NO118920B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO118920B
NO118920B NO16611866A NO16611866A NO118920B NO 118920 B NO118920 B NO 118920B NO 16611866 A NO16611866 A NO 16611866A NO 16611866 A NO16611866 A NO 16611866A NO 118920 B NO118920 B NO 118920B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
dibenz
general formula
dihydro
azepine
Prior art date
Application number
NO16611866A
Other languages
English (en)
Inventor
W Kueng
D Prins
Original Assignee
Geigy Ag J R
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Geigy Ag J R filed Critical Geigy Ag J R
Publication of NO118920B publication Critical patent/NO118920B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk virksomme 10, 11-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepinderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye, farmakologisk virksomme 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepin-derivater.
Forbindelser med den generelle formel I,
hvor Rt betyr en lavere alkylgruppe med
1—4 karbonatomer,
R2hydrogen eller en lavere alkylgruppe med
1—4 karbonatomer,
R3hydrogen eller en lavere alkylgruppe med 1—4 karbonatomer og R4en lavere alkylgruppe med 1—4 karbonatomer,
m er 1 eller 2,
n 0, 1 eller 2 og (m+n) 1, 2 eller 3,
og deres syreaddisjonssalter er hittil ikke kjent.
Som det nå ble funnet innehar disse forbindelser og deres addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer verdifulle farmakologiske egenskaper. De potenserer bl. a. virkningen av katecholaminer og antagoniserer virkningen av reserpin. De farmakologiske egenskaper karak-teriserer azepinderivater med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter, som på grunn av deres stemningshevende og impuls-fremskyndende virkning alene eller i kombina-sjon med andre farmaka er egnet for behandling av sinn-depresjoner.
Den ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelse, 3-isopropylsulfinyl-5- (3-methylaminopro-pyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (I), viser ved de gjennomførte forsøk overfor de tidligere kjente forbindelser, '5-(3-dimethylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (II) og 3-methyl-sulfinyl-5- [2- (N-methyl-piperidin-2-yl)-ethyl]-fenotiazin (III), en betydelig større reserpinantagonistisk virkning. Således er av forbindelsen II en ca. 35 ganger høyere og av forbindelsen III en ca. 180 ganger høyere dose nød-vendig for oppnåelse av den samme effekt som ved forbindelse I.
Overlegenheten av den ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelse I angående noradrenalin-potenseringen overfor de tidligere kjente forbindelser II og III er betydelig. De gjennomførte forsøk viser at forbindelsen I innehar overfor den tidligere kjente forbindelse II en ca. 3,5 ganger større og overfor den tidligere kjente forbindelse III endog en ca. 200 ganger større virkning.
I forbindelsene med den generelle formel I kan R1( R2, Ra og R4som lavere alkylgrupper være methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-eller isobutylgruppen.
Forbindelsene med den generelle formel I lar seg overraskende fremstille ved en partiell oksydasjon av de tilsvarende 3-alkylthio-forbindelser. Fermgangsmåten ifølge oppfinnelsen ka-rakteriseres ved at man på en forbindelse med den generelle formel II,
lar innvirke et oxygenavgivende middel. Som slikt middel egner seg spesielt perjodsyre eller et i reaksjonsmediet oppløselig perjodat. Hen-siktsmessig anvender man de nevnte oksydasjonsmidler i til forbindelsen med den generelle formel I ekvimolar mengde. Perjodsyren og dens salter angriper dog ikke det mot andre oksydasjonsmidler, som f. eks. hydrogenperoxyd, om-talte nitrogenatom i sidekjeden når det er til-stede i overskudd. Derfor kan man f. eks. også tildryppe eller la flyte til en oppløsning av basen som skal oksyderes eller et salt av den samme til den forelagte oppløsning av perjodsyren eller et av dens salter. Som reaksjonsmedium tjener ved oksydasjonen med perjodsyre, dvs. i surt pH-område, fortrinnsvis vann. Forbindelsen med den generelle formel II kan dog også som oppløsning i et organisk, med vann i det minste delvis blandbart oppløsningsmiddel, som methanol, di-oxan eller eddiksyre, bringes sammen med en vandig eller vandig-organisk oppløsning av ok-sydasjonsmidlet og oksydasjonen gjennomføres også i dette tilfelle i svakt surt eller svakt basisk pH-område. Reaksjonstemperaturen ligger i surt reaksjonsmedium fortrinnsvis omkring 0° til væ-
relsetemperatur, med avtagende hydrogenione-konsentrasjon må temperaturen økes til ca. 50° og/eller reaksjonstiden forlenges. En enkel ut-førelsesform av oksydasjonen med perjodsyre be-står i at man tildrypper eller lar flyte en vandig oppløsning av et mineralsurt eller oxalsurt salt av en forbindelse med den generelle formel II under god røring til en vandig oppløsning av natrium- eller kalium-metaperjodat, hvis temperatur ligger omkring 0°.
Som videre oksydasjonsmidler kommer f. eks. organiske persyrer, som pereddiksyre, ben-zopersyre og fthalmonopersyre i inerte organiske oppløsningsmidler, som f. eks. diethylether, kloroform, methylenklorid i betraktning såvel som chromsyre (chromtrioxyd) i eddiksur oppløs-ning .
De som utgangsstoffer nødvendige forbindelser med den generelle formel II er fremstill-bare helt analogt de nedenfor beskrevne, ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, idet i stedet for 3-alkylsulfinyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]azepiner med den følgende generelle formel III anvendes tilsvarende 3-alkylthio-forbindelser.
Utelukkende for de som utgangsstoffer nød-vendige forbindelser med den generelle formel II, hvor R3er hydrogen, kommer en andre fremgangsmåte til anvendelse, ved hvilken en forbindelse med den generelle formel Ila,
hvor R,, R2, R4, m såvel som n har den under formel I angitte betydning og R- betyr cyanogruppen eller acylresten av en carboxylsyre eller et monofunksjonelt de-rivat av carbonsyren,
hydrolyseres.
I forbindelsene med den generelle formel Ila er resten R5f. eks. cyanogruppen, en lavere alkanoyl- eller alkoxycarbonylgruppe, fenoxycarbo-nylgruppen, klorcarbonylgruppen eller benzoyl-gruppen. Cyano-. alkanoyl-, klorcarbonyl-, fen-oxycarbonyl- og alkoxycarbonylgruppene kan f. eks. avspaltes ved sur eller alkalisk hydrolyse. Den sure hydrolyse finner fortrinnsvis sted ved behandling med en uorganisk syre, som f. eks. saltsyre eller svovelsyre, den alkaliske ved hjelp av et alkalihydroxyd, som f. eks. kaliumhydroxyd, ved øket temperatur i et hydroxylholdig oppløsningsmiddel. Slike oppløsningsmidler er f. eks. lavere alkanoler, som metanol, etanol, videre etylenglykol, diethylenglykol eller diethylenglykol-monoethylether.
Utgangsstoffene med den generelle formel Ila er f. eks. oppnåelige, idet men omsetter natriumderivater av 3-alkylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepiner med reaksjonsdyktige es tere av forbindelser med den generelle formel Hb
hvor R2, R4, R5, m og n har den under formel I henholdsvis formel Ila angitte betydning.
En videre fremstillingsmulighet for utgangsstoffer med den generelle formel Ila ligger i omsetningen av forbindelser med den generelle formel II, hvor R3og R4er lavere alkylgrupper, med en molekvivalent av et organisk syrehalogenid eller -anhydrid, spesielt med et carbonsyreester-klorid (klormaursyreester), acetanhydrid, acetyl-bromid, benzoylklorid eller fosgen.
Eksempler på utgangsstoffer med den generelle formel Ila er 3-methylthio-, 3-ethylthio- og 3-isopropylthioderivatene av N-[3-(10,ll-dihyd-ro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-N-methyl-carbaminsyre-ethylester, N- [3- (10,11-dihyd-ro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-N-methyl-cyanamid og N-[3-(10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f ] azepin-5-yl)-propyl] -N-methyl-acetamid,
-N-ethyl-acetamid, -N-propyl-acetamid og -N-propyl-acetamid og -N-butyl-acetamid. Ifølge en andre fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter omsetter man en forbindelse med den generelle formel III,
hvor Rt har den under formel I angitte betydning, i nærvær av et basisk kondensasj onsmiddel med en reaksjonsdyktig ester av en aminoalkohol med den generelle formel IV,
hvor R3' har den under formel I for R3angitte betydning med unntagelse av hydrogen og
R,, R4, m og n har den under formel I angitte betydning,
og overfører, hvis ønsket, den erholdte forbindelse med den generelle formel I til et salt med en uorganisk eller organisk syre. Som kondensasj onsmidler egner seg spesielt natriumamid, lithiumamid, kaliumamid, natrium, kalium, lit-hium, butyllithium, fenyllithium, natrium tert. butylat, natriumhydrid eller lithiumhydrid. Omsetningen, ved hvilken en reaksjonstemperatur på ca. 75—150° opprettholdes, kan gjennomføres i nærvær eller fravær av et inert organisk opp-
løsningsmiddel, som f. eks. benzen, toluen, xy-len, cumol, tetralin eller dimethylformamid.
Til utgangsstoffer med den generelle formel III når man f. eks. idet man diazoterer et 3-amino-5-acyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin og overfører det erholdte diazoniumsalt med hjelp av kobber-II-klorid og svoveldioxyd til et 3-klor-sulfonyl-5-acyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin, hvilket man reduserer med jodhydrogensyre til et bis-(5-acyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-yl)-disulfid. Det erholdte disulfid reduseres videre med glykose til et 5-acyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-thiol, det sistnevnte i samme arbeidsgang alkyleres med et alkylhalogenid til et 3-alkylthio-5-acyl-10,ll-di-hydro-5H-dibenz[b,f]azepin, dette oksyderes med perjodsyre eller et oppløselig perjodat, analogt den førstnevnte fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, og den erholdte 3-alkylsulfinyl-forbindelse avacyle-res med kaliumhydroxyd.
Som eksempler på utgangsstoffer med den generelle formel III skal nevnes 3-methylsulfi-nyl-, 3-ethylsulfinyl-, 3-propylsulfinyl- og 3-iso-propylsulf inyl-10,11- dihy dr o- 5H- dibenz [ b,f ] azepinet.
Som reaksjonsdyktige estere av aminoalko-holer med den generelle formel IV kommer spesielt halogenidene i betraktning, enkeltvis skal nevnes: 2-dimethylamino-ethylklorid, 2-diethyl-imino-ethylklorid, 2-methylethylamino-ethylklorid, 2-dimethylamino-propylklorid, 3-dimethylamino-propylklorid, 3-dimethylamino-butylklorid, 4-dimethylamino-butylklorid, 3-dimethylamino-2-methyl-propylklorid, 2-dipropylamino-ethylklorid og 2-methyl-isopropylamino-ethylklorid, såvel som de tilsvarende bromider, jodi-der og p-toluensulfonsyreestere.
De efter en av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen erholdte azepinderivater med den generelle formel I overføres derefter, hvis ønsket, på vanlig måte til deres addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer. F. eks. tilsetter man en oppløsning av et azepinderivat med den generelle formel I i et organisk oppløsningsmiddel med den som saltkomponent ønskede syre eller med en oppløsning av den samme. Fortrinnsvis velger man for omsetningen organiske oppløs-ningsmidler, i hvilke det dannede salt er tungt oppløselig, for at det kan skilles fra ved filtre-ring, like oppløsningsmidler er f. eks. methanol, methanol-ether eller ethanol-ether.
For anvendelse som aktivstoffer av legemid-ler kan i stedet for frie baser ikke-toksiske syreaddisjonssalter anvendes, dvs. salter med slike syrer, hvis anioner ved den dosering som kommer på tale, er farmasøytisk aksepterbar. Videre er det av fordel, når de som aktivstoffer anvend-bare salter er godt krystalliserbare og ikke eller lite hygroskopiske. For saltdannelse med azepinderivater med den generelle formel I kan f. iks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, methansulfonsyre, 1,2-ethan-disulfonsyre, 2-hydroxyethansulfonsyre, eddiksyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, oxalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzo-syre, salicylsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre og embonsyre anvendes.
De etterfølgende eksempler forklarer frem-stillingen av de nye forbindelser med den generelle formel I og av hittil ikke beskrevne mel-lomprodukter nærmere. Temperaturene er an-gitt i Celsiusgrader.
Eksempel 1.
3-methylsulfinyl-5-(3-dimethylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-oxalat og hydroklorid.
0,59 g natrium-metaperjodat oppløses i 90 ml vann og innføres i en rørekolbe med is-vann-avkjøling. 1 g 3-methylthio-5-(3-dimethylamino-pr opyl) -10,11 - dihy dr o- 5H-dibenz [ b,f ] azepin-hydroklorid (se nedenfor) oppløses i 20 ml vann og oppløsningen tildryppes i løpet av 15 minutter til den vandige natriumperjodat-oppløsning. Derefter røres reaksjonsblandingen i 24 timer i værelsetemperatur. Reaksjonsoppløsningen inn-stilles alkalisk med ammoniak og ekstraheres med ether. Efter tørkning av etherekstraktet over natriumsulfat avdestilleres etheren. 3-met-hylsulf inyl- 5 - (3 -dimethylamino-pr opyl) -10,11 -
dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinet blir tilbake som gul olje. Det overføres ved tilsetning av 0,3 g vannfri oxalsyre til oxalatet. Efter to gangers krystallisasjon av det sistnevnte fra ethanol-ether smelter det ved 166°.
Hvis ønsket, fremstilles hydrokloridet ved rystning av oxalatet med fortynnet natronlut og ether, inndampning av den etheriske opp-løsning av basen, tilsetning med ethanolisk saltsyre, fornyet inndampning og krystallisasjon av resten fra ethanol-ether.
På analog måte oppnås 3-ethylsulfinyl-5-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-10,ll-di-nydro-5H-dibenz[b,f]azepinoxalatet, smp. 128— 130° fra ethanol-ether, fra den tilsvarende 3-ethylthio-forbindelse (se nedenfor).
De som utgangsstoffer anvendte 3-alkylthio-forbindelser fremstilles på følgende måte: a) 40 g 5-acetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin-3-sulfonylklorid oppløses i 520 ml iseddik og tilsettes i små porsjoner 180 ml 57 %-ig jodhydrogensyre. Reaksjonsblandingen står til henstand i 70 timer ved 20° hvorved den halvt størkner. Man heller den så i 2,5 1 av en 5%-ig natriumthiosulfatoppløsning og nutsjer bunnfallet fra. Den brune filterrest oppløses i 1,5 1 kloroform og utrystes med 300 ml 10%-ig natriumthiosulfatoppløsning. Derved avfarver oppløsningen seg. Man vasker kloroformfasen med vann og tørker den over natriumsulfat. Efter avdestillering av kloroformen i vakuum blir bis-(5-acetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]
azepin-3-yl)-disulfidet tilbake.
For ytterligere rensning oppløser man pro-duktet i eddiksyre-ethylester og filtrerer opp-løsningen gjennom en søyle av aluminiumoxyd (Woelm, aktivitet I, nøytral). Ved konsentrering av filtratet i vakuum oppnår man det rene disulfid som amorft pulver, som spalter seg ved 110°.
b) Til 32 g av det ikke ytterligere rensede disulfid og 23 g glucose i 700 ml ethanol tildryppes ved konstant røring og gjennomledning av nitrogen 12 g natriumhydroxyd i 250 ml metha-
nol. Reaksjonsblandingen røres så videre 1 time ved 60° og avkjøles til 20°. Deretter tildrypper
man 40 g methyljodid i 150 ml ethanol i løpet av
30 minutter. Efter avsluttet tildrypning røres
reaksjonsblandingen først 2 timer ved 20 g og derefter 2 timer ved 60°. Derefter inndamper man den under redusert trykk og opptar den gjenblivende rest i kloroform og vann. Kloroformfasen nøytralvaskes med vann og tørkes
over natriumsulfat. Efter avdampning av kloroformen i vakuum blir 3-methylthio-5-acetyl-10,1 l-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinet tilbake,
hvilket renses ved destillasjon i høyvakuum, kp. 160°/0,003 Torr.
c) man oppvarmer 99 g av den ovenfor nevnte acetylforbindelse med 95 g kaliumhydr-oksyd og 500 ml diethylen-glykol-monoethylether i 8 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen helles i 5 1 vann og ekstraheres med diethylether. Man vasker etherekstraktet godt med vann, tør-ker det over natriumsulfat og inndamper det i
vakuum. Det erholdte 3-methylthio-10,ll-di-hydro-5H-dibenz[b,f]azepin krystalliserer fra diethylether-petrolether, smp. 64°. d) Man innfører 30 g av den ifølge lc erholdte thioether i en rørekolbe med 750 ml.
abs. toluol ved 70° under nitrogenatmosfære. Til denne oppløsning tilsettes en suspensjon av 5,6 g natriumamid i 30 ml abs. toluol og blandingen kokes i 90 minutter under tilbakeløp. Derefter tildrypper man i løpet av 5 minutter 19 g 3-dimethylamino-propylklorid i 250 ml abs. toluol og koker reaksjonsblandingen i 17 timer under
tilbakeløp. Derefter avkjøles den til 20° og vaskes med vann. Man trekker ut fra toluolfasen ved ekstraksjon med 2n saltsyre i basiske deler. Derefter innstiller man det sure ekstrakt alkalisk med konsentrert natronlut og ekstraherer de
frie baser med diethylether. Etheroppløsningen
vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og
inndampes i vakuum. Man oppløser resten i aceton og tilsetter oppløsningen etherisk saltsyre. Det erholdte 3-methylthio-5-(dimethyl-aminopropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin-hydroklorid smelter efter omkrystallisasjon fra aceton-diethylether ved 170°.
e) Anvender man ved b) i stedet for methyljodid den tilsvarende mengde ethyljodid, oppnår
man 3-ethylthio-5-acetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepinet med smp. 102° fra diethylether. Analogt c) fremstilles derav 3-ethylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepinet med kp. 150°/0,001 Torr. Omsettes dette med 3-dimethylamino-2-methyl-propylklorid analogt d), så oppnår man 3-ethylthio-5-(3-dimethylamino-2-methylpropyl) -10,11 - dihy dro- 5H- dibenz [ b,f ] azepinet og derav dets hydroklorid med smp. 164° (fra kloroform-aceton).
Eksempel 2
3-isopropylsulfinyl-5-(3-methylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin-oxalat og hydroklorid.
Analogt eksempel 1 oxyderes 3-isopropyl-thio-5-(3-methylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin-oxalatet eller det tilsvarende hydroklorid til 3-isopropyl-sulfinyl-5-(3- methylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepiner. Likeledes analogt eksempel 1 fremstilles av denne base oxalat med smp. 168°
(fra ethanol) og hydrokloridet.
Den som utgangsstoff nødvendige 3-isopro-pylthio-forbindelse oppnås f. eks. på følgende måte: a) Analogt eksempel lb) fremstilles fra bis-(5-acetyl-10,H-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin-3-yl)-disulfid med glucose, natriumhydroxyd og isopropylbromid 3-isopropylthio-5-acetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin, smp. 89° fra diethylether og b) fra dette analogt eksempel lc) med kaliumhydroxyd i diethylenglykol-monoethylether 3-isopropylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepinet, smp. 79° fra diethylether-petrolether. c) Analogt eksempel ld) oppnås fra 3-iso-propylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin med 3-dimethylamino-propylklorid 3-isopropyl-thio-5- (3-dimethylamino-propyl) -10,11-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepinet, oxalat smp. 169° fra ethanol. d) Man innfører i en rørekolbe 16 g 5-(3-dimethylamino -propyl) - 3 - isopropylthio-10,11-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin i 480 ml abs. benzol ved 65°. Derefter tildrypper man i løpet av 20 minutter 5,5 g klormaursyreethylester i 80 ml abs. benzol og oppvarmer reaksjonsblandingen 3 timer under tilbakeløp. Benzoloppløs-ningen ekstraheres for adskillelse av basiske deler som er forblitt uforandret, med 2n saltsyre, vaskes derefter med vann og inndampes i vakuum. e) man oppvarmer den fra rå 5[3-(N-ethox3'-carbonyl-methylamino)-propyl]-3-isopropythio-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin bestående rest med 7,5 g kaliumhydroxyd i 100 ml diethylen. glykol-monoethylether i 6 timer under tilbakeløp og tilsetter den så en 1 vann. Derved faller reak-sjonsproduktet ut. Det ekstraheres med diethylether. De basiske deler trekkes ut fra etherekstraktet med 2n saltsyre. Man innstiller den saltsure fase alkalisk med konsentrert natrium-lut og opptar de frie baser i diethylether. Ether-fasen vaskes med vann, tørkes over natrium-, sulfat og inndampes i vakuum. Det fremkomne 3-isopropylthio-5-(3-methylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin oppløses i ethanol og overføres med ethanolisk oxalsyreopp. løsning til oxalatet. Dette smelter efter omkrystallisasjon fra ethanol ved 185°.
Eksempel 3.
3-ethylsulfinyl-5-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin-oxalat.
Til en oppløsning av 1,3 g 3-ethylsulfinyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin i 100 ml abs. toluol tilsettes ved 70° under nitrogenatmosfære og røring en suspensjon av 0,15 g natriumamid i 5 ml abs. toluol og blandingen kokes i 30 minutter under tilbakeløp. Derefter tildrypper rnan 0,75 g 2-methyl-3-dimethylamino-propylklorid i 10 ml abs. toluol og koker reaksjonsblandingen i 15'timer under tilbakeløp. Derefter avkjøles den til 20° og ekstraheres med
2n saltsyre. Det saltsure ekstrakt innstiller man alkalisk med konsentrert natronlut og ekstraherer den frisatte basiske del med ether. Ether-oppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man oppløser resten i aceton og tilsetter 0,3 g vannfri oxalsyre i 5 ml ethanol. 3-ethylsulfinyl-5-(2-methyl-3-dimethylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin-oxalatet faller krystallinsk ut: det smelter efter omkrystallisasjon fra aceton-ether ved 128—130° saml. eks. 1.
På analog måte kan de ytterligere i eks. 1
og 2 nevnte forbindelser fremstilles.
Utgangsstoffet for det ovenfor nevnte eksempel fremstilles f. eks. på følgende måte: a) Til en isavkjølt oppløsning av 3,8 g na-triummetaperjodat i 56 ml vann og 28 ml ethanol tildryppes i løpet av 30 minutter en oppløsning av 5,0 g 3-ethylthio-5-acetyl-10,ll-dihydro-5H dibenz [b,f] azepin (sml. eks. le) i 56 ml ethanol under røring, hvorved temperaturen for reaksjonsblandingen holdes mellom 0 og 5°. Efter avsluttet tildrypning rører man 3 timer under isavkjøling og derefter 12 timer ved værelsestemperatur. Ethanolen avdestilleres for største delen under redusert trykk, den gjenblivende reaksjonsblanding tilsettes 200 ml vann og ekstraheres 3 ganger med ether. De forente etheroppløsninger inndampes og det tilbake-blivende 3-ethyl-sulfinyl-5-acetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin omkrystalliseres fra benzol-ether, smp. 135°. b) 3,5 g 3-ethylsulfinyl-5-acetyl-10,ll-di-hydro-5H-dibenz [b,f] azepin, 3,2 kaliumhydroxyd og 100 ml ethanol kokes 10 timer under tilbakeløp. Derefter avdamper man ethanolen under vannstrålevakuum, tilsetter resten 100 ml vann og ekstraherer den med kloroform. Kloroform-oppløsningen vaskes med vann og inndampes. Fra den oljeaktige rest oppnår man ved krystallisasjon fra benzol-ether det rene 3-ethyl-sulfinyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin, smp. 128°.
Eksempel 4.
3-ethylsulfinyl-5-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin-oxalat.
3,1 g 3-ethylthio-5-(3-dimethylamino-2-me-thylpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin (sml. eks. le) oppløses i 50 ml ethanol og tildryppes i løpet av 30 minutter under røring til den ved 0° avkjølte oppløsning av 1,9 g natrium - metaperjodat i 42 ml vann og 22 ml ethanol. Derefter røres oppløsningen ennå i 2 timer ved 0° og 48 timer ved værelsestemperatur. Ethanolen destilleres fra under vannstrålevakuum og den gjenblivende emulsjon ekstraheres med ether. Efter vasking av etherekstraktet med vann, tørking over natriumsulfat og inndampning blir 3-ethylsulfinyl-5-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepinet tilbake. Det oppløses i 10 ml ethanol og tilsettes 10 ml 10 pst.ig ethanolisk oxalsyreopp-løsning. Det utfeldte oxalat omkrystalliseres to ganger fra ethanol-ether. Efter tørkning ved 100° høyvakuum smelter det ved 128—130°, sml. eks. 1 og 4.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye, farmakologisk virksomme 10,ll-dihydr6-5H-dibenz [b,f] azepin-derivater med den generelle formel I,
    hvor Rj betyr en lavere alkylgruppe med 1—4 karbonatomer, R2 hydrogen eller en lavere alkylgruppe med 1—4 karbonatomer, R3 hydrogen eller en lavere alkylgruppe med 1—4 karbonatomer og R4 en lavere alkylgruppe med 1—4 karbonatomer, m er 1 eller 2, n 0, 1 eller 2 og(m+n) 1, 2 eller 3, og deres addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer, karakterisert ved at man på en forbindelse med den generelle formel II,
    hvor Rj, R2 , R3 , R4 , m og n har den under formel I angitte betydning, lar innvirke et oxygen-angivende middel, eller at man omsetter en forbindelse med den generelle formel III,
    hvor Rj har den under formel I angitte betydning, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel med en reaksjonsdyktig ester av en aminoalkohol med den generelle formel IV,
    hvor R3 ' tilsvarer den i krav 1 for R3 angitte betydning med unntagelse av hydrogen og R2 , R4 , m og n har den i krav 1 angitte betydning, og overfører, hvis ønsket, den erholdte forbindelse med den generelle formel I til et addi-sjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
NO16611866A 1965-12-23 1966-12-22 NO118920B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1774965A CH454875A (de) 1965-12-23 1965-12-23 Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO118920B true NO118920B (no) 1970-03-02

Family

ID=4427789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO16611866A NO118920B (no) 1965-12-23 1966-12-22

Country Status (13)

Country Link
AT (1) AT268289B (no)
BE (1) BE691640A (no)
CH (1) CH454875A (no)
DE (1) DE1695002A1 (no)
DK (1) DK122764B (no)
ES (1) ES334817A1 (no)
FI (1) FI44236B (no)
FR (1) FR1506734A (no)
GB (1) GB1114970A (no)
IL (1) IL27124A (no)
NL (1) NL6618038A (no)
NO (1) NO118920B (no)
SE (1) SE333736B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2201884B1 (no) * 1972-10-09 1975-11-28 Roussel Uclaf

Also Published As

Publication number Publication date
FR1506734A (fr) 1967-12-22
FI44236B (no) 1971-06-30
CH454875A (de) 1968-04-30
BE691640A (no) 1967-06-22
ES334817A1 (es) 1968-03-01
DK122764B (da) 1972-04-10
DE1695002A1 (de) 1971-03-25
IL27124A (en) 1970-10-30
SE333736B (no) 1971-03-29
NL6618038A (no) 1967-06-26
GB1114970A (en) 1968-05-22
AT268289B (de) 1969-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US2750387A (en) Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
US3058979A (en) New perfluoroalkylphenothiazine derivatives
PT2471780E (pt) Sais oxalato de ivabradina cristalinos e seus polimorfos
NO166118B (no) Anordning ved en elektroovn.
NO121950B (no)
NO158687B (no) Diafragmadukovertrukket elektroderamme for elektrolytisk utvinning eller raffinering av metaller.
US4888335A (en) 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents
HU194244B (en) Process for production of derivatives of new tieno /2,3-d/ imidasole and medical compounds containing thereof
DK146444B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy-eddikesyrer eller salte deraf med baser
FI64145C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat
NO118920B (no)
US3072648A (en) X-phenyl-s
US3811026A (en) Process for benzothiepins
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
US3084161A (en) New 3-methylsulphinyl phenothiazine derivatives
NO784423L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye arylaminoimidazolinderivater
US3551435A (en) Certain 4-(pyridylmethylene)-3,4-dihydro-1-benzothiepin-5(2h)-ones
US4703055A (en) Benzamides and therapeutic use thereof
US3314948A (en) Heterocyclic compounds
FR2716679A1 (fr) Nouvelles sulfonamides substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
JPS6340190B2 (no)
US4044010A (en) Dibenzo[b,f] thiepins bearing piperazinyl substitution
NO146061B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 2-iminothiazolidiner og 2-iminothiazoliner
US3519648A (en) 4,9-dihydrothieno(2,3-b)benzo(e) thiepine derivatives
SU715020A3 (ru) Способ получени -трициклических производных азетидина или их оптических изомеров или их солей