DE1545904A1

DE1545904A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten

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Publication number: DE1545904A1
Application number: DE19661545904
Authority: DE
Inventors: Prins Dr Daniel August; Kueng Dr Werner
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1964-06-26
Filing date: 1966-06-25
Publication date: 1970-01-02
Also published as: FR5005M; CH442317A; AT254205B; FR1440998A; GB1099926A; NL147138B; US3446798A; DE1545904B2; FI43314C; AT256859B; NO118913B; DK109777C; ES314635A1; ES314636A1; SE332176B; AT256857B; BE665979A; FI43314B; DK112316B; NL6508212A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. Verbindungen der allgemeinen Formel I,

(D

r Ui

in welcher

X die Aethylen- oder Vinylengruppe, R₁ einen niederen Alkyl- oder den Phenylrest, R₂ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Ro Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder den

Benzylrest,
R. eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder zusammen^%

mit R₂ einen Alkyoenrest mit (3-n) oder (4-n) . Kettengliedern oder schliesslich zusammen mit

R₃ einen Alkylenrest mit 4-6 Kettengliedern bildet, m 1 oder 2,
η Null, 1 oder 2 und
(m+n)l, 2 oder 3 sind,

sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden. 909ίί81/17Α0

Neue Unterlagen (tat 711 Ab₈._{2 N}, 1 satz 3 da* V_4n^ * 4.»1*0 - -^

BAD ORiGiNAL

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie potenzie-. ren die Wirkung von Catecholaminen und antagonisieren diejenige von Reserpin und Tetrabenazin. Sie weisen auch adrenolytische, blutdrucksenkende, serotoninantagonistische, muskulotrope.spasmolytische und sedative Eigenschaften auf. Die pharmakologisehen Befunde charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Depressionen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ Wasserstoff oder den Benzylrest bedeutet, können ger wünschtenfalls als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Heilmittel verwendet werden.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R-,, Rp> Ro und R, als niedere Alkylreste die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppe sein. Unter sich verbundene R2- und R₄-Gruppen sind als Alkylenreste Ringglieder des 2-Pyrrolidinyl-, 3-Pyrrolidinyl-, l-Methyl-3-pyrrolidinyl-, l-Aethyl-3-pyrrolidinyl-, 2-Piperidyl-, l-Methyl-2-piperidyl-, l-Aethyl-2-piperidyl-, 3-Piperidyl-, 1-Methyl-3-piperidyl-, l-Aethyl-3-piperidyl-, 4-Piperidyl-, l-Methyl-4-piperidyl- oder l-Aethyl-4-piperidy 1-1 -Methyl-2-pyrrolidin

l-Aethyl-2-pyrrolidia Schliesslich können R₃ und R₄ zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom der 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder der 1-Hexahydroazepinylresr sein,-

0 9 8 8 1/17 4 0 „TI,

Zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

(ID

in welcher

X und R-, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel III,

HO - (CH₂)_m - CH - (CH₂)_n - N^³ (III) R₂

in welcher

R₂, Ro? R4? m und η die unter Formal I angegebene Bedeutung haben, um und überführt die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure» Als Kondensaticnsmittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium, Kalium, Lithium, Butyllithium, Phenyllithium, Natrium tert.butylat, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung, bei der eine Reaktionstemperatur von ca. 75-150° C eingehalten wird, kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Cumol, Tetralin oder Dimethylformamid, ausgeführt werden.

Zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, in denen R-, Alkyl ist, gelangt man z.B., indem man ein 3-Amino-5-acyl-5H-dibenz[b,fJazepin diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz mit Hilfe von Kupfer-II-chlorid und Schwefeldioxyd in ein 3-Chlor~sulfonyl-5-acyl-5H-dibenzCb,f]azepin umsetzt,'

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- SAD ORI

welches man mit Jodwasserstoffsäure zu einem Bis-(5-acyl-5H-dibenz[b,f]azepin-3-yl)disulfid reduziert. Das erhaltene Disulfid wird weiter mit Glucose zu einem 5-Acyl-5H-dibenz[b,f]azepin-3-thiol reduziert, das letztere im gleichen Arbeitsgang mit einem Alkylhalogenid zu einem 3-Alkylthio--5--acyl-5H-dibenz[b₃f]azepin alkyliert und dieses mit Kaliumhydroxyd hydrolysiert. Analog können entsprechende 10,11-Dihydroderivat.e aus den S-Amino-ö-acyl-lOjll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinen hergestellt werden.

Nach einem weiteren Verfahren gelangt man zu 3-Alkylthio-5H-dibenz[b₅f]azepinen der allgemeinen Formel II, indem man 3--Alkylthio-5-acyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepine mit N-Bromsuccinimid in die 3-Alkylthio-5-acyl-10-(oder H-)brom-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine überführt und diese mit Kaliumhydroxyd behandelt.

Einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II, in dem R-, Phenyl ist, erhält man beispielsweise, indem man ein 3-Amino-5-acyl~10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin diazotiert, dieses mit Thiophenol in alkalischer Lösung verkuppelt, das als Zwischenprodukt entstandene Diazosulfid durch Erwärmen im gleichen Arbeitsgang in ein 5-Acyl-3-phenylthic-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin umwandelt und das letztere mit i^faliumhydroxyd hydrolysiert. Analog gelangt man auch zu dem 3-Phenylthio-5H-dibenz[b,f]azepin, das ebenfalls unter die allgemeine Formel II fällt, indem man von 3-Amino-5-acyl-5H-dibenz[b,f]azepinen ausgeht.

"Auf einem zweiten Weg gelangt man zu dieser 3-Phenylthioverbindung, indem man beispielsweise als Zwischenprodukt ein 3-(p-Nitro-phenylthio)-5-acyl-5>H-dibenz[b,f] aiepin analog den oben genannten 3-

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dibenz[b,fjazepinen herstellt, die Nitroverbindung rait Eisenspänen zu einem 3-(p-Amino-phenylthio)-5-acyl-5H-dibenz[b,fjazepin reduziert, diese Aminoverbindung diazotiert und das erhaltene Diazoniumsals mit unterphosphoriger Säure zu einem 3-Phenylthio-5-acyl-5H-dibenz[b,f] azepin reduziert, das wie oben hydrolysiert wird. Auf analoge Weise kann das entsprechende 10,11-Dihydroderivat hergestellt werden, indem man vom 3-(p-Nitro-phGnylthio)-r> -acyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f jazepin ausgeht.

Als Beispiele von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II seien das 3-Methylthio-, 3-Aethylthio-, 3-Propythio-, 3-Isopropylthio- sowie das 3-Phenylthio-5H-dibenz[b,fjazepin und die entsprechenden 10,11-DihyJroverbindungen genannt.

Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere .lie HaLogenide in Betracht, im einzelnen seien genar.nt : 2-Dimethylamino-äthylchlorid, 2-Diäthylamino-äthylchlorid, 2-Methyläthylamino-äthylchlorid, 2-Dimethvlamino-propylchlorid, 3-Dimethylamino-propylchlorid, 3-Dimethylaminobutylchlorid, 4-Dimethylamino-butylchLorid, 3-Diraethylamino-2-methyl-propylchlorid, 2-Dipropylamino-äthylchlorid, 2-Methylisopropylamino-äthylchlorid, l-(2'-Chloräthyl)-pyrrolidin, l-(3'-Chlor-propyl)-pyrrolidin, l-(2'-Chloräthyl) -piperidin, l-(3^f-Chlor-propyl)-piperidin, 2-(2^l-Chlor-äthyl)-l-methyl-pyrrolidin , 2-(2'-Chloräthyl) -1-methyl-piperidin, 3-Chlormethyl-l-methyl~piperidin, l-(3'-Chlor-propyl )-hexahydros.2epin un.3 l-(3'-Chlor-2 '-methyl-propyD-hexahydroazepin sowie die. entsprechenden Bromide und die Jodide und p-Toluo'l.-jUlfonat«.

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Nach einem zweiten Verfahren setzt man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I einen reaktionsfähigen Eoter einer Hydroxylverbindung ler allgemeinen Formel IV,

(IV)

(CH₂)_m-C!I-(CH₂)_n-0H

R₂
in welcher

X_i Rp R₀₃ m und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einr-m Arain d^r allgemeinen Formel V,

H-N. (V)

^R4

Ln welcher

R^ und R₄ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um und überführt die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit eirisr anorganischen oder organischen Säure. Bei diesem Verfahren kann R4 nicht mit R₂ verbunden sein. Die Umsetzung kann beispielsweise bei massig hoher Temperatur von ca. 60 120° C stattfinden. Es ist besonders vorteilhaft, ein niederes Alkanol, wie z.B. Methanol oder Aethanol, als Lösungsmittel zu verwenden und die Reaktion in Gegenwart von überschüssigem Amin als säurebindendes Mittel vorzunehmen. l'Jenn das Amin (V) bei der eingehaltenen Reaktionsteinperatur flüchtig ist, so wird die Umsetzung :;weckmä-i3J g Lm Autoklaven durchgeführt.

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Man gelaugt zu Ausgangsstoffen, d.h. den reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, wie ;:,H. HaI-. i'-ni.den, Metharisulfonsäure- und Aryl sulfonsäureester!; indem man z.B. 3-Phenylthio- oder 3-Alkylthio-^H-di i-en;:[ :,,i ]azepine bzw. ihre entsprechenden 10,11-Dihydroderivate, die unter die allgemeine Formel II fallen,· in AlkalinelaHderivate umwandelt und diese mit einem Moläquivalent von niederen ],2-Epoxyalkanen umsetzt und die erhaltenen Hydroxyalkylderivate auf anorganisch f. Päurehalogenide, Methansul f onsäurechlorid oder Arylsulionsäurechloride einwirken lässt. Zu den i3-IIalog(?nalkyl-5H-dibenz[b,f]azepinen und den entsprechenden 10, H-Dihydroverl indungen kann man aber auch in einer Ptufc gelangen, indem man Alkalimetallverbindungen von 3~-ihenylth.ii - oder 3-Alkylthio-5H-dibenz[l,f]azepinen b;.-.w. entsprechende 10,11-Dihydroderivate mit nichtgeminalen !''ihaloguialkanen - besonders verwendet man solche mit zwei verschiedenen Halogenatomen - oder mit Arylsulfonsäurchalcpenalkylestern kondensiert. Solche Ausgangsstoffe sind z.B. die 3-Methylthio-, 3-Aethylthio- , 3-Isopropylthio-, 3-Phenyithioder!vate von dem 5-(3'-Chlorpropy])- und dem 5-(3'-Chlor-2¹-methyl-propyl)-5H-dibenz [b,f]a/-epin inid den 10,1]-Dihydroverbindungen sowie die entsprechenden Bromverbindungen, Methansulfensäureester und p-Toluclsulfensäureester. Sie können beispielsweise mit Dirnethylamin, Metl-yläthylarain, Diäthylamin, Methylamin, Aethylömin, η-Fropylamin, Pyrrolidin, Piperidin oder Hexahydri^.^-epin u-:gesetzt werden. ■ '

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Nach einee dritten Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,

X.

(VI)

/ptl \ nt] f r>vt \ M

^(CH2⁾m"r~^(CH2⁾n'^N

R₂
in welcher

X, R₁, R₂, R₃,. m sowie η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R₄* Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, der eine Methylengruppe weniger enthält als R₄₅ mittels eines komplexen Metallhydrids, insbesondere Lithiumaluaiiniuichydrid, in einer, organischen Lösungsmittel, insbesondere einer ätherartigen Flüssigkeit, wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, die Carbonylgruppe zur Methylengruppe reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gevränschtenfalls in ein Salz mit ' einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI werden anschliessend an das fünfte Verfahren beschrieben.

Nach einem vierten Verfahren stellt man Verbindungn der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,

^In welcher

_OX, Rp R₂, R₄, in sowie η die unter Formel I angegebene Bed&utung haben und R₃' dielenige einer niederen Alkyl- ode.r

BAD ORiGiNAL

Benzylgruppe hat) bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxyd erhitzt, und überführt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII sind ihrerseits erhältlich, indem man ein Moläquivalent Phosgen auf die unter die allgemeine Formel II fallenden 3-Phenylthio- oder 3-Alkylthio-5H-ditenz[b,f]azepine bzw. auf entsprechende 10,11-Bihydroierivate einwirken lässt und die bei der Umsetzung entstandenen 3-Alkylthio- bzw. 3-Phenylthio-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbonylchloride und die entsprechenden 10,11-Mhydroverbindungen mit einem Dialkylaminoalkanol der allgemeinen Formel VII a,

, - CH - (CH₉),, - »' (TIU)

et I £ ti \n

R₂ ^R4

in welcher

Rp, R^₁ m und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R,¹ diejenige einer niederen Al&yl- oder Benssy!gruppe h*t, iMsttzt» wobei sweciaelssig ein üeberschwss 4·· anzusetzenden Aminoalkohols als' säiirebindlendes Mittel verwendet wird.

Als Beispiele von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VII seien der 3-Methylthio, der 3-Aethylthio·? der 3-Isopropylthio- und der 3-Phenylthio-5H-difcen2[b,f]a2epin~5-carbonsäure-O'-diraethylaiEino-prGpylester) sowie der 3-Methylthxo-_t der 3-Aethylthio-, der 3-Isopropy? i'nio- und der 3-Phenylthio-5H-dibenz[b,f3a2epin-5-carbonsä"are-[2^l-(l^M-inethyl-

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2"-piperidyl)-äthylester] und die analogen 10,11-Dihydroverbindungen genannt.

Nach einem fünften Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,

(VIII)

(CH₂) -CH-(CK₂) -N in welcher R₂ 5

X, Κ,, R₂J R^, m sowie-η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R₁- einen Carbonsäurerest oder den Rest eines monofunktioneilen Derivats der Kohlensäure bedeutet, hydrolysiert oder thermolysiert, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ "Wasserstoff istj gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Verbindungen, deren Carbonsäurerest R^ als Alkanoylrest vorliegt, fallen unter die allgemeine Formel VI. Andere Beispiele für R₅ sind der Chlorcarbonyl-, ein Alkoxycder Phenoxye&rböiiyl- oder 4&r Bensoylrest. Die Alkanoyt-, Chlorcarboi^'l- und Älkoxycarbonyl^eistekönnen beispielüreise durch saure oder alkalische Hydrolyse" abgespalten werden. Die saure Hydrolyse erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure odez·' Schwefelsäure, die alkalische mittels eines Alkalihyiiisoxyds, wie z.B. Käliumhydroxydj bei erhöhter Temperatur in einem hydroxj^rlhältigeri LöslingsMttel. Solche Lösungsmittel sind z.B. niedere. Alkanols, wie Methanol, Aethanol, ferner Aethylen glykol, , Diäthylenglyköl oder ,Diä-thylenglykol-monoäthyläther.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII sind z.3. erhältlich, indem man von einem 3-Alkylthio- oder dem 3-?henylthic-3H-aicenz[c,f3]azepin oder dem entsprechen- den lO^li-Iihydro-ierivat der allgemeinen Formel II ausgeht, dieses in "das :iatriumderivat "licerführt und mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel. VIIIa-,-

HS - -f-CK,)_ - OK - (CH,)_n -¹II. -■ (Villa) c. πι ι. c η ^13

R₂

in welcher

H₂J H₄, R₅₅ m und η die unter· Formel I bzw. Formel VIIΓ angegebene Bedeutung haben, umsetzt-.

Eine zweite. Hersteilungsmöglichkelt für Ausgangs- .'-stoffe, der·, allgemeinen Formel· VIII testeht in der-Umsetzung von reaktionsfähigen Estern von Hydrcxylvertindungen der all:g«meinen Formel IV₃ z-.B. von Halogeniden, mit einem. Amid der allgemeinen Formel VIIIb,, ■

H-K. (VIILb)

in welcher -

R₄ und R_R die unter Formel I bzw. Formel, VIII angegebene Eedeutung haben, in C-egenvart eines säurebindenden Mittels oder mit Metaliv&rbindungen eines solchen Amids.

Auf einem dritten Weg gelangt man zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VIII, indem man z.B. von einem ^: 3-Alfcylthio- oder den 3-FhenyltMo-5H-dibenz[b,f]azepin ausgeht. Aus diesem stellt man'das !lätriusderivat her, das man beispielsweise mit einem nichtgeminalen Brcmalkylchiorid zu einem 3-Alkylthio- bzw. dem a-Fherz/lthio-S-ch

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BAD ORIGINAL

5H-dibenz[b,f3azepin alkylie'rt. Anschliessend wird die erhaltene Chloralkylverbindung mit einem Alkalicyanide wie Kaliumcyanid, zu einem 3-Alkylthio-bzw. dem 3-Phenylthio-5H-dibenz[b,f3azepin-5-alkannitril umgesetzt. Die auf.diesem Weg als Zwischenprodukte erhaltenen Nitrile erithalteil eine Kette von mindestens zwei Kohlenstoffatomen zwischen dem Ringstickstoff und der Nitrllgruppe* Entsprechende Verbindungen, in welchen der Ringstl«kstoff und die Nitrilgruppe an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind) sind z.B. herstellbar, indem man ein 3-Alkylthio- oder das 3-Phenylthio-IÖ-dibenz[b,fla.^|(i.n mit Formaldehyd und einem Alkalicyanid in Gegenwart einer Säure umsetzt* Beide Gruppen von IHtrilverbindunfeji werden anschliessend beispielsweise mit Wasserstoff katalytisch in Gegenwart von Raney-Siekel zu den 5-i alkylverbindungen reduziert, 4it mit einem higen funktionellen Derivat einer Carbonsäure, wie einem Ester, -Halogenid oder Anhydrid, S-Acylamlnoalkyl&eriygtfc liefern. Man alkyliert die Ratriumderiv&t% dll@§0i· ?e*Mhdüngen mit niederen Alkylierungsmitteln, wie Dimethylsulfat oder Aethyljodid, zu den ante-r- die Formel VIII fallenden 5-(N-Acyl-Ü-alkyl-aiainoalkyl)-S-älkylthio-SH-dibenz[b,f]azepinen oder den entsprechenden 3-Phenylthioverbindungen* In analoger Weise gelangt man von eine® 3-Alkylthio- oder dem 3-Phenylthio-lQ,ll-dlhyd'rö-5H-dibenz [b,f]azepin zu einer lOjll-Dihydroverbindung der allgemeinen Formel VIII.

909881/1740 "~ ^ _.

Ί545904

Eine vierte Herstellungsmöglichkeit von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VIII liegt in der Umsetzung von* Verbindung en, die bereits unter die allgemeine Formel I fallen und in denen R₃ eine niedere Alkyl- oder die Benzy!gruppe und R, eine niedere Alkylgruppe bedeutet - sie sind A.B. nach dem ersten oder zweiten Verfahren herstellbar - mit einem Moläquivalent eines organischen Säurehalogenids"oder -anhydrids, insbesondere einem Kohlensäureesterchlorid (Chlorameisensäureester), Acetanhydrid, Acetylbromid, BenzOylchlorid oder Phosgen.

Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VIII seien die 3-Methylthio-, 3-Aethylthio-, 3-Isopropylthiö- und S-Phenylthioderivate von dem K-fS-CS'H-Di azepin-5' -yl) -propylj-ri-methyl-carbamlnsaure-'a und demN-CS-'CS'H-Dibetnztbjfjazepin'-S'-yD methyl-acetämid, -N-äthyl-acetamid, -N-propyl-acetamid und -N-butyl-acetamid sowie die entsprechenden 1Q,11-Dihydroverbindüngen genannt. ...

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nicht-toxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 5 und 300 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes öder eines nicht-toxischen Salzes desselben,

'önter nicht-toxischen Salzen der erfinchmgsgemäss verwendbaren Basen sind Salze mit solchen Säuren zu verstehen, deren Anionen bei den in· Frage kommenden

90S0tT/ f-W '

-- " "■■■ & BAD ORIGlMAL

Dosierungen pharmakolqgisch¹annehmbar sind, d.h. keine toxischen Wirkungen ausüben. Ferner ist .es von Vorteil,, . _- wenn die zu verwendenden Salze gut kristallisierbar .und, nicht oder wenig hygroskopisch sind« Als nicht-toxische Salze kommen z.B. die Salze mit der Chlorwasserstoffsäure, \_; Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, ..Me thansulfonsaure, 1,2-Aethan-disulfonsäure, ß-Hydroxyäthansul- ; fonsäure, Essigsäure, Milchsäure,, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure als Wirkstoffe anstelle der freien Basen in Betracht. -

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung , der ηεμβη Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht.beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben . dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden-angegeben.

9 0 9 8 8 1/ 1 7 4 0 ^ßAD

Beispiel 1

,· - a) 40 g S-Acetyl-lO^ll-dihydro-SH-dibenzjVbjflazepin-3-sulfonylchlorid werden in 520 ml Eisessig gelöst und in kleinen Anteilen mit 180 ml 57#iger Jodwasserstoffsäure
.versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 70 Stunden bei 20° ste- ■ hengelassen, wodurch es halb erstarrt. Dann gieest man es in 2,5 Liter einer 5#igen Natriumthiοsulfatlösung ein und nutscht den Miederschlag ab. Der braune Filterrückstand
wird in 1,5 Liter Chloroform gelöst und mit 300 ml !Obiger Natriumthiosulfatlösung ausgeschüttelt. Dabei entfärbt
sich die Lösung. Man wäscht die Chloroformphase mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms im Vakuum hinterbleibt das Sis-(5-acetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-yl)-disulfid.

Zur weiteren Reinigung löst man das Produkt in Essigsäure-äthylester und filtriert die Lösung durch-eine Säule von Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivität I, neutral). Das Ein- engen des Filtrats im Vakuum erhält man das reine Disulfid als amorphes Pulver, das sich bei 110° sersetzt.

b) Zu 32 g des nicht wsiter gereinigten Disulfide und 23 g Glucose in 700 ml Aet'hanöl werden bei ständigem Rühren und Durchleiten von Stickstoff 12 g Natriumhydroxyd in
250 ml Methanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde bei 60° weiter gerührt und dann auf 20° abge- , kühlt= Ansehliessend tropft man 40 g Methyljodid in 150 ml Aethanol innerhalb von 30 Minuten zu. Nach beendetem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch -zuerst 2 Stunden bei 20° und hierauf 2 Stunden bei 60°" gerührt. Dann dampft man es unter reduziertem Druck ein und nimmt den verbleibenden

BAD

Rückstand in Chloroform und Wasser auf, Die Chloroformphase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Chloroforms im Vakuum hinterbleibt das S-Methylthio-S-acetyl-lC^ll-dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin, welches durch Destillation im Hochvakuum gereinigt wird, Kp. 160°/0,003 Torr.

•c).Man erhitzt 99 g der obigen Acetylverbindung mit .95 g Kaliumhydroxyd und 500 ml Diäthylenglykol-monoäthyläther 8 Stunden unter Rückfluss, Das Reaktionsgemisch wird in 5 Liter Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Man wäscht den Aetherextrakt gut mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein. Das erhaltene 3~Methylthio-10,ll-dihydro~5H-dibenz[b,:f]azepin, kristallisiert aus Diäthyläther-Petroläther, Smp. 64°.

d) Man legt 30 g des nach Ic) erhaltenen Thioäthers in einem Rührkolben mit 750 ml absolutem Toluol bei 70° unter Stickstoffatmosphäre vor. Zu dieser Lösung wird eine Suspension von 5,6 g Natriumamid in 30 ml absolutem Toluol zugegeben und das Gemisch 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Dann tropft man innerhalb von 5 Minuten 19 g 3-Dimethylamino-propylchlorid jn 250 ml absolutem Toluol zu und kocht das Reaktionsgemisch noch 17 Stunden unter Rückfluss. Hierauf wird es auf 20°· abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Man entzieht -der Toluolphase durch Extraktion mit 2-n» Salzsäure die basischen Anteile. Dann stellt man den salzsauren Extrakt mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert die freien Basen mit Diäthyläther. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Aceton und versetzt die Lösung mit ätherischer Salzsäure.

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■•■'■■■^: " ^BA0

545 9Q4

Das erhaltene S-CS'

10,11-dihydro-5H-dibenz[to,f]azepin-hydrochlorid schmilzt naefc Umkristallisieren aus Aceton-Diäthyläther bei 170°.

Beispiel 2

Aus 3-Het.hylthio-lO, ll-dihydrQ~5H-ditoensf b, f]azepin wird analo| Beispiel Id) hergestellt :

0-2 ^r -me thyl-propyl) -3-iBethyl thi©

i, d%i"Mt

in; ©ilthf lather das Oxalafe liefejrt| ^rnp* 148° laus ÄetljanoDj upd ■■-■■/-.-.■

mit i-Cl^-Methyl^^-pipeii^l^Sthylehlorid 4ms

''thiö-lO, ll-dihydrQ-5H-dibenzt^i^]5Zepixi|: Hydrochlörid, Smp, 183^Q (aus Aethanol-Diäthylather), c) mit 3-(Methyl-äthyl-amiao)-propylchlorid das 5-[3'-(Methyl-äthyl-amino)-propyl]-3-methylthio-10_ill-dihydro-5H-dibenz[b_if]azepin; Oxalat, Smp. 135° (aus Aethanol-DLäthylather)

Beispiel 3

a) Analog Beispiel Ib) und c) wird aus Bis~(5-aC€tyl-'

lQ,ll-dihy(3ro-5H-dibenz[b_?f]azepin-3-yl)--disulfid mit

; Natriurahydroxyd und Aethyljodid das 3-Äethylthio-5-acetyllOjXl-dihydro-SH-dibenzEbjfJaziepin, Smp. 102° aus Di!thyl~>

f .und . -

ö)aus diesem mit Kaliuiahydroxyd in Diäthylenglylsol-909S81/174-0' "

BAO ORIGiMAL.

/ 15Α5904

monoäthyläther das S-Aethylthio-lOjll-dihydro-SH-dibenz [b,fjazepin, Kp. 150° / 0,001 Torr, hergestellt.

c) Analog Beispiel Id) wird aus 3-Aethylthio-10,11-dihydrQ-5H-dibenz[ti,f jazepirt hergestellt :

mit 3-Dimethylamino-propylchloriddas 5-(3'-Diaiithylamino-propyD-S^athylthio-lO^l-dihydro.-5H-äibenz[b,f]azepiri_t Ep. 180^ο/0,001 Torr, das mit Oxalsäure in Diäthyläther das öxalat liefert, Sm|i_? 18Ö⁵ aus ÄetjhanQl,
mit ^-Dimethyläiijino-propylchlorid das 5-C2* -

n^ %. 180°/0,001 Torr, fc %iim&th^lai4riO'-2-raethyl-propylehloi*id das

Qxalat

Smp. 155° (aus Aethanoljj Hydroehlorid, Smp. 164° (aus Chloroform/Aceton) .

c⁴) mit 3-Dimethylamino-butylchlorid das 5-(3'-Dimethylamino-butyl)-3-äthylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin_t Kp. 160°/Q,001 Torr, und

c⁵) mit dem l-Methyl-2-(2'-Chloräthyl)-piperidin das 5-[2^I-(l^II-Methyl»2"-piperidyl)-äthyl]-3-äthylthio 10,11-dihydro-5H-dibenz[t,f]azepin, Kp. 200° / 0,001 Torr.

9Θ.9831/1740

Beispiel 4

a) Analog Beispiel Ib) und Ic-) wird aus Bis-(5-acetyl-10, ll-dihydro-5H-dibenz[ b, f-] azepin-3-yl) -disulf id mit Glucose, Natriumhydroxyd und Isopropylbromid das ■S-Isopropylthio-S-acetyl-lOjll-dihydro-'SH-dibenzEbjf] azepin, Smp» 89° aus Diathyläther und

b) aus diesem mit Kaliumhydroxyd in Diäthylenglykolmonoäthyläther das S-Isoprqpylthio-lOjll-dihydro-SH-dibenz[h,f]azepin, Smp. 79° aus Diäthyläther-Petroläther, hergestellt..--.

c) Analog Beispiel Id) wird aus 3-Isopropylthio-10,ll~dihydro~5H-dibenz[b,f]azepin hergestellt :

c^·) mit 2-Dimethylamino-äthylchlorid das 5-(2'-Dimethylamino-äthyl)-3-ispropylthio-10,lldihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Hydrochlorid, Smp. 182° aus Aeeton-Diäthyläther,

c ) mit 2-Diäthylamino-äthylchlorid das 5-(2'-Biäthylamino-äthyl)-3-ispropylthio-10 5.11~ dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Hydrochlorid, Smp. 14 7° aus ÄcetoH-Diathyläther,

c·³) mit S-Dimethylamino-propylchlorid das 5-(3' Dimethylamino-propyl)-3-ispropylthio-10,lldihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Oxalat, Smp. 169° aus Aethanol,

c ) mit 3-Dimethylamino-2-inethyl-propylchlorid das 5-(3'-Dimethylamino-2¹-methyl-propyl)-3-isopropylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Hydrochlorid, Smp. 156° aus Aceton-Diäthyläther, und

909881/1740 "bad

c ) mit 1-(2'-Chlor-äthyl)-pyrrolidin das 5-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-3-ispropylthio-10,lldihydro~5H-dibenz[b,f]azepin, Hydrochlorid, Smp„ 170° aus Aceton-Diäthyläther,

c⁶) mit 3-(Benzyl-methylaffijno)propylchlorid das 5-(3' -Benzyl-inethylaminopropyl)-3-isopropylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Oxalat Smp. 157° aus Alkohol.

Beispiel 5 ;

a) Man legt in einem Rührkolben 15 g 5-(3'-Dirnethylaminopropyl)-3-methylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin in 450 ml absolutem Benzol bei 65° vor. Dann tropft man innerhalb von 20 Minuten 5,5 g ChloTameisensäureäthylester in 80 ml absolutem Benzol zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss. Die Benzollösung wird zur Abtrennung der unverändert gebliebenen basischen' Anteile mit 2-n„ Salzsäure extrahiert, anschliessend mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft.

b) Man erhitzt den aus rohem5-(3'- N-Aethoxycarbonylmethylaminopropyl)-3-methylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin bestehenden Rückstand mit 7,5 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Diäthylenglykol-monoäthyläther 6 Stunden unter Rückfluss und versetzt ihn dann mit einem Liter Wasser. Dabei fällt das Reaktionsprodukt aus» Es wird mit Diäthyläther extrahiert. Dem Aetherextrakt werden mit 2-n. Salzsäure die basischen Anteile entzogen. Man stellt die salzsaure Phase mit konz-Natronlauge alkalisch und nimmt die freien Basen in Diäthyläther auf. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen, über "Natriumsulfat getrocknet und im __

909881/1740 ^ ^

Vakuum eingedampft. Das anfallende 5-(3'-Methylaminopropyl)-3-methylthio-10,ll~dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin wird in Diäthyläther gelöst und mit ätherischer Salzsäure in das Hydroehlorid übergeführt» Dieses schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton-Diäthyläther bei 139°.

Beispiel 6

a) Analog Beispiel 5 wird aus dem S-CS'-Dimethylaminopropyl)-3-äthylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin mit Chlorameisensäure-äthylester der N-[3-(3'-Aethylthio-

methyl-carbaminsäure-äthylester erhalten, der mit Kaliumhydroxyd in Diäthylenglykol-monoäthyläther in das 5-(3'-Methylamino-propyl)-S-äthylthio-lOjll-dihydro-BH-dibenz [b,f]azepin umgesetzt und anschliessend mit ätherischer Oxalsäure in das Oxalat Übergeführt wird, Smp. 210°, aus Aethanol.

b) Analog wird aus dem 5-(3^t-Dimethylamino-2^l-methylpropyl)-3~äthylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin das 5-C3¹-Methylamino-2'-methylpropyl)-3-äthylthio-10,lldihydro-5H-dibenz[b,fjazepin hergestellt 5 Hydrochlorid Smp. 150°, aus Aceton/Aether.

c) Analog Beispiel 5 wird aus dem 5-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-isopropylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit dem Chlorameisensäure-äthylester der N-[3-(3'-IsOpJO-

® pylthio-lO'¹ »ll'-dihydro-S'H-dibenzfbjflazepin-S'-yD-pro-¹^ pyij-N-methyl-carbaminsäure'-äthylester erhalten, dev mit --J .Kaliumhydroxyd in Diäthylenglykol-monoäthyläther zum 5-

° (3 · -Methylamino-propyl)■-,3-isopropyBiio-]QH-dihydro-5H-

■■■■■'■■■ -' ■ " ' BAD ORIGINAL

_{Γ Ί T}„ 15Α5904

dibenz[b,f Jazepin ungfsatzt und dieses anschliessend mit Oxalsäure in Diäthyläther in das Oxalat übergeführt wird, Smp. 185° (Zersetzung) aus Aethanol.

Beispiel 7

a) Nach der in Beispiel la) und b) beschriebenen Arbeitsweise reduziert man 10 g des Disulfids mit 6 g Glucose und 3,4 g Natriumhydroxyd in 75 ml Methanol, tropft zu diesem Gemisch eine auf 40° erwärmte Lösung von 15 g l-Brom-4-nitro-benzol in 250 ml Aethanol und kocht 12 Stunden unter Rückfluss. Das Reaktionsprodukt wird analog Beispiel Ib) aufgearbeitet und man erhält reines 3-p-Nltrophenylthio-5-aeetyl-10,ll-dihydro-5H~dibenz[b,f]azepin, Smp. 126° aus Aethanol.

b) 8,0 g des nach a) erhaltenen Thioäthers werden in 100 ml Eisessig gelöst und auf 90-95° erwärmt. Zu dieser Lösung fügt man unter gutem Rühren 15 ml Wasser zu.und trägt 10 g Eisenspäne in kleinen Anteilen ein. Dann giesst man nochmals 15 ml Wasser zu, rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 90-95°, versetzt es hierauf mit 500 ml Wasser und extrahiert es mit Diäthyläther. Die Aetherphase wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man versetzt den Rückstand in 200 ml Wasser und 30 ml konz. Salzsäure bei 0° mit 1,4 g Natriumnitrit und rührt eine halbe Stunde bei 0 bis 5°. Dann werden 30 ml kalte unterphosphorige Säure zugegossen und das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei 0° und anscliliassend 12 Stunder bei 20° stehengelassen. Hierauf extrr iert in es mit Diäthyläther. Die Aetherlösung wird mit 2-n. Salzsäure ausgeschüttelt,

909881/t7A0

mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ' eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Diäthyläther-Petroläther und man erhält das 3-Phenylthio-5-acetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 110-111°.

c) Man löst 25,2 g 3-Amino-5-acetyl-10,ll~dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin in 25 ml konz. Salzsäure und 2 30 ml Wasser. Die Lösung wird in einem Eisbad auf 0° gekühlt und in kleinen Anteilen mit 7 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser versetzt. Man tropft die erhaltene Diazoniumsalzlosung in einen Rührkolben ein, in dem 12 g Thiophenol in 200 ml 20$iger Natronlauge bei 73-75° vorgelegt sind. Um die Anreicherung des intermediär auftretenden Diazosulfids auszuschliessen, wird die Stickstoffentwicklung während der Reaktion quantitativ verfolgt und die Eintropfgeschwindigkeit entsprechend eingestellt. Nach beendetem Zutropfen der Diazoniumsalzlösung erhitzt man das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten auf 90° und extrahiert es nach Abkühlen auf 20° mit Chloroform. Die Chloroformphase wird gut mit 2-n. Natronlauge, 2<-n. Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Diäthyläther-Petroläther und liefert 3-Phenylthio-5-acetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Smp. 112°.

d) 8,5 g von dem nach b) oder c) hergestellten 3-Phenylthio-5-acetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin werden mit 7 g Kaliumhydroxyd und 100 ml Diäthylenglykol-monoäthyläther 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann arbeitet man das Reaktionsgemisch analog Ic) auf, worauf man das 3-Phenylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin,

909881/1740 '^₀ ORIGINAL

Smp. 101° aus Diäthyläther-Petroläther, erhält.

e) Analog Beispiel ld) wird aus 3-Phenylthio-10,lldihydro-5H-dibenz[b,fJazepin mit dem 3-Dimethylamino-propylchlorid das 5-(3·-Dimethylamino-propyl)-3-phenylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Smp. 85° aus Diäthyl-•äther-Petroläther hergestellt.

Beispiel 8

a) 10 g 3-Amino-5-acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin werden in 20 ml konzentrierter Salzsäure und 80 ml Wasser gelöst und im Eisbad auf 0° gekühlt. Während 40 Minuten werden 2,8 g Natriumnitrit,in 10 ml Wasser gelöst, in kleinen Portionen zu der eisgekühlten Reaktionslösung zugegeben. Die Diazoniumsalzlösung wird hierauf zu 300 ml Eisessig gegeben, der mit 1,2 g Kupfer-(II)-chlorid versetzt und mit Schwefeldioxyd gesättigt wurde. Unter Rühren leitet man während zwei Stunden Schwefeldioxyd durch. Das Reaktions- · gemisch wird in 1,5 1 Eiswasser gegossen, worauf die Chlorsulfonylverbindung kristallisiert und abfiltriert werden

bi kann. Diese wird in Benzol gelö'st und mit Natriumcarbonat und Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Abdestillieren des Benzols hinterbleibt das 3-Chlorsulfonyl-5-acetyl-5H-dibenz

[b,f]azepin als amorphe Masse.

b) Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wird diese Chlorsulfonylverbindung mit Jodwasserstoffsäure reduziert. Das amorphe Bis-(5-acetyl-5H-dibenz[b,fJazepin-3-yl)disulfid wird ohne weitere Reinigung mit Glucose, Natriumhydroxyd und Methyljodid in das 3-Methylthio-5-acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin überführt. Aus diesem wird mit Kaliumhydrbxyd in Diäthylenglykol-monoäthyläther das

909881/17Ad r

'j

:hes nach

3-Methylthio-5H~dibenz[b,f]azepin hergestellt, welches dem Umkristallisieren aus Aceton bei 168° schmilzt»

c) 10 g 3-Methy:.thio-5-acetyl-10,ll--dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin werden in 5OP ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 7 g fein pulverisiertem N-Bromsuccinimid versetzt. Die Suspension wird während .*. Stunden unter energischem Rühren mit einer 200 Watt-Lampe bestrahlt» Man filtriert das Succinimid ab und dampft die Reakt/.onslösung im Vakuum ein. Das 3-Methylthio-5-acetyl-10-(oder ll-)brom-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin wird mit 16 g K.iliumhydroxyd in 200 ml Aethanol während 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst das zurückbleibende OeI in absolutem Benzol und filtriert die Lösung durch eine Säule von 210 g Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivität I), wäscht mit Benzol nach und dampft die Filtrate ein. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man das 3-Methylthio-5H-dibenz[b,f]azepin, Smp, 168°.

d) Analog Beispiel Id) erhält man auch aus 3-Methylthio-5H-dibenz[b,f]azepin

d¹) mit l-Methyl--2-(2'-chloräthyl)-piperidin das 5-[2'-(l"-Methyl-2"-piperidyl)-äthyl]-3-methylthio-5H-dibenz[b,f]azepin, Kp, 200° / 0_t0011brr, und d²) mit 3-Diraethylamino-propylchlorid das 5-(3'-Dirne thylamino-propyl)-3-me thyl thio-5H-dibenz[b, f] azepin. Dieses wird mit Oxalsäure in Diäthyläther in das Oxalat überführt, welches nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 123° schmilzt,

BAD ORIGINAL 909881/1740

Beispiel 9

15 g 3-Aethylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[.b,f]azepin werden in 500 ml absolutem Benzol im Rührkolben unter Stickstoffstrom vorgelegt. Unter energischem Rühren werden 2,3 g Natriumamid in 10 ml Toluol fein suspendiert, zugegossen und das Reaktionsgemisch 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Zu dem gebildeten Natriumsalz werden bei 60° Innentemperatur innerhalb von 10 Minuten 9,5 g 1,3-Chlorbrom-propan in 20 ml absolutem Benzol zugetropft. Anschllessend wird das Gemisch nochmals 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Abdestillieren des Benzols hinterbleibt das 5-(3'-Chlor-propyl)-3-äthylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin, welches im Autoklaven während 12 Stunden mit 20 g Dimethylamin und 30 ml Methanol auf 110° erhitzt wird. Das überschüssige Dimethylamin sowie das Methanol werden durch Destillation abgetrennt. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und der basische Anteil mit 2-n Salzsäure ausgeschüttelt. Der wässrige salzsaure Extrakt wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, die ausgefallene Base mit Aether extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Aethers hinterbleibt das 5-(3'-Dimethylamino-propy1)-3-äthylthio-lO,11-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin,. welches mit alkoholischer Oxalsäure in das Oxalat überführt wird. Dieses schmilzt nach Umkristallisieren aus Alkohol bei' 179°.

909881/174Q

-Beispiel 10

1,9 g ^-(3^I-Methylamino~'propyl)-3-methylthio-10,lldihydro-5H-dibenz[b,fjazepin werden mit 5 g Acetanhydrid 1 Stunde im Oelbad auf 100° erhitzt. Nach dem Erkalten .versetzt man die Reaktionslösung mit Wasser und fügt vorsichtig Kaliumbicarbonat bis zur alkalischen Reaktion zu. Das Produkt wird in Aether aufgenommen, die ätherische Lösung mit 2-n Salzsäure und Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende 5-O¹-Acetyl-methyl-amino-propylJ-S-methylthio-lOjlldihydro-5H-dibenz[b,f]azepin wird in 20 ml absolutem Aether aufgenommen und innerhalb von 5 Minuten unter Rühren zu der Suspension von 0,19 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml absolutem Aether zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man zersetzt das überschüssige Lithiumaluminium-hydrid mit Wasser und extrahiert das basische Reaktionsprodukt mit 2-n Salzsäure. Die wässrige Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Aether ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten Aetherlösung hinterbleibt das 5-(3'-Methyl-äthylamino-propyl^-S-methylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, welches mit alkoholischer Oxalsäure in das Oxalat überführt wird. Dieses schmilzt nach Umkristallisieren aus Alkohol-Diäthyläther bei 135°.

BAD 909881/1740

Beispiel 11

27 g 3-Isopropylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepin werden in 200 ml absolutem Toluol fein suspensiert. Unter Rühren leitet man während 60 Minuten 40 g Phosgen ein. Die Lösung wird anschliessend langsam erwärmt und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird das überschüssige Phosgen unter Durchleiten von Luft entfernt und die Reaktionslösung zur Trockene eingeengt. Das entstandene 3-Isopropylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin-5-carbonylchlqrid versetzt man im Rührkolben mit 100· ml Benzol und tropft gleichzeitig 32 g Pyridin und ^v 47 g S-Dimethylamino^-methyl-propanol zu. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit 400 ml Aether versetzt, gründlich mit Wasser ausgeschüttelt und unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum auf 180° erhitzt. Während 3 Stunden steigert man die Temperatur auf 220°. Aus dem Pyrolyseprodukt wird der basische Anteil mit 2-n Salzsäure extrahiert. Die Base wird mit Natriumhydroxyd ausgefällt, mit Aether ausgeschüttelt und mit alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Aether schmilzt das 5-(3'-Dimethylamino-2¹-methyl-propyl)-3-i sopropylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin bei 156°.

■ν

909881

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten der allgemeinen Formel I,

(I)

in welcher

X die Aethylen- oder die Vinylengruppe,

R-, einen niederen Alkyl- oder den Phenylrest,

R» Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe

H₃ Wasserstoff» einen niederen Alkyl- oder den ;

Beniylrest, R^ eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder zusammen mit

R₂ einen Alkylenrest mit (3-n) oder (4-n) Kettengliedern

oder schliesslich zusammen mit R₃ einen Alkylenrest

mit 4-6 Kettengliedern bildet, m 1 oder 2, η Null, 1 oder 2 und (m+n) 1, 2 oder 3 sind,

sowie ihrer Salze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

X-

S-R-,

(ID

Neue Unterlagen (Art>AWA\4W«48r.*,v

BAD ORIGINAL

in welcher

X und R-, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohole der allgemeinen Formel III,

HO - (CH₂)_m - CH - CCHg)_n - N^ (III) R₂ ^R4

in welcher

Ro, Bg, R₄, $ und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reafctionsfMhigen Ester einer Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel IV,

(IV)

(CH₂)_m-CH-(CH₂)_n-OH

R₂
in welcher

X, R-,, R₂, m und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Foriu:.! V,

H - fc^ " ' (V)

in welcher

R., und R₄ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

3. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der, allgemeinen Formel VI

S-R,

(VI)

-CH- (CH₂J_n-

'CO-R₄'

in welcher ·

X, R₁, Rp, Ro₅ m sowie η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R₄ ¹ Wasserstoff oder einen niederen Alkyl· rest bedeutet, der eine Methylengruppe weniger enthält als R₄, mittels eines komplexen Metallhydrids in einem organischen Lösungsmittel die Carbonylgruppe zur Methylengruppe reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel. I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

4. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,

(VII)

S-R_n

CO-O- (CH₂)_m-CH- (CH₂)_n-N

R₂
909881/1740

•R,

BAD ORIGINAL

in welcher

X, R,_? Rpj R₄₅ m sowie η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R₃ ¹ diejenige einer niederen Alkyl-· oder Benzylgruppe hat₅ bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxyd erhitzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

5ο Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,

(VIII)

in welcher

X_? R-, .j R_oi R^J m sowie η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R₅ einen Carbonsäurerest oder den Rest eines monofunktionellen Derivats der Kohlensäure bedeutet, hydrolysiert oder thermolysiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ Wasserstoff ist gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt,

Fo/Ja/20.5.65

909881/1740

6» Neue Azepinderivate der allgemeinen Formel I,

T ^3

(CH₂)_m-CH - (CH₂)_n - N<

' . ^R2

in welcher

X die Aethylen- oder die Vinylengrupue, R₁ einen niederen Alkyl- oder den Phenylrest, Rp Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe R, V/asserstoff, einen niederen Alkyl- oder den

Benzylrest,
R. eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder zusammen mit Rp einen Alkylenrest mit (3-n) oder (4-n) Kettengliedern oder schließlich zusairinien mit R^ einen Alkylenrest

mit 4-6 Kettengliedern bildet, m 1 oder 2,
η Null, 1 oder 2 und
(m⁺n) 1, 2 oder 3 sind,

sowie ihrer Salze mit anorganischen und organischen Säuren«

»09801/^740 BAD