Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten.
Verbindungen der Formel I,
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in welcher X die Äthylen- oder Vinylengruppe, Rt eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 eine niedere Alkylgruppe, und R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder zusam men mit R2 eine Alkylengruppe mit (3-n) oder (4-n) Kettengliedern oder schliesslich zusammen mit R3 eine Alkylengruppe mit 4-6 Kettenglie dern bildet, m 1 oder 2, n Null, 1 oder 2 und (m+n)1, 2 oder 3 ist, und ihre Säureadditionssalze sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie potenzieren u. a. die Wirkung von Catecholaminen und antagonisieren die Wirkung von Reserpin. Die pharmakologischen Befunde charakterisieren Azepinderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze, die wegen ihrer stimmungshebenden und antriebsfördernden Wirkung allein oder in Kombination mit andern Pharmaka zur Behandlung von Gemütsdepressionen geeignet sind.
In den Verbindungen der Formel I können R1, R2, Rs und R4 als niedere Alkylgruppen die Methyl-, Sithyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, nButyl- oder Isobutylgruppe sein. Unter sich verbundene R2- und R4-Gruppen sind als Alkylenreste z. B. Ringglieder der 2-Pyrrolidinyl-, 1 -Methyl-2-pyrrolidinyl-, l-Athyl-2-pyrrolidinyl-, 3-Pyrrolidinyl-, l-Methyl-3-pyrrolidinyl-, 1 -Äthyl-3-pyrrolidinyl-, 2-Piperidyl-, l-Methyl-2-piperidyl-, l-Aethyl-2-piperidyl-, 3-Piperidyl-, 1-Methyl-3 -piperidyl-, 1-Äthyl-3 -piperidyl-, 4-Piperidyl-, l-Methyl-4-piperidyl- oder l-Athyl-4-piperidylgruppe.
Schliesslich können R2 und R4 zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom zur l-Pyrrolidinyl-, Piperidinooder Hexahydro-lH-azepin-l-yl-gruppe verbunden sein.
Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze stellt man her, indem man eine Verbindung der Formel II,
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in welcher X und Rt die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der Formel III,
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in welcher R2, R3, R4, m und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um, und führt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure über. Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium, Kalium, Lithium, Butyllithium, Phenyllithium, Natrium tert. butylat, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid.
Die Umsetzung, bei der eine Reaktionstemperatur von ca. 75-1500 eingehalten wird, kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Cumol, Tetralin oder Dimethylformamid, durchgeführt werden.
Zu Ausgangsstoffen der Formel II gelangt man beispielsweise, indem man ein 3-Amino-5-acyl-10, 11-dihy- dro-5H-dibenz[b,f]azepin diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz mit Hilfe von Kupfer-II-chlorid und Schwefeldioxid in ein 3-Chlorsulfonyl-5-acyl-10, 11- dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin überführt, welches man mit Jodwasserstoffsäure zu einem Bis - (5 - acyl- 10,11 - dihydro - 5H - dibenz[b,f] azepin- 3 -yl)-disulfid reduziert.
Das erhaltene Disulfid wird weiter mit Glucose zu einem 5 - Acyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-3-thiol reduziert, das letztere im gleichen Arbeitsgang mit einem Alkylhalogenid zu einem 3-Alkylthio-5-acyl-1 0,1 1-dihy- dro-5H-dibenz[b,f]azepin alkyliert, dieses mit Perjodsäure oder einem löslichen Perjodat, analog dem erstgenannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, oxydiert und die erhaltene 3-Alkylsulfinyl-Verbindung mit Kaliumhydroxyd entacyliert.
Analog können entsprechende 3-Alkylsulfinyl-5H dibenz[b,f]azepine aus den 3-Amino-5-acyl-5H-dibenz [b,fJazepinen hergestellt werden.
Nach einem weiteren Verfahren gelangt man zu 3 Alkylsulfinyl-5H-dibenz[b,f]azepinen der Formel II, indem man 3-Alkylsulfinyl-5-acetyl-10, 11-dihydro-5H- dibenz[b,f]azepine mit N-Brom-succinimid in die 3-A1- kylsulfinyl - 5- acetyl -10 -(oderll-)brom-10, 1 1-dihydro- SH-dibenzb,flazepine überführt und diese mit Kaliumhydroxid behandelt.
Als Beispiele von Ausgangsstoffen der Formel II seien das 3-Methylsulfinyl-, 3-Äthylsulfinyl-, 3-Propyl sulfinyl-und 3-Isopropylsulfinyl-10, 11-dihydro-SH- dibenz±b,f] azepin genannt.
Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der Formel III kommen insbesondere die Halogenide in Betracht, im einzelnen seien genannt: 2-Dimethylamino-äthylchlorid, 2-Diäthylamino-äthylchlorid, 2-Methyläthylamino-äthylchlorid, 2-Dimethylamino-propylchlorid, 3-Dimethylamino-propylchlorid, 3-Dimethylamino-butylchlorid, 4-Dimethylamino-butylchlorid, 3-Dimethylamino-2-methyl-propylchlorid, 2-Dipropylamino-äthylchlorid, 2-Methylisopropylamino-äthylchlorid, 1-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin, 1-(3-Chlorpropyl)-pyrrolidin, 1 -(2-Chioräthyl) -pipridin, 1-(3-Chlorpropyl)-piperidin, 2-(2-Chloräthyl)-1-methyl-pyyrolidin, 2-(2-Chloräthyl)-1 -methyl-piperidin, 3-Chlormethyl-1-methyl-piperidin, 1-(3-Chlorpropyl)-hexamethylenimin und 1-(3-Chlor-2-methyl-propyl)
-hexamethylenimin sowie die entsprechenden Bromide, Jodide und p-Toluolsulfonsäureester.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Azepinderivate der Formel I werden an schliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Azepinderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Wirkstoffe von Arzneimitteln können an Stelle freier Basen nicht-toxische Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Azepinderi- vaten der Formel I können z.
B. die Chlorwasserstoff- säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, 1, 2Athandisulfonsäure, 2 Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsin- säure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure venvenldet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nichttoxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-50 mg eines erfindungsgemässen Azepinderivates oder eines nicht-toxischen Salzes desselben.
Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, in Betracht.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90 /o eines Azepinderivates der Formel I oder eines nichttoxischen Salzes eines solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Azepinderivates der Formel I oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination der Base oder eines geeigneten Salzes derselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Azepinderivates der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5-5 /o, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 250g Wirkstoff, z. B. 3-Methylsulfinyl-5-(3-dime thylamino -propyl) - 10,11 -dihydro- 5H-dibenz[b,fj-aze- pin-Hydrochlorid, werden mit 175,8e g Lactose und
169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Silicium dioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 250 g Wirkstoff, z.
B. 3-Isopropylsulfinyl
5- (3- methylamino - propyl) - lO,ll-dihydro- SH-dibenz [b,f]azepin-Hydrochlorid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je
120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
3-Äthylsulfinyl-5-(2-methyl-3-dimethylamino-propyl) 10,1 11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-Oxalat
Zu einer Lösung von 1,3 g 3-Äthylsulfinyl-10,11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin in 100 ml abs. Toluol wird bei 70" C unter Stickstoffatmosphäre und Rühren eine Suspension von 0,15 g Natriumamid in 5 ml abs.
Toluol zugegeben und das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann tropft man 0,75 g 2-Methyl3-dimethylamino-propylchlorid in 10 ml abs. Toluol zu und kocht das Reaktionsgemisch 15 Stunden unter Rückfluss. Hierauf wird es auf 20 abgekühlt und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Den salzsauren Extrakt stellt man mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert die freigesetzten basischen Anteile mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man löst den Rückstand in Aceton und gibt 0,3 g wasserfreie Oxalsäure in 5 ml Athanol hinzu.
Das 3-Athylsulfinyl-5-(2-methyl-3-di- methylamino -propyl)-10,1 11-dihydro-5H-dibenz [b, azepin-Oxalat fällt kristallin aus; es schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther bei 128-1300.
Der Ausgangsstoff für obiges Beispiel wird z. B. wie folgt hergestellt: a) Zu einer eisgekühlten Lösung von 3,8 g Natriummetaperjodat in 56 ml Wasser und 28 ml Äthanol wird innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 5,0 g 3-Sithyl- thio-5-acetyl-10, 1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin (vgl.
Beispiel 1e) in 56 ml Äthanol unter Rühren zugetropft, wobei die Temperatur der Reaktionslösung zwischen 0 und 5 gehalten wird. Nach beendetem Zutropfen rührt man 3 Stunden unter Eiskühlung und anschliessend 12 Stunden bei Raumtemperatur. Das Athanol wird unter reduziertem Druck zum grössten Teil abdestilliert, das verbleibende Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und dreimal mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherlösungen werden eingedampft und das zurückbleibende 3 -Äthylsulfinyl-5 - acetyl-10,11-dihydro-5H- dibenz [b, fAazepin aus Benzol-Äther umkristallisiert, Smp. 135". b) 3,5 g 3-Äthylsulfinyl-5-acetyl-10, 1 1-dihydro-5H- dibenz[b,f]azepin, 3,2 g Kaliumhydroxyd und 100 ml Äthanol werden 10 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Anschliessend dampft man das Äthanol unter Wasserstrahlvakuum ab, versetzt den Rückstand mit 100 ml Wasser und extrahiert ihn mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Aus dem öligen Rückstand erhält man durch Kristallisation aus Benzol-Äther das reine 3-Äthylsul- finyl-10,1 11-dihydro-SH-dibenz [b, f] azepin, Smp. 1280.