DE1695002A1

DE1695002A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten

Info

Publication number: DE1695002A1
Application number: DE19661695002
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Kueng; Daniel Dr Prins
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1965-12-23
Filing date: 1966-12-22
Publication date: 1971-03-25
Also published as: ES334817A1; IL27124A; FR1506734A; NL6618038A; DK122764B; AT268289B; BE691640A; SE333736B; GB1114970A; CH454875A; FI44236B; NO118920B

Description

Dr. F. Zumitein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dipl. Phys, R. Holzbauer _ . _r __ _nnn _Λ ·'■ Dr. F. Zomstein jun.

P 16 95 002.0 Patentanwalt·

~ P^IA* * München 2, Bräuhausstraße 4/III

Neue vollständige Anmeldungsunterlageft J.R« Geigy A«G.. Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten, diese neuen Stoffe selbst und solche enthaltende Arzneimittel, sowie die Anwendung der letztern. Verbindungen der allgemeinen Formel I,

(I)

in welcher

R₁ eine niedere Alkylgruppe,

R₂ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, und R₄ eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder zusammen mit R₂ eine Alkylengruppe mit (3n) oder (An) Kettengliedern oder schliesslich zusammen mit R₃ eine Alkylengruppe mit 4-6 Kettengliedern bildet,
. . „ 109813/1923

^{1 oder 2}> BAD ORIGINAL

η 0, 1 oder 2 und

(m+n) 1, 2 oder 3 ist,

und ihre Säureadditionssalze sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie potenzieren u.a. die Wirkung von Catecholarainen und antagonisieren die Wirkung von Reserpin. Die pharmakologischen Befunde charakterisieren Azepinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze, die wegen ihrer stimmungshebenden und antriebsfördernden Wirkung allein oder in Kombination mit andern Pharmaka zur Behandlung von Gemütsdepressionen geeignet sind.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R-, , Rp, Ro und R, als niedere Alkylgruppen die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppe sein. Unter sich verbundene Rp- und R^-Gruppen sind als Alkylenreste z.B. Ringglieder der 2-Pyrrolidinyl-, l-Methyl-2-pyrrolidinyl-, l-Aethyl-2-pyrrolidinyl-, 3-Pyrrolidinyl-, l-Methyl-3-pyrrolidinyl-, l-Aethyl-3-pyrrolidinyl-, 2-Piperidyl-, l-Methyl-2-piperidyl-, l-Aethyl-2-piperidyl-, 3-Piperidyl-, l-Methyl-3-piperidyl-, l~Aethyl-3-piperidyl-, 4-Piperidyl-, l-Methyl-4-piperidyl- oder l-Aethyl-4-piperidylgruppe. ·.. ... Schliesslich können R₃ und R. zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom zur 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Hexahydro-1H-azepin-1-yl-gruppe verbunden sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich überraschenderweise durch eine partielle Oxydation der entsprechenden 3-Alkylthio-verbindungen herstellen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

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(II)

(CH₂)_ffi-CH-(CH₂)_n-H_x

R₂

ein Sauerstoff abgebendes Mittel einwirken lässt. Als solches Mittel eignet sich besonders Perjodsäure oder ein im Reaktionsmedium lösliches Perjodat. Zweckmässig verwendet man die genannten Oxydationsmittel in zur Verbindung der allgemeinen Formel I äquimolarer Menge ; die Perjodsäure und ihre Salze greifen jedoch das gegen andere Oxydationsmittel, wie z.B. Wasserstoffperoxyd, empfindliche Stickstoffatom der Seitenkette auch dann nicht an, wenn sie im Ueberschuss vorhanden sind. Deshalb kann man z.B. auch eine Lösung der zu oxydierenden Base oder eines Salzes derselben zur vorgelegten Lösung der Perjodsäure oder eines ihrer Salze zu-r tropfen oder zufliessen lassen. Als Reaktionsmedium dient bei Oxydationen mit Perjodsäure, d.h. in saurem pH-Bereich, vorzugsweise Wasser. Die Verbindung der allgemeinen Formel II kann jedoch auch als Lösung in einem organischen, mit Wasser mindestens teilweise mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol, Dioxan oder Essigsäure, mit einer wässrigen oder wässrig-organischen Lösung des Oxydationsmittels zusammengebracht werden und die Oxydation in diesem Fall auch in schwach saurem bis schwach basischem pH-Bereich durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt in saurem Reaktionsmedium vorzugsweise um 0° bis Raumtemperatur, mit abnehmender Wasserstoffionenkonzentration ist die Temperatur nötigenfalls zu erhöhen bis zu ca. 50° und/oder die Reaktionszeit ist zu verlängern. Eine einfache Ausführungsform der Oxydation mit Perjodsäure besteht darin, dass man eine wässrige Lösung eines mineralsauren oder

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6AO OBtGtNAL

Oxalsäuren Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel II unter gutem Rühren zu einer wässrigen Lösung von Natrium- oder Kaliummetaperjodat, deren Temperatur um 0° liegt, zutropfen oder zufliessen lässt.

Als weitere Oxydationsmittel kommen beispielsweise organische Persäuren, wie Peressigsäure, Benzoepersäure und Phthalmonopersäure in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Diäthyläther, Chloratom, Methylenchlorid, sowie Chromsäure (Chromtrioxyd) in essigsaurer Lösung in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind ganz analog den unten beschriebenen, weitern Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellbar, indem anstelle von 3-Alkylsulfinyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinen der allgemeinen Formel III bzw. deren Derivaten der allgemeinen Formeln V, VII, entsprechende 3-Alkylthio-verbindungen eingesetzt werden.

Gemäss einem zweiten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

(III)

in welcher

R-^ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel IV,

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BAD OFHGtNAL

HO - (CH₀) - CH - (CH₀) - N ,_τιη

<L m ι c Ώ. ν (.IV;

R₂ ^R4

in welcher

Ro' der unter Formel I für R-, angegebenen Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff entspricht und

R₂, R,, m und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um und führt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure über. Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium, Kalium, Lithium, Butyllithium, Phenyllithium, Natrium tert. butylat, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung, bei der eine Reaktionstemperatur von ca. 75-150° eingehalten wird, kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Cumol, Tetralin oder Dimethylformamid, durchgeführt werden.

Zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III gelangt man beispielsweise, indem man ein S-Amino-S-acyl-lO^l-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz mit Hilfe von Kupfer-II-Chlorid und Schwefeldioxid in ein 3-Chlorsulfonyl-5-acyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin überführt,

^₁ welches man mit Jodwasserstoffsäure zu einem Bis-(5-acyl-10,Ilen
τ- dihydro-5H-dibenzLb,fJazepin-3-yl)-disulfid reduziert. Das erhal-

<*> tene Disulfid wird weiter mit Glucose zu einem 5-Acyl-10,ll-di- ^ hydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-thiol reduziert, das letztere im glei-

r- chen Arbeitsgang mit einem Alkylhalogenid zu einem 3-Alkylthio-5-acyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin alkyliert, dieses mit Per jodsäure oder einem lösliehen Perjodat, analog dem erstgenannter-Verfahrefr* £&r-Herstellung von Verbindungen der^allgemeinen Formel I,

BAD

- ir- *

oxydiert und die erhaltene 3-Alkylsulfinyl-verbindung mit Kaliumhydroxyd entacyliert.

Als Beispiele von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III seien das '3-Methylsulfinyl-, 3-Aethylsulfinyl-, 3-Propylsulfinyl- und 3-Isopropylsulfinyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin genannt.

Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel IV kommen insbesondere die Halogenide in Betracht, im einzelnen seien genannt : 2-Dirnethylamino-äthylchlorid, 2-Diäthylamino-äthylchlorid, 2-Methyläthylamino-äthylchlorid, 2-Dimethylamino-propylchlorid, 3-Dimethylamino-propylchlorid, 3-Dimethylamino-butylchlorid, 4-Dimethylamino-butylchlorid, 3-Dimethylamino-2-methyl-propylchlorid, 2-Dipropylamino-äthylChlorid, 2-Methylisopropylamino-äthylchlorid, l-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin, 1-(3-Chlorpropyl)-pyrrolidin, 1-(2-Chloräthyl)-piperidin, 1-(3-Chlorpropyl)-piperidin, 2-(2-Chloräthyl)-l-methyl-pyyrolidin, 2-(2-Chloräthyl)-l-methyl-piperidin, 3-Chlormethyl-l-methyl-piperidin, l-(3-Chlorpropyl)-hexamethylenimin und l-(3-Chlor-2-methyl-propyl)-hexamethylenimin sowie die entsprechenden Bromidej Jodide und p-Toluolsulfonsäureester.

Nach einem dritten Verfahren setzt man zur Herstellung von . Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxylverbindung der allgemeinen. Formel V,

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in welcher

R₁, Rp, m und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel VI,

H-N (VI)

in welcher

R₃ und R. die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um, und führt gexränschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder orga- ^ nischen Säure über. Bei diesem Verfahren kann R« nicht mit Rp verbunden sein. Die Umsetzung kann beispielsweise bei massig hoher Temperatur von ca. 60-120° stattfinden. Es ist besonders vorteilhaft, ein niederes Alkenol, wie z.B. Methanol oder !ethanol, als Lösungsmittel zu verwenden und die Reaktion in Gegenwart von überschüssigem Amin als säurebindendes Mittel vorzunehmen. Wenn das Amin VI bei der eingehaltenen Reaktionstemperatur flüchtig ist, so wird die Umsetzung zweckmässig im Autoklaven durchgeführt.

' Man gelangt zu Ausgangsstoffen, d.h. den reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel V, wie z.B. Halo- ~ geniden, Methansulfonsäure- und Arylsulfonsäureestern, indem man z.B. 3-Alkylsulfinyl-lO,ll-dlhydro-5H-diTDenz[b,f]azepine, die unter die allgemeine Formel III fallen, in Alkalimetallderivate umwandelt, diese mit niederen 1_}2-Epoxyalkanen umsetzt und auf die erhaltenen Hydroxyalkylderivate anorganische Säurehalogenide, Methansulfonsäurechlorid oder Arylsulfonsäurechloride einwirken lässt. Zu den ^-Alkylsulfinyl-S-halogenalkyl-lOjll-dihydro-SH-dibenz[b,fjazepinen kann man aber auch in einer Stufe gelangen, indem man Alkalimetallverbindungen von 3-Alkylsulfinyl-lÖ,ll-di-

jf jazepinen mit nieht-geminalen Dlhalogenalkanen 1 0 9 813/1923

besonders verwendet man solche mit zwei verschiedenen Halogenatomen --oder mit Arylsulfonsäurehalogenalkylestern kondensiert. ■ Derart erhält man z„B„ die 5-(3-Chlorproyl)- und 5-(3-Chlor-2-methylpropyl)-derivate von 3-Methylsulfinyl-, 3-Aethylsulfinyl- oder 3-Isopropylsulfinyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin sowie die entsprechenden 5-(bromalkyl)-, ₌ .5-(Methansulfonyloxyalkyl)- und 5-(p-Tolylsulfonyloxyalkyl)»derivate. Diese reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel V können beispielsweise mit Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Methylamin, ™ Aethylamin, n-Propylamin, Pyrrolidin, Piperidin oder Hexamethylenimin umgesetzt werden.

Nach einem vierten Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₃ Wasserstoff ist, und ihre Säureadditionssalze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,

(VII)

(CH₂)_m-CH-(CH₂)_n-N_v

^R5

in welcher

- = — s

R^, R₂, R₄, m sowie η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R₅ die Cyanogruppe oder den Acylrest einer Carbonsäure oder eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure bedeutet, hydrolysiert, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen.Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

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In den Verbindungen der allgemeinen Formel VII ist der Rest. R(j z.B. die Cyanogruppe, eine niedere Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, die Phenoxycarbonylgruppe, die Chlorcarbonylgruppe oder die Benzoylgruppe. Die Cyano-, Alkanoyl-, Chlorcarbonyl-, Phenoxycarbonyl- und Alkoxycarbonylgruppen können beispielsweise durch saure oder alkalische Hydrolyse abgespalten werden» Die saure Hydrolyse erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure,, die alkalische mittels eines Alkalihydroxids, wie z.B. ^ Kaliumhydroxid, bei erhöhter Temperatur in einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel. Solche Lösungsmittel sind z.B. niedere Alkanole, wie Methanol, Aethanol, ferner Aethylenglykol, Diäthylenglykol oder Diäthylenglykol-monoäthyläther.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII sind z.B. erhältlich, indem man Natriumderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa,

HO - (CH₀) - CH - (CH₀) -ti (Vila) ^m

D Rf

in welcher

R₂, Ra, Rrj m und η die unter Formel I bzw. Formel VII angegebene· Bedeutung haben, umsetzt.

Eine zweite Herstellungsmöglichkeit für Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII besteht in der Umsetzung von reaktionsfähigen Estern von Hydroxylverbindungen der allgemeinen Formel V, z.B, von Halogeniden, mit Metallverbindungen von Amiden der allgemeinen Formel VIIb,

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R₄

H-N" ' (VIIb)

^Xr5

in welcher

R4 und R₅ die unter Formel I bzw. Formel VII angegebene Bedeutung haben.

Eine dritte Herstellungsmöglichkeit für Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII liegt in der Umsetzung von Verbindungen, die bereits= unter · die allgemeine. Formel I fallen und in denen R, und R₄ niedere Alkylgruppen sind - sie sind z.B. nach dem ersten, zweiten oder dritten Verfahren herstellbar - mit einem Moläquivalent eines organischen Säurehalogenids oder -anhydride, insbesondere mit einem Kohlensäureesterchlorid (Chlorameisensäureester)₅ Acetanhydrid, Acetylbromid, Benzoylchlorid oder Pho-sgen.

Als Beispiels von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VII seien die 3-Methylsulfinyl-, 3-Aethylsulfinyl- und 3-Isopropylsulfinylderivate von dem N-[ 3-(10,ll-Dihydro-5H-dibenzL b, fjazepin-5-yl)-propyl]-N-methyl-carbaminsäure-äthylester, dem N-[3-(10,ll-Dihydro-5H-dibenz[ b,f }azepin-5-yl) -propyl] -N-methyl-cyanamid und dem M--[ 3-(10, ll-Dihydro-5H-dibenz[ b, f ] azepin-5-yl) -propyl]-N-methylacetamid, -N-äthyl-acetamid, -N-propyl-acetamid und -N-butyl— acetamid genannt.

Die nach einem der erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Azepinderivate der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additions sal ze mit anorr ■■,--■ nischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise ve¹" atzt man eine Lösung eines Azepinderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in.denen das entste-

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hende Salz, schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.

Zur Verwendung als Wirkstoffe von Arzneimitteln können anstelle freier Basen nicht-toxische Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendender Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Azepinderivaten der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure Phosphorsäure, Methansulfonsäure, 1,2-Aethandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden«

Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nicht-. toxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie D"· gees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten verzug- weise 5-50 mg eines erfindungsgemässen Azepinderivates oder eines nicht-toxischen Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, 'Ie Sirups, in Betracht. ·

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der 3uen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht

schriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der :*findung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in

Beispiel 1 /l<s

3-Methylsul-f inyl-5-(3-dimethylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H- · dibenz[b,f]azepin-Oxalat und Hydrochloride,

0,59 g Natrium-metaperjodat werden in 90 ml Wasser gelöst und in einem Rührkolben mit-Eis-Wasserkühlung vorgelegt. 1 g 3-Methylthio~5-(3-dimethylamino-propyl)--10, ll~dihydro-5H-dibenz [b,fJazepin-hydrochlorid (s. unten) wird in 20 ml Wasser gelöst und die Lösung innerhalb 15 Minuten zu der wässrigen Natriumperjodat-Lö,sung zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und. mit Aether extrahiert. Nach dem Trocknen des Aetherextraktes über Natriumsulfat wird der Aether abdestilliert. Das 3-Methylsulfinyl-5-(3--dimethylamino-propyl) 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin bleibt als gelbes OeI zurück. Es wird durch Zusatz von 0,3 g wasserfreier Oxalsäure in das Oxalat überführt. Nach zweimaligem Kristallisieren des letztern aus Aethanol-Aether schmilzt es bei 157°.

Gewünschtenfalls wird das Hydrochlorid bereitet durch Schütteln des Oxalats mit verdünnter Natronlauge und Aether, Eindampfen der ätherischen Lösung der Base, Versetzen mit äthanolischer Salzsäure, erneutes Eindampfen und Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol-Aether.

In analoger Weise wird das 3-Aethylsulfinyl-5-(3-dimethyl- ■ amino-2-methylpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[ b, f]azepin-Oxalat, Smp. 128-130° aus Aethanol-Aether, aus der entsprechenden 3-Aethy1-thio-verbindung (s. unten) erhalten.

it Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Alkylthio-verbindungen

j. werden wie folgt hergestellt :

f 10 9 8 13/1923 BAD

a) 40 g S-Acetyl-lOjll-dihydro-SH-dibenzfbjfJazepin-S-sulfonylchlorid werden in 520 ml Eisessig gelöst und in kleinen Anteilen mit 180 ml 57^iger Jodwasserstoffsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 70 Stunden bei 20° stehengelassen, wodurch es halb erstarrt. Dann giesst man es in 2,5 Liter einer 5%igen Natriumthiosulfatlösung ein und nutscht den Niederschlag at). Der braune Filterrückstand wird in 1,5 Liter Chloroform gelöst und mit 300 ml lO^iger Natriumthiosulfatlösung ausgeschüttelt. Dabei entfärbt sich die Lösung. Man wäscht die Chloroformphase mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms im Vakuum hinterbleibt das Bis-(5-acetyl-iO,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-yl)-disulfid.

Zur weiteren Reinigung löst man das Produkt in Essigsäureäthylester und filtriert die Lösung durch eine Säule von Aluminiumxyd (Woelm,.Aktivität I, neutral)» Das Einengen des Filtrats im Vakuum erhält man das reine Disulfid als amorphes Pulver, das sich bei 110° zersetzt.

b) Zu 32 g des nicht weiter gereinigten Disulfids und 23 g Glucose in 700 ml Aethanol werden bei ständigem Rühren und Durchleiten von Stickstoff 12 g Natriumhydroxyd in 250 ml Methanol zugetröpft. Das Reaktionsgemisch wird noch.eine Stunde bei 60° weitergerührt und dann auf 20° abgekühlt. Ansehliessend tropft man 40 g Methyljodid in 150 ml Aethanol innerhalb 30 Minuten zu. Nach beendetem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch zuerst 2 Stunden bei 20° und hierauf 2 Stunden bei 60° gerührt. Dann dampft man es unter reduziertem Druck ein und nimmt den verbleibenden Rückstand in Chloroform und Wasser auf. Die Chloroformphase wird mit Wasser ^ neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen S des Chloroforms im Vakuum hinterbleibt das 3-Methylthio-5-acetyl~ 10_>ll-dihydro-5H-dibenz[bjfjazepin, welches durch Destillation im

8 43/tfAS

" . 16^ 5002

Hochvakuum gereinigt wird, Kp. 160°/0,003 Torr.

c) Man erhitzt 99 g der obigen Acetylverbindung mit 95 g Kaliumhydroxyd und 500 ml Diäthylenglykol-monoäthyläther 8 Stunden unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird' in 5 Liter Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Man wäscht den Aetherextrakt gut mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein. Das erhaltene 3~Methylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin kristallisiert aus Diäthyläther-Petroläther, Smp. 64°.

d) Man legt 30 g des nach Ic) erhaltenen Tnioäthers in einem Rührkolben mit 750 ml abs. Toluol bei 70° unter Stickstoffatmosphäre vor. Zu dieser Lösung wird eine Suspension von 5,6 g Natriumamid in 30 ml abs. Toluol zugegeben und das Gemisch 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann tropft man innerhalb von 5 Minuten 19 g 3-Dirnethylamino-propylChlorid in 250 ml abs. Toluol zu und kocht das Reaktionsgemisch noch 17 Stunden unter Bückfluss. Hierauf wird es auf 20° abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Man entzieht der Toluolphase durch Extraktion mit 2n Salzsäure die basischen Anteile. Dann stellt man den salzsauren Extrakt mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert die freien Basen mit Diäthyläther. Die Äetherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Aceton und versetzt die Lösung mit ätherischer Salzsäure. Das erhaltene S-Methylthio-S-CdimethylaminopropylJ-lO^l-dihydro-öH-dibenzLb,f]azepin-hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton-Diäthyläther bei 170°.

e) Verwendet man bei b) anstelle von Methyjodid die entsprechende Menge Aethyljodid, erhält man das 3-Aethylthio-5~acetyl-10_sll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepiri vom Smp. 102° aus Diäthyläther.

109'813/1923 ■ _0R(6VHk

Jib'

Analog c) wird daraus das 3-Aethylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin. vom Kp. 150°/0,001 Torr hergestellt. Wird dieses mit S-Dimethylamino^-methyl-propylchlorid analog d) umgesetzt, so erhält man das S-Aethylthio-S-CS-dimethylamino^-methylpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzLb,f]azepin und daraus dessen Hydrochlorid

vom Smp. 1ό4° (aus Chloroform-Aceton).
Beispiel 2

3-Isopropylsulfinyl-5-(3-methylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-Oxalat und Hydrochlorid.

Analog Beispiel 1 wird das 3-Isopropylthio-5-(3-methylaminopropyl) -10, ll-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-Oxalat oder das entsprechende Hydrochlorid zum 3-Isopropylsulfinyl-5-(3-methylamino-.propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin oxydiert. Ebenfalls analog Beispiel 1 wird von dieser Base das. Oxalat vom Smp. 168° (aus Aethanol) und das Hydrochlorid bereitet.

Die als Ausgangsstoff benötigte 3-Isopropylthio-verbindung wird z.B. wie folgt erhalten :

a) Analog Beispiel Ib) wird aus Bis-(5-acetyl-lO,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-yl)-disulfid mit Glucose, Natriumhydroxyd und Isopropylbromid das S-Isopropylthio-S-acetyl-lOjll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Smp. 89° aus Diäthyläther, und

b) aus diesem analog Beispiel Ic) mit Kaliumhydroxyd in Diäthylenglykol-monoäthyläther das 3-Isopropylthio-lO,11-dihydro-5H-dibenz['b,f]azepin, Smp. 79° aus Diäthyläther-Petroläther, hergestellt. ·

c) Analog Beispiel Id) wird aus 3-Isopropylthio-lO,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit 3-Dimethylamino-propylchlorid das 3-Isopropylthio-5-(3-dimethylamino-prppyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin, Oxalat Smp. 169° aus Aethanol, erhalten.

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d) Man legt in einem Rührkolben Ιό g 5-(3-Dimethylaminopropyl)-3-isopropylthio~10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin in 480 ml abs. Benzol bei 65° vor. Dann tropft man innerhalb von 20 Minuten 5,5 g Chlorameisensäureäthylester in 80 ml abs. Benzol zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss. Die Benzollösung wird zur Abtrennung der unverändert gebliebenen basischen Anteile mit 2n Salzsäure extrahiert, anschliessend mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft.

e) Man erhitzt den aus rohem 5-[ 3-(N-Aethoxycarbonyl-methylamino)-propyl]-S-isopropylthio-lOjll-dihydro-SH-dibenztb,fJazepin bestehenden Rückstand mit 7., 5 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Diäthylenglykol-monoäthyläther 6 Stünden unter Ruckfluss und versetzt ihn dann mit einem Liter Wasser. Dabei fällt das Reaktionsprodukt aus. Es wird mit Diäthyläther extrahiert. Dem Aetherextrakt werden mit 2n Salzsäure die basischen Anteile entzogen. Man stellt die salzsaure Phase mit konz. Natronlauge alkalisch und nimmt die freien Basen in Diäthyläther auf. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das anfallende 3-Isopropylthio-5-(3-methylamino-propyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin wird in Aethanol gelöst und mit äthanolischer Oxalsäurelösung in das Oxalat übergeführt. Dieses schmilzt nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 185°.

Beispiel 3

3-Methyl·sulfinyl-5-[2-(l·-methyl-2-piperidyl)-äthylJ-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin-Oxalat.

a)40,3 g 3-Methylthio-5-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-hydrochlorid (s. unten) werden in 500 ml Wasser gelöst und während girier Stunde unter energischem

Rühren zu der eisgekühlten Lösung von 21,4 g Natriummetaperjodat in 2 Litern Wasser zugetropft,, Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 4 Stunden bei 0° und darauf 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das wässrige Reaktionsgemisch wird mit.überschüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird eingedampft, die zurückbleibende"Base in Aethanol gelöst und mit der äquivalenten äthanolischen Oxalsäurelösung versetzt. Das 3-Methylsulfinyl-5-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-Oxalat wird durch zweimaliges Umkristallisieren aus Aethanol gereinigt.

b.) Der Ausgangsstoff, das 3~Methylthio-5-[ 2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin-hydrochlorid vom Smp. 183° (aus Aethanol-Diäthylather), wird aus 3-Methylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 2-(2~Chloräthyl)-l-methylpiperidin analog Beispiel Id) hergestellt.

Beispiel 4 . .

3-Aethylsulfinyl~5-(3-dimethylamino-2~methyl-propyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-Oxalat.

Zu einer Lösung von 1, 3 g 3-rAethylsulf inyl-lO^l-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin in 100 ml abs. Toluol wird bei 70° unter Stickstoffatmosphäre und Rühren eine Suspension von Oj15 g Natriumamid in 5 ml abs. Toluol zugegeben und das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann tropft man 0,75 g 2-Methyl-3-dimethylamino-propylchlorid in IQ ml abs. Toluol zu und kocht das Reaktionsgemisch 15 Stunden unter Rückfluss. Hierauf wird es auf 20° abgekühlt und mit 2n Salzsäure extrahiert. Den salzsauren Extrakt stellt man mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert die freigesetzten basischen Anteile mit Aether, Die Aetherlösung wird mit

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Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man löst den Rückstand in Aceton und gibt 0,3 g wasserfreie Oxalsäure in 5 ml,Aethanol hinzu. Das 3-Aethylsulfinyl-5-(2-methyl-3-difflethylamino-propyr)-10,ll-dihydro-5H"dibenz[b,"f]azepin-Lxalat fällt kristallin aus ; es schmilzt nach Umkristallisieren aus Äceton-Aether bei 128-130°, vgl, Beispiel 1.

In analoger Weise können die weitern in den Beispielen 1 und 2 genannten Verbindungen hergestellt werden.

Der Ausgangsstoff für obiges Beispiel wird z.B. wie folgt hergestellt : ■ ·

a) Zu einer eisgekühlten Lösung von 3,8 g Natriummetaperjodat in 56 ml Wasser und 28 ml Aethanol wird innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 5,0 g S-Aethylthio-S-acetyl-lO^l-dihydro-öH-dibenz[b,f]azepin (vgl. Beispiel Ie) in 56 ml Aethanol· unter Rühren zugetropft, wobei die. Temperatur der Reaktionslösung zwischen 0 und 5° gehalten wird. Nach beendetem Zutropfen rührt man 3 Stunden unter Eiskühlung und anschliessend 12 Stunden bei Raumtemperatur. Das Aethanol wird unter reduziertem Druck zum grössten Teil abdestilliert, das verbleibende Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetheriösungen werden eingedampft und das zurückbleibende 3-Aethylsulf inyl-5-acetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin aus Benzol-Aether umkristallisiert, Smp. 135°.

b) 3,5 g 3-Aethylsulfinyl-S-acetyl-lOjlI-dihydro-öH-dibenz [b,f]azepin, 3,2 g Kaliumhydroxyd und 100 ml Aethanol werden 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Aethanol unter Wasserstrahlvakuum ab, versetzt den Rückstand mit 100 ml Wasser und extrahiert ihn mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Aus dem öligen Rückstand erhält man durch Kristallisation aus Benzol-Aether das

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-A

reine 3-Aethylsulfinyl-lo_sli-dihydro.-5H-diben^[l),f]azepin, Smp. 128°. · -

Beispiel 5 -

5-(3-Dimethylamino~propyl)-3~methylsulfinyl-10,11-dihydro-5H-d'ibenz[b,f] azepin-Oxalat. · ■

15 g 3-Methylsulfinyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (aus dem im Beispiel Ib) genannten 3-Methylthio-5-acetyl-10,lldihydro-5H-dibenz[b,f]azepin durc.h-Oxydation und Entacylierung analog Beispiel 4a und b) hergestellt) werden in 500 ml abs. Ä Benzol im Rührkolben unter Stickstoffstrom vorgelegt. .Unter energischem'Rühren werden 2,3 g Natriumamid, in 10 ml Toluol fein suspendiert, zugegossen und das Reaktionsgemisch 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Zu dem gebildeten Natriumsalz werden bei 60 ^Q Innentemperatur innerhalb 10 Minuten 9,5 g 1,3-Chlorbrom-propan in 20 ml abs. Benzol zugetropft,, Anschliessend wird das Gemisch nochmals 5 Stunden unter Rückfluss gekocht» Die Reaktionslösung wird mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Abdestillieren des Benzols hinterbleibt das 5-(3-Chlor-propyl)-3-methylsulfinyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, welches im Autoklaven.während 12 Stunden mit 20 g Dimethylamin und 30 ml Methanol auf 110° erhitzt wird. Das überschüssige Dimethylamin sowie das Methanol werden durch Destillation abgetrennt. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und der basische Anteil mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt. Der wässrige salzsaure Extrakt wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, die ausgefallene Base mit Aether extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Aethers hinterbleibt das 5-(3-Dimethylaminopropyl)-3-methylsulfinyl"10,ll~dihydro»5H~dibenz[ b,f]azepin,

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welches mit äthanolischer Oxalsäure in das Oxalat übergeführt wird.: Dieses -schmilzt nach Umkristallisieren aus Aethanol-Aether bei 166?.

Beispiel 6

3-Aethylsulfinyl-5-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-Oxalat.

3,1 g 3-Aethylthio-5-(3-dimethylamino-2-methyTpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (vgl. Beispiel Ie) werden in 50 ml Aethanol gelöst und innerhalb 30 Minuten unter Rühren in die auf 0° gekühlte Lösung von 1,9 g Natrium-metaperjodat in 42 ml Wasser und 22 ml Aethanol getropft. Anschliessend wird die Lösung noch 2 Stunden bei 0° und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aethanol' wird unter Wasserstrahlvakuum abdestilliert und die verbleibende Emulsion mit Aether extrahiert. Nach dem Waschen des Aetherextraktes mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen hinterbleibt das 3-Aethylsulfinyl-5-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Es wird in 10 ml Aethanol gelöst und mit 10 ml lO^iger äthanolischer Qxal- · Säurelösung versetzt. Das ausgefallene Oxalat wird zweimal aus Aethanol-Aether umkristallisiert. Nach Trocknen bei 100° im Hochvakuum schmilzt es bei 128-130°, vgl. Beispiele 1 und 4.

109813/1923 BADORIQiNAt.

Claims

Patentansprüche

in welcher .

R^ eine niedere Alkylgruppe, R₂ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Ro Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, und

R^ eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit R₂ eine Alkylengruppe mit (3n) oder (4n) Kettengliedern oder schliesslich zusammen mit R^ eine Alkylengruppe mit 4-6 Kettengliedern bildet,

m 1 oder 2, η 0, 1 oder 2 und (m+n) 1, 2 oder 3 ist,

und deren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

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2. Verfahren zur Herstellung von neuen Azepxnderivat'en der allgemeinen Formel I_y

(I)

in welcher ' -

R-, eine niedere Älkylgruppe,

Rp Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Ro Wasserstoff oder eine niedere Älkylgruppe, und R₄ eine niedere Älkylgruppe bedeuten oder zusammen mit Rp

eine Alkylengruppe mit (3n) oder (4n) Kettengliedern oder schliesslich zusammen mit R^ eine Alkylengruppe mit 4-6 Kettengliedern bildet,
m 1 oder 2,
η 0, 1 oder 2 und
(m+n) 1, 2 oder 3 ist,

und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

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13 _S L -^Ri ^Xr4 1 695002 (ID R₂

in welcher

R-,, Rp, Rq₅ R4, πι und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, ein Sauerstoff abgebendes Mittel einwirken lässt, und gewünscht enf alls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
3» Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der im Anspruch 2 angegebenen allgemeinen Formelll, in der R₁, R_?, R^, R/, m und η die dort angegebene Bedeutung haben, Perjodsäure oder ein im Reaktionsmedium lösliches Perjodat einwirken lässt.
4. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 2 , dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

(III)

in welcher

R-j^ die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester

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eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel IV,

HO - (CH₂)_m -CH-

R,

in welcher _:

RJ der im Anspruch 2 für R₃ angegebenen Bedeutung mit Ausnahme

von Wasserstoff entspricht und

R_?, R₄, m und η die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
5. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel V,

(V)

(CH₉) -CH-(CHp) -OH

ί 111 ι C Il

R₂

in welcher

R₁, R₂, m und η die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel VI,

H-N (VI)

^R4
- " ' 10 9 8 13/1923

BAD ORlQtNAL

IC

in welcher . **³

R₃ und R^ die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, jedoch R* nicht mit R^ verbunden sein kann, umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
6. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,

(VII)

I
(CH₂)_m-eH-(CH₂)_n-N

A₂ ^H5

in welcher ■

R-,, R₂, R/, m sowie η die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben

und
Rk die Cyanogruppe oder den Acylrest einer Carbonsäure oder

eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure bedeutet, hydrolysiert, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

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