DE1545904B2

DE1545904B2 -

Info

Publication number: DE1545904B2
Application number: DE1545904A
Authority: DE
Inventors: Werner Dr. Allschwil Kueng; Daniel August Dr. Oberwil Prins
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1964-06-26
Filing date: 1966-06-25
Publication date: 1974-05-09
Also published as: FR5005M; CH442317A; AT254205B; FR1440998A; GB1099926A; NL147138B; US3446798A; FI43314C; AT256859B; NO118913B; DK109777C; ES314635A1; ES314636A1; SE332176B; DE1545904A1; AT256857B; BE665979A; FI43314B; DK112316B; NL6508212A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Azepinderivate der allgemeinen Formel I

CHi

S-R₁

R,—N

R₄

in welcher R₁ einen Alkylrest bis zu 4 Kohlenstoffatomen sowie den Phenylrest, R₂ den Äthylen-, Trimethylen-, Propylen- oder den 2-Methyltrimethylenrest, R₃ Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe, R₄ die Methyl- oder Äthylgruppe und, falls R₂ für den Äthylenrest steht, R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom den 1-Pyrrolidinyl- oder den l-Methyl-2-piperidylrest bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie potenzieren die Wirkung von Catecholaminen und antagonisieren diejenige von Reserpin und Tetrabenazin. Sie weisen auch adrenolytische, blutdrucksenkende, serotoninantagonistische, muskulotrope, spasmolytische und sedative Eigenschaften auf. Die pharmakologischen Befunde charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Depressionen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ Wasserstoff oder den Benzylrest bedeutet, können gewünschtenfalls als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Heilmittel verwendet werden.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R₁ als Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe sein.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH₂-CH₂

S-R₁ (II)

HO-R₇-N

(III)

R₄

in welcher R₂, R₃ und R₄ die unter Formell angegebene Bedeutung haben, um und überführt die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure. Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium, Kalium, Lithium, Butyllithium, Phenyllithium, Natrium-tert.-butylat, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung, bei der eine Reaktionstemperatur von etwa 75 bis 150° C eingehalten wird, kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Cumol, Tetralin oder Dimethylformamid, ausgeführt werden.
Als Beispiele von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II seien das 3-Methylthio-, 3-Äthylthio-, 3-Propylthio-, 3-Isopropylthio- sowie das 3-Phenylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin genannt.

Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere die Halogenide in Betracht, im einzelnen seien genannt: 2 - Dimethylamine - äthylchlorid, 2 - Diäthylaminoäthylchlorid, 2 - Methyläthylamino - äthylchlorid, 2 - Dimethylamine - propylchlorid, 3 - Dimethylaminopropylchlorid, 3 - Diniethylamino - butylchlorid, 3 - Dimethylamine - 2 - methyl - propylchlorid, 1 - (2' - Chloräthyl) - pyrrolidin, 2 - (2' - Chloräthyl)-1-methyl-piperidin sowie die entsprechenden Bromide und die Jodide und p-Toluolsulfonate.

Nach einem zweiten Verfahren setzt man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel IV

CH,-CH

S-R₁ (IV)

R₂-OH

in welcher R₁ und R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel V r

Η—Ν

(V)

R₄

in welcher R₁ die unter Formel I angegebene Bedeuin welcher R₃ und R₄ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um und überführt die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure. Die Umsetzung kann beispielsweise bei mäßig hoher Temperatur von etwa 60 bis 120° C stattfinden. Es ist besonders vorteilhaft, ein niederes Alkanol, wie z. B. Methanol oder Äthanol, als Lösungsmittel zu verwenden und die Reaktion in Gegenwart

von überschüssigem Amin als säurebindendes Mittel vorzunehmen. Wenn das Amin (V) bei der eingehaltenen Reaktionstemperatur flüchtig ist, so wird die Umsetzung zweckmäßig im Autoklav durchgeführt.

Ausgangsstoffe sind z. B. die 3-Methylthio-, 3-Äthylthio-, 3-Isopropylthio-, 3-Phenylthioderivate von dem 5-(3'-Chlorpropyl)- und dem 5-(3'-Chlor-2'-methyl - propyl) - 5 H -10,11 - dihydro - dibenz[b,f]azepin sowie die entsprechenden Bromverbindungen, Methansulfonsäureester . und p-Toluolsulfonsäureester. Sie können beispielsweise mit Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Methylamin, Äthylamin, Pyrrolidin, umgesetzt werden.

Nach einem dritten Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

CH₂-CH

3 - Phenylthio - 5 H -10,11 - dihydro - dibenz[b,f]azepin-5 - carbonsäure - [2' - (1" - methyl - 2" -piperidyl) - äthylester] genannt.

Nach einem fünften Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

CH₂-CH-

S-R₁

(VI)

CO-Ri

in welcher R₁, R₂ und R₃ die unter Formell angegebene Bedeutung haben, und R₄ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, der eine Methylengruppe weniger enthält als R₄, mittels eines komplexen Metallhydrids, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere einer ätherartigen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläth'er, Tetrahydrofuran oder Dioxan, die Carbonylgruppe zur Methylengruppe reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Nach einem vierten Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

CH₂-CH₂

COO-R₂-N

(VII)

in welcher R₁, R₂ und R₄ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R₃ für eine Methyl-, Äthyloder Benzylgruppe steht, bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxyd erhitzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Als Beispiele von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VII seien der 3-Methylthio-, der 3-Äthylthio-, der 3-Isopropylthio- und der 3-Phenylthio-5 H-IO, 11 - dihydro - dibenz[b,f]azepin - 5 - carbonsäure-(3'-dimethylamino-propylester) sowie der 3-Methylthio-, der 3-Äthylthio-, der 3-Isopropylthio- und der (VIII)

in welcher R₁, R₂ und R₄ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R₅ einen Carbonsäurerest oder den Rest eines monofunktionellen Derivats der Kohlensäure bedeutet, hydrolysiert oder thermolysiert, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ Wasserstoff ist, gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Verbindungen, deren Carbonsäurerest R₅ als Alkanoylrest vorliegt, fallen unter die allgemeine Formel VI. Andere Beispiele für R₅ sind der Chlorcarbonyl-, ein Alkoxy- oder Phenoxycarbonyl- oder der Benzoylrest. Die Alkanoyl-, Chlorcarbonyl- und Alkoxycarbonylreste können beispielsweise durch saure oder alkalische Hydrolyse abgespalten werden. Die saure Hydrolyse erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, die alkalische mittels eines Alkalihydroxyds, wie z. B. Kaliumhydroxyd, bei erhöhter Temperatur in einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel. Solche Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, ferner Äthylenglykol, Diäthylenglykol oder Diäthylenglykol-monoäthyläther.

Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VIII seien die 3-Methylthio-, 3-Äthylthio-, 3-Iso- propylthio- und 3-Phenylthio-10,ll-dihydroderivate des N - [3 - (5Ή - Dibenz[b,f]azepin)- 5' - yl) - propyl]-N - methyl - carbaminsäure - äthylesters und von N - [3 - (5Ή - Dibenz[b,f]azepin - 5' - yl) - propyl]-N-methyl-acetamid, -N-äthyl-acetamid, -N-propylacetamid und -N-butyl-acetamid genannt.

Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nichttoxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 5 und 300 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 50 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes oder eines nichttoxischen Salzes desselben.

Unter nichttoxischen Salzen der erfindungsgemäß verwendbaren Basen sind Salze mit solchen Säuren zu versehen, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmakolögisch annehmbar sind, d. h. keine toxischen Wirkungen ausüben. Ferner ist es von Vorteil, wenn die zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Als nichttoxische Salze kommen z. B. die Salze mit der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,

Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, 1,2 - Äthan - disulfonsäure, β - Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure als Wirkstoffe an Stelle der freien Basen in Betracht.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) 40g 5-Acetyl-10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin-3-sulfonylchlorid werden in 520 ml Eisessig gelöst und in kleinen Anteilen mit 180 ml 57%iger Jodwasserstoffsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 70 Stunden bei 20° stehengelassen, wodurch es halb erstarrt. Dann gießt man es in 2,51 einer 5% igen Natriumthiosulfatlösung ein und nutscht den Niederschlag ab. Der braune Filterrückstand wird in 1,51 Chloroform gelöst und mit 300 ml 10%iger Natriumthiosulfatiösung ausgeschüttelt. Dabei entfärbt sich die Lösung. Man wäscht die Chloroformphase mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms im Vakuum hinterbleibt das Bis - (5 - acetyl - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin-3-yl)-disulfid.

Zur weiteren Reinigung löst man das Produkt in Essigsäure-äthylester und filtriert die Lösung durch eine Säule von Aluminiumoxyd (W ο elm, Aktivität I, neutral). Durch das Einengen des Filtrats im Vakuum erhält man das reine Disulfid als amorphes Pulver, das sich bei 110° zersetzt.

b) Zu 32 g des nicht weiter gereinigten Disulfide und 23 g Glukose in 700 ml Äthanol werden bei ständigem Rühren und Durchleiten von Stickstoff 12 g Natriumhydroxyd in 250 ml Methanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde bei 60° weiter gerührt und dann auf 20° abgekühlt. Anschließend tropft man 40 g Methyljodid in 150 ml Äthanol innerhalb von 30 Minuten zu. Nach beendetem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch zuerst 2 Stunden bei 20° und hierauf 2 Stunden bei 60° gerührt. Dann dampft man es unter reduziertem Druck ein und nimmt den verbleibenden Rückstand in Chloroform und Wasser auf. Die Chloroformphase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Chloroforms im Vakuum hinterbleibt das 3-Methylthio-5-acetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, welches durch Destillation im Hochvakuum gereinigt wird. Kp. 160°/0,003 Torr.

c) Man erhitzt 99 g der obigen Acetylverbindung mit 95 g Kaliumhydroxyd und 500 ml Diäthylenglykol-monoäthyläther 8 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird in 5 1 Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Man wäscht den Ätherextrakt gut mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein. Das erhaltene 3 - Methylthio - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin, kristallisiert aus Diäthyläther— Petroläther, Schmp. 64°.

d) Man legt 30 g des nach 1 c) erhaltenen Thioäthers in einem Rührkolben mit 750 ml absolutem Toluol bei 70° unter Stickstoffatmosphäre vor. Zu dieser Lösung wird eine Suspension von 5,6 g Natriumamid in 30 ml absolutem Toluol zugegeben und das Gemisch 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann tropft man innerhalb von 5 Minuten 19 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 250 ml absolutem Toluol zu und kocht das Reaktionsgemisch noch 17 Stunden unter Rückfluß. Hierauf wird es auf 20° abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Man entzieht der Toluolphase durch Extraktion mit 2n-Salzsäure die basischen Anteile. Dann stellt man den salzsauren Extrakt mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert die freien Basen mit Diäthyläther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Aceton und versetzt die Lösung mit ätherischer Salzsäure. Das erhaltene 5-(3'-Dimethylaminopropyl)-3 - methylthio -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f] azepinhydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton—Diäthyläther bei 170°.

Beispiel 2

Aus 3 - Methylthio -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f] azepin wird analog Beispiel Id) hergestellt:

a) mit 3-Dimethylamino-2-methyl-propylchlorid das 5 - (3' - Dimethylamino -T- methyl - propyl) - 3 - methylthio -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,fjazepin, das mit Oxalsäure, in Diäthyläther das Oxalat liefert, Schmp. 148° (aus Äthanol), und

b) mit 2-(l'-Methyl-2'-piperidyl)-äthylchlorid das 5-[2'-(l"-Methyl-2"-piperidyl)-äthyl]-3-methylthio-10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin; Hydrochlorid, Schmp. 183° (aus Äthanol—Diäthyläther),

c) mit 3-(Methyl-äthyl-amino)-propylchlorid das 5 - [3' - (Methyl - äthyl - amino) - propyl] - 3 - methylthio-10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin; Oxalat, Schmp. 135° (aus Äthanol—Diäthyläther).

Beispiel 3

a) Analog Beispiel 1 b) und c) wird aus Bis-(5-acetyl-10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,fj azepin - 3 - yl) - disulfid mit Glukose, Natriumhydroxyd und Äthyljodid das 3-Äthylthio-5-acetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepin, Schmp. 102° aus Diäthyläther, und

b) aus diesem mit Kaliumhydroxyd in Diäthylenglykol-monoäthyläther das 3-Äthylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Kp. 150°/0,001 Torr, hergestellt.

c) Analog Beispiel Id) wird aus 3-Äthylthio-10,ll-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin hergestellt:

c¹) mit 3-Dimethylamino-propylchlorid das 5-(3'-Dimethylamino - propyl) - 3 - äthylthio -10,11 - dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin, Kp. 180°/0,001 Torr, das mit Oxalsäure in Diäthyläther das Oxalat liefert, Schmp. 180° aus Äthanol,
c²) mit 2-Dimethylamino-propylchlorid das 5-(2'-Dimethylaminopropyl)-3-äthylthio-10,11 -dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin, Kp. 180°/0,001 Torr,

c³) mit 3-Dimethylamino-2-methyl-propylchlorid das 5 - (3' - Dimethylamino - 2' - methyl - propyl)-3 - äthylthio -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin; Oxalat Schmp. 155° (aus Äthanol); Hydrochlorid, Schmp. 164° (aus Chloroform/Aceton),

- c⁴) mit 3-Dimethylamino-butylchlorid das 5-(3'-Dimethylamino - butyl) - 3 - äthylthio -10,11 - dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin, Kp. 160°/0,001 Torr, und

409 519/434

c⁵) mit dem l-Methyl-2-(2'-Chloräthyl)-piperidin das 5 - [2' - (1" - Methyl - 2" - piperidyl) - äthyl] - 3 - äthylthio - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin, Kp. 200^o/0,001 Torr.

Beispiel 4

a) Analog Beispiel 1 b) und 1 c) wird aus Bis-5 - acetyl -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f] azepin - 3 - yl)-disulfid mit Glukose, Natriumhydroxyd und Isopropylbromid das S-Isopropylthio-S-acetyl-lOJl-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin, Schmp. 89° aus Diäthyläther und

b) aus diesem mit Kaliumhydroxyd in Diäthylenglykol-monoäthyläther das S-Isopropylthio-lOJl-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin, Schmp. 79° aus Diäthyläther—Petroläther, hergestellt.

c) Analog Beispiel 1 d) wird aus 3-Isopropylthio-10,1 l-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin hergestellt:

c¹) mit 2-Dimethylamino-äthylchlorid das 5-(2'-Dimethylamino - äthyl) - 3 - isopropylthio -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin, Hydrochlorid, Schmp. 182° aus Aceton—Diäthyläther,

c²) mit 2-Diäthylamino-äthylchlorid das 5-(2'-Diäthylamino - äthyl) - 3 - isopropylthio -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin, Hydrochlorid, Schmp. 147° aus Aceton—Diäthyläther,

c³) mit 3-Dimethylamino-propylchlorid das 5-(3'-Dimethylamino -propyl)-3- isopropylthio -10,11 -dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin, Oxalat, Schmp. 169° aus Äthanol,

c⁴) mit 3-Dimethylamino-2-methyl-propylchlorid das 5 - (3' - Dimethylamino - 2' - methyl - propyl) - 3 - isopropylthio -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f] azepin, Hydrochlorid, Schmp. 156° aus Aceton—Diäthyläther, und

c⁵) mit l-(2'-Chlor-äthyl)-pyrrolidin das 5-(2'-Pyrrolidino - äthyl) - 3 - isopropylthio -10,11 - dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin, Hydrochlorid, Schmp. 170° aus Aceton—Diäthyläther,

c⁶) mit 3-(Benzyl-methylamino)-propylchlorid das 5 - (3' - Benzyl - methylaminopropyl) - 3 - isopropylthio - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin, Oxalat Schmp. 157° aus Alkohol.

Beispiel 5

a) Man legt in einem Rührkolben 15 g 5-(3 '-Dimethyl - aminopropyl) - 3 - methylthio -10,11 - dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin in 450 ml absolutem Benzol bei 65° vor. Dann tropft man innerhalb von 20 Minuten 5,5 g Chlorameisensäureäthylester in 80 ml absolutem Benzol zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß. Die Benzollösung wird zur Abtrennung der unverändert gebliebenen basischen Anteile mit 2 η-Salzsäure extrahiert, anschließend mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft.

b) Man erhitzt den aus rohem 5-(3'-N-Äthoxycarbonyl - methylaminopropyl)- 3 -methylthio -10,1 l-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin bestehenden Rückstand mit 7,5 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Diathylenglykolmonoäthyläther 6 Stunden unter Rückfluß und versetzt ihn dann mit einem Liter Wasser. Dabei fällt das Reaktionsprodukt aus. Es wird mit Diäthyläther extrahiert. Dem Ätherextrakt werden mit 2 n-Salzsäure die basischen Anteile entzogen. Man stellt die salzsaure Phase mit konz. Natronlauge alkalisch und nimmt die freien Basen in Diäthyläther auf. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natrium-

sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das anfallende 5 - (3' - Methylaminopropyl) - 3 - methylthio-10,1 l-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin wird in Diäthyläther gelöst und mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Dieses schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton—Diäthyläther bei 139°.

Beispiel 6

a) Analog Beispiel 5 wird aus dem 5-(3'-Dimethylaminopropyl) - 3 - äthylthio -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin mit Chlorameisensäure-äthylester der N - [3 - (3' - Äthylthio - ΙΟ',11' - dihydro - 5Ή - dibenz[b,f] azepin - 5' - y 1) - propyl] -N- methyl - carbaminsäure-äthylester erhalten, der mit Kaliumhydroxyd in Diäthylenglykol-monoäthyläther in das 5-(3'-Methylamino - propyl) - 3 - äthylthio - 10,11 - dihydro-5 H-dibenz[b,f] azepin umgesetzt und anschließend mit ätherischer Oxalsäure in das Oxalat übergeführt wird, Schmp. 210°, aus Äthanol.

b) Analog wird aus dem 5-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropyl)-3-äthylthio-10,ll-dihydro-5H-di- benz[b,f]azepin das 5-(3'-Methylamino-2'-methylpropyl)-3-äthylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]- ₍ azepin hergestellt; Hydrochlorid Schmp. 150°, aus Aceton/Äther.

c) Analog Beispiel 5 wird aus dem 5-(3'-Dimethylaminopropyl) - 3 - isopropylthio - 10,11 - dihydro-5 H - dibenz[b,f] azepin mit dem Chlorameisensäureäthylester der N - [3 - (3' - Isopropylthio -10', 1Γ - dihydro - 5'H - dibenz[b,f]azepin - 5' - yl) - propyl]-N-methyl-carbaminsäure-äthylester erhalten, der mit Kaliumhydroxyd in Diäthylenglykol-monoäthyläther zum 5 - (3' - Methylamine - propyl) - 3 - isopropylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin umgesetzt und dieses anschließend mit Oxalsäure in Diäthyläther in das Oxalat übergeführt wird, Schmp. 185° (Zersetzung) aus Äthanol.

Beispiel 7

a) Nach der im Beispiel 1 a) und 1 b) beschriebenen Arbeitsweise reduziert man 10 g des Disulfide mit 6 g Glukose und 3,4 g Natriumhydroxyd in 75 ml Methanol, tropft zu diesem Gemisch eine auf 40° erwärmte Lösung von 15 g l-Brom-4-nitro-benzol in 250 ml Äthanol und kocht 12 Stunden unter Rüpkfluß. Das \ Reaktionsprodukt wird analog Beispiel Ib) aufgearbeitet und man erhält reines 3-p-Nitrophenylthio-5 - acetyl - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f] azepin, Schmp. 126° aus Äthanol.

b) 8,0 g des nach a) erhaltenen Thioäthers werden in 100 ml Eisessig gelöst und auf 90 bis 95° erwärmt. Zu dieser Lösung fügt man unter gutem Rühren 15 ml Wasser zu und trägt 10 g Eisenspäne in kleinen Anteilen ein. Dann gießt man nochmals 15 ml Wasser zu, rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 90 bis 95°, versetzt es hierauf mit 500 ml Wasser und extrahiert es mit Diäthyläther. Die Ätherphase wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man versetzt den Rückstand in 200 ml Wasser und 30 ml konz. Salzsäure bei 0° mit 1,4 g Natriumnitrit und rührt ¹Z₂ Stunde bei 0 bis 5°. Dann werden 30 ml kalte unterphosphorige Säure zugegossen und das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei 0° und anschließend 12 Stunden bei 20° stehengelassen. Hierauf extrahiert man es mit Diäthyläther. Die Ätherlösung wird mit 2 η-Salzsäure ausgeschüttelt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Diäthyläther—Petroläther und man erhält das S-Phenylthio-S-acetyl-10,11-dihydr0-5 H-dibenz[b,fJazepin vom Schmp. 110 bis 111°.

c) Man löst 25,2 g S-Amino-S-acetyl-lOjll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin in 25 ml konz. Salzsäure und 230 ml Wasser. Die Lösung wird in einem Eisbad auf 0° gekühlt und in kleinen Anteilen mit 7 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser versetzt. Man tropft die erhaltene Diazoniumsalzlösung in einen Rührkolben ein, in dem 12 g Thiophenol in 200 ml 20%iger Natronlauge bei 73 bis 75° vorgelegt sind. Um die Anreicherung des intermediär auftretenden Diazosulfids auszuschließen, wird die Stickstoffentwicklung während der Reaktion quantitativ verfolgt und die Eintropfgeschwindigkeit entsprechend eingestellt. Nach beendetem Zutropfen der Diazoniumsalzlösung erhitzt man das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten auf 90° und extrahiert es nach Abkühlen auf 20° mit Chloroform. Die Chloroformphase wird gut mit 2 η-Natronlauge, 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Diäthyläther—Petroläther und liefert 3-Phenylthio-5-acetyl-10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin, Schmp. 112°.

d) 8,5 g von dem nach b) oder c) hergestellten 3 - Phenylthio - 5 - acetyl - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,fjazepin werden mit 7 g Kaliumhydroxyd und

100 ml Diäthylenglykol-monoäthylather 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann arbeitet man das Reaktionsgemisch analog 1 c) auf, worauf man das 3-Phenylthio -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin, Schmp.

101 ° aus Diäthyläther—Petroläther, erhält.

e) Analog Beispiel 1 d) wird aus 3-Phenylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit dem 3-Dimethylamino - propylchlorid das 5 - (3' - Dimethylamino - propyl) - 3 - phenylthio - 10,11 - dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin, Schmp. 85° aus Diäthyläther— Petroläther hergestellt.

Beispiel 8

a) 10 g 3-Amino-5-acetyl-5 H-dibenz[b,fJazepin werden in 20 ml konzentrierter Salzsäure und 80 ml Wasser gelöst und im Eisbad auf 0° gekühlt. Während 40 Minuten werden 2,8 g Natriumnitrit, in 10 ml Wasser gelöst, in kleinen Portionen zu der eisgekühlten Reaktionslösung zugegeben. Die Diazoniumsalzlösung wird hierauf zu 300 ml Eisessig gegeben, der mit 1,2 g Kupfer(II)-chlorid versetzt und mit Schwefeldioxyd gesättigt wurde. Unter Rühren leitet man während 2 Stunden Schwefeldioxyd durch. Das Reaktionsgemisch wird in 1,51 Eis wasser gegossen, worauf die Chlorsulfonylverbindung kristallisiert und abnitriert werden kann. Diese wird in Benzol gelöst und mit Natriumbicarbonat und Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Abdestillieren des Benzols hinterbleibt das 3 - Chlorsulfonyl - 5 - acetyl - 5 H - dibenz[b,f]azepin als amorphe Masse.

b) Nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wird diese Chlorsulfonylverbindung mit Jodwasserstoffsäure reduziert. Das amorphe Bis-(5-acetyl-5 H-dibenz[b,fJazepin-3-yl)-disulfid wird ohne weitere Reinigung mit Glukose, Natriumhydroxyd und Methyljodid in das 3-Methylthio-5-acetyl-5H-dibenz[b,fJ-azepin überführt. Aus diesem wird mit Kaliumhydroxyd in Diäthylenglykol-monoäthyläther das 3-Methylthio-5H-dibenz[b,fJazepin hergestellt, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 168° schmilzt.

c) 10 g 3 - Methylthio - 5 - acetyl -10,11 - dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin werden in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 7 g feinpulverisiertem N-Bromsuccinimid versetzt. Die Suspension wird während 2 Stunden unter energischem Rühren mit einer 200-Watt-Lampe bestrahlt. Man filtriert das Succinimid ab und dampft die Reaktionslösung im Vakuum ein. Das 3-Methylthio-5-acetyl-10-(oder H-) brom-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin wird mit 16 g Kaliumhydroxyd in 200 ml Äthanol während 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst das zurückbleibende öl in absolutem Benzol und filtriert die Lösung durch eine Säule von 210g Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivität I), wäscht mit Benzol nach und dampft die Filtrate ein. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man das 3-Methylthio-5H-dibenz[b,f]azepin, Schmp. 168°.

d) Analog Beispiel Id) erhält man auch aus 3-Methylthio-5H-dibenz[b,f]azepin

d¹) mit l-Methyl-2-(2'-chloräthyl)-piperidin das 5 - [2' - (1" - Methyl - 2" - piperidyl) - äthyl] - 3 - methylthio - 5 H - dibenz[b,f]azepin, Kp. 200°/ 0,001 Torr, und

d²) mit 3-Dimethylamino-propylchlorid das 5-(3'-Dimethylamino - propyl) - 3 - methylthio - 5 H - dibenz[b,f]azepin. Dieses wird mit Oxalsäure in Diäthyläther in das Oxalat überführt, welches nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 123° schmilzt.

Beispiel 9

15 g 3 - Äthylthio -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]-azepin werden in 500 ml absolutem Benzol im Rührkolben unter Stickstoffstrom vorgelegt. Unter energischem Rühren werden 2,3 g Natriumamid in 10 ml Toluol fein suspendiert, zugegossen und das Reaktionsgemisch 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Zu dem gebildeten Natriumsalz werden bei 60° Innentemperatur innerhalb von 10 Minuten 9,5 g 1,3-Chlorbrompropan in 20 ml absolutem Benzol zugetropft. Anschließend wird das Gemisch nochmals 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Abdestillieren des Benzols hinterbleibt das 5-(3'-Chlor-propyl)-3-äthylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, welches im Autoklav während 12 Stunden mit 20 g Dimethylamin und 30 ml Methanol auf 110° erhitzt wird. Das überschüssige Dimethylamin sowie das Methanol werden durch Destillation abgetrennt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und der basische Anteil mit 2 η-Salzsäure ausgeschüttelt. Der wäßrige salzsaure Extrakt wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, die ausgefallene Base mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers hinterbleibt das 5-(3'-Dimethylaminopropyl) - 3 - äthylthio -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,fjazepin, welches mit alkoholischer Oxalsäure in das Oxalat überführt wird. Dieses schmilzt nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 179°.

Beispiel 10

1,9 g 5 - (3' - Methylamine - propyl) - 3 - methylthio-10,1 l-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin werden mit 5 g Acetanhydrid 1 Stunde im ölbad auf 100° erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man die Reaktionslösung mit Wasser und fügt vorsichtig Kaliumbicarbonat bis zur alkalischen Reaktion zu. Das Produkt wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit 2 η-Salzsäure und Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende 5 - (3' -Acetyl - methyl - amino - propyl) - 3 - methylthio -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin wird in 20 ml absolutem Äther aufgenommen und innerhalb von 5 Minuten unter Rühren zu der Suspension von 0,19 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml absolutem Äther zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man zersetzt das überschüssige Lithiumaluminium-hydrid mit Wasser und extrahiert das basische Reaktionsprodukt mit 2 η-Salzsäure. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten Ätherlösung hinterbleibt das 5-(3'-Methyl-äthylaminopropyl)-3-methylthio-10,11 -dihydro-5 H-dibenz[b,fJ-azepin, welches mit alkoholischer Oxalsäure in das Oxalat überführt wird. Dieses schmilzt nach Umkristallisieren aus Alkohol—Diäthyläther bei 135°.

Beispiel 11

27g 3 - Isopropylthio - 10,11 - dihydro - 5H - dibenz[b,f]azepin werden in 200 ml absolutem Toluol fein suspendiert. Unter Rühren leitet man während 60 Minuten 40 g Phosgen ein. Die Lösung wird anschließend langsam erwärmt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird das überschüssige Phosgen unter Durchleiten von Luft entfernt und die Reaktionslösung zur Trockne eingeengt.

Das entstandene S-Isopropylthio-lO^l-dihydro-5 H-dibenz[b,fJazepin-5-carbonylchlorid versetzt man im Rührkolben mit 100 ml Benzol und tropft gleichzeitig 32 g Pyridin und 47 g 3-Dimethylamino-2-methyl-propanol zu. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit 400 ml Äther versetzt, gründlich mit Wasser ausgeschüttelt und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum auf 180° erhitzt. Während 3 Stunden steigert man die Temperatur auf 220°. Aus dem Pyrolyseprodukt wird der basische Anteil mit ^η-Salzsäure extrahiert. Die Base wird mit Natriumhydroxyd ausgefällt, mit Äther ausgeschüttelt und mit alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton—Äther schmilzt das 5-(3'-Dimethylamino-2' - methyl - propyl) - 3 - isopropylthio -10,11 - dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin bei 156°.

Folgende Verbindungen wurden bezüglich ihres pharmakologischen Verhaltens bei der Ermittlung des Tetrabenazin-Antagonismus, der Potenzierung der Adrenalin- und Noradrenalinwirkung an der Nickhaut der Katze, der anticholinergen Wirkung und der Toxizität geprüft:

I 5 - (3' - Dimethylaminopropyl) - 3 - methylthio-

10,11-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin,
II 5 - (3' - Methylaminopropyl) - 3 - methylthio-10,11-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin,

III 5 - (3' - Methylaminopropyl) - 3 - äthylthio-10,1 l-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin,

IV 5 - (3' - Methylaminopropyl) - 3 - isopropylthio-10,1 l-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin,

V 5 -(3'-Dimethylaminopropyl)-3-isopropylthio-10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f]azepin (Verbindungen I bis V gemäß vorliegender Anmeldung), VI 5-(3-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo[a,d]-1,4-cycloheptadien (bekannt aus »Chemical Abstracts« 61 [1964], S. 12 526, und aus »Angewandte Chemie« 75 [1963], S. 531).

Versuchsmethodik
Tetrabenazinantagonistische Wirkung

Männlichen weißen Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 160 g werden 20 mg/kg Tetrabenazin intraperitoneal 60 Minuten vor Versuchsbeginn injiziert und die Änderung der Katatonie beurteilt. (Stadium III und IV von W. W i r t h et al, Arch. Int. Pharmacodyn 115, 1 [1958]).

Die Testsubstanzen werden 30 Minuten vor der Tetrabenazinzugabe in Form einer l%igen wäßrigen Lösung intraperitoneal verabreicht.

Die Dosis efficax 50 (DE₅₀) wird durch Interpolation auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz von Schleicher und S c h ü 11 (Nr. 297V₂) mit logarithmischer Abszisse bestimmt.

Potenzierung der Noradrenalinwirkung an der
Nickhaut der Katze

An narkotisierten Katzen (70 mg/kg i.p. Aprobarbital) werden beide Halssympathica präpariert und unterhalb des Ganglion cervicale superior durchtrennt. Die Injektion des reizauslösenden Catecholamins (Noradrenalinbibartrat 10 bis 20y/kg in wäßriger Lösung) erfolgt in den zentralen Stumpf der A. lingualis. Die Prüfsubstanzen werden pro Versuchstier einmalig in wäßriger Lösung in die rechte

V. femoralis verabreicht. Die Catecholamin-Verstärkung bzw. -Abschwächung wird durch Ermittlung der äquieffektiven Dosen von Noradrenalin vor und nach intravenöser Verabreichung der Prüfsubstanz bestimmt. Das Injektionsintervall beträgt 10 Minuten, die gesamte Versuchsdauer 1 bis 2 Stunden. Es werden Mittelwerte von jeweils drei Versuchstieren gebildet.

Anticholinerge Wirkung

Die Versuche wurden mit überlebendem Meerschweinchendarm nach Magnus in einer Tyrode-Lösung, welche auf 11 Wasser 8 g Natriumchlorid, 0,2 g Kaliumchlorid, 0,1 g Calciumchlorid, 0,1 g Magnesiumchlorid, 1 g Natriumbicarbonat, 0,05 g primäres Natriumphosphat und 1 g Glukose enthält, durchgeführt. Der Darm wird mit Acetylcholin zur Kontraktion gebracht, und darauf wird die Menge der Prüfsubstanz bestimmt, welche krampflösend wirkt. Die Intensität der spasmolytischen Wirkung bei der Acetylcholinkontraktion wird verglichen mit der Wirkung des Atropins. Aus den gefundenen Dosenverhältnissen wird berechnet, welche Menge der Substanz in ihrer Wirksamkeit dem Effekt von 1 γ Atropin gleichkommt.

Toxizität

Zur Bestimmung der tödlichen Dosis 50 (DL₅₀) wurden die zu prüfenden Substanzen weißen Mäusen in verschiedenen Einzeldosen intravenös gegeben.

15

Für jede Dosis wurden 5 bis 15 Versuchstiere verwendet, deren Körpergewicht zwischen 14 bis 26 g variierte. Die Tiere wurden während einer Woche nach Verabreichung der Präparate beobachtet. Der DL₅₀-Wert gibt diejenige Substanzmenge an, welche auf die Hälfte der behandelten Tiere tödlich wirkt.

Verbindung

Akute

Toxizität

Maus

DL_n

mg/kg i. v.

41
41
48
45
45
52

Tetrabenazin Antagonismus
Ratte,
DE₅₀

mg/kg i. p.

20

12

16

18
>40

Nickhaut — Katze
Wirkungsverstärkung

nach 0,6 mg/kg i. v.
der Testsubstanz von

Adrenalin

4,7

61,3

8,0

>3,0

2,0

Nor-'
adrenalin

Anti-

cholinerge

Wirkung,

wirkungsgleiche

Menge in Gamma im

Vergleich zu Atro- _I<; pin = 1

8,3

>6,3

12,0

23,0

5,8

48:1 45:1

18:1 182:1 7,6:1

Schlußfolgerungen

Die Werte der Toxizität sind für alle untersuchten Verbindungen im wesentlichen gleich.

Bezüglich des Tetrabenazin-Antagonismus erwiesen sich die Verbindungen I bis V als mindestens doppelt bis zu mindestens 5mal so stark wirksam wie die Vergleichssubstanz VI. An der Nickhaut der Katze zeigen die Verbindungen I bis V eine 2- bis 30fach stärkere Adrenalinwirksamkeit und eine bis zu 4fach stärkere Noradrenalinwirksamkeit als die Vergleichssubstanz VI.

Im Zusammenhang mit der anticholinergen Wirkung ist festzustellen, daß diese für das in der vorliegenden Anmeldung näher bezeichnete Indikationsgebiet der Behandlung von Depressionen einen unerwünschten Nebeneffekt darstellt, welcher für einen Teil der klinisch auftretenden nachteiligen Nebenwirkungen verantwortlich ist.

Aus dieser Sicht ergibt sich eine klare Überlegenheit der Verbindungen I bis V, da die zur Herbeiführung der Nebenwirkungen erforderliche Mindestkonzentration um das 2- bis 6fache, bei der Verbindung V um etwas das 23fache höher liegt als bei der Vergleichssubstanz VI.

409 519/434

Claims

Patentansprüche:

1. Azepinderivate der allgemeinen Formel I
CH₉-CH₂

(I)

IO

in welcher R₁ einen Alkylrest bis zu 4 Kohlenstoffatomen sowie den Phenylrest, R₂ den Äthylen-, Trimethylen-, Propylen- oder den 2-Methyl-trimethylenrest, R₃ Wasserstoff, die Methyl-, Äthyloder Benzylgruppe, R₄ die Methyl- oder Äthylgruppe und, falls R₂ für den Äthylenrest steht, R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom den 1-Pyrrolidinyl- oder den l-Methyl-2-piperidylrest bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH₂-CH

S-R₁ (II)

'5

20

3°

35

40

in welcher R₁ die unter allgemeiner Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohole der allgemeinen Formel III

HO—R,—N

(III)

R₄

in welcher R₂, R₃ und R₄ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formell gegebenenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt oder daß man einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel IV

CH₂-CH

S-R₁ (IV)

60

65 Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel V

Η—Ν

(V)

in welcher R₃ und R₄ die unter allgemeiner Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

S-R₁

(VI)

CO-Ri

in welcher R₁, R₂ und R₃ die unter allgemeiner Formel I angegebene Bedeutung haben und R₄ für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, der eine Methylengruppe weniger enthält als R₄, durch Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid in einem organischen Lösungsmittel reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII CH₇-CH₂

(VII)

in welcher R₁, R₂ und R₄ die unter allgemeiner Formel I angegebene Bedeutung haben und R₃ für eine Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe steht, bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überfuhrt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII . . ·

CH₂-CH₂

ο R₁

in welcher R₁ und R₂ die unter allgemeiner (VIII)

in welcher R₁, R₂ und R₄ die unter allgemeiner

Formell angegebene Bedeutung haben und R₅ einen Carbonsäurerest oder den Rest eines monofunktionellen Derivats der Kohlensäure bedeutet, hydrolysiert oder thermolysiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formell, in der R₃ Wasserstoff ist, gegebenenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

tung hat, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohole der allgemeinen Formel III