Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten der allgemeinen Formel I,
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in welcher X Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, Trifluormethyl-,
Methoxy- oder Methylthiogruppe, R eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen, insbesondere das 1 - {2-[4-(8-Chlor 10,11 -dihydro- -dibenzo[b,f]thiepin - 10- yl) - 1- piperazinyl]-äthyl)-3-me- thyl-2-imidazolidinon, sowie ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z.B. vermindem sie die Motilität, potenzieren die Narkose und zeigen eine positive Wirkung beim test de la tractionr4.
Ferner weisen sie auch eine ausgeprägte sympathicolytische, antiemetische und serotonin-antagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W.
Theobald, Arch. Int. Pharmadodyn. 120, 450 (1959) und W. Theobald et al., Arzneimittelforschung 17, 561 (1967) erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
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In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyloder die tert. Butylgruppe bedeuten.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher Y Halogen bedeutet, und R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung umsetzt, und gegebenenfalls das Reaktionspro dukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Der Rest Y der allgemeinen Formel III ist als Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II oder ihrer Alkalimetalldenvate mit den Harnstoffderivaten bzw. ihren Alkalimetallderivaten wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen ca. 50-1500C, vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels. Als Alkalimetallderivate der Ausgangsprodukte werden z.B. die Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate vorzugsweise in situ in das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt.
Die Bildung solcher Alkalimetallderivate in situ erfolgt z.B. durch Zusatz von mindestens einem Moläquivalent Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid oder einer alkalimetallorganischen Verbindung, wenn von einem Moläquivalent Ausgangsprodukt ausgegangen wird. Beispielsweise werden als Alkalimetallamide Natrium- und Lithiumamide, als Alkalimetallhydride Natriumhydrid und als alkalimetallorganische Verbindung Phenyllithium oder Butyllithium eingesetzt.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von 1 Mol äquivalent Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II mit 1 Moläquivalent Harnstoffderivat der Formel III werden 2 Moläquivalente Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel II oder an das Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen wie z.B. Pyridin, Triäthylamin oder N,N-Diisopropyläthylamin. Überschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Verwendet man bei der erfindungsgemässen Reaktion an Stelle einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Alkalimetallderivat einer solchen, z.B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluol durchzuführen.
Eine Verbindung, die unter die allgemeinen Formel III fällt, ist der 1 -Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, den man z.B. ausgehend von Diäthanolamin erhalten kann. Das Diäthanolamin liefert mit 1-Methylisocyanat den 1-Methyl-3,3-bis-(2-hydroxy-äthyl)-harnstoff, der sich mit Thionylchlorid unter Abspaltung von Schwefeldioxid und Chlorwasserstoff umsetzt. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können analog erhalten werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure. Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I a) 3,30 g (0,010 Mol) 8-Chlor-10-(1-piperazinyl)-10, 11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin werden mit 2,80 g (0,014) Mol rohem 1 -Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff und 3,6 g (0,026 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 36 ml Diäthylketon 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach 4 Stunden sowie nach 8 Stunden Reaktionsdauer setzt man jeweils weitere 2,4 g (0,018 Mol) Kaliumcarbonat zu. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand (5,62 g) in Äther auf, extrahiert die Lösung mit 1 -n. Methansulfonsäure, wäscht den salzsauren Extrakt mit Äther und versetzt ihn mit überschüssigem Natriumcarbonat. Die ausgefallene freie Base wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Den Rückstand chromatographiert man an einer Säule von Kieselgel (Merclc, Korngrösse 0,05 0,2 mm), das mit 0,5-n. Natronlauge imprägniert worden war. Als Elutionsmittel wird Chloroform verwendet. Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, werden eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzol-Äther um, wonach das reine 1-[2-t4-(8-Chlor-10,11- -dihydro-dibenzo [b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]- -3-methyl-2-imidazolidinon bei 124-1260 schmilzt; Ausbeute 2,52 g, 55% der Theorie.
Der als Ausgangsstoff benötigte 1-Methyl-3,3-bis-(2 -chlor-äthyl)-harnstoff wird wie folgt hergestellt: b) 105,1 g (1,0 Mol) frisch destilliertes Diäthanolamin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 10 im Verlauf einer Stunde 59,0 g (1,03 Mol) Methylisocyanat, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Man kocht das Reaktionsgemisch 150 Minuten unter Rückfluss, kühlt es auf 0 und tropft in die erhaltene Lösung des 1-Methyl-3,3 -bis-(2-hydroxy-äthyl)-harnstoffs im Verlaufe einer Stunde eine Lösung von 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid in 250 ml abs. Methylenchlorid ein.
Dann kocht man das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen 1 -Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, 8 Stunden bei 70-80 unter Hochvakuum.
Beispiel 2
Analog Beispiel la) erhält man ausgehend von 2,80 g (0,014 Mol) 1-Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl) - harnstoff folgende Endprodukte: a) mit 2,96 g (0,010 Mol) 10-(1-Piperazinyl)-10,11-di- hydrodibenzo fb,fl thiepin das 1-{2-[4-(10,11-Dihydro- -dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl}-3-methyl- -2-imidazolidinon vom Smp. 146-148 (aus Benzol-Petroläther);
Ausbeute 2,65 g, 63% der Theorie: b) mit 3,10 g (0,01 Mol) 8-Methyl-10-(1-piperazinyl) - 10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]thiepin das 1-{2-4-(8-Methyl- - 10,11 -dihydw-dibenzo[b,thiepin- i0-yl) -1- piperazinyU- -äthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon von Smp. 129-131 ;
Ausbeute 2,18 g, 50% d.Th.; c) mit 3,26 g (0,010 Mol) 8-Methoxy-10-(1-piperazi nyl)-1 0,11 - dihydro - dibenzo[b,f]thiepin das 1 - {2-[4-(8- -Methoxy-10,1 1-dihydro - dibenzo[b,flthiepin- 10-yl)- - 1-pi perazinyl]-äthyl}-3-methyl-2-imidazolidinon vom Smp.
125,5-127,5 (aus Acetonitril); Ausbeute 2,11 g, 52% d.Th. und d) mit 3,42 g (0,010 Mol) 8-Methylthio-10-(l-piper- azinyl)- 10,11 -dihydro-dibenzo[b,fjthiepin das 1-{2-[4-(8 -Methylthio- 10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]thiepin- 10-yl)- l-pi- perazinyl]-äthyl)-3-methyl-2-imidazolidi welches, in Äther gelöst, mit ätherischer Salzsäure in das Dihydro chlorid von Smp. 212-2140 übergeführt wird; Ausbeute
2,43 g, 45% d.Th.
Beispiel 3 a) Analog Beispiel la) erhält man aus 3,30 g (0,010
Mol) 8-Chlor- 1 0-( 1 -piperazinyl)- 10,11 -dihydro-dibenzo- [b,f]thiepin und 3,37 g (0,014 Mol) 1-Butyl-3,3-bis-(2 -chloräthyl)-harnstoffdas 1-(2-'C4-(8-Chlor-10,ll-dihydro- -dibenzo[b.f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl} -3- butyl- -2-imidazolidinon, welches mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid vom Smp. 205-2080 (aus Äthanol Äther) übergeführt wird; Ausbeute 2,28 g, 40% der
Theorie.
Der als Ausgangsprodukt verwendete l-Butyl-3,3-bis- -(2-chlor-äthyl)-harnstoff wird wie folgt hergestellt: b) 105,1 g (1,0 Mol) frisch destilliertes Diäthanolamin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu die ser Lösung tropft man bei 100 im Verlauf einer Stunde
101,9 g (1,03 Mol) Butylisocyanat, welches in 200 ml abs.
Methylenchlorid gelöst ist. Man kocht das Reaktionsge misch 150 Minuten unter Rückfluss, kühlt es auf 0 und tropft in die erhaltene Lösung des 1-Butyl-3,3-bis-(2-hy droxy-äthyl)-harnstoffs im Verlauf einer Stunde eine Lö sung von 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid in 250 ml abs.
Methylenchlorid ein. Dann kocht man das Reaktionsge misch 4 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen 1-Butyl-3,3 -bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, 8 Stunden bei 70-800 unter
Hochvakuum.
Process for the preparation of new imidazolidinone derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new imidazolidinone derivatives of the general formula I,
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in which X is hydrogen, chlorine, the methyl, trifluoromethyl,
Methoxy or methylthio group, R is a lower alkyl group with 1-4 carbon atoms, and their addition salts with inorganic or organic acids.
As has now been found, such compounds, especially 1 - {2- [4- (8-chloro 10,11 -dihydro- -dibenzo [b, f] thiepin - 10-yl) - 1- piperazinyl] ethyl) -3-methyl-2-imidazolidinone and their salts have valuable pharmacological properties and a high therapeutic index. They have a central depressant effect when administered perorally, rectally or parenterally, e.g. reduce the motility, potentiate the anesthesia and show a positive effect in the test de la tractionr4.
Furthermore, they also have a pronounced sympathicolytic, anti-emetic and serotonin-antagonistic effect. These effectiveness qualities, which are determined by selected standard tests [cf. R. Domenjoz and W.
Theobald, Arch. Int. Pharmadodyn. 120, 450 (1959) and W. Theobald et al., Arzneimittelforschung 17, 561 (1967) characterize the compounds as being suitable for the treatment of states of tension and excitement.
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In the compounds of general formula I, R as a lower alkyl group can, for example, be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl or the tert. Mean butyl group.
The process according to the invention gives compounds of the general formula I by adding a compound of the general formula II
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in which X has the meaning given under formula I, or an alkali metal derivative of such a compound with a compound of the general formula III,
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in which Y is halogen, and R has the meaning given under formula I, or reacts with an alkali metal derivative of such a compound, and optionally converts the reaction product with an inorganic or organic acid into an addition salt.
The halogen radical Y of the general formula III is preferably chlorine or bromine.
The inventive reaction of the compounds of general formula II or their alkali metal derivatives with the urea derivatives or their alkali metal derivatives is preferably carried out in the presence of a solvent. Suitable solvents are those which are inert under the reaction conditions, for example hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethereal liquids such as ether or dioxane, and lower alkanones such as acetone, methyl ethyl ketone or diethyl ketone. The reaction temperatures are between approx. 50-1500 ° C., preferably at the boiling point of the solvent used. The alkali metal derivatives of the starting products are e.g. the sodium, potassium or lithium derivatives are preferably used in situ in the process according to the invention.
The formation of such alkali metal derivatives in situ occurs e.g. by adding at least one molar equivalent of alkali metal hydride, alkali metal amide or an organic alkali metal compound, if one molar equivalent of starting product is assumed. For example, sodium and lithium amides are used as alkali metal amides, sodium hydride as alkali metal hydrides and phenyllithium or butyllithium as organic alkali metal compounds.
In the reaction according to the invention of 1 mol equivalent of starting material of the general formula II with 1 mol equivalent of urea derivative of the formula III, 2 mol equivalents of acid are split off. This acid can be bound to excess base of the general formula II or to the reaction product. However, an acid-binding agent is preferably added to the reaction mixture. Suitable acid-binding agents are, for example, alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate, and also tertiary organic bases such as e.g. Pyridine, triethylamine or N, N-diisopropylethylamine. Excess tertiary bases can also be used as solvents.
If, in the reaction according to the invention, instead of a compound of the general formula II, an alkali metal derivative of such, e.g. a sodium, potassium or lithium derivative, it is advantageous to carry out the reaction in a hydrocarbon, e.g. to be carried out in benzene or toluene.
A compound that falls under the general formula III is 1-methyl-3,3-bis- (2-chloro-ethyl) -urea, which is e.g. can be obtained starting from diethanolamine. Diethanolamine and 1-methyl isocyanate give 1-methyl-3,3-bis- (2-hydroxy-ethyl) urea, which reacts with thionyl chloride with elimination of sulfur dioxide and hydrogen chloride. Further starting materials of the general formula III can be obtained analogously.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof.
For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. Methanol, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For salt formation with compounds of the general formula I, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxy-ethanesulfonic acid. Acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid and emboxylic acid can be used.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I a) 3.30 g (0.010 mol) of 8-chloro-10- (1-piperazinyl) -10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin are mixed with 2.80 g (0.014) mol of crude 1 - Methyl 3,3-bis (2-chloro-ethyl) -urea and 3.6 g (0.026 mol) of anhydrous potassium carbonate in 36 ml of diethyl ketone were refluxed for 12 hours. After 4 hours and after 8 hours of reaction time, a further 2.4 g (0.018 mol) of potassium carbonate are added in each case. The reaction mixture is cooled, diluted with ether and filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue (5.62 g) is taken up in ether and the solution is extracted with 1 -n. Methanesulfonic acid, washes the hydrochloric acid extract with ether and added excess sodium carbonate. The precipitated free base is taken up in ether, the ether solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue is chromatographed on a column of silica gel (Merclc, particle size 0.05 0.2 mm) with 0.5-n. Caustic soda had been impregnated. Chloroform is used as the eluent. The fractions which contain the crude product are evaporated. The residue is recrystallized from benzene-ether, after which the pure 1- [2-t4- (8-chloro-10,11- -dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] - ethyl] -3-methyl-2-imidazolidinone melts at 124-1260; Yield 2.52 g, 55% of theory.
The 1-methyl-3,3-bis- (2-chloro-ethyl) -urea required as starting material is prepared as follows: b) 105.1 g (1.0 mol) of freshly distilled diethanolamine are dissolved in 1000 ml of abs. Dissolved methylene chloride. To this solution is added dropwise at 10 in the course of one hour 59.0 g (1.03 mol) of methyl isocyanate, which in 200 ml of abs. Methylene chloride is dissolved. The reaction mixture is boiled under reflux for 150 minutes, cooled to 0 and a solution of 250 g (2nd grade) is added dropwise to the resulting solution of 1-methyl-3,3-bis (2-hydroxyethyl) urea over the course of one hour , 1 mol) thionyl chloride in 250 ml of abs. Methylene chloride.
The reaction mixture is then refluxed for 4 hours, evaporated in vacuo and the residue, the crude 1-methyl-3,3-bis- (2-chloro-ethyl) urea, is dried for 8 hours at 70-80 under high vacuum .
Example 2
Starting from 2.80 g (0.014 mol) of 1-methyl-3,3-bis (2-chloroethyl) urea, the following end products are obtained analogously to Example la): a) with 2.96 g (0.010 mol) of 10 - (1-Piperazinyl) -10,11-di- hydrodibenzo fb, fl thiepin the 1- {2- [4- (10,11-dihydro- -dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1- piperazinyl] -ethyl} -3-methyl--2-imidazolidinone of melting point 146-148 (from benzene petroleum ether);
Yield 2.65 g, 63% of theory: b) with 3.10 g (0.01 mol) of 8-methyl-10- (1-piperazinyl) -10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin das 1- {2-4- (8-methyl- - 10,11-dihydw-dibenzo [b, thiepin- i0-yl) -1-piperazinyU- -ethyl) -3-methyl-2-imidazolidinone of m.p. 129- 131;
Yield 2.18 g, 50% of theory; c) with 3.26 g (0.010 mol) of 8-methoxy-10- (1-piperazini nyl) -1 0.11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin the 1 - {2- [4- (8- -Methoxy-10,1 1-dihydro-dibenzo [b, flthiepin-10-yl) - - 1-pi perazinyl] -ethyl} -3-methyl-2-imidazolidinone of m.p.
125.5-127.5 (from acetonitrile); Yield 2.11 g, 52% of theory and d) with 3.42 g (0.010 mol) of 8-methylthio-10- (1-piperazinyl) -10,11-dihydro-dibenzo [b, fjthiepin the 1- {2- [4- (8 -methylthio - 10,11 -dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) - l-piperazinyl] -ethyl) -3-methyl-2-imidazolidi which, dissolved in ether, with ethereal hydrochloric acid into the dihydrochloride is converted from m.p. 212-2140; yield
2.43 g, 45% of theory
Example 3 a) Analogously to Example la), 3.30 g (0.010
Mol) 8-chloro-10- (1 -piperazinyl) -10,11-dihydro-dibenzo- [b, f] thiepin and 3.37 g (0.014 mol) 1-butyl-3,3-bis- (2nd mole) -chloroethyl) urea 1- (2-'C4- (8-chloro-10,11-dihydro- dibenzo [bf] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] ethyl} -3-butyl- -2 -imidazolidinone, which is converted with ethereal hydrochloric acid into the dihydrochloride of melting point 205-2080 (from ethanol ether); yield 2.28 g, 40% of the
Theory.
The 1-butyl-3,3-bis- (2-chloro-ethyl) -urea used as the starting product is prepared as follows: b) 105.1 g (1.0 mol) of freshly distilled diethanolamine are dissolved in 1000 ml of abs. Dissolved methylene chloride. This solution is added dropwise at 100 over the course of an hour
101.9 g (1.03 mol) of butyl isocyanate, which in 200 ml of abs.
Methylene chloride is dissolved. The reaction mixture is refluxed for 150 minutes, cooled to 0 and a solution of 250 is added dropwise to the resulting solution of 1-butyl-3,3-bis (2-hydroxyethyl) urea over the course of one hour g (2.1 mol) of thionyl chloride in 250 ml of abs.
Methylene chloride. The reaction mixture is then boiled under reflux for 4 hours, evaporated in vacuo and the residue, the crude 1-butyl-3,3-bis- (2-chloro-ethyl) -urea, dried for 8 hours at 70-800
High vacuum.