Rühren und Feuclltigkeitsausschluss mit einer Suspension von 8,2 g (0,21 Mol) Natriumamid in 30 ml abs. Toluol versetzt. Man rührt weiter und erwämt das Gemisch eine Stunde auf 85".
Auschliessend füht man tropfenweise die bereitete Lösung von 1-[2- [4-[3-(p-Tolylsufonyloxy)- 2-methyl-propyl]-1-piperazinyl] äthyl] -3-methyl-2-imidazolidinon in Toluol in die Suspension des Natriumsalzes von 10,11 -Dihydro -5H-dibeznz [b,fil azepin in Toluol ein. Man kocht das Reaktionsgemisch 24 Stunden unter Rückfluss, kühlt es ab und dampft es unter Wasserstrahlvakuum ein. Man nimmt den Rückstand in Essigsäureäthylester auf und extrahiert die Essigsäureäthylesterlösung mit 2-n. Salzsäure. Der salzsaure Extrakt wird mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und die freigesetzte Base mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Man wäscht die Isseigsäureäthyl- esterlösung mit Wasser, trocknet sie über Natrtumsulfat und dampft sie unter Wasserstrahlvakuum ein.
Der Rückstand wird in Methyläthylketon aufgenommen und die gelöste rohe, freie Base mit äthanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid übergeführt. Das erhaltene 1-[2-[4-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl)-2-methyl-propyl] 1-piperazinyl] -äthyl] -3-methyl- 2-imidazolidinon-dihydrochlorid schmilzt bei 2102160.
Beispiel 9
Analog Beispiel 8 erhält man ausgehend von 5,0 g (0,21 Mol) 1 - [2- [4-(3-Hydroxy-2-methylpropyl)-1-piperazinyl] -äthyl3 - 3 -meiyl-2-imidazolidinon mit 40 g (0,21 Mol) p-Tolylsulfonyl-chlorid das Zwi- schenprodukt 1-[2-[4- [3-(p-Tolylsufonyl)- 2-methyl-propyl]-1-piperazinyl] äthyl] -3-methyl-2-imidazolidinon, welches mit einer Suspension des Natriumsalzes von SH-Dibenz [b,f]azepin in abs. Toluol - hergestellt aus 8,2 g (0,21 Mol) Natriumamid und 40,2 g (0,20 Mol) 5H-Dibenz[b,f]azepin - das 1-[3-[4-[2-(5H-Dibenz[b,f]azepin- 5-yl)-2-methyl-propyl] 1 - piperazinyl] -äthyll-3-methyl2-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp. 213-2160 liefert.
Beispiel 10 a) Man löst 11,3 g (0,03 Mol) 1 -t2- f4-(2-Methyl-3-chlorpropyl)- 1-piperazinyl] -äthyl]-3-methyl- 2-imidazolidinon-dihydrochlorid in 15 ml Wasser, überschichtet die Lösung mit Toluol und fügt unter Eiskühlung 30 ml konz. Natronlauge zu.
Die Toluollösung, welche die freigesetzte Base enthält, wird von der wässrigen Phase abgetrennt und über Natriumhydroxid getrocknet. Dann tropft man diese Lösung bei 750 zu einer Suspension von SH-Dibenz[b- f]azepin-Natrium, welche aus 1,36 g (O,035 Mol) Natriumamid in 3 ml abs. Toluol und 5,8 g (0,03 Mol) 5H-Dibenz[b,f]azepin in 60 ml abs. Toluol nach Beispiel 3 b) hergestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Man trennt die organische
Phase ab und extrahiert sie mit 2-n. Salzsäure. Aus der salzsauren Lösung fällt man mit konz. Ammoniak die freie Base aus und extrahiert sie mit Essigsäureäthyl ester. Man trocknet die Essigsäureäthylesterlösung über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert. Das erhaltene gelbe 1- [2- [4-[3-(5H-Dibenz[b,f] azepin-5-yl) 2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] -äthyl]3 -methyl-2-imidazolidinon schmilzt bei lO71O90. Die freie Base wird in Methyl äthylketon gelöst und mit abs. äthanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid übergeführt, Smp. des Dihydrochlorids 223-2240; Ausbeute an Dihydrochlorid 11,3 g, 70,8 /o der Theorie
Das als Ausgangstoff verwendete 1-[2-[4-[2-Methyl-3-chlor- propyl)-1-piperazinyl] -äthyl] 3 -methyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt:
b) Man mischt 86 g (0,5 Mol) ss,4-Dimethylpipera zin-1-propanol mit 100 mm abs. Pyridin und tropft unter Eiskühlung bei 10-20 61,5 g (0,6 Mol) Acetanhydrid zu. Das orange gefärbte Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend im Vakuum eingedampft. Man kühlt den Rückstand mi Eis und fügt konz. Ammoniak zu, bis das pH der erhaltenen Lösung bei 9 liegt. Die ausgefallene freie Base nimmt man in Essigsäureäthylester auf, trocknet die Lösung mit Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Das erhaltene 1 -(2-Methyl-3 -acetoxy-propyl)4-methyl-piperazin siedet bei 66-690/0,03 Torr; Ausbeute 101,5 g, 94,8 /o d. Th.
c) Man löst 48,8 g (0,46 Mol) Bromcyan in 200 ml abs. Benzol und tropft unter Eiskühlung innerhalb 45 Minuten 90 g (0,42 Mol) 1-(2-Methyl-3-acetoxy propyl)-4-methyl-piperazin, das in 300 ml abs. Benzol gelöst ist, zu. Dann kocht man das Reaktionsgemisch 75 Minuten unter Rückfluss, kühlt es ab, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht mit Benzol nach. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wonach man 81,5 g rohes 4-(2-Methyl-3 -acetoxy-propyl) lpiperazincarboritiil erhält.
91,0 g dieses Rohprodukten werden mit 600 mg 2-n.
Salzsäure 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man erhält eine Lösung, die im Vakuum eingedampft wird.
Zum Rückstand fügt man unter Eiskühlung und Rühren langsam 300 ml konz. Kalilauge. Man trennt die obere Phase, welche die freie Base enthält, ab und nimmt sie in Benzol auf. Die Benzollösung wird auf dem Wasserbad mit Natriumhydroxid getrocknet und eingedampft. Man destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Das erhaltene ss-Methylpiperazin-l-propanol siedet bei 74-780/0,007 Torr.
d) 15,8 g (0,1 Mol) der nach c) erhaltenen Verbindung werden in 100 ml Diäthylketon mit 1,0 g (0,006 MU1) Natriumjodid, 7,0 g (0,050 Mol) Kallume-arbonat und 16,3 g (0,1 Mol) 1 (2-Chlor-äthyl)-3-methy1-2-imidazolidinon 17 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man nutscht den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Diäthylketon nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Das erhaltene 1-[2- [4-(2-Methyl-3-hydroxy- propyl) - 1-piperazinyl] -äthyl] - 3 -methyl-2-imidazolidinon siedet bei 173-180/0,008 Torr; nD240: 1,5070; Ausbeute 26 g, 91,50/o d. Th.
e) Man löst 14,0 g (0,05 Mol) der nach d) erhaltenen Verbindung in 40 mol Chloroform und leitet in diese Lösung trockenes Salzsäuregas bis zur kongosauren Reaktion ein. Dann tropft man 30 ml (0,41 Mol) Thionylchlorid zu und kocht das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluss. Man nutscht das gebildete 1-[2-[4-(2-Methyl-3-chlor-propyl)- 1-piperazinyl] -äthyl] -3 -methyl2-imidazolidinon-dihyrochlorid ab und wäscht mit Chloroform nach; das Diliydrochlo rid schmilzt bei 251-254 unter Zersetzung; Ausbeute 13,8 g, 710/0 der Theorie.
Beispiel 11
Analog Beispiel 8 a) erhält man aus 11,3 g (0,03 Mol) des nach Beispielen 8d) und e) bereiteten 1-[2-[4-[(2-Methyl-3-chlor-propyl)- I -piperazinyl] -äthyll-3 -methylw 2-imidazolidinon-dihydrochlorid, welches in die freie Base übergeführt wird, und 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-Natrium, das aus 1,36 g (0,035 Mol) Natriumamid und 5,85 g (0,030 Mol) 10,11-Dihydro-5H-dibenz] azepin hergestellt wurde, das 1-[2-[4-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl)-2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] -äthyl] -3 -methyl-2-imidazolidinon vom Smp. 58-63 (aus Äther-Petroläther), Smp. des Dihydrochlorids 231-234 ; Ausbeute 7,3 g 530/0 d. Th.
Beispiel 12
14,2 g (0,05 Mol) des nach Beispiel 8 d) bereiteten 1 -[2-[4-(2-Methyl-3-hydroxy- propyl)-1-piperazinyl] -äthyl] 3 -methyl-2-irnid azolidinon, gelöst in 40 ml abs. Benzol, werden unter Stickstoff und Rühren mit einer Dispersion von 1,15 g (0,05 Mol) Natrium in 1,15 g Paraffin versetzt und 90 Minuten auf 70-75 erhitzt. Zu dem abgekühlten Reak tionsgemiseh tropft man bei 0-S0eine Lösung von 9,5 g (0,05 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 40 ml abs.
Benzol zu. Dann rührt man das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert vom Niederschlag über Celit(B) No. 545 (gereinigte Diatomeenerde, Markenname der Firma Johus Manville, International Corp.) ab und wäscht mit Benzol nach.
Anschliessend tropft man die Benzollösung, welche das 1 - [2- [4- [2-Methyl-3 -(p-tolylsufonyloxy)- propyl]-1-piperazinyl] -äthyl] 3 -Methyl-2-imidazolidinon enthält, bei 50 zu einer Dispersion von 5H Dibenz[b,f]azepin-Natrium in abs. Toluoyl, welche aus 2,11 g (0,054 Mol) Natrilumamid in 4 mol abs. Toluol und 9,7 g (0,050 Mol) 5H-Dibenz[b,f]azepin in 110 ml abs. Toluol nach Beispiel 3 b) hergestellt wurde. Dann kocht man das Reaktionsgemisch unter Rückfluss, kühlt es und versetzt es mit Wasser. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert sie mit 2-n.
Salzsäure, fällt aus der salzsauren Lösung mit konz.
Ammoniak die freie Base aus. Die freie Base wird in eine Essigsäureäthylesterlösung aufgenommen, die Essigsäureäthylesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Ather, wonach man das 1 -[244[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin- 5-yl)-2-methyl-propyl]-1-piperazinyl]- äthyl3 -3 -ethyl-2-imidazolidinon vom Smp. 107-109 erhält; Ausbeute 9,8 g 39 /o der Theorie.