Verfahren zur Herstellung von neuen Iinidazolldinonderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten.
Imidazolidinonverbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher m 2 oder 3, Rt die Methyl- oder Ätbylgruppe und
R2und R5 Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen, insbesondere das 1-[2-[4-[3-(5H-Dibenz[b,f] azepin- 5-yl)-2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] äthyll-3-methyl-2-imidazolidinon und das 1-[2C4-[3-(10,1 1-Dihydro-SH-dibenz[b,fl azepin-5-yl)-2-methyl-propyl] -1 -piperazinyl] äthyl] -3 -methyl-2-imidazolidinon, sowie ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie hemmen bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung die Motilität und bedingte Reaktionen, wirken antiemetisch und serotoninantagonistisch. Sie wirken beim test de la traction und wirken sympathicolytisch. Sie haben eine geringe parasympathicolytische und kataleptische Wirkung.
Die neuen Verbindungen sind dem Opipramol (4-[3-(Dibenz [b,f] azepin-5-yl)- propyl] -piperazin-1-äthanol) überlegen in ihrer motilitätshemmenden und antiemetischen Wirkung sowie beim test de la traction . Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) und W.
Theobald et al., Arzneimittel-Forsch. 17, 561 (1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von psychosomatischen Störungen.
Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher m und Rt die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher R2 und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, um und führt gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
Geeignete reaktionsfähige Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind beispielsweise Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, z. B. der Methansulfonsäureester oder der ooder p-Toluolsulfonsäureester. Verwendet man als reak tionsfähigen Ester ein Chlorid oder Bromid, so ist es vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch eine katalytische Menge eines Jodides, wie z. B. Natriumjodid, beizufügen.
Die genannten raktionsfähigen Ester werden mit einer freien Base der allgemeinen Formel III vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt.
Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, niedere Alkanone, wie Methyläthyl- oder Diäthylketon, sowie Phosphorsäureamide, z. B. das Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent reaktionsfähigem Ester mit einem Mol äquivalent freier Base wird ein Moläquivalent Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel III oder auch an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z. B. Pyridin, Triäthylamin oder insbesondere N,N-Düsopropyl-äthylamin. Oberschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Verwendet man bei der erfindungsgemässen Reaktion anstelle der freien Base der allgemeinen Formel IV ein Alkalimetallderivat dieser Verbindung, z. B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z. B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.
Von den Ausgangsstoffen, die unter die reaktionsfä- higen Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II fallen, sind das 1-(2-Chlor-äthyl)- und das 1-(3-Chlor-propyl)-3-methyl-2-imidazolidinon bekannt.
Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden. Das 5- [2-Methyl-3 - (1 -piperazinyl)-propyl]- 101 1-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin, welches unter die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III fällt, ist in der Literatur beschrieben. Es kann nach einem neuen Verfahren z. B. wie folgt hergestellt werden: Man geht vom bekannten 5-[2-Methyl-3 -(4-methyl-l-piperazinyl)-propyl] - 10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin aus, das man mit Bromcyan zum rohen 4- [3-(1 0,1 lDihydro-5H-dibenz[b,fSazepin-5-yl)- 2-methyl-propyl] -piperazin-1 -carbonitril umsetzt, welches mit verdünnter Salzsäure hydrolysiert und gleichzeitig decarboxyliert wird.
Die zweite Verbindung, die unter die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III fällt, das 5-[2-Methyl-3-( l-pip erazinyl)propyl] -5H-dibenz[b,f] azepin, kann z. B. ausgehend von 5-(3 -Chlor-2-methyl-propyl) 5H-dibenz[b,f]azepin (vgl. J.R. Geigy A. G., schweizerisches Patent No.
374681) wie folgt erhalten werden: Man setzt das genannte Chlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Natriumjodid mit 1-Piperazincarbonsäureäthylester zum 4-[3-(5H-Dibenz[b,f] azepin-5-yl)-2-methyl- propyl] -piperazin-1-carbonsäureäthylester um, den man mit Kaliumhydroxid gleichzeitig hydrolysiert und decarboxyliert
Nach einer Verfahrensvariante stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
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in welcher m und Rt die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder eine Alkalimetallverbindung einer solchen Verbindung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
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in welcher R2 und RS die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Geeignete Alkalimetallderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate. Als reaktions- fähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel V eignen sich z. B. Halogenide, wie Chloride oder Bromide, weiter Sulfonsäureester, wie der Methansulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen der allgemeinen Formel II, oder ihrer Alkalimetallderivate, mit den reaktionsfähigen Estern der Verbindungen der allgemeinen Formel III können in denselben Lösungsmitteln vorgenommen werden wie beim ersten Verfahren und verwendet man Chloride oder Bromide als reaktionsfähige Ester, so kann dem Reaktionsgemisch auch eine katalytische Menge eines Jodides, z. B. Natriumjodid, beigefügt werden.
Werden für die Umsetzung die freien Basen eingesetzt, so können auch dieselben säurebindenden Mittel verwendet werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV sind in der Literatur beschrieben. Ferner sind 5-(2Methyl-3-chlor-propyl)-5H-dibenz[b,f] azepin und 5-(2-Methyl-3-chlor-propyl)-10,1 1 dihydro-5H¯dibenz[b,f]azepin (vgl. J. R. Geigy A. G., schweizerisches Patent No 374 681 bzw. belgisches Patent No. 594 436), die Beispiele für die zweite Reaktionskomponente sind, ebenfalls bekannt.
Nach einer weiteren Verfahrensvariante stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
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in welcher m und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
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in welcher R und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Kondensationsrnittels umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Als Kondensationsmittel eignen sich besonders Alkalimetallamide, z. B. Natrium- oder Lithiumamid, ferner Alkalimetalle, z. B. Natrium oder Lithium, Alkalimetallhydride, z. B. Natrium- oder Lithiumhydrid, ferner eine alkalimetallorganische Verbindung, z. B.
Butyl- oder Phenyllithium. Die Umsetzung kann in Anoder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen werden. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abge= trennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B.
Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Äthanol, Aceton Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Vitro nensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 7,8 g (0,048 Mol) 1 -(2-Chlor-äthyl)-3 -methyl-2-imidazolidinon und 13,3 g (0,040 Mol) 5-[2-Methyl-3-(1-piperazinyl) propyl]-5H-dibenz[b,f] azeoin werden mit 5,5 g (0,040 Mol) Kaliumcarbonat und 0,5 g (0,003 Mol) Natriumjodid in 100 ml Diäthylketon unter Rühren 20 Stunden am Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Diäthylketon nachgewaschen.
Man befreit das Filtrat unter Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in Essigsäureäthylester auf. Anschliessend wäscht man die Essigsäureäthylesterlösung mit Wasser und schüttelt sie mehrmals mit 2-n. Salzsäure aus. Man stellt die ver einigten salzsauren Lösungen mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert die freigesetzte Base mit Essigsäureäthylester. Die Essigsäureäthylesterlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand, die rohe Base, löst man in 80 ml Methyl äthylketon und versetzt die Lösung mit einem tÇber- schuss an äthanolischer Salzsäure. Das ausgefallene Dihydrochlorid wird abgesaugt, mit Methyläthylketon gewaxhen und aus Äthanol-Methyläthylketon umkristallisiert.
Man erhält das 1-[2-[4-[3-(SH-Dibenz[b,f] azepin-5-yl)2-methyl-propyl] -1 -piperazinyl] -äthyl] 3-methyl-2-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp. 213-216 ; Ausbeute 8,9 g, 42 /o der Theo ne.
Das Ausgangsprodukt, das 5-[2-Methyl-3-(1-piperazinyl)-propyl]-5H-dibenz[b,f]- azepin, wird wie folgt erhalten: b) 57,0 g (0,20 Mol) rohes 5-(3-Chlor-2-methyl-propyl) 5H-dibenz[b,f] azepin (vgl. Geigy A. G., schweizerisches Patent No. 374 681) und 35,0 g (0,22 Mol) 1-Piperazincarbonsäureäthylester werden mit 35,0 g (0,25 Mol) Kaliumcarbonat und 1,0 g (0,006 Mol) Natriumjodid in 120 ml Dimethylformamid 16 Stunden auf 95-100 erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel unter Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen, die Essigsäureäthylesterlösung mit Wasser gewaschen und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Man stellt den salzsauren Extrakt mit konz. Ammoniak alkalisch und schüttelt die freigesetzte Base mit Essigsäureäthylester aus.
Die Essigsäureäthylesterlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand, der den rohen 4-[3 -(5H-Dibenz [b,f] azepin-5-yl)-2-methyl- propyl]-piperazin-1-carbonsäureäthylester enthält, wird mit 32,0 g (0,56 Mol) Kaliumhydroxid in 320 ml Äthanol 20 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Anschliessend destilliert man das Äthanol unter Wasserstrahlvakuum ab und nimmt den Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand, die rohe Base, wird aus Petroläther umkristallisiert, wonach man das reine Methyl-3-(1 -piperazinyl)- propyl,-5H-dibenz[b,f] azepin bei 77-79 schmilzt; Ausbeute 24 g, 36 /o der Theorie.
Die freie Base wird mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid übergeführt, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 168-1690schmilzt.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 8,5 g (0,05 Mol) 1 -(3-Chlor-propyl)-3-methyl-2-imidazolidinon und 13,3 g (0,040 Mol) 5-[2-Methyl-3 -(1-piperazinyl)- propyl3-5H-dibenz[b,flazepin das
1-[3-[4-[3-(5H-dibenz[b,f] azepin 5-yl)-2-methyl-propyl]-1-piperazinyl] propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon vom Smp. 132-135 (aus Essigsäureäthylester); Smp.
des Dihydrochlorids 235-2370; Ausbeute an freier Base 9,0 g 47 /o der Theorie.
Beispiel 3 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 7,8 g (0,048 Mol) 1-(2-Chlor-äthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon und 13,4 g (0,040 Mol) 5-[2-Methyl-3-(1-piperazinyl)-propyl] 10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin das 1- [2-[4-[3-(10, 1 1-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin5-yl)-2-methyl-propyl] -1 -piperazinyl] äthyl] -3-methyl-2-imidazolidinon von Smp. 58-630 (aus Äther-Petroläther); Smp. des Dihydrochlorids 231-2340; Ausbeute an Dihydrochlorid 16,9 g, 79 /o der Theorie.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-[2-Methyl-3-(1 -piperazinyl)-propyl] 10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin wird wie folgt hergestellt: b) 68,5 g (0,33 Mol) 10,1 1-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin werden in 300ml abs. Toluol gelöst und unter Ausschluss von Feuchtigkeit und unter Stickstoff mit einer Suspension von 14,0 g (0,36 Mol) Natriumamid in 40 ml abs. Toluol versetzt. Unter Rühren wird das Gemisch eine Stunde auf 85" erhitzt. Anschliessend tropft man innerhalb einer Stunde bei 50 71,0 g (0,37 Mol) 1 -(3-Chlor-2-methyl-propyl)-4-methyl-piperazin in das Reaktionsgemisch ein und erhitzt dann 20 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch unter Wasserstrahlvakuum ein.
Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen und die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen.
Dann schüttelt man die organische Phase mit 2-n.
Salzsäure aus. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und die freigesetzte Base mit Essigsäureäthylester mehrmals ausgeschüttelt. Die vereinigten Essigsäureäthylesterlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält das 5- [2-Methyl-3-(4-methyld -piperazinyl)-propyl] 10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin vom Kp. 167-168 /0,005 Torr; Ausbeute 101),6 g, 86,6 /o der Theorie.
c) die nach b) erhaltene Base wird in 1000 ml abs. Benzol gelöst. Man tropft diese Lösung bei 25 unter Rühren in eine Lösung von 35 g Bromcyan in 280 ml abs. Benzol ein. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt, durch eine Schicht von Aktivkohle filtriert und dann unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand, das rohe 4-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl)-2-methyl-propyl] piperazin-1-carbonitril, wird in 1000 ml 2-n. Salzsäure 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen stellt man das Reaktionsgemisch mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert die freie Base mit Benzol. Die Benzollösung wird über festem Natriumhydroxid getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Der Rückstand kristallisiert aus Acetonitril. Man erhält das 5-[2-Methyl-3-(1-piperazinyl)-propyl]- 10, 11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 81-83 ; Ausbeute 53 g, 44 /o der Theorie.
Die freie Base wird mit äthanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid übergeführt, Smp. 268-270 (aus Athanol) unter Zersetzung.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 8,5 g (0,05 Mol) 1-(3-Chlor-propyl)-3-methyl-2-imidazolidinon und 12,8 g (0,038 Mol) 5-[2-Methyl-3-(1-piperazinyl)-propyl] 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin das 1-[3-[4-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl)-2-methyl-propyl] 1-piperazinyl] -propyl] -3-methyl- 2-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp. 244-247 ; Ausbeute 17,6 g, 80 /o der Theone.
Beispiel 5 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 9,2 g (0,048 Mol) 1-(3-Chlor-propyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon und 14,3 g (0,042 Mol) 5- [2-Methyl-3 -(1 -piperazinyl)-propyl] 10,1 1-dihydro-5H-dibenz [b,fj azepin das 1-[3-[4-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl)-2-methyl-propyl] -1- piperazinyl] -propyl] -3-äthyl- 2-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp. 223-2270; Ausbeute 14,3 g, 64 /o der Theone.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(3-Chlor-propyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt: b) Man vermischt 60,0 g (0,52 Mol) 3-Athyl-2-oxa- zolidinon und 68,1 g (0,57 Mol) (3-Chlor-propyl)-isocyanat mit 4,8 g Lithiumchlorid und erhitzt das Gemisch 90 Minuten auf 175-180 . Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und versetzt es mit 300 ml Chloroform. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, dreimal mit je 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man destilliert den Rückstand im Hochvakuum und erhält das reine 1-(3-Chlor-propyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon vom Kp. 105-1100/0,01 Torr; nD24 :1,4889. Ausbeute 91,6 g, 92,5 /o der Theorie.
Beispiel 6
16,0 g (0,075 Mol) 1- [2-(1-Piperazinyl)-äthyl- 3-methyl-2-imidazolidinon und 21,0 g (0,074 Mol) rohes 5-(2-Methyl-3-chlor-propyl)-5H-dibenz[b,f] azepin (vgl. J. R. Geigy A. G., schweizerisches Patent No.
374 681), 9,0 g (0,064 Mol) Kaliumcarbonat und 1,0 g (0,006 Mol) Natriumjodid in 120 ml Methyläthylketon werden 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abgesaugt, das Filtrat unter Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen. Man wäscht die erhaltene Lösung mit Wasser und extrahiert sie anschliessend mit 2-n. Salzsäure. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Die freigesetzte Base wird mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt, die Essigsäureäthylesterlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man löst den Rückstand, die rohe Base, in Methyläthylketon und versetzt die Lösung mit überschüssiger äthanolischer Salzsäure. Das ausgefallene Dihydrochlorid wird abgesaugt und mit Methyl äthylketon gewaschen.
Man erhält das 1-[2-[4-[3-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl 2-methyl-propyl] - 1 -piperazinyl] -äthyl] -3methyl-2-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp. 223-224 ; Ausbeute 3,6 g 6,50/o der Theorie.
Beispiel 7
Analog Beispiel 6 erhält man folgende Endprodukte: a) aus 16,0 g (0,075 Mol) 1- [2-(1 -Piperazinyl)-äthyl] - 3-methyl-2-imidazolidinon und 21,0 g (0,074 Mol) 5-(2-Methyl-3-chlorpropyl)-10,11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (vgl. J. R. Geigy A.
G., belgisches Patent No. 594 4363 das 1-[2-[4-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl)-2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] - äthyl] -3 -methyl-2-imidazolidinon vom Smp. 58-83 , welches in das Dihydrochlorid vom Smp. 238-240 übergeführt wird, und b) aus 18,0 g (0,075 Mol) 1-[3-(1-Piperazinyl)-propyl]- 3-äthyl-2-imidazolidinon und 21,0 g (0,074 Mol) 5-(2-Methyl-3-chlorpropyl)-10, 11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin das 1-[3-[4-[3-(1 0,1 1-Dihydro-5H- dibenz [b,f] azepin-5-yl)-2-methyl-propyl] 1 -piperazinyl] -propyl] -3-äthyl2-imidazolidinon-dihydro-chlorid vom Smp. 223-227 .
Beispiel 8
Zu einer Suspension von 8,2 g (0,21 Mol) Natriumamid in 150 mg abs. Toluol tropft man bei e10" unter Rühren, Feuchtigkeitsausschluss und unter Stickstoff eine Lösung von 5,0 g (0,21 Mol) 1-[2-[4-(3-Hydroxy-2-methyl-propyl)-1- piperazinyl] -äthyl] -3 -methyl-2-imidazolidinon in 50 ml abs. Toluol. Man erwärmt das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 85", kühlt es ab und tropft bei 0-5 40,0 g (0,21 Mol) p-Tolylsulfonylchlorid, in 100 ml Toluol gelöst, zu. Man rührt bei Raumtemperatur 2 Stunden weiter und saugt anschliessend vom ausgefallenen Natriumchlorid ab.
Das Filtrat enthält das in Toluol gelöste 1- [2- [4- [3-(p-Tolylsufonyloxy)- 2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] äthyl] -3-methyl-2-imidazolidinon.
Ferner wird eine Suspension des Natriumsalzes von 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin wie folgt bereitet: 40,6 g (0,2 Mol) 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin werden bei 80C in 200 ml abs. Toluol gelöst und unter Stickstoff, Rühren und Feuclltigkeitsausschluss mit einer Suspension von 8,2 g (0,21 Mol) Natriumamid in 30 ml abs. Toluol versetzt. Man rührt weiter und erwämt das Gemisch eine Stunde auf 85".
Auschliessend füht man tropfenweise die bereitete Lösung von 1-[2- [4-[3-(p-Tolylsufonyloxy)- 2-methyl-propyl]-1-piperazinyl] äthyl] -3-methyl-2-imidazolidinon in Toluol in die Suspension des Natriumsalzes von 10,11 -Dihydro -5H-dibeznz [b,fil azepin in Toluol ein. Man kocht das Reaktionsgemisch 24 Stunden unter Rückfluss, kühlt es ab und dampft es unter Wasserstrahlvakuum ein. Man nimmt den Rückstand in Essigsäureäthylester auf und extrahiert die Essigsäureäthylesterlösung mit 2-n. Salzsäure. Der salzsaure Extrakt wird mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und die freigesetzte Base mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Man wäscht die Isseigsäureäthyl- esterlösung mit Wasser, trocknet sie über Natrtumsulfat und dampft sie unter Wasserstrahlvakuum ein.
Der Rückstand wird in Methyläthylketon aufgenommen und die gelöste rohe, freie Base mit äthanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid übergeführt. Das erhaltene 1-[2-[4-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl)-2-methyl-propyl] 1-piperazinyl] -äthyl] -3-methyl- 2-imidazolidinon-dihydrochlorid schmilzt bei 2102160.
Beispiel 9
Analog Beispiel 8 erhält man ausgehend von 5,0 g (0,21 Mol) 1 - [2- [4-(3-Hydroxy-2-methylpropyl)-1-piperazinyl] -äthyl3 - 3 -meiyl-2-imidazolidinon mit 40 g (0,21 Mol) p-Tolylsulfonyl-chlorid das Zwi- schenprodukt 1-[2-[4- [3-(p-Tolylsufonyl)- 2-methyl-propyl]-1-piperazinyl] äthyl] -3-methyl-2-imidazolidinon, welches mit einer Suspension des Natriumsalzes von SH-Dibenz [b,f]azepin in abs. Toluol - hergestellt aus 8,2 g (0,21 Mol) Natriumamid und 40,2 g (0,20 Mol) 5H-Dibenz[b,f]azepin - das 1-[3-[4-[2-(5H-Dibenz[b,f]azepin- 5-yl)-2-methyl-propyl] 1 - piperazinyl] -äthyll-3-methyl2-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp. 213-2160 liefert.
Beispiel 10 a) Man löst 11,3 g (0,03 Mol) 1 -t2- f4-(2-Methyl-3-chlorpropyl)- 1-piperazinyl] -äthyl]-3-methyl- 2-imidazolidinon-dihydrochlorid in 15 ml Wasser, überschichtet die Lösung mit Toluol und fügt unter Eiskühlung 30 ml konz. Natronlauge zu.
Die Toluollösung, welche die freigesetzte Base enthält, wird von der wässrigen Phase abgetrennt und über Natriumhydroxid getrocknet. Dann tropft man diese Lösung bei 750 zu einer Suspension von SH-Dibenz[b- f]azepin-Natrium, welche aus 1,36 g (O,035 Mol) Natriumamid in 3 ml abs. Toluol und 5,8 g (0,03 Mol) 5H-Dibenz[b,f]azepin in 60 ml abs. Toluol nach Beispiel 3 b) hergestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Man trennt die organische
Phase ab und extrahiert sie mit 2-n. Salzsäure. Aus der salzsauren Lösung fällt man mit konz. Ammoniak die freie Base aus und extrahiert sie mit Essigsäureäthyl ester. Man trocknet die Essigsäureäthylesterlösung über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert. Das erhaltene gelbe 1- [2- [4-[3-(5H-Dibenz[b,f] azepin-5-yl) 2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] -äthyl]3 -methyl-2-imidazolidinon schmilzt bei lO71O90. Die freie Base wird in Methyl äthylketon gelöst und mit abs. äthanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid übergeführt, Smp. des Dihydrochlorids 223-2240; Ausbeute an Dihydrochlorid 11,3 g, 70,8 /o der Theorie
Das als Ausgangstoff verwendete 1-[2-[4-[2-Methyl-3-chlor- propyl)-1-piperazinyl] -äthyl] 3 -methyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt:
b) Man mischt 86 g (0,5 Mol) ss,4-Dimethylpipera zin-1-propanol mit 100 mm abs. Pyridin und tropft unter Eiskühlung bei 10-20 61,5 g (0,6 Mol) Acetanhydrid zu. Das orange gefärbte Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend im Vakuum eingedampft. Man kühlt den Rückstand mi Eis und fügt konz. Ammoniak zu, bis das pH der erhaltenen Lösung bei 9 liegt. Die ausgefallene freie Base nimmt man in Essigsäureäthylester auf, trocknet die Lösung mit Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Das erhaltene 1 -(2-Methyl-3 -acetoxy-propyl)4-methyl-piperazin siedet bei 66-690/0,03 Torr; Ausbeute 101,5 g, 94,8 /o d. Th.
c) Man löst 48,8 g (0,46 Mol) Bromcyan in 200 ml abs. Benzol und tropft unter Eiskühlung innerhalb 45 Minuten 90 g (0,42 Mol) 1-(2-Methyl-3-acetoxy propyl)-4-methyl-piperazin, das in 300 ml abs. Benzol gelöst ist, zu. Dann kocht man das Reaktionsgemisch 75 Minuten unter Rückfluss, kühlt es ab, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht mit Benzol nach. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wonach man 81,5 g rohes 4-(2-Methyl-3 -acetoxy-propyl) lpiperazincarboritiil erhält.
91,0 g dieses Rohprodukten werden mit 600 mg 2-n.
Salzsäure 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man erhält eine Lösung, die im Vakuum eingedampft wird.
Zum Rückstand fügt man unter Eiskühlung und Rühren langsam 300 ml konz. Kalilauge. Man trennt die obere Phase, welche die freie Base enthält, ab und nimmt sie in Benzol auf. Die Benzollösung wird auf dem Wasserbad mit Natriumhydroxid getrocknet und eingedampft. Man destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Das erhaltene ss-Methylpiperazin-l-propanol siedet bei 74-780/0,007 Torr.
d) 15,8 g (0,1 Mol) der nach c) erhaltenen Verbindung werden in 100 ml Diäthylketon mit 1,0 g (0,006 MU1) Natriumjodid, 7,0 g (0,050 Mol) Kallume-arbonat und 16,3 g (0,1 Mol) 1 (2-Chlor-äthyl)-3-methy1-2-imidazolidinon 17 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man nutscht den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Diäthylketon nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Das erhaltene 1-[2- [4-(2-Methyl-3-hydroxy- propyl) - 1-piperazinyl] -äthyl] - 3 -methyl-2-imidazolidinon siedet bei 173-180/0,008 Torr; nD240: 1,5070; Ausbeute 26 g, 91,50/o d. Th.
e) Man löst 14,0 g (0,05 Mol) der nach d) erhaltenen Verbindung in 40 mol Chloroform und leitet in diese Lösung trockenes Salzsäuregas bis zur kongosauren Reaktion ein. Dann tropft man 30 ml (0,41 Mol) Thionylchlorid zu und kocht das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluss. Man nutscht das gebildete 1-[2-[4-(2-Methyl-3-chlor-propyl)- 1-piperazinyl] -äthyl] -3 -methyl2-imidazolidinon-dihyrochlorid ab und wäscht mit Chloroform nach; das Diliydrochlo rid schmilzt bei 251-254 unter Zersetzung; Ausbeute 13,8 g, 710/0 der Theorie.
Beispiel 11
Analog Beispiel 8 a) erhält man aus 11,3 g (0,03 Mol) des nach Beispielen 8d) und e) bereiteten 1-[2-[4-[(2-Methyl-3-chlor-propyl)- I -piperazinyl] -äthyll-3 -methylw 2-imidazolidinon-dihydrochlorid, welches in die freie Base übergeführt wird, und 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-Natrium, das aus 1,36 g (0,035 Mol) Natriumamid und 5,85 g (0,030 Mol) 10,11-Dihydro-5H-dibenz] azepin hergestellt wurde, das 1-[2-[4-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl)-2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] -äthyl] -3 -methyl-2-imidazolidinon vom Smp. 58-63 (aus Äther-Petroläther), Smp. des Dihydrochlorids 231-234 ; Ausbeute 7,3 g 530/0 d. Th.
Beispiel 12
14,2 g (0,05 Mol) des nach Beispiel 8 d) bereiteten 1 -[2-[4-(2-Methyl-3-hydroxy- propyl)-1-piperazinyl] -äthyl] 3 -methyl-2-irnid azolidinon, gelöst in 40 ml abs. Benzol, werden unter Stickstoff und Rühren mit einer Dispersion von 1,15 g (0,05 Mol) Natrium in 1,15 g Paraffin versetzt und 90 Minuten auf 70-75 erhitzt. Zu dem abgekühlten Reak tionsgemiseh tropft man bei 0-S0eine Lösung von 9,5 g (0,05 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 40 ml abs.
Benzol zu. Dann rührt man das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert vom Niederschlag über Celit(B) No. 545 (gereinigte Diatomeenerde, Markenname der Firma Johus Manville, International Corp.) ab und wäscht mit Benzol nach.
Anschliessend tropft man die Benzollösung, welche das 1 - [2- [4- [2-Methyl-3 -(p-tolylsufonyloxy)- propyl]-1-piperazinyl] -äthyl] 3 -Methyl-2-imidazolidinon enthält, bei 50 zu einer Dispersion von 5H Dibenz[b,f]azepin-Natrium in abs. Toluoyl, welche aus 2,11 g (0,054 Mol) Natrilumamid in 4 mol abs. Toluol und 9,7 g (0,050 Mol) 5H-Dibenz[b,f]azepin in 110 ml abs. Toluol nach Beispiel 3 b) hergestellt wurde. Dann kocht man das Reaktionsgemisch unter Rückfluss, kühlt es und versetzt es mit Wasser. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert sie mit 2-n.
Salzsäure, fällt aus der salzsauren Lösung mit konz.
Ammoniak die freie Base aus. Die freie Base wird in eine Essigsäureäthylesterlösung aufgenommen, die Essigsäureäthylesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Ather, wonach man das 1 -[244[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin- 5-yl)-2-methyl-propyl]-1-piperazinyl]- äthyl3 -3 -ethyl-2-imidazolidinon vom Smp. 107-109 erhält; Ausbeute 9,8 g 39 /o der Theorie.
Process for the preparation of new iinidazolldinone derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new imidazolidinone derivatives.
Imidazolidinone compounds of the general formula I,
EMI1.1
in which m 2 or 3, Rt is the methyl or ethyl group and
R2 and R5 denote hydrogen or an additional bond together, and their addition salts with inorganic or organic acids have not yet become known.
As has now been found, such compounds, in particular 1- [2- [4- [3- (5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) -2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] ethyl, have -3-methyl-2-imidazolidinone and the 1- [2C4- [3- (10,1 1-dihydro-SH-dibenz [b, flazepin-5-yl) -2-methyl-propyl] -1 -piperazinyl ] äthyl] -3-methyl-2-imidazolidinone and their salts have valuable pharmacological properties and a high therapeutic index. When administered perorally, rectally and parenterally, they inhibit motility and conditioned reactions, have an antiemetic and serotonin-antagonistic effect. They work in the test de la traction and have a sympatholytic effect. They have little parasympathicolytic and cataleptic effects.
The new compounds are superior to opipramol (4- [3- (dibenz [b, f] azepin-5-yl) -propyl] -piperazin-1-ethanol) in their motility-inhibiting and antiemetic effects and in the test de la traction. These effectiveness qualities, which are determined by selected standard tests [cf. R. Domenjoz and W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) and W.
Theobald et al., Arzneimittel-Forsch. 17, 561 (1967)] characterize the compounds as being suitable for the treatment of psychosomatic disorders.
For the preparation according to the invention of a compound of general formula I, a reactive ester of a compound of general formula II is used,
EMI1.2
in which m and Rt have the meaning given under formula I, with a compound of the general formula III,
EMI2.1
in which R2 and R5 have the meaning given under formula I, or with an alkali metal derivative of such a compound, and optionally converts the reaction product with an inorganic or organic acid into an addition salt.
Suitable reactive esters of the compounds of general formula II are, for example, halides, such as chlorides or bromides, and also sulfonic acid esters, e.g. B. the methanesulfonic acid ester or the o or p-toluenesulfonic acid ester. If a chloride or bromide is used as the ester capable of reacting, it is advantageous to add a catalytic amount of an iodide, such as. B. sodium iodide to be added.
The reactive esters mentioned are reacted with a free base of the general formula III, preferably in the presence of a solvent.
Suitable solvents are those which are inert under the reaction conditions, for example hydrocarbons such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethereal liquids such as ether or dioxane, lower alkanones such as methyl ethyl or diethyl ketone, and phosphoric acid amides, e.g. B. the hexamethylphosphoric triamide.
In the reaction according to the invention of one mol equivalent of reactive ester with one mol equivalent of free base, one mol equivalent of acid is split off. This acid can be bound to excess base of the general formula III or to the dibasic reaction product. However, an acid-binding agent is preferably added to the reaction mixture. Suitable acid-binding agents are, for example, alkali metal carbonates, such as sodium or potassium carbonate, and also tertiary organic bases, such as. B. pyridine, triethylamine or especially N, N-diisopropylethylamine. Excess tertiary bases can also be used as solvents.
If, in the reaction according to the invention, an alkali metal derivative of this compound is used instead of the free base of the general formula IV, e.g. B. a sodium, potassium or lithium derivative, it is advantageous to carry out the reaction in a hydrocarbon, e.g. B. in benzene or toluene to perform.
Of the starting materials that fall under the reactive esters of hydroxy compounds of the general formula II are 1- (2-chloro-ethyl) - and 1- (3-chloro-propyl) -3-methyl-2-imidazolidinone known.
Further connections of this type can be made in the same way. The 5- [2-methyl-3 - (1-piperazinyl) propyl] - 101 1-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine, which falls under the starting materials of the general formula III, is described in the literature. It can for a new method. B. be prepared as follows: One starts from the known 5- [2-methyl-3 - (4-methyl-1-piperazinyl) propyl] -10,1 1-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine , which is reacted with cyanogen bromide to the crude 4- [3- (1 0.1 l-dihydro-5H-dibenz [b, fSazepin-5-yl) -2-methyl-propyl] -piperazine-1-carbonitrile, which with dilute hydrochloric acid is hydrolyzed and decarboxylated at the same time.
The second compound, which falls under the starting materials of general formula III, 5- [2-methyl-3- (l-pip erazinyl) propyl] -5H-dibenz [b, f] azepine, can, for. B. starting from 5- (3-chloro-2-methyl-propyl) 5H-dibenz [b, f] azepine (cf. J.R. Geigy A. G., Swiss patent no.
374681) are obtained as follows: The said chloride is added in the presence of potassium carbonate and sodium iodide with ethyl 1-piperazine carboxylate to give 4- [3- (5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) -2-methylpropyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester, which is hydrolyzed and decarboxylated with potassium hydroxide at the same time
According to one process variant, a compound of the general formula I is prepared by adding a compound of the general formula IV,
EMI2.2
in which m and Rt have the meaning given under formula I, or an alkali metal compound of such a compound with a reactive ester of a compound of the general formula V,
EMI2.3
in which R2 and RS have the meaning given under formula I,
reacts and optionally converts the reaction product with an inorganic or organic acid into an addition salt.
Suitable alkali metal derivatives of compounds of the general formula IV are, for example, sodium, potassium or lithium derivatives. Suitable reactive esters of compounds of the general formula V are e.g. B. halides, such as chlorides or bromides, further sulfonic acid esters, such as methanesulfonic acid ester or o- or p-toluenesulfonic acid ester.
The inventive reaction of the free bases of the general formula II, or their alkali metal derivatives, with the reactive esters of the compounds of the general formula III can be carried out in the same solvents as in the first process and if chlorides or bromides are used as reactive esters, the reaction mixture can also a catalytic amount of an iodide, e.g. B. sodium iodide, are added.
If the free bases are used for the reaction, the same acid-binding agents can also be used.
The starting materials of the general formula IV are described in the literature. Furthermore, 5- (2-methyl-3-chloro-propyl) -5H-dibenz [b, f] azepine and 5- (2-methyl-3-chloro-propyl) -10.1 1 dihydro-5H¯dibenz [b, f] azepine (cf. JR Geigy AG, Swiss Patent No. 374 681 or Belgian Patent No. 594 436), which are examples of the second reaction component, are also known.
According to a further variant of the process, compounds of the general formula I are prepared by adding a reactive ester of a compound of the general formula VI,
EMI3.1
in which m and R, the meaning given under formula I, with a compound of the general formula VII,
EMI3.2
in which R and R5 have the meaning given under formula I, are reacted in the presence of a basic condensation agent and, if appropriate, the reaction product is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
Particularly suitable condensing agents are alkali metal amides, e.g. B. sodium or lithium amide, also alkali metals, z. B. sodium or lithium, alkali metal hydrides, e.g. B. sodium or lithium hydride, also an organic alkali metal compound, e.g. B.
Butyl or phenyllithium. The reaction can be carried out in the presence or absence of an inert organic solvent. Suitable solvents are, for. B. hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I with an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. B.
Methanol, acetone, methyl ethyl ketone, ethanol, acetone ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; H. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of general formula I, for. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, β-hydroxyethanesulphonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylboxylic acid, phenyl acetic acid.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 a) 7.8 g (0.048 mol) 1 - (2-chloro-ethyl) -3 -methyl-2-imidazolidinone and 13.3 g (0.040 mol) 5- [2-methyl-3- (1- piperazinyl) propyl] -5H-dibenz [b, f] azeoin are refluxed with 5.5 g (0.040 mol) of potassium carbonate and 0.5 g (0.003 mol) of sodium iodide in 100 ml of diethyl ketone with stirring for 20 hours.
After cooling, the precipitate formed is filtered off with suction and washed with diethyl ketone.
The filtrate is freed from the solvent under a water jet vacuum and the residue is taken up in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is then washed with water and shaken several times with 2-n. Hydrochloric acid. One puts the united hydrochloric acid solutions with conc. Ammonia alkaline and extracted the base released with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under a water jet vacuum. The residue, the crude base, is dissolved in 80 ml of methyl ethyl ketone and the solution is treated with an excess of ethanolic hydrochloric acid. The precipitated dihydrochloride is filtered off with suction, waxed with methyl ethyl ketone and recrystallized from ethanol-methyl ethyl ketone.
1- [2- [4- [3- (SH-dibenz [b, f] azepin-5-yl) 2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] -ethyl] 3-methyl-2-imidazolidinone is obtained dihydrochloride of m.p. 213-216; Yield 8.9 g, 42 / o of the theons.
The starting product, the 5- [2-methyl-3- (1-piperazinyl) propyl] -5H-dibenz [b, f] - azepine, is obtained as follows: b) 57.0 g (0.20 mol) crude 5- (3-chloro-2-methyl-propyl) 5H-dibenz [b, f] azepine (cf. Geigy AG, Swiss Patent No. 374 681) and 35.0 g (0.22 mol) of ethyl 1-piperazine carboxylate are heated to 95-100 for 16 hours with 35.0 g (0.25 mol) of potassium carbonate and 1.0 g (0.006 mol) of sodium iodide in 120 ml of dimethylformamide. The solvent is then distilled off under a water jet vacuum. The residue is taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate solution is washed with water and treated with 2-n. Hydrochloric acid extracted. The hydrochloric acid extract is made with conc. Ammonia is alkaline and the base released is extracted with ethyl acetate.
The ethyl acetate solution is dried over sodium sulfate and evaporated under a water jet vacuum. The residue, which contains the crude ethyl 4- [3 - (5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) -2-methyl-propyl] -piperazine-1-carboxylate, is mixed with 32.0 g (0, 56 mol) potassium hydroxide in 320 ml of ethanol boiled under reflux for 20 hours.
The ethanol is then distilled off under a water jet vacuum and the residue is taken up in ether. The ethereal solution is washed with a little water, dried over sodium sulfate and evaporated under a water jet vacuum. The residue, the crude base, is recrystallized from petroleum ether, after which the pure methyl 3- (1-piperazinyl) propyl, -5H-dibenz [b, f] azepine is melted at 77-79; Yield 24 g, 36 / o of theory.
The free base is converted into the dihydrochloride with ethereal hydrochloric acid, which, after recrystallization from ethanol, melts at 168-1690.
Example 2
Analogously to Example 1 a), 8.5 g (0.05 mol) of 1 - (3-chloro-propyl) -3-methyl-2-imidazolidinone and 13.3 g (0.040 mol) of 5- [2-methyl are obtained -3 - (1-piperazinyl) -propyl3-5H-dibenz [b, flazepin das
1- [3- [4- [3- (5H-dibenz [b, f] azepin 5-yl) -2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] propyl] -3-methyl-2-imidazolidinone of m.p. 132-135 (from ethyl acetate); M.p.
the dihydrochloride 235-2370; Yield of free base 9.0 g 47 / o of theory.
Example 3 a) Analogously to Example 1 a), 7.8 g (0.048 mol) of 1- (2-chloro-ethyl) -3-methyl-2-imidazolidinone and 13.4 g (0.040 mol) of 5- [2 -Methyl-3- (1-piperazinyl) -propyl] 10,1 1-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine the 1- [2- [4- [3- (10, 1 1-dihydro-5H -dibenz [b, f] azepin5-yl) -2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] ethyl] -3-methyl-2-imidazolidinone of melting point 58-630 (from ether-petroleum ether); M.p. of the dihydrochloride 231-2340; Yield of dihydrochloride 16.9 g, 79 / o of theory.
The 5- [2-methyl-3- (1 -piperazinyl) propyl] 10.1 1-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine used as the starting product is prepared as follows: b) 68.5 g (0 , 33 mol) 10.1 1-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine are in 300ml abs. Toluene dissolved and with exclusion of moisture and under nitrogen with a suspension of 14.0 g (0.36 mol) of sodium amide in 40 ml of abs. Toluene added. The mixture is heated to 85 "for one hour while stirring. Then 71.0 g (0.37 mol) of 1 - (3-chloro-2-methyl-propyl) -4-methyl-piperazine in the reaction mixture and then heated under reflux for 20 hours.After cooling, the reaction mixture is evaporated under a water jet vacuum.
The residue is taken up in ethyl acetate and the resulting solution is washed with water.
Then the organic phase is shaken with 2-n.
Hydrochloric acid. The combined hydrochloric acid extracts are with conc. Made ammonia alkaline and extracted the base released several times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under a water jet vacuum. The residue is distilled in a high vacuum. The 5- [2-methyl-3- (4-methyld-piperazinyl) -propyl] 10.1 1-dihydro-5H-dibenz [b, fjazepine with a boiling point of 167-168 / 0.005 Torr; Yield 101), 6 g, 86.6 / o of theory.
c) the base obtained according to b) is abs in 1000 ml. Benzene dissolved. This solution is added dropwise at 25 with stirring into a solution of 35 g of cyanogen bromide in 280 ml of abs. Benzene. The reaction mixture is then refluxed for 2 hours, cooled, filtered through a layer of activated charcoal and then evaporated under a water-jet vacuum. The residue, the crude 4- [3- (10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) -2-methyl-propyl] piperazine-1-carbonitrile, is dissolved in 1000 ml of 2- n. Hydrochloric acid boiled under reflux for 20 hours. After cooling, the reaction mixture is made with conc. Sodium hydroxide solution is alkaline and the free base is extracted with benzene. The benzene solution is dried over solid sodium hydroxide and evaporated under a water jet vacuum.
The residue crystallizes from acetonitrile. The 5- [2-methyl-3- (1-piperazinyl) propyl] -10, 11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine of melting point 81-83 is obtained; Yield 53 g, 44 / o of theory.
The free base is converted into the dihydrochloride with ethanolic hydrochloric acid, melting point 268-270 (from ethanol) with decomposition.
Example 4
Analogously to Example 1 a), 8.5 g (0.05 mol) of 1- (3-chloro-propyl) -3-methyl-2-imidazolidinone and 12.8 g (0.038 mol) of 5- [2-methyl are obtained -3- (1-piperazinyl) -propyl] 10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine 1- [3- [4- [3- (10,11-dihydro-5H-dibenz [b , f] azepin-5-yl) -2-methyl-propyl] 1-piperazinyl] -propyl] -3-methyl-2-imidazolidinone dihydrochloride of m.p. 244-247; Yield 17.6 g, 80 / o of the Theone.
Example 5 a) Analogously to Example 1 a), 9.2 g (0.048 mol) of 1- (3-chloro-propyl) -3-ethyl-2-imidazolidinone and 14.3 g (0.042 mol) of 5- [2 -Methyl-3 - (1 -piperazinyl) -propyl] 10,1 1-dihydro-5H-dibenz [b, fj azepin das 1- [3- [4- [3- (10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) -2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] -propyl] -3-ethyl-2-imidazolidinone dihydrochloride of melting point 223-2270; Yield 14.3 g, 64 / o of the Theone.
The 1- (3-chloro-propyl) -3-ethyl-2-imidazolidinone used as starting material is prepared as follows: b) 60.0 g (0.52 mol) of 3-ethyl-2-oxazolidinone and 68.1 g (0.57 mol) of (3-chloro-propyl) isocyanate with 4.8 g of lithium chloride and the mixture is heated to 175-180 for 90 minutes. The reaction mixture is then cooled and 300 ml of chloroform are added. The chloroform solution is separated off, washed three times with 30 ml of saturated sodium chloride solution each time, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is distilled in a high vacuum and pure 1- (3-chloro-propyl) -3-ethyl-2-imidazolidinone with a boiling point of 105-1100 / 0.01 Torr is obtained; nD24: 1.4889. Yield 91.6 g, 92.5 / o of theory.
Example 6
16.0 g (0.075 mol) of 1- [2- (1-piperazinyl) ethyl-3-methyl-2-imidazolidinone and 21.0 g (0.074 mol) of crude 5- (2-methyl-3-chloro-propyl ) -5H-dibenz [b, f] azepine (see JR Geigy AG, Swiss patent no.
374 681), 9.0 g (0.064 mol) of potassium carbonate and 1.0 g (0.006 mol) of sodium iodide in 120 ml of methyl ethyl ketone are refluxed for 24 hours. After cooling, the precipitate formed is filtered off with suction, the filtrate is evaporated under a water jet vacuum and the residue is taken up in ethyl acetate. The solution obtained is washed with water and then extracted with 2-n. Hydrochloric acid. The combined hydrochloric acid extracts are with conc. Ammonia made alkaline. The base released is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution is washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated under a water jet vacuum. The residue, the crude base, is dissolved in methyl ethyl ketone and the solution is mixed with excess ethanolic hydrochloric acid. The precipitated dihydrochloride is filtered off and washed with methyl ethyl ketone.
The 1- [2- [4- [3-5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl 2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] -ethyl] -3-methyl-2-imidazolidinone dihydrochloride is obtained from M.p. 223-224; Yield 3.6 g 6.50 / o of theory.
Example 7
The following end products are obtained analogously to Example 6: a) from 16.0 g (0.075 mol) 1- [2- (1-piperazinyl) ethyl] -3-methyl-2-imidazolidinone and 21.0 g (0.074 mol) 5 - (2-Methyl-3-chloropropyl) -10,11- dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine (cf. JR Geigy A.
G., Belgian Patent No. 594 4363 the 1- [2- [4- [3- (10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) -2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] -ethyl] -3-methyl-2-imidazolidinone of melting point 58-83, which is converted into the dihydrochloride of melting point 238-240, and b) from 18.0 g (0.075 mol) of 1- [3- (1-piperazinyl) -propyl] - 3-ethyl-2-imidazolidinone and 21.0 g (0.074 mol) 5- (2-methyl-3-chloropropyl) -10, 11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine the 1- [3- [4- [3- (1 0,1 1-Dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) -2-methyl-propyl] 1 -piperazinyl] -propyl] -3-ethyl 2 -imidazolidinone dihydrochloride of m.p. 223-227.
Example 8
To a suspension of 8.2 g (0.21 mol) of sodium amide in 150 mg of abs. Toluene is added dropwise at e10 "with stirring, with exclusion of moisture and under nitrogen, a solution of 5.0 g (0.21 mol) 1- [2- [4- (3-hydroxy-2-methyl-propyl) -1-piperazinyl] ethyl] -3-methyl-2-imidazolidinone in 50 ml of absolute toluene. The reaction mixture is heated to 85 "for one hour, cooled and 40.0 g (0.21 mol) of p-tolylsulfonyl chloride are added dropwise at 0-5 , dissolved in 100 ml of toluene, to. The mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature and the precipitated sodium chloride is then filtered off with suction.
The filtrate contains 1- [2- [4- [3- (p-tolylsufonyloxy) -2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] ethyl] -3-methyl-2-imidazolidinone dissolved in toluene.
Furthermore, a suspension of the sodium salt of 10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine is prepared as follows: 40.6 g (0.2 mol) of 10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine are at 80C in 200 ml abs. Dissolved toluene and under nitrogen, stirring and exclusion of moisture with a suspension of 8.2 g (0.21 mol) of sodium amide in 30 ml of abs. Toluene added. Stirring is continued and the mixture is heated to 85 "for one hour.
The solution prepared of 1- [2- [4- [3- (p-tolylsufonyloxy) -2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] ethyl] -3-methyl-2-imidazolidinone in toluene is then added dropwise Suspension of the sodium salt of 10,11-dihydro -5H-dibeznz [b, fil azepine in toluene. The reaction mixture is refluxed for 24 hours, cooled and evaporated under a water jet vacuum. The residue is taken up in ethyl acetate and the ethyl acetate solution is extracted with 2-n. Hydrochloric acid. The hydrochloric acid extract is mixed with conc. Made ammonia alkaline and extracted the base released with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated under a water jet vacuum.
The residue is taken up in methyl ethyl ketone and the dissolved crude, free base is converted into the dihydrochloride with ethanolic hydrochloric acid. The 1- [2- [4- [3- (10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) -2-methyl-propyl] 1-piperazinyl] -ethyl] -3 -Methyl-2-imidazolidinone dihydrochloride melts at 2102160.
Example 9
Analogously to Example 8, starting from 5.0 g (0.21 mol) 1 - [2- [4- (3-Hydroxy-2-methylpropyl) -1-piperazinyl] -ethyl3-3 -meiyl-2-imidazolidinone is obtained with 40 g (0.21 mol) of p-tolylsulfonyl chloride, the intermediate product 1- [2- [4- [3- (p-tolylsulfonyl) -2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] ethyl] -3- methyl-2-imidazolidinone, which with a suspension of the sodium salt of SH-dibenz [b, f] azepine in abs. Toluene - prepared from 8.2 g (0.21 mol) sodium amide and 40.2 g (0.20 mol) 5H-dibenz [b, f] azepine - the 1- [3- [4- [2- (5H -Dibenz [b, f] azepin-5-yl) -2-methyl-propyl] 1-piperazinyl] -ethyll-3-methyl2-imidazolidinone dihydrochloride with a melting point of 213-2160.
Example 10 a) 11.3 g (0.03 mol) of 1 -t2-f4- (2-methyl-3-chloropropyl) -1-piperazinyl] -ethyl] -3-methyl-2-imidazolidinone dihydrochloride are dissolved in 15 ml of water, the solution is covered with toluene and, while cooling with ice, 30 ml of conc. Caustic soda too.
The toluene solution, which contains the released base, is separated off from the aqueous phase and dried over sodium hydroxide. This solution is then added dropwise at 750 to a suspension of SH-dibenz [b-f] azepine sodium, which is composed of 1.36 g (0.035 mol) of sodium amide in 3 ml of abs. Toluene and 5.8 g (0.03 mol) 5H-dibenz [b, f] azepine in 60 ml abs. Toluene was prepared according to Example 3 b). The reaction mixture is refluxed for 16 hours, cooled and washed with water. Separate the organic
Phase off and extract it with 2-n. Hydrochloric acid. From the hydrochloric acid solution one falls with conc. Ammonia from the free base and extracted it with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is crystallized from ether. The yellow 1- [2- [4- [3- (5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) 2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] -ethyl] 3-methyl-2-imidazolidinone obtained melts at 1071O90. The free base is dissolved in methyl ethyl ketone and with abs. Ethanolic hydrochloric acid converted into the dihydrochloride, melting point of the dihydrochloride 223-2240; Yield of dihydrochloride 11.3 g, 70.8 / o of theory
The 1- [2- [4- [2-methyl-3-chloropropyl) -1-piperazinyl] -ethyl] 3-methyl-2-imidazolidinone used as starting material is prepared as follows:
b) 86 g (0.5 mol) of ss, 4-Dimethylpipera zin-1-propanol are mixed with 100 mm abs. Pyridine and 61.5 g (0.6 mol) of acetic anhydride are added dropwise with ice-cooling at 10-20. The orange colored reaction mixture is left to stand for 16 hours at room temperature and then evaporated in vacuo. The residue is cooled with ice and conc. Ammonia is added until the pH of the resulting solution is 9. The precipitated free base is taken up in ethyl acetate, the solution is dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is distilled in a high vacuum. The 1 - (2-methyl-3-acetoxy-propyl) 4-methyl-piperazine obtained boils at 66-690 / 0.03 Torr; Yield 101.5 g, 94.8 / o d. Th.
c) 48.8 g (0.46 mol) of cyanogen bromide are dissolved in 200 ml of abs. Benzene and dropwise 90 g (0.42 mol) of 1- (2-methyl-3-acetoxy propyl) -4-methyl-piperazine, which in 300 ml of abs. Benzene is dissolved, too. The reaction mixture is then refluxed for 75 minutes, cooled, the precipitate formed is filtered off with suction and washed with benzene. The filtrate is evaporated in vacuo to give 81.5 g of crude 4- (2-methyl-3-acetoxy-propyl) lpiperazine carbide.
91.0 g of this crude product with 600 mg of 2-n.
Hydrochloric acid refluxed for 18 hours. A solution is obtained which is evaporated in vacuo.
300 ml of conc. Are slowly added to the residue while cooling with ice and stirring. Potassium hydroxide. The upper phase, which contains the free base, is separated off and taken up in benzene. The benzene solution is dried on a water bath with sodium hydroxide and evaporated. The residue is distilled in a high vacuum. The ss-methylpiperazine-1-propanol obtained boils at 74-780 / 0.007 Torr.
d) 15.8 g (0.1 mol) of the compound obtained in c) are dissolved in 100 ml of diethyl ketone with 1.0 g (0.006 MU1) of sodium iodide, 7.0 g (0.050 mol) of kallume carbonate and 16.3 g (0.1 mol) 1 (2-chloro-ethyl) -3-methy1-2-imidazolidinone refluxed for 17 hours. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with diethyl ketone and the filtrate is evaporated in vacuo.
The residue is distilled in a high vacuum. The 1- [2- [4- (2-methyl-3-hydroxypropyl) -1-piperazinyl] -ethyl] -3-methyl-2-imidazolidinone boils at 173-180 / 0.008 Torr; nD240: 1.5070; Yield 26 g, 91.50 / o d. Th.
e) 14.0 g (0.05 mol) of the compound obtained according to d) are dissolved in 40 mol of chloroform and dry hydrochloric acid gas is passed into this solution until the Congo acidic reaction occurs. 30 ml (0.41 mol) of thionyl chloride are then added dropwise and the reaction mixture is refluxed for 6 hours. The 1- [2- [4- (2-methyl-3-chloro-propyl) -1-piperazinyl] -ethyl] -3-methyl-2-imidazolidinone-dihyrochloride formed is filtered off with suction and washed with chloroform; the dihydrochloride melts at 251-254 with decomposition; Yield 13.8 g, 710/0 of theory.
Example 11
Analogously to Example 8 a), 11.3 g (0.03 mol) of the 1- [2- [4 - [(2-methyl-3-chloro-propyl) - I -] prepared according to Examples 8d) and e) are obtained piperazinyl] ethyl-3-methylw 2-imidazolidinone dihydrochloride, which is converted into the free base, and 10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine sodium, which is obtained from 1.36 g (0.035 mol ) Sodium amide and 5.85 g (0.030 mol) 10,11-dihydro-5H-dibenz] azepine, which is 1- [2- [4- [3- (10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) -2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] -ethyl] -3-methyl-2-imidazolidinone of melting point 58-63 (from ether-petroleum ether), melting point of the dihydrochloride 231- 234; Yield 7.3 g 530/0 d. Th.
Example 12
14.2 g (0.05 mol) of the 1 - [2- [4- (2-methyl-3-hydroxypropyl) -1-piperazinyl] -ethyl] 3 -methyl-2- prepared according to Example 8 d) irnid azolidinone, dissolved in 40 ml abs. Benzene, a dispersion of 1.15 g (0.05 mol) of sodium in 1.15 g of paraffin are added under nitrogen with stirring and the mixture is heated to 70-75 for 90 minutes. A solution of 9.5 g (0.05 mol) of p-toluenesulfonyl chloride in 40 ml of abs is added dropwise to the cooled reaction mixture at 0-SO.
Benzene too. The reaction mixture is then stirred for 3 hours at room temperature and the precipitate is filtered off through Celite (B) No. 545 (purified diatomaceous earth, brand name of Johus Manville, International Corp.) and washes with benzene.
The benzene solution, which contains the 1 - [2- [4- [2-methyl-3 - (p-tolylsufonyloxy) propyl] -1-piperazinyl] ethyl] 3-methyl-2-imidazolidinone, is then added dropwise at 50% to a dispersion of 5H dibenz [b, f] azepine sodium in abs. Toluoyl, which from 2.11 g (0.054 mol) of sodium lumamide in 4 mol of abs. Toluene and 9.7 g (0.050 mol) 5H-dibenz [b, f] azepine in 110 ml abs. Toluene was prepared according to Example 3 b). The reaction mixture is then boiled under reflux, cooled, and water is added. The organic phase is separated off and extracted with 2-n.
Hydrochloric acid, precipitates from the hydrochloric acid solution with conc.
Ammonia removes the free base. The free base is taken up in an ethyl acetate solution, the ethyl acetate solution is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is crystallized from ether, after which 1 - [244 [3- (5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) -2-methyl-propyl] -1-piperazinyl] -ethyl3-3-ethyl -2-imidazolidinone of m.p. 107-109; Yield 9.8 g 39 / o of theory.