DE1132136B - Process for the preparation of phenthiazine compounds - Google Patents
Process for the preparation of phenthiazine compoundsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinverbindungen Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Phenthiazinverbindungen der allgemeinen Formel und ihren Salzen. In der Formel (I) bedeutet X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkyl-, Alkoxy- oder Acylrest, einen Cyan-, Methylthio-, Methylsulfonyl-, Dimethylsulfamido- oder Trifluormethylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.Process for the preparation of phenthiazine compounds The invention relates to the preparation of new phenthiazine compounds of the general formula and their salts. In formula (I), X denotes a hydrogen or halogen atom or a low molecular weight alkyl, alkoxy or acyl group, a cyano, methylthio, methylsulfonyl, dimethylsulfamido or trifluoromethyl group, R denotes a hydrogen atom or a methyl group and R1 denotes an alkyl group 1 to 4 carbon atoms.
Die neuen Verbindungen können nach einem der folgenden an sich bekannten Verfahren hergestellt werden: 1. Kondensation eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel in der Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie ein Halogenatom, oder den Rest eines Schwefelsäureesters oder eines Sulfonsäureesters bedeutet und R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Phenthiazin der allgemeinen Formel in der X die oben angegebene Bedeutung hat.The new compounds can be prepared by one of the following processes known per se: 1. Condensation of a reactive ester of the general formula in which Y denotes the radical of a reactive ester, such as a halogen atom, or the radical of a sulfuric acid ester or a sulfonic acid ester and R and R1 have the meaning given above, with a phenthiazine of the general formula in which X has the meaning given above.
Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Vorteilhaft arbeitet man in einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, beispielsweise in Toluol oder Xylol, und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetalls oder eines Derivats hiervon, wie Hydriden, Amiden, Hydroxyden, Alkoholaten, Metallalkylen oder -arylen. Besonders bevorzugt werden metallisches Natrium, Natriumamid, gepulvertes Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium und Phenyllithium. Am besten arbeitet man bei Siedetemperatur des Lösungsmittels. Vorteilhaft verwendet man den reaktionsfähigen Ester in Form der freien Base in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol, und fügt ihn der Mischung der anderen Reaktionskomponenten, in der das verwendete Phenthiazin bereits, wenigstens teilweise, in Form des Alkalisalzes vorliegen kann, zu. Die Reaktion kann ebensogut mit einem Salz des reaktionsfähigen Esters vorgenommen werden; in diesem Fall ist es jedoch erforderlich, eine größere Menge Kondensationsmittel zu verwenden, um die Säure des verwendeten Salzes zu neutralisieren. The reaction can be carried out with or without a solvent, optionally in Be carried out in the presence of a condensing agent. One works advantageously in an aromatic hydrocarbon solvent, for example in toluene or xylene, and in the presence of a condensing agent, preferably in the presence of an alkali metal or a derivative thereof, such as hydrides, amides, hydroxides, Alcoholates, metal alkyls or aryls. Metallic materials are particularly preferred Sodium, sodium amide, powdered sodium or potassium hydroxide, lithium hydride, sodium tert-butoxide, Butyllithium and phenyllithium. It is best to work at the boiling point of the solvent. The reactive ester is advantageously used in the form of the free base in Solution, for example in benzene, toluene or xylene, and adds it to the mixture of other reaction components in which the phenthiazine already used, at least partially, in the form of the alkali salt, too. The response may as well be made with a salt of the reactive ester; in this case it is however, it is necessary to use a larger amount of condensing agent in order to to neutralize the acidity of the salt used.
2. Kondensation eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel mit einem Piperazin der allgemeinen Formel worin R, R1, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben.2. Condensation of a reactive ester of the general formula with a piperazine of the general formula wherein R, R1, X and Y have the meaning given above.
Die Reaktion wird vorzugsweise in inertem, organischem Milieu, beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie Alkohol, vorgenommen. The reaction is preferably in an inert, organic medium, for example in a solvent such as alcohol.
3. Kondensation einer Phenthiazinverbindung der allgemeinen Formel in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylsulfonylhalogenid.3. Condensation of a phenthiazine compound of the general formula in which R and X have the meaning given above, with an alkylsulfonyl halide.
4. Zersetzung eines Phenthiazins der allgemeinen Formel in der X, R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, in der Wärme.4. Decomposition of a phenthiazine of the general formula in which X, R and R1 have the meaning given above, in the heat.
Diese Zersetzung wird durch Erhitzen auf über 100"C, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 150 und 250° C, durchgeführt. Es bringt keinen Vorteil, bei noch höheren Temperaturen zu arbeiten, da die Reaktionsprodukte dann im allgemeinen stark gefärbt sind. Man kann nur mit dem Produkt ohne Verdünnungsmittel oder in einem organischen inerten Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, beispielsweise in Diphenyl, Diphenyläther, Chinolin, schwachen Basen oder o-Dichlorbenzol, arbeiten. This decomposition is accomplished by heating above 100 "C, preferably at a temperature between 150 and 250 ° C. There is no benefit to work at even higher temperatures, since the reaction products then generally are strongly colored. You can only use the product without a diluent or in an organic inert solvent with a high boiling point, for example in Diphenyl, diphenyl ether, quinoline, weak bases or o-dichlorobenzene work.
Die als Ausgangssubstanzen benötigten Phenthiazine der Formel VII können nach bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Einwirkung eines Halogenids oder eines Esters der Phenthiazin- 10-carbonsäure auf eine Verbindung der allgemeinen Formel oder durch Einwirkung eines geeigneten Phenthiazins auf eine Verbindung der allgemeinen Formel oder durch Einwirkung einer Verbindung der allgemeinen Formel auf ein Piperazin der Formel In der Formel (X) bedeutet Y ein Halogenatom, die übrigen Reste wie die in den Formeln (VIII), (IX) und (XI) haben die oben angebenenen Bedeutungen.The phenthiazines of the formula VII required as starting substances can be obtained by known processes, for example by the action of a halide or an ester of phenthiazine-10-carboxylic acid on a compound of the general formula or by the action of a suitable phenthiazine on a compound of the general formula or by the action of a compound of the general formula on a piperazine of the formula In the formula (X), Y denotes a halogen atom, the other radicals such as those in the formulas (VIII), (IX) and (XI) have the meanings given above.
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Phenthiazinderivate besitzen pharmakodynamische Eigenschaften, insbesondere sind sie wichtige Sedativa, Analgetika und Antiemetika. Ihre Toxizität ist gering, und sie zeigen praktisch keine unerwünschten Nebenwirkungen. Have the novel phenthiazine derivatives prepared according to the invention pharmacodynamic properties, in particular, they are important sedatives, analgesics and antiemetics. Their toxicity is low and they show practically no undesirable effects Side effects.
Es ist zwar bereits bekannt, Phenthiazinverbindungen mit einer Piperazinoalkylkette in 10-Stellung durch analoge Reaktionen, wie sie oben beschrieben sind, herzustellen, jedoch weisen die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen gegenüber ähnlich gebauten, bekannten Verbindungen überraschende Vorteile auf. Although it is already known, phenthiazine compounds with a piperazinoalkyl chain in the 10-position by reactions analogous to those described above, however, the compounds obtainable according to the process have similarly constructed, known compounds have surprising advantages.
So hat sich beispielsweise gezeigt, daß verschiedene der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen gegenüber dem ähnlich gebauten, aus der USA.-Patentschrift 2766235 bekannten 3-Chlor-10-[3'-(4"-acetoxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin gleiche oder bessere analgetische und antiemetische Eigenschaften aufweisen, wobei jedoch die Toxizität sehr viel geringer ist und eine kataleptische Wirkung praktisch nicht vorhanden ist, was für die Verwendung als Sedativum oder Antiemetikum von Bedeutung ist.For example, it has been shown that various of the invention available compounds compared to the similarly built, from the USA patent 2766235 known 3-chloro-10- [3 '- (4 "-acetoxyethylpiperazino) propyl] -phenthiazine have the same or better analgesic and antiemetic properties, with however the toxicity is much lower and has a practical cataleptic effect what is not present for use as a sedative or antiemetic of Meaning is.
Zur therapeutischen Anwendung werden die neuen Verbindungen des Phenthiazins vorzugsweise in Form der Base oder in Form der Salze mit therapeutisch verwendbaren Anionen gebraucht, beispielsweise in Form der Hydrochloride, Sulfate, Tartrate, Maleinate, Fumarate, Methylsulfonate oder Äthylendisulfonate. The new compounds of phenthiazine are used for therapeutic purposes preferably in the form of the base or in the form of the salts with therapeutically useful ones Anions used, for example in the form of hydrochlorides, sulfates, tartrates, Maleates, fumarates, methylsulfonates or ethylene disulfonates.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. The following examples illustrate the invention.
Beispiel 1 113 g 3-Dimethylsulfamido-phenthiazin wurden unter Rühren und Erhitzen unter Rückfluß in 1100 ccm Toluol gelöst. Unter weiterem Erhitzen wurden innerhalb 5 Minuten 175 ccm einer Toluollösung zugefügt, die 63,2 g Natriumdimethylphenylcarbinolat enthielt. Example 1 113 g of 3-dimethylsulfamido-phenthiazine were added with stirring and refluxing dissolved in 1100 cc of toluene. With further heating were 175 ccm of a toluene solution added within 5 minutes, the 63.2 g of sodium dimethylphenyl carbinolate.
In weiteren 15 Minuten wurden 360 ccm einer Toluollösung zugegeben, die 96,2 g l-(3'-Chlorpropyl)-4-methylsulfonylpiperazin enthielt. Man setzte das Erhitzen unter Rückfluß und das Rühren noch 5 Stunden fort. Man wusch die kalte Lösung mit 600 ccm Wasser. Die Toluollösung wurde darauf mit 500 ccm normaler Salzsäure verrührt. Das Hydrochlorid fiel als Leim aus. Es wurde mit 250 ccm Chloroform und 120 ccm einer gesättigten Kalciumcarbonatlösung behandelt. Nach Abdestillation des Chloroforms erhielt man 190 g 3-Dimethylsulfamido- 10- [3 -(4"-methylsulfonylpiperazino) - propyl] - phenthiazin, das nach Reinigung durch chromatographische Absorption an Aluminiumoxyd und Umkristallisation aus Toluol bei 170"C schmolz.In a further 15 minutes, 360 ccm of a toluene solution were added, which contained 96.2 g of 1- (3'-chloropropyl) -4-methylsulfonylpiperazine. You put that Heat to reflux and continue stirring for a further 5 hours. One washed the cold one Solution with 600 ccm of water. The toluene solution was then mixed with 500 cc normal hydrochloric acid stirred. The hydrochloride precipitated as glue. It was with 250 cc of chloroform and 120 cc of a saturated calcium carbonate solution treated. After distilling off the In chloroform, 190 g of 3-dimethylsulfamido-10- [3 - (4 "-methylsulfonylpiperazino) - propyl] - phenthiazine, which after purification by chromatographic absorption on aluminum oxide and recrystallization from toluene at 170 "C melted.
Beispiel 2 Man arbeitete wie im Beispiel 1 unter Verwendung von 22,4 g 3-Cyanphenthiazin und erhielt 14,1 g 3 -Cyan- 10- [3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin, das bei 166 bis 168"C schmolz. Example 2 The procedure was as in Example 1 using 22.4 g of 3-cyanophenthiazine and received 14.1 g of 3-cyano-10- [3 '- (4 "-methylsulfonylpiperazino) propyl] -phenthiazine, that melted at 166 to 168 "C.
Beispiel 3 Man fügte tropfenweise innerhalb 5 Minuten unter Rühren 3 g Methylsulfochlorid zu einer Lösung von 8,8 g 3-Cyan-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin in 50 ccm Toluol und 2,1 g wasserfreiem Pyridin. Man erhitzte 3 Stunden auf dem Wasserbad. Danach behandelte man mit 50 ccm 80/,iger Natronlauge und 50 ccm Chloroform. Man dekantierte und schüttelte die wäßrige Schicht zweimal mit je 20 ccm Chloroform aus. Die Chloroformlösung wusch man mit Wasser, trocknete über Kaliumcarbonat und konzentrierte im Vakuum. Man erhielt 9,5 g 3-Cyan-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisation aus Benzol bei 166 bis 168"C schmolz. Example 3 It was added dropwise over 5 minutes with stirring 3 g of methyl sulfochloride to a solution of 8.8 g of 3-cyano-10- (3'-piperazinopropyl) -phenthiazine in 50 cc of toluene and 2.1 g of anhydrous pyridine. It was heated for 3 hours on the Water bath. It was then treated with 50 cc of 80% sodium hydroxide solution and 50 cc of chloroform. The aqueous layer was decanted and shaken twice with 20 cc of chloroform each time the end. The chloroform solution was washed with water, dried over potassium carbonate and concentrated in vacuum. 9.5 g of 3-cyano-10- [3 '- (4 "-methylsulfonylpiperazino) propyl] -phenthiazine were obtained, which melted at 166 to 168 "C after recrystallization from benzene.
Beispiel 4 Man fügte in 5 Minuten unter Rühren 6 g Methylsulfochlorid zu einer Lösung von 17,9 g 3-Chlorl0-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin in 120 ccm Toluol und 4,2 g wasserfreiem Pyridin. Man ließ über Nacht bei 20"C stehen und erhitzte dann 21/2 Stunden auf dem Wasserbad. Man fügte 100 ccm 80/,ige Natronlauge und 100 ccm Chloroform zu. Man wusch mit Wasser, trocknete über Kaliumcarbonat, konzentrierte im Vakuum und erhielt 20 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-methyl sulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 138"C schmolz. Example 4 6 g of methyl sulfochloride were added in the course of 5 minutes with stirring to a solution of 17.9 g of 3-chloro (3'-piperazinopropyl) -phenthiazine in 120 ccm Toluene and 4.2 g of anhydrous pyridine. It was left to stand at 20 ° C. overnight and heated then 21/2 hours on the water bath. 100 cc of 80% sodium hydroxide solution and 100% were added cc of chloroform. Washed with water, dried over potassium carbonate, concentrated in vacuo and received 20 g of 3-chloro-10- [3 '- (4 "-methyl sulfonylpiperazino) propyl] -phenthiazine, which melted at 138 "C after recrystallization from ethanol.
Beispiel 5 Man arbeitete wie im Beispiel 4, wobei man von 1,9 g Methylsulfochlorid und 6,5 g 3-Dimethylsulfamido-l 0-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin ausging. Example 5 The procedure was as in Example 4, except that 1.9 g of methyl sulfochloride were used and 6.5 g of 3-dimethylsulfamido-10- (3'-piperazinopropyl) -phenthiazine ran out.
Man erhielt 7,3 g 3-Dimethylsulfamido-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 166"C schmolz.7.3 g of 3-dimethylsulfamido-10- [3 '- (4 "-methylsulfonylpiperazino) propyl] -phenthiazine were obtained, which melted at 166 "C after recrystallization from methanol.
Beispiel 6 Man gab innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 3,43 g Methylsulfochlorid in 10 ccm Chloroform zu einer Lösung von 8,1 g 10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin in 50 ccm Chloroform und 2,4 g wasserfreiem Pyridin. Man erhitzte unter Rückfluß und Rühren 5 Stunden lang. Danach ließ man abkühlen und schüttelte zweimal mit je 25 ccm gesättigter Kaliumcarbonatlösung aus. Man wusch dreimal mit je 20 ccm Wasser und trocknete über Kaliumcarbonat. Example 6 A solution of 3.43 g was added over the course of 5 minutes Methyl sulfochloride in 10 cc of chloroform to a solution of 8.1 g of 10- (3'-piperazinopropyl) -phenthiazine in 50 cc of chloroform and 2.4 g of anhydrous pyridine. The mixture was refluxed and stirring for 5 hours. Then it was allowed to cool and shaken twice with each 25 cc more saturated Potassium carbonate solution. It was washed three times with 20 cc of water each time and dried over potassium carbonate.
Man konzentrierte im Vakuum und löste in Benzol.It was concentrated in vacuo and dissolved in benzene.
Man reinigte durch Chromatographie an einer Aluminiumoxydsäule. Nach Umkristallisation der Fraktionen aus 160 ccm Äthanol erhielt man 5 g 10-[3'-(4" - Methylsulfonylpiperazino) - propylj - phenthiazin vom F. = 120 bis 122"C.Purified by chromatography on an alumina column. To Recrystallization of the fractions from 160 cc of ethanol gave 5 g of 10- [3 '- (4 " - Methylsulfonylpiperazino) - propylj - phenthiazine from M. = 120 to 122 "C.
Beispiel 7 Nach der Verfahrensweise des Beispiels 6 und unter Verwendung von 8,5 g 3-Methyl-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin als Ausgangsstoffe und Umkristallisation aus Benzol und Cyclohexan erhielt man 8 g 3-Methyl-l 0-[3'-(4' -methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin vom F. = 121 bis 123"C. Example 7 Following the procedure of Example 6 and using of 8.5 g of 3-methyl-10- (3'-piperazinopropyl) -phenthiazine as starting materials and recrystallization 8 g of 3-methyl-10- [3 '- (4' -methylsulfonylpiperazino) propyl] -phenthiazine were obtained from benzene and cyclohexane from F. = 121 to 123 "C.
Beispiel 8 Nach der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung von 8,8 g 3-Äthyl-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin als Ausgangsstoff und Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 7,5 g 3-Äthyl-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino) - propyl] - phenthiazin vom F. = 131 bis 133°C. Example 8 Following the procedure of Example 6 using of 8.8 g of 3-ethyl-10- (3'-piperazinopropyl) -phenthiazine as starting material and recrystallization 7.5 g of 3-ethyl-10- [3 '- (4 "-methylsulfonylpiperazino) propyl] were obtained from ethanol - phenthiazine with a temperature of 131 to 133 ° C.
Beispiel 9 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung von 10,6 g 3-Methoxy-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 3,8 g Methylsulfochlorid als Ausgangsstoffe und Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 6 g 3-Methoxy-l0-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin vom F. = 118"C. Example 9 Following the procedure of Example 6 using of 10.6 g of 3-methoxy-10- (3'-piperazinopropyl) -phenthiazine and 3.8 g of methyl sulfochloride 6 g of 3-methoxy-10- [3 '- (4 "-methylsulfonylpiperazino) propyl] -phenthiazine were obtained as starting materials and recrystallization from ethanol from F. = 118 "C.
Beispiel 10 Nach der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung von 6 g 3-Methylsulfonyl-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin in Toluol und 1,7 g Methylsulfochlorid als Ausgangsstoffe und Umkristallisation aus Essigsäureäthylester und Aceton erhielt man 5,1 g 3-Methylsulfonyl-l 0-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin vom F. = 180 bis 182"C. Example 10 Following the procedure of Example 6 using of 6 g of 3-methylsulfonyl-10- (3'-piperazinopropyl) -phenthiazine in toluene and 1.7 g of methyl sulfochloride as starting materials and recrystallization from ethyl acetate and acetone gave 5.1 g of 3-methylsulfonyl-10- [3 '- (4 "-methylsulfonylpiperazino) propyl] -phenthiazine from F. = 180 to 182 "C.
Beispiel 11 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung von 15,3 g 3-Isopropoxy-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 5,45 g Methylsulfochlorid als Ausgangsstoffe erhielt man 3-Isopropoxy-10- [3' -(4" -methylsulfonylpiperazino) -propyl] - phenthiazin, dessen saures Maleinat, hergestellt in Essigsäureäthylester, bei 144 bis 1460 C schmolz. Example 11 Following the procedure of Example 6 using of 15.3 g of 3-isopropoxy-10- (3'-piperazinopropyl) -phenthiazine and 5.45 g of methyl sulfochloride 3-isopropoxy-10- [3 '- (4 "-methylsulfonylpiperazino) were obtained as starting materials -propyl] - phenthiazine, its acidic maleate, produced in ethyl acetate, melted at 144 to 1460 C.
Beispiel 12 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung von 7,4 g 3-Methylthio-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 2,5 g Methylsulfochlorid als Ausgangsprodukte und Umkristallisation aus Essigsäureäthylester erhielt man 5,5 g 3-Methylthio-10 - [3' - (4" - methylsulfonylpiperazino) - propyl] - phen -thiazin vom F. = 148"C. Example 12 Following the procedure of Example 6 using of 7.4 g of 3-methylthio-10- (3'-piperazinopropyl) -phenthiazine and 2.5 g of methyl sulfochloride the starting materials and recrystallization from ethyl acetate were obtained 5.5 g of 3-methylthio-10 - [3 '- (4 "- methylsulfonylpiperazino) propyl] phen-thiazine from F. = 148 "C.
Beispiel 13 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung von 8,9 g 3-Dimefllsulfamido-10-(3'-piperazino-2'-methylpropyl)-phenthiazin als Ausgangsstoff erhielt man 3-Dimethylsulfamido-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-2' - methylpropyl] -phenthiazin, dessen Hydrochlorid, hergestellt in Methanol bei ungefähr 252"C unter Zersetzung schmolz. Example 13 Following the procedure of Example 6 using of 8.9 g of 3-Dimefllsulfamido-10- (3'-piperazino-2'-methylpropyl) -phenthiazine as Starting material was obtained 3-dimethylsulfamido-10- [3 '- (4 "-methylsulfonylpiperazino) -2' - methylpropyl] -phenthiazine, its hydrochloride, made in methanol at approx 252 "C melted with decomposition.
Beispiel 14 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung von 19 g 3-Chlor-l0-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 7,7 g Äthylsulfochlorid als Ausgangsprodukte und Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 13,1 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-äthylsulfonyl piperazino)-propyl]-phenthiazin vom F. = 930 C. Example 14 Following the procedure of Example 6 using of 19 g of 3-chloro-10- (3'-piperazinopropyl) -phenthiazine and 7.7 g of ethyl sulfochloride 13.1 g of 3-chloro-10- [3 '- (4 "-ethylsulfonyl) were obtained as starting materials and recrystallization from ethanol piperazino) -propyl] -phenthiazine from F. = 930 C.
Beispiel 15 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung von 17,5 g 3-Cyan-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 6,4 g Äthylsulfochlorid als Ausgangsprodukte und Umkristallisation aus Essigsäureäthylester erhielt man 13,5 g 3-Cyan-10-[3'-(4"-äthylsulfonylpiperazino) - propyl] - phenthiazin vom F. = 128 bis 130so. Example 15 Following the procedure of Example 6 using of 17.5 g of 3-cyano-10- (3'-piperazinopropyl) -phenthiazine and 6.4 g of ethyl sulfochloride the starting materials and recrystallization from ethyl acetate were obtained 13.5 g of 3-cyano-10- [3 '- (4 "-äthylsulfonylpiperazino) - propyl] - phenthiazine from F. = 128 to 130 so.
Beispiel 16 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung von 6,5 g 3-Dimethylsulfamido-10-(3'-pi perazinopropyl)-phenthiazin und 2 g Äthylsulfochlorid als Ausgangsprodukte und Umkristallisation aus Methanol erhielt man 3,3 g 3-Dimethylsulfamido-10-[3'-(4"-äthylsulfonylpiperazino) - propylj - phenthiazin vom F.= 119"C. Example 16 Following the procedure of Example 6 using of 6.5 g of 3-dimethylsulfamido-10- (3'-pi perazinopropyl) -phenthiazine and 2 g of ethyl sulfochloride 3.3 g of 3-dimethylsulfamido-10- [3 '- (4 "-äthylsulfonylpiperazino) were obtained as starting products and recrystallization from methanol - propylj - phenthiazine from F. = 119 "C.
Beispiel 17 Man gab innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 3,1 g Methylsulfochlorid in 5 com Chloroform zu einer Lösung von 9,9 g 3-Trifluormethyl-l0-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin in 50 ccm Chloroform und 2,1 g wasserfreiem Pyridin. Man erhitzte unter Rückfluß und Rühren 2 Stunden. Danach ließ man abkühlen und verrührte mit 40 ccm einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung. Man destillierte das Chloroform ab und reinigte eine Benzollösung des Produktes, die 250/o Cyclohexan enthielt, durch Chromatographie an einer Aluminiumoxydkolonne. Example 17 A solution of 3.1 g of methyl sulfochloride was added over the course of 15 minutes in 5 com chloroform to a solution of 9.9 g of 3-trifluoromethyl-10- (3'-piperazinopropyl) -phenthiazine in 50 cc of chloroform and 2.1 g of anhydrous pyridine. The mixture was refluxed and stirring for 2 hours. It was then allowed to cool and stirred with 40 ccm of a saturated Potassium carbonate solution. The chloroform was distilled off and a benzene solution was purified of the product, which contained 250 / o cyclohexane, by chromatography on an aluminum oxide column.
Man erhielt 10,5 g 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 157"C schmolz. 10.5 g of 3-trifluoromethyl-10- [3 '- (4 "-methylsulfonylpiperazino) propyl] -phenthiazine were obtained, which melted at 157 "C after recrystallization from ethanol.
Beispiel 18 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 17 unter Verwendung von 12,5 g 3 - Methylthio-l0-(3'-piperazino-2'-methylpropyl)-phenthiazin und 3,8 g Methylsulfochlorid als Ausgangsprodukte erhielt man 8,6 g 3 - Methylthio - 10 - [3' - (4" - methylsulfonylpiperazino) -2'-methylpropyl]-phenthiazin vom F. = 177"C. Example 18 Following the procedure of Example 17 using of 12.5 g of 3-methylthio-10- (3'-piperazino-2'-methylpropyl) -phenthiazine and 3.8 8.6 g of 3-methylthio-10 were obtained as starting materials from methyl sulfochloride - [3 '- (4 "- methylsulfonylpiperazino) -2'-methylpropyl] -phenthiazine of m.p. = 177" C.
Beispiel 19 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 17 unter Verwendung von 12,5 g 3-Methylsulfonyl-10-(3'-piperazino-2'-methylpropyl)-phenthiazin und 3,8 g Methylsulfochlorid als Ausgangsprodukte erhielt man 11,7 g 3-Methylsulfonyl-l 0-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-2'-methylpropyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester bei 178"C schmolz. Example 19 Following the procedure of Example 17 using of 12.5 g of 3-methylsulfonyl-10- (3'-piperazino-2'-methylpropyl) -phenthiazine and 3.8 11.7 g of 3-methylsulfonyl-1 were obtained as starting materials 0- [3 '- (4 "-methylsulfonylpiperazino) -2'-methylpropyl] -phenthiazine, which after recrystallization from ethyl acetate at 178 "C melted.
Beispiel 20 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 17 unter Verwendung von 10,8 g 3-Chlor- 10- [3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 6,6 g Butylsulfobromid als Ausgangsstoffe erhielt man nach Reinigung durch Chromatographie und Umkristallisation aus Äthanol 8,6 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-butylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin vom F. = 96"C. Example 20 Following the procedure of Example 17 using of 10.8 g of 3-chloro-10- [3'-piperazinopropyl) -phenthiazine and 6.6 g of butyl sulfobromide The starting materials were obtained after purification by chromatography and recrystallization from ethanol 8.6 g of 3-chloro-10- [3 '- (4 "-butylsulfonylpiperazino) propyl] -phenthiazine from F. = 96 "C.
Beispiel 21 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 17 unter Verwendung von 13 g 3-Dimethylsulfamido- 10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 6,6 g Butylsulfobromid als Ausgangsstoffe erhielt man nach Umkristallisation aus Äthanol 11,6 g 3-Dimethylsulfamido-10- O- [3'-(4"-butylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin vom F. = 136 bis 138"C. Example 21 Following the procedure of Example 17 using of 13 g of 3-dimethylsulfamido-10- (3'-piperazinopropyl) -phenthiazine and 6.6 g of butylsulfobromide as starting materials were obtained after recrystallization from ethanol 11.6 g of 3-dimethylsulfamido-10- O- [3 '- (4 "-butylsulfonylpiperazino) propyl] -phenthiazine of m.p. 136-138" C.
Beispiel 22 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 17 unter Verwendung von 10,8 g 3-Chlor-10-(3 '-piperazinopropyl)-phenthiazin und 6,2 g Propylsulfobromid als Ausgangsstoffe erhielt man nach Chromatographie und Umkristallisation aus Äthanol 7,5 g 3-Chlor-10- [3 '-(4"-propylsulf onylpiperazino)-propyl]-phenthiazin vom F.= 112"C. Example 22 Following the procedure of Example 17 using of 10.8 g of 3-chloro-10- (3'-piperazinopropyl) -phenthiazine and 6.2 g of propyl sulfobromide The starting materials were obtained after chromatography and recrystallization from ethanol 7.5 g of 3-chloro-10- [3 '- (4 "-propylsulfonylpiperazino) propyl] -phenthiazine from F. = 112 "C.
Beispiel 23 Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 17 unter Verwendung von 13 g 3-Dimethylsulfamido-10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 6,2 g Propylsulfobromid als Ausgangsstoffe erhielt man nach Chromatographie und Umkristallisation aus Äthanol 10,6 g 3 -Dimethylsulfamido - 10 -[3'- (4"- propylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin vom F. = 134"C. Example 23 Following the procedure of Example 17 using of 13 g of 3-dimethylsulfamido-10- (3'-piperazinopropyl) -phenthiazine and 6.2 g of propylsulfobromide The starting materials were obtained after chromatography and recrystallization from ethanol 10.6 g of 3-dimethylsulfamido-10 - [3'- (4 "-propylsulfonylpiperazino) propyl] -phenthiazine from F. = 134 "C.
Beispiel 24 Man erhitzte während einer Stunde auf ungefähr 230"C unter 1,5 mm Hg 1 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino) - propoxycarbonyl] - phenthiazin. Example 24 The heating was carried out at about 230 "C for one hour under 1.5 mm Hg 1 g of 3-chloro-10- [3 '- (4 "-methylsulfonylpiperazino) - propoxycarbonyl] - phenthiazine.
Man kristallisierte aus Äthanol um und erhielt 0,4 g 3-Chlor- 10- [3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyllphenthiazin vom F.= l380C.It was crystallized from ethanol and obtained 0.4 g of 3-chloro-10- [3 '- (4 "-methylsulfonylpiperazino) -propyllphenthiazine of F. = 1380C.
Aus 29,6 g 3-Chlorphenthiazin- 1 0-carbonsäurechlorid und 25 g 1-Methylsulfonyl-4-(3'-hydroxypropyl)-piperazin in Butanon und 1,4 g Kaliumcarbonat stellte man durch Erhitzen unter Rückfluß während 18 Stunden 3-Chlor - 10 - [3'- (4"- methylsulfonylpiperazino) -propoxycarbonyl]-phenthiazin her. Nach Einengung im Vakuum wurde in 50 ccm einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung und 100 ccm Chloroform aufgenommen. Man extrahierte die Base mit 75 ccm 10 0/0iger Salzsäure. Die Base setzte man durch Kaliumcarbonat in Freiheit und extrahierte mit Chloroform. Man erhielt 21,5 g 3-Chlor - 10 -[3'- (4"- methylsulfonylpiperazino)-propoxycarbonyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 1300C schmolz. From 29.6 g of 3-chloropheniazine-10-carboxylic acid chloride and 25 g of 1-methylsulfonyl-4- (3'-hydroxypropyl) piperazine in butanone and 1.4 g of potassium carbonate were placed under reflux by heating 18 hours 3-chloro - 10 - [3'- (4 "- methylsulfonylpiperazino) propoxycarbonyl] phenthiazine here. After concentration in vacuo, a saturated potassium carbonate solution was added to 50 ccm and 100 cc of chloroform. The base was extracted with 75 cc of 10 0/0 Hydrochloric acid. The base was set free by potassium carbonate and extracted with chloroform. 21.5 g of 3-chloro - 10 - [3'- (4 "- methylsulfonylpiperazino) propoxycarbonyl] phenthiazine were obtained, which melted after recrystallization from ethanol at 1300C.
Beispiel 25 Man arbeitete gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 24, wobei man als Ausgangsstoffe 1 g 3-Dimethylsulfamido - 10 - [3'- (4" methylsulfonylpiperazino) - prop -oxycarbonyl)-phenthiazin verwendete. Man erhielt 0,4 g 3-Dimethylsulfamido-10-[3'(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester bei 165 bis 166"C schmolz. Example 25 The procedure of the example was followed 24, where 1 g of 3-dimethylsulfamido - 10 - [3'- (4 "methylsulfonylpiperazino) - prop -oxycarbonyl) -phenthiazine used. 0.4 g of 3-dimethylsulfamido-10- [3 '(4 "-methylsulfonylpiperazino) propyl] -phenthiazine was obtained, which melted after recrystallization from ethyl acetate at 165 to 166 "C.
Das 3-Dimethylsulfamido-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propoxycarbonyl]-phenthiazin stellte man durch Erhitzen während 4 Stunden unter Rückfluß aus 9 g 3-Dimethylsulfamido-phenthiazin-l0-carbonsäurechlorid und 9 g 1-Methylsulfonyl-4-(3'-hydroxypropyl)-piperazin in Toluol her. Durch übliche Aufarbeitung und Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 8,3 g 3-Dimethylsulfamido-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino) - propoxycarbonyl] - phenthiazin vom F. = 170°C. 3-Dimethylsulfamido-10- [3 '- (4 "-methylsulfonylpiperazino) -propoxycarbonyl] -phenthiazine it was refluxed from 9 g of 3-dimethylsulfamido-phenthiazine-10-carboxylic acid chloride by heating for 4 hours and 9 g of 1-methylsulfonyl-4- (3'-hydroxypropyl) piperazine in toluene. By usual Working up and recrystallization from ethanol gave 8.3 g of 3-dimethylsulfamido-10- [3 '- (4 "-methylsulfonylpiperazino) - propoxycarbonyl] - phenthiazine with a melting point of 170 ° C.
Beispiel 26 Man erhitzte 54 g 3-Cyan-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propoxycarbonyl]-phenthiazin mit 5,4 g Glaspulver ungefähr 1 Stunde bei ungefähr 200"C und 1,5 mm Hg unter Rühren. Man erhitzte unter Rühren bei 80"C mit 500 ccm Toluol und 150 ccm normaler Salzsäure. Durch Einengung des abdekantierten Toluols gewann man 6,5 g 3-Cyanphenthiazin zurück. Example 26 54 g of 3-cyano-10- [3 '- (4 "-methylsulfonylpiperazino) propoxycarbonyl] -phenthiazine were heated with 5.4 g glass powder for about 1 hour at about 200 "C and 1.5 mm Hg with stirring. The mixture was heated with stirring at 80 ° C. with 500 cc of toluene and 150 cc of normal hydrochloric acid. By concentrating the decanted toluene, 6.5 g of 3-cyanophenthiazine were recovered.
Die saure, wäßrige Lösung wurde aufgearbeitet, und die Base fiel mit 20 ccm Natronlauge (d = 1,33) aus.The acidic, aqueous solution was worked up and the base fell with it 20 ccm of sodium hydroxide solution (d = 1.33).
Man verrührte bei 50"C mit 250ccm Benzol. Die benzolische Lösung wurde dekantiert und ergab nach Abkühlen 28 g 3-Cyan-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisation aus Benzol bei 166 bis 1680 C schmolz.The mixture was stirred with 250 cc benzene at 50 ° C. The benzene solution was decanted and gave, after cooling, 28 g of 3-cyano-10- [3 '- (4 "-methylsulfonylpiperazino) propyl] -phenthiazine, which melted after recrystallization from benzene at 166 to 1680 C.
3 - Cyan-10- [3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propoxycarbonyl]-phenthiazin erhielt man durch Einfließenlassen einer Lösung von 177,6 g l-(3'-Hydroxypropyl)-4-methylsulfonylpiperazin in 150 ccm Chloroform in eine lauwarme Lösung von 114,6 g 3-Cyanphenthiazin-l0-carbonsäurechlorid in 500 ccm Toluol. 3 - Cyano-10- [3 '- (4 "-methylsulfonylpiperazino) -propoxycarbonyl] -phenthiazine was obtained by flowing a solution of 177.6 g of 1- (3'-hydroxypropyl) -4-methylsulfonylpiperazine in 150 cc of chloroform in a lukewarm solution of 114.6 g of 3-cyanophenthiazine-10-carboxylic acid chloride in 500 cc of toluene.
Das Chloroform wurde in 1 Stunde abdestilliert. Danach erhitzte man 7 Stunden lang unter Rückfluß. Man behandelte mit 400 ccm Wasser und fügte 50 ccm Natronlauge (d = 1,33) zu. Nach Dekantierung und Auswaschen der Waschwässer mit Benzol verrührte man die organische Phase mit 500 ccm normaler Salzsäure. Man dekantierte, fügte zur wäßrigen Lösung 75 ccm Natronlauge (d = 1,33) hinzu und extrahierte die Base mit 500 ccm und zweimal mit je 250 ccm Essigsäureäthylester. Nach Einengung erhielt man 140g 3-Cyan-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propoxycarbonyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester bei 162 bis 163"C schmolz.The chloroform was distilled off in 1 hour. Then one heated 7 hours under reflux. It was treated with 400 cc of water and added 50 cc Sodium hydroxide solution (d = 1.33). After decanting and washing out the wash water with Benzene, the organic phase was stirred with 500 cc of normal hydrochloric acid. One decanted added 75 cc of sodium hydroxide solution (d = 1.33) to the aqueous solution and extracted it Base with 500 cc and twice with 250 cc of ethyl acetate each time. After narrowing 140 g of 3-cyano-10- [3 '- (4 "-methylsulfonylpiperazino) propoxycarbonyl] -phenthiazine were obtained, which melted at 162 to 163 "C after recrystallization from ethyl acetate.
Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht. The production of the starting substances is not claimed.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1132136X | 1958-01-24 |
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| Publication Number | Publication Date |
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ID=9638187
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DES61276A Pending DE1132136B (en) | 1958-01-24 | 1959-01-09 | Process for the preparation of phenthiazine compounds |
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| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1132136B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1213411B (en) * | 1962-11-15 | 1966-03-31 | Yoshitomi Pharmaceutical | Process for the preparation of phenthiazine derivatives and their salts |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE939630C (en) * | 1953-10-25 | 1956-03-01 | Basf Ag | Process for the preparation of heterocyclic compounds with a ring-shaped imino group substituted by basic groups |
| US2766235A (en) * | 1956-06-21 | 1956-10-09 | John W Cusic | N-(beta-acetoxyethyl)-n'-(chlorophenothiazinepropyl) piperazine |
-
1959
- 1959-01-09 DE DES61276A patent/DE1132136B/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE939630C (en) * | 1953-10-25 | 1956-03-01 | Basf Ag | Process for the preparation of heterocyclic compounds with a ring-shaped imino group substituted by basic groups |
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