CH455783A - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazocinderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazocinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   Thiazocinderivate    mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Thiazocinderivate der Formel I,
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 in welcher A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,   R1    eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder   NR1(R2)    gegebenenfalls mit der Iminogruppe, einer niederen Alkylimino-, Hydroxyalkyliminooder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5 bis 7 Ringgliedern bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bei peroraler, rektaler und parenta  Ier    Verabreichung wertvolle zentrale und periphere pharmakologische Eigenschaften. Diese pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Neurosen und Geisteskrankheiten. Sie können gewünschtenfalls auch mit anderen Pharmaka kombiniert werden.



   In den Verbindungen der Formel I kann A z. B. die Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-,   l-Methyl-trimethy-    len-, 2-Methyl-trimethylen-,   1 -Äthyl-trimethylen-,    2  =2ithyl-trimethylen-,    Tetramethylen-, 2-Methyl-tetramethylen- und 3-Methyl-tetramethylengruppe sein. Ferner sind R1 und R2 als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl- und die tert. Butylgruppe und   NR1(R2)    als heterocyclischer Rest z.

   B. der l-Pyrrolidinyl-,
Piperidino-,    Hexahydro-lH-azepin-1-yl-, l-Piperazinyl-,   
4-Methyl-1-piperazinyl-,
4-(2-Hydroxy-äthyl)-1-piperazinyl-,
4-(2-Acetoxy-äthyl)-1-piperazinyl-,    Hexahydro-1H-1 ,4-diazepin-t-yl-,   
4-Methyl-hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl- oder der
4-(2-Hydroxy-äthyl)-hexahydro-1H-1,4-diazepin   l-yl-rest.   



   Erfindungsgemäss stellt man die Verbindungen der Formel I her, indem man eine Verbindung der Formel II
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 mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III,
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 in welcher A, R1, R2 und   NR1(R2)    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.  



   Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid, Natrium, Kalium, Lithium, Butyllithium, Phenyllithium, Natriumtert.-butylat, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung, bei der eine Reaktionstemperatur von etwa   75-250     eingehalten wird, kann in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels vorgenommen werden.



  Geeignete organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cumol, Tetralin, oder aliphatische Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid.



   Der Ausgangsstoff der Formel II kann z. B. hergestellt werden, indem man von dem in der Literatur beschriebenen   Dibenzo[b,f]thiepin      -1O(11H)-on-oxim    (vgl. Dissertation L. Mirwald, Universität des Saarlandes [1961]) ausgeht und dieses mit Polyphosphorsäure umlagert.



   Als reaktionsfähige Ester einer Verbindung der Formel III kommen die Halogenide, wie die Bromide, Jodide und insbesondere die Chloride, in Betracht. Ferner können Sulfonsäureester, wie z. B. Methansulfonsäureester oder p-Toluolsulfonsäureester, eingesetzt werden.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol,   Methanol/Ather    oder   ÄthanollÄther.   



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen nichttoxische Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel I können z. B. die
Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure,
Methansulfonsäure,  Äthansulfonsäure,  ss-Hydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure,  Äpfelsäure,
Weinsäure,
Citronensäure,
Milchsäure,
Oxalsäure,
Bernsteinsäure,
Fumarsäure,
Maleinsäure,
Benzoesäure,
Salicylsäure,
Phenylessigsäure,
Mandelsäure und
Embonsäure verwendet werden.



   Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nichttoxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs oder eines nichttoxischen Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nichteinzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, Sprays, Aerosole, Salben oder Puder, in Betracht.



   Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 bis   90 %    einer Verbindung der Formel I oder eines nichttoxischen Salzes einer solchen.



   Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner   Laminariapulver    oder   Citruspulpenpulver;    Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu   Dragee-Kernen.   



  Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.



   Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten   Stabilisiemngsmitteln    und Puf  fersubstanzen,    in wässeriger Lösung.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher.



  Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I a)   36,1    g   SH-Dbenzo[b,g C1      ,4]thiazocin-6(7H)-on    werden in 2 Liter abs. Xylol bei 1300 gelöst. Man kühlt die Lösung auf 1000, fügt eine Suspension von 6 g Natriumamid in 18   ml    abs. Toluol vorsichtig zu und hält das Reaktionsgemisch während 15 Minuten bei 130 bis 1350. Hierauf wird es auf 600 abgekühlt, 20 g frisch bereitetes und destilliertes 3-Dimethylamino-propylchlorid zugefügt und das Gemisch während einer Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Suspension auf 200 abgekühlt und die basischen Anteile mit 2n Salzsäure ausgezogen. Man stellt den Salzsäure  extrakt mit konz. Lauge alkalisch und nimmt die freie Base in Äther auf.

   Die Ätherlösung wird mit Natriumhydroxyd getrocknet und eingeengt, wonach das reine 5-(3-Dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[b,g][1,4]thiazocin-6(7H)-on auskristallisiert, Smp. 83 bis 84,80 aus Ather. b) Die Ausgangssubstanz von Beispiel la wird wie folgt erhalten:
Man erhitzt 160 g   Dibenzo[b,f]thiepin-10(1      (11H)-on-    oxim vom Smp.   139-1420,    das fein pulverisiert ist, unter gutem Durchmischen mit 1250 g Polyphosphorsäure während 30 Minuten auf   95-103 .    Dann lässt man das Reaktionsgemisch auf 400 abkühlen und gibt die viskose Masse in Wasser, wobei man eine Temperatur unter 600 einhält, indem man kühlt. Man verrührt die Suspension gut, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser neutral.

   Das Rohprodukt wird aus Dioxan umkristallisiert, wonach das erhaltene   SH-Di-      benzo[b,g][1      ,4]thiazocin-6(7H)-on    bei 253 bis 2560 schmilzt.



   Beispiel 2
Analog Beispiel la werden folgende Verbindungen erhalten: a) mit 2-Dimethylamino-äthylchlorid das 5-(2-Di  methylaminoäthyl)-5 H-dibenzo    [b,g]   [1,4]    thiazocin-6(7H)on, Smp. 109,8-111,5  aus Äther; b) mit 2-Diäthylamino-äthylchlorid das 5-(2-Di äthylaminoäthyl)-5H-dibenzo[b,g][1,4]thiazocin-6(7H)on, Smp.   97-99,30    aus   Essigsäure-äthylester    und c) mit 1-(2-Chlor-äthyl)-pyrrolidin das 10-[2-(1 Pyrrolidinyl) - äthyl] - 5H -dibenzo[b,g][1,4]thiazocin 6(7H)-on, das mit abs. äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt wird, Smp.   223-2260    aus Isopropanol.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazocinderivaten der Formel I, EMI3.1 in welcher A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, R1 eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder NR1(R2) gegebenenfalls mit der Iminogruppe, einer niederen Alkylimino-, Hydroxyalkyliminooder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5 bis 7 Ringgliedern bedeutet, sowie ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekenuzeich- net, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.2 mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III, EMI3.3 in welcher A, R1, R2 und NR1(R2) die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,

   in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.