CH436336A - Verfahren zur Herstellung von neuen Oxepinderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen     Oxepinderivaten       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren       zur    Herstellung von bisher nicht     bekanntgewordenzn.          Oxepinderivaten    der Formel<B>1</B>     (Numerierung    nach       Chemical        Abstraets),     
EMI0001.0008     
    in welcher X und Y Wasserstoff, Halogen bis Atom  nummer<B>35,</B> niedere     Alkyl-,        Alkoxy-    oder     Alkylthio-          gruppen,

     <B>A</B> einen     unverzweigten    oder verzweigten       Alkylenrest    von<B>2-5</B>     Kohlenstoffatomen,        R,    und R2  niedere     Alkylreste,    oder     R,    und     R.2    zusammen     mit    dem  benachbarten, Stickstoffatom, und gegebenenfalls mit  einer niederen     Alkyliminogruppe    als Ringglied, einen  gesättigten     heteroeyelischen    Rest von<B>5-7</B>     Ringgliedem     bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen und orga  nischen Säuren.  



  Zur Herstellung der neuen Verbindungen der For  mel<B>1</B> setzt man Verbindungen der Formel<B>11,</B>  
EMI0001.0024     
    in welcher X und Y die unter Formel<B>1</B> angegebene Be  deutung haben, in Gegenwart eines basischen     Künden-          sationsmittels    mit einer Verbindung der Formel<B>111,</B>  
EMI0001.0027     
    in welcher<B>A,</B> R, und     R,-7.    die unter Formel<B>1</B> angegebene  Bedeutung haben und     Hal    ein Halogenatom bedeutet,  um. Als     Kondensationsnüttel    eignen sich z.

   B.     Natrium-          amid,        PhenyInatrium,        Lithiumamid,        Kaliumamid,    Na  trium, Kalium,     Lithium,        Butyllithium,        Phenylh,#thium,     Natrium- oder     Lithiumhydrid.    Die Umsetzung kann in  An- oder Abwesenheit eines     inerten    organischen     Lö-          sungsnüttels,    wie Benzol,     Toluol,        Xylol,        Dimethylform-          amid    oder     Dioxan,

      stattfinden.  



  Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindungen  der Formel<B>1</B> und ihre Salze mit anorganischen und  organischen Säuren wertvolle zentrale und periphere  pharmakologische Eigenschaften; sie     antagonisieren    z. B.  die Wirkung von     Reserpin    und     Tetrabenazin.     



  Die neuen Verbindungen und ihre pharmazeutisch  annehmbaren verträglichen Salze können. beispielsweise  zur Behandlung von Geisteskrankheiten, insbesondere  von Depressionen, oral, und die     wässrigen    Lösungen  dieser Salze auch     parenteral    angewendet werden. Sie  lassen sich     gewünschtenfalls    auch mit andern Pharmaka  kombinieren.  



  In den Verbindungen der Formel<B>1</B> können X und  Y die<B>1-,</B> 2-,<B>3-</B> oder 4-     bzw.   <B>6-,</B>     7-,   <B>8-</B> oder     9-Stellung     einnehmen, wobei die 2- und     8-Stellung    bevorzugt sind;

    beispielsweise, bedeuten sie als niedere.     Alkylreste    die       Methyl-,        Äthyl-,        n-Propyl-,        Isopropyl-,        n-Butyl-    oder  die     tert.-Butylgruppe,    als niedere     Alkoxyreste    die       Methoxy-,        Äthoxy-,        n-Propoxy-,        Isopropoxy-,        n-Butoxy-          oder    die     sek.-Butoxygruppe    und als     Alkylthioreste    die       Methylthio-,

          Äthylthio-,        n-Propylthio-,        Isopropylthio-,          n-Butylthio-    oder die     sek.-Butylthiogrtippe.   <B>A</B> ist z. B.  der Äthylen-,     1-Methyl-äthylen-,        2-Methyl-äthylen,        Tri-          methylen-,        1-Methyl-trimethylen-,        2-Methyl-trimethylen-          oder    der     2-Äthyl-trimethylenrest.    R, und R2     bedzuterl         beispielsweise den     Methyl-,        Äthyl-,

          n-Propyl-,        Isopropyl-          oder    den     n-Butylrest.    Bilden     R,    und R2 zusammen mit  dem Stickstoffatom einen     heteroeyelischen    Rest, so  handelt es sich z.

   B. um den     1-Pyrrolidinyl-,        Piperi-          dino-,        Hexamethylenin-lino-,        4-Methyl-l-piperazinyl-          oder    den     4-Methyl-l-homopiperazinylrest     Von den erfindungsgemäss verwendbaren Ausgangs  stoffen der Formel<B>11</B> ist das     Dibenz[b,f]oxepin-          lO(I1H)-on    und das     4-Metboxy-dibenz[b,f]oxepin-          IO(I1)-on    bekannt. Weitere     Ausganggsstoffe,    die in den       Benzolringen    substituiert sind, können. analog hergestellt  werden.  



  Als     Halogenide    der Formel<B>111</B> seien z. B. im ein  zelnen genannt:         2-Dimethylamino-äthylchlorid,          2-Diäthylaniino-äthylehlorid,          2-Methyläthylamino-äthylchlorid,          2-Dimethylamino-propylehlorid,          2-Dimethylamino-l-inz-thyl-äthylehlorid,          3-Dimethylamino-propylchlorid,          3-Dimethylamino-butylehlorid,          4-Dimethylamino-butylchlorid,          3-Dimethylamino-2-methylpropylehlorid,          2-Dipropylamino-äthylchlorid,          2-Methylisopropylamino-äthylchlorid,

            1-(2"-Chlor#äthyl)-pyrrolidin,          1-(3'm-Chlor-propyl)-pyrrolidin,          1-(21#-Chlor-äthyl)-piperidin,          1-(31-Chlor-propyl)-piperidin,          1-(2#-Chlor-äthyl)-4-methyl-piperazin,          1-(31-Chlor-propyl)-4-methyl-piperazin    und       1-(31-Chlor-propyl)-4-methyl-homopiperazin     sowie die entsprechenden     Bromide    und     Jodide.       Die neuen Verbindungen werden, wie weiter vorn  erwähnt,     peroral,    rektal und     parenteral    verabreicht.

   Die  täglichen Dosen der freien Basen oder von nicht  toxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen<B>10</B>  und<B>800</B> mg für erwachsene Patienten. Geeignete,       Doseneinheitsformen,    wie     Drag & s,    Tabletten, Supposi  torien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise<B>5-100</B> mg,  eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines nicht  toxischen Salzes desselben.  



  Unter pharmazeutisch annehmbaren Salzen der er  findungsgemäss verwendbaren Basen sind Salze mit sol  chen Säuren zu verstehen, deren Säurekomponenten bei  den in Frage kommenden Dosierungen keine toxischen  Wirkungen ausüben. Ferner ist es von Vorteil, wenn  die zu verwendenden Salze gut     kristallisierbar    und nicht  oder wenig hygroskopisch sind. Als pharmazeutisch an-,       nehmbare    Salze kommen z.

   B. die Salze mit der       Chlorwasserstoffsäure,        Bromwasserstoffsäure,          Sch#v.zfelsäure,    Phosphorsäure,     Methansulfonsäure,          Äthandisulfonsäure,        ss-Hydroxyäthansulfonsäure,     Essigsäure, Milchsäure,     Oxalsäure,        Bernstelnsäure,          Fumarsäure   <B>'</B>     Maleinsäure,    Apfelsäure, Weinsäure,       Citronensäure,        Benzoesäure,        Salicylsäure,

            Phenylessigsäure    und Mandelsäure  als Wirkstoffe anstelle des freien Basen in Betracht.       Doseneinheitsforinen    für die     perorale    Anwendung  enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen<B>1</B> und       90%    einer Verbindung der allgemeinen Formel<B>1</B> oder  eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen.  Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff  z.

   B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie         Lactose,        Saccharose,        Sorbit,        Mannit;    Stärken, wie Kar  toffelstärke, Maisstärke oder     Amylopektin,    ferner     La-          nunariapulver    oder     Citruspulpenpulver;

          Cellulosederi-          vaten    oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von  Gleitmitteln, wie Magnesium- oder     Caleiumstearat    oder       Polyäthyleng        kolen        (Carbo#,vaxen)    von geeigneten,     Mole-          .ly          kulargewichten    zu Tabletten oder zu     Drag6e-Kernen.     Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten       Zuckerlösungen,    welche z.

   B. noch arabischen Gummi,  Talk     und/oder        Titandioxyd    enthalten können, oder mit  einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln  oder     Lösungsmittelgemischen    gelösten Lack. Diesen       überzügen    können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur  Kennzeichnung verschiedener     Wirkstoffdosen.     



  Als     Doseneinheitsformen    für die rektale Anwendung  kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombi  nation eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes  desselben mit einer     Neutralfettgrundlage:    bestehen, oder  auch     Gelatine-Rektalkapseln,    welche eine Kombination  des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben  mit     PolyäthylengJykolen        (Carbowaxen)    von geeignetem       Molekulargewicht    enthalten, in Betracht.  



  Ampullen zur     parenteralen,    insbesondere intramusku  lären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasser  lösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration  von vorzugsweise<B>0,5-5 %,</B> gegebenenfalls zusammen       mit        geeig        gneten        Stabilisierungsmitteln        und        Puffersubstan-          zen,    in     wässriger    Lösung.  



  Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung  von Tabletten und     Drag & s    näher erläutern:  a)<B>250 g</B>     11-(3"-Dimethylamino-propyl)-dibenz[b,f]-          oxepin-lO(l1H)-on-hydrochlorid    werden mit<B>175,80 g</B>       Lactose    und<B>169,70 g</B> Kartoffelstärke vermischt, die  Mischung mit einer alkoholischen Lösung von<B>10 g</B>       Stearinsäure    befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

    Nach dem Trocknen mischt man<B>160 g</B> Kartoffel  stärke, 200<B>g</B> Talk,<B>250 g</B>     Magnesiumstearat    und<B>32 g</B>  kolloidales     Siliciumdioxyd    zu und     presst    die Mischung  zu<B>10 000</B> Tabletten von<B>je 100</B>     mg    Gewicht und<B>25</B> mg       Wirkstoffgehalt    (Hydrochlorid), die     gewünschtenfalls     mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung  versehen sein können.  



       b)    Aus<B>250 g</B>     11-(3#-Dimethylamino-propyl)-dibenz-          [b,f]oxepin-lO(I1H)-on-hydrochlorid,   <B>175,90 g</B>     Lactose     und der alkoholischen Lösung von<B>10 g</B>     Stearinsäure     stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen  mit<B>56,60 g</B> kolloidalem     Siliciumdioxyd,   <B>165 g</B> Talk,  20<B>g</B> Kartoffelstärke und<B>2,50 g</B>     Magnesiumstearat     mischt und zu<B>10 000</B>     Drag6e-Kernen        presst.    Diese wer  den anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus  <B>502,28 g</B>     krist.        Saccharose,

     <B>6 g</B> Schellack,<B>10 g</B> arabi  schem Gummi, 0,22<B>g</B> Farbstoff und<B>1,5 g</B>     Titandioxyd     überzogen und getrocknet. Die erhaltenen     Drag & s     wiegen<B>je</B> 120 mg und enthalten<B>je 25</B> mg Wirkstoff.  



  Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung  der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel<B>1</B>  näher, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungs  form derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsius  graden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  a) Man löst 210<B>g</B>     Dibenz[b,f]oxepin-lO(l1H)-on     in<B>1,70</B> Liter absolutem Benzol, versetzt die Lösung  mit -einer Suspension von<B>23 g</B>     Lithiumamid    in     6#9    ml  absolutem     Toluol,    und kocht 2 Stunden unter     Rückfluss.     Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf<B>500</B> fügt    
EMI0003.0001     
  
    man <SEP> <B>152 <SEP> g</B> <SEP> frisch <SEP> destilliertes <SEP> 3-Dimethylamino-propyl  chlorid <SEP> zu <SEP> und <SEP> kocht <SEP> weitere <SEP> 20 <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Rück  fluss.

   <SEP> Anschliessend <SEP> kühlt <SEP> man <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> auf <SEP> 201 <SEP> ab,
<tb>  versetzt <SEP> es <SEP> mit <SEP> Wasser, <SEP> trennt <SEP> die <SEP> organische <SEP> Phase <SEP> ab
<tb>  und <SEP> extrahiert <SEP> sie <SEP> mit <SEP> 2n <SEP> Salzsäure. <SEP> Die <SEP> salzsauren,
<tb>  Extrakte <SEP> werden <SEP> <B>30</B> <SEP> Minuten <SEP> auf <SEP> <B>80-90'</B> <SEP> erwärmt, <SEP> um
<tb>  den <SEP> als <SEP> Nebenprodukt <SEP> entstandenen <SEP> basischen <SEP> Enoläther
<tb>  zu <SEP> spalten. <SEP> Nach <SEP> Abkühlen <SEP> der <SEP> Reaktionsmischung <SEP> auf
<tb>  20' <SEP> kristallisiert <SEP> das <SEP> neutrale <SEP> Spaltprodukt, <SEP> das <SEP> Dibenz  [b,f]oxepin-lO(l1H)-en, <SEP> aus.

   <SEP> Man <SEP> filtriert <SEP> die- <SEP> Kristalle
<tb>  ab, <SEP> wäscht <SEP> dieselben <SEP> mit <SEP> 2n <SEP> Salzsäure <SEP> nach <SEP> und <SEP> stellt
<tb>  die <SEP> vereinigten <SEP> sauren <SEP> Filtrate <SEP> mit <SEP> konz. <SEP> Natronlauge
<tb>  alkalisch. <SEP> Die <SEP> alkalische <SEP> Phase <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Diäthyläther
<tb>  extrahiert, <SEP> die <SEP> ätherische <SEP> Lösung <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gewaschen,
<tb>  über <SEP> Kaliumcarbonat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> eingedampft. <SEP> Dieb
<tb>  Destillation <SEP> des <SEP> Rückstandes <SEP> im, <SEP> Hochvakuum <SEP> liefert <SEP> das
<tb>  <B>1</B> <SEP> 1-(3'#-Dimethylamino-propyl)-dibenz[b,f]oxepin  lO(l1H)-on, <SEP> <B>Kp. <SEP> 166-169'/0,01</B> <SEP> Torr.
<tb>  



  Die <SEP> Base <SEP> wird <SEP> mit <SEP> äthanolischer <SEP> Salzsäure <SEP> in <SEP> das
<tb>  Hydrochlorid <SEP> übergeführt, <SEP> Smp. <SEP> <B>191-195'</B> <SEP> aus <SEP> Iso  propanol.
<tb>  



  <B>b)</B> <SEP> Analog <SEP> w-ird <SEP> nach <SEP> Verfahren <SEP> a) <SEP> aus <SEP> Dibenz[b,f]  oxepin-10(1 <SEP> 1H)-on <SEP> erhalten:
<tb>  <B>bl)</B> <SEP> mit <SEP> 2-Dimethylamino-äthylehlorid
<tb>  das <SEP> 11-(2-Dimethylamino-äthyl)-dibenz[b,f]o#xepin  lO(l1H)-on,
<tb>  <B>Kp.</B> <SEP> 147-1510/0,002 <SEP> Torr, <SEP> Hydrochlorid,
<tb>  Smp. <SEP> <B>175-1771</B> <SEP> aus. <SEP> Isopropanol/Diäthyläther;
<tb>  <B>b2)</B> <SEP> mit <SEP> 3-Diäthylamino-propylchlorid
<tb>  das <SEP> 11-(3'-Diäthylamino-propyl)-dibenz[b,floxepin  <B>10(11</B> <SEP> H)-on,
<tb>  <B>Kp. <SEP> 155-1570/0,002</B> <SEP> Torr, <SEP> Hydrochlorid,
<tb>  Smp. <SEP> <B>131-132'</B> <SEP> aus <SEP> Aceton;

  
<tb>  <B>b\I)</B> <SEP> mit <SEP> 3-Piperidino-propylehlorid
<tb>  das <SEP> 11-(3#-Piperidino-propyl)-dibenz[b,f]oxepin  lO(l1H)-on,
<tb>  <B>Kp. <SEP> 176-180'/0,004</B> <SEP> Torr, <SEP> Hydrochlorid,
<tb>  Smp. <SEP> <B>96-990</B> <SEP> aus <SEP> Aceton, <SEP> und
<tb>  b4) <SEP> Mit <SEP> 1-(31-Chlor-propyl)-4-methyl-piperazin
<tb>  das <SEP> 11-[3#-(4"ä-M#ethyl-11#-piperazinyl)-propyl]  dibenz[b,fjoxepin-1 <SEP> <B>0(11</B> <SEP> H)-on,
<tb>  Smp. <SEP> <B>123-125'</B> <SEP> aus <SEP> Benzin, <SEP> Dihydrochlorid,
<tb>  Smp. <SEP> <B>250-255'</B> <SEP> aus <SEP> Äthanol.

Claims (1)

1. <B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von neuen Oxepinderi- vaten der Formel I, EMI0003.0004 in welcher X und Y Wasserstoff, Halogen bis Atorn- nummer <B>35,</B> niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthio- gruppen, <B>A</B> einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest von<B>2-5</B> Kohlenstoffatomen, R, und R2 niedere Alkylreste, oder R,

   und R2 zusammen. mit dem benachbarten Stickstoffatom, und gegebenenfalls mit einer niederen Alkyhminogruppe als Ringghed, einen gesättigten heterocyclischen Rest von<B>5-7</B> Ringgliedern bedeuten, sowie ihrer Salze mit anorganischen, und orga nischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel<B>11,</B> EMI0003.0022 in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einer Verbindung der Formel<B>111,</B> EMI0003.0023 in welcher Hal ein Halogenatom, bedeutet, umsetzt.

   <B>UNTERANSPRUCH</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel <B>1</B> mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre, Salze überführt.