Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Ver bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.
Im Azepinring durch Kohlenwasserstoffreste sub stituierte 5H-Dibenz[b,f]azepine und 10,11-Dihydro- 5H-dibenz[b,f]azepine sowie Derivate derselben sind bisher nicht bekanntgeworden.
Es wurde nun gefun den, dass N-Derivate solcher Verbindungen der Formel
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worin R1 einen Alkyl, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest, worin Methylengruppen durch Sauerstoffatome ersetzt und z. B, Benzolkerne durch Halogen sub stituiert sein können, .
R2 Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkenylrest, X1 und X, Wasserstoff oder zusammen eine zusätz liche Bindung, Y1 und Y, unabhängig voneinander Wasserstoff, Ha logenatome oder niedere Alkylreste und eines der Symbole auch einen niederen Alkoxyrest, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen und Am eine niedere Dialkylaminogruppe bedeuten,
wobei einer der beiden Alkylreste von Am direkt mit dem Alkylenrest Z oder beide Alkylreste von Am unter sich direkt oder über ein Sauerstoff atom, eine niedere Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxy-alkyliminogruppe verbunden sein können, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, antiemetische, antikon- vulsive und sedative Wirksamkeit besitzen sowie auch die Wirkung anderer Arzneistoffe,
insbesondere von Narkotika, potenzieren.
Quaternäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten tertiären Basen ableiten, wir ken als Ganglioplegica.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I setzt man Verbindungen der Formel
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in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit reak tionsfähigen Estern von Aminoalkoholen der Formel HO-Z-Am III um.
Als Kondensationsmittel eignen sich dabei ins besondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium oder Kalium, Butyllithium, Phenyllithium, oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lö sungsmittel, wovon als Beispiele Benzol, Toluol und Xylole genannt seien, durchgeführt werden.
Ausgangsstoffe der Formel II sind beispielsweise das 10-Methyl-5H-dibenz[b,f] azepin, 10-Äthyl-5H-dibenz[b,f]azepin, 10-Benzyl-5H-dibenz[b,f] azepin, 10,11-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin, 10-Äthyl-11-methyl-5H-dibenz[b,f] azepin, 10-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, 10-Äthyl-10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, 10-n-Butyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin,
10-Phenyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, 10-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 10,11-Dimethyl-10,11-dihydro-5H- dibenz[b,f]azepin. Diese Verbindungen können, ausgehend von ge gebenenfalls substituierten 5-Acyl-10,11-dihydro-5H- dibenz[b,f]azpinen hergestellt werden, indem man diese zunächst durch Bromierung in 10-Stellung mit tels Bromsuccinimid, Abspaltung von Bromwasser stoff, z.
B. durch Erhitzen mit tertiären organischen Basen, wie Collidin, oder Behandlung mit alkoholi scher Kalilauge in der Kälte, und Anlagerung von Brom an die entstandene Doppelbindung in 5-Acyl- 10,11- dibrom -10,11-dihydro-5H-dibenz[b,
f]azepine überführt. Letztere können durch Behandlung mit mindestens der doppelt molaren Menge von Alkali metallverbindungen von niedermolekularen Alkano- len unter gleichzeitiger Abspaltung von Bromwasser stoff und der Acylgruppe in 10-Alkoxy-5H-dibenz- [b,f]azepine übergeführt werden. Diese werden zu nächst in 5-Stellung alkyliert, z.
B. methyliert oder benzyliert und die 5-Alkyl- bzw. 5-Benzyl-verbindun- gen vorzugsweise sauer zu gegebenenfalls substituier ten 5-Alkyl- bzw.
5-Benzyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10- (11H)-onen hydrolysiert. Diese werden gewünschten falls zur Einführung eines von Wasserstoff verschie denen Restes R2 mittels Natriumamid in inerten or ganischen Lösungsmitteln in ihre 11-Natriumderivate übergeführt und letztere mit reaktionsfähigen Estern von niederen Alkanolen oder Alkenolen, z. B. niede ren Alkylhalogeniden oder Allylhalogeniden, zur Re aktion gebracht.
Die dabei erhaltenen 11-substituier- ten 5-Alkyl- oder 5-Benzyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10- (11H)-one bzw. die weiter oben genannten 5-Alkyl- oder 5 - Benzyl - 5H - dibenz[b,f]azepin-10(l 1H)-one werden nun zur Einführung des Restes R1 mit orga nischen Magnesiumhalogeniden nach Grignard um gesetzt, die erhaltenen 10-substituierten bzw.
10,11- disubstituierten 10 - Hydroxy -10,11-dihydro-5-alkyl- oder 5-benzyl-5H-dibenz[b,f]azepine durch Wasser abspaltung in 10-substituierte bzw.
10,11-disubstitu- ierte 5-Alkyl- oder 5-Benzyl-5H-dibenz[b,f]azepine übergeführt und diese gewünschtenfalls nach Hydrie rung der nichtaromatischen Doppelbindung durch Behandlung mit konz. Bromwasserstoffsäure in der Wärme entalkyliert bzw. entbenzyliert. Da sich der Benzylrest bei niedrigerer Temperatur abspalten lässt als z.
B. die Methylgruppe und anderseits bei der Einwirkung von konz. Bromwasserstoffsäure 10,11- ungesättigte Verbindungen bei höheren Temperatu ren, z. B. beim Kochen mit konz. Bromwasserstoff säure Umlagerungen eintreten können, verwendet man zur Herstellung von 10,11 -ungesättigten Verbin dungen der Formel II zweckmässig Zwischenprodukte mit einem Benzylrest in 5-Stellung.
Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der Formel III kommen insbesondere die Halogenide in Frage, im einzelnen seien genannt: Dimethylaminoäthylchlorid, Diäthylaminoäthylchlorid, Methyläthylaminoäthylchlorid, ss-Dimethylamino-propylchlorid, f-Dimethylamino-isopropylehlorid, y-Dimethylamino-propylchlorid, y-Dimethylamino-butylchlorid, ä-Dimethylamino-butylchlorid, y-Dimethylamino-ss-methyl-propylchlorid,
a-Methyl-y-dimethylamino-n-amylchlorid, ss-(Di-n-propylamino)-äthylchlorid, ss-(Methyl-isopropyl-amino)-äthylchlorid, P-(Di-n-butylamino)-äthylchlorid, ss-(Di-isobutylamino)-äthylchlorid, Pyrrolidino-äthylchlorid, Piperidino-äthylchlorid, @,-Pyrrolidino-propylchlorid, y-Piperidino-propylchlorid, Morpholinoäthyl-chlorid, y-Morpholino-propylehlorid, /3-(4-Methyl-piperazinyl-1)-äthylchlorid,
y-(4-Methyl-piperazinyl-1)-propylchlorid, ss-(4-.Acetoxyäthyl-piperazinyl-1)-äthylchlorid, y-(4-Acetoxyäthyl-piperazinyl-1)-propyl-chlorid und 1-Methyl-piperidyl-(3)-methylchlorid sowie die entsprechenden Bromide und Jodide. Durch Anlagerung von reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogeniden oder Sulfaten aliphatischer oder araliphatischer Alkohole, z.
B. von Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Äthyljodid oder Ben- zylchlorid, entstehen aus den tertiären Aminen der allgemeinen Formel I in üblicher Weise monoquater- näre Ammoniumverbindungen, wobei die Gruppe Am reagiert.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden an gegeben. <I>Beispiel 1</I> a) Zu einer Lösung von 600 Teilen 5-Acetyl-5H- dibenz[b,f]azepin in 1200 Volumteilen Chloroform werden unter Rühren bei 5-10 407 Teile Brom in 250 Volumteilen Chloroform zugetropft. Hierauf wird die entfärbte Lösung unter Rühren auf -10 abgekühlt, wobei Kristallisation des 5-Acetyl-10,11- dibrom-10,
11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin eintritt. Man saugt es ab und trocknet es im Vakuum, Smp. 136-138 .
b) In eine Lösung von 135 Teilen Natrium in 1000 V olumteilen destilliertem Methanol werden un ter starkem Rühren 125 Teile 5-Acetyl-10,11-dibrom- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin eingetragen und die Lösung anschliessend 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann werden 500 Volumteile Methanol ab destilliert und die Reaktionslösung weitere 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen gibt man langsam 500 Teile Wasser zu, wobei das kristal lisierte Rohprodukt ausfällt. Es wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60 getrocknet.
Durch Umkristallisation aus 350 Volumteilen abs. Alkohol erhält man das 10-Meth- oxy-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 124 .
c) 111,5 Teile 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin und 95 Teile Methyljodid werden in 500 cm3 abs. thiophenfreiem Benzol gelöst. Innerhalb 11#- Stunden wird bei 43-45 eine Suspension von 26 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft. Hierauf erwärmt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 55 und anschliessend 1 Stunde zum Kochen unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird es mit Wasser versetzt, die Benzolschicht abgehoben und gründlich mit Wasser gewaschen.
Dann wird sie über Natriumsulfat ge trocknet und eingeengt, wobei Kristallisation eintritt. Die Kristalle werden abgesaugt und mit wenig kaltem Benzol gewaschen. Das erhaltene 5-Methyl-10-meth- oxy-5H-dibenz[b,f]azepin schmilzt bei 145-146 .
d) 116 Teile 5-Methyl-10-methoxy-5H-dibenz- [b,f]azepin werden in 500 Teilen 2n Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle in Benzol auf genommen. Die benzolische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei das 5- Methyl - 5H-dibenz[b,f]azepin-10(11H)-on auskristal lisiert. Es wird abgesaugt und mit wenig Benzol ge waschen. Smp. 104 .
e) Zu einer Grignard-Lösung aus 18,7 Teilen Magnesium und 108 Teilen Methyljodid in 250 Vo- lumteilen abs. Äther werden bei 5-8 eine Lösung von 85 Teilen 5-Methyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10- (11 H)
-on in 200 Volumteilen abs. Benzol zugetropft. Man rührt das Ganze 24 Stunden bei Raumtempera tur und giesst dann die Reaktionslösung auf ein Ge misch von 500 Teilen Eis und 300 Teilen Ammo- niumchlorid. Die benzolische Phase wird abgehoben und die wässrige Phase nochmals mit Benzol extra hiert. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der zurückbleibende ölige Rückstand wird mit abs. Äther übergossen, wobei Kristallisation eintritt. Das so erhaltene 5,10-Dimethyl-10-hydroxy-10,11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin wird abgesaugt und mit kaltem Äther gewaschen. Smp. 138 .
f) 65 Teile der obigen Hydroxyverbindung wer den mit 325 Volumteilen 2n Salzsäure 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen kri stallisiert das 5,10 - Dimethyl - 5H - dibenz[b,f] azepin aus. Es wird abgesaugt und kann aus Benzol umkri- stallisiert werden. Smp. 96-97 .
g) 30 Teile 5,10-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin werden in 1200 Volumteilen abs. Alkohol gelöst und portionenweise mit 100 Teilen Natrium versetzt. Am Schluss muss zur vollständigen Lösung des Natriums noch erwärmt werden. Man destilliert den Alkohol möglichst vollständig ab, gibt Wasser zu und kühlt in einem Eisbad ab, wobei das 5,10-Dimethyl-10,11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin auskristallisiert. Smp. 79-81 .
Anstelle einer chemischen Reduktion kann auch eine katalytische Hydrierung durchgeführt werden.
h) 24 Teile des obigen Reduktionsproduktes wer den mit 150 Volumteilen 48 7oiger Bromwasserstoff säure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, wobei das Hydrobromid des 5-Methyl-10,11-di- hydro-5H-dibenz[b,f]azepins auskristallisiert. Es wird abgesaugt und zwischen Wasser und Äther verteilt, wobei Hydrolyse eintritt. Die ätherische Lösung der Base wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcar- bonat getrocknet und eingedampft.
Auf Zusatz von Pentan kristallisiert die freie Base. Smp. 72-73 .
Wenn man zur Grignard-Reaktion (e) Äthyljodid anstelle von Methyljodid verwendet, erhält man eine ölige Hydroxy-verbindung, aus welcher analog d, e und f 5 - Methyl -10 - äthyl - 5H - dibenz[b,f]azepin, Kpo,oi 148-150 ; 5-Methyl-10-äthyl-10,11-dihydro- 5H-dibenz[b,f]azepin, Kp.o,oo5 137-139 und 10- Äthyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Smp.57 bis 58 erhalten werden.
i) 8 Teile 10 - Methyl -10,11-dihydro-5H-dibenz- [b,f]azepin werden in 50 Volumteilen abs. Benzol ge löst. Dazu gibt man die benzolische Lösung der Base aus 8 Teilen Dimethylamino-äthylehlorid-hydrochlo- rid. Bei 50-55 werden 2,2 Teile Natriumamid, sus pendiert in Toluol, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 16 Stunden unter Rückfluss ge kocht und nach dem Abkühlen mit Wasser zersetzt.
Die benzolische Schicht wird abgehoben und viermal mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die klaren, salz sauren Auszüge werden mit konz. Natronlauge alka lisch gestellt und das ausgeschiedene Öl in Petroläther aufgenommen. Die Petrolätherlösung wird mit Was ser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5 - (ss - Dimethylamino-äthyl)-10-methyl-10,11-di- hydro-5H-dibenz[b,f]azepin unter 0,001 mm Druck bei 133-135 übergeht.
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Das <SEP> mit <SEP> alkoholischer <SEP> Salzsäure <SEP> in <SEP> Aceton <SEP> berei tete <SEP> Hydrochlorid <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 193-195 .
<tb>
Analog <SEP> können <SEP> erhalten <SEP> werden:
<tb> 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10-methyl-10,11 dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
<tb> Kp.<B>0</B>,<B>00</B>2 <SEP> = <SEP> 140
<tb> Hydrochlorid <SEP> F: <SEP> 167-168 ;
<tb> 5-(;-Piperidino-propyl)-10-methyl-10,11 dihydro-5H-dibenz[b,f] <SEP> azepin
<tb> Kp.<B>0</B>.<B>001</B> <SEP> = <SEP> 168<B>0</B>
<tb> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 181 ;
<tb> 5-(ss-Morpholino-äthyl)-10-methyl-10,11 dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
<tb> Kp.<B>0</B>,<B>00</B>5 <SEP> = <SEP> 175<B>0</B>
<tb> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 216 ;
<tb> 5-[/3-Pyrrolidyl-(1')-äthyl]-10-methyl-10,11 dihydro-5H-dibenz[b,f] <SEP> azepin
<tb> Kp.o.ooi <SEP> = <SEP> <B>155-157-</B>
<tb> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 217-219 ;
<tb> 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10-äthyl-10,11 dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
<tb> Kp.o,oo5 <SEP> = <SEP> 152-154 Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 141-143 ;
<tb> 5-[y-(4' <SEP> Methyl-piperazinyl-1')-propyl]-10 methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
<tb> Kp.o.o5 <SEP> = <SEP> 185-189 .
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> Zu <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 16 <SEP> Teilen <SEP> 10-Methyl-5H dibenz[b,f]azepin <SEP> und <SEP> 18 <SEP> Teilen <SEP> 1-(y-Chlor-propyl) 4-methyl-piperazin <SEP> in <SEP> 160 <SEP> Volumteilen <SEP> Toluol <SEP> wird
<tb> bei <SEP> 50 <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> eine <SEP> Suspension <SEP> von <SEP> 4 <SEP> Teilen
<tb> Natriumamid <SEP> in <SEP> abs. <SEP> Toluol <SEP> langsam <SEP> eingetropft <SEP> und
<tb> das <SEP> Ganze <SEP> anschliessend <SEP> etwa <SEP> 16 <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Rück fluss <SEP> und <SEP> Rühren <SEP> gekocht. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Abkühlen <SEP> ver setzt <SEP> man <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> mit <SEP> Wasser, <SEP> hebt <SEP> die
<tb> benzolische <SEP> Schicht <SEP> ab <SEP> und <SEP> extrahiert <SEP> sie <SEP> viermal <SEP> mit
<tb> Salzsäure.
<SEP> Die <SEP> klaren <SEP> salzsauren <SEP> Auszüge <SEP> werden <SEP> mit
<tb> konz. <SEP> Natronlauge <SEP> alkalisch <SEP> gestellt <SEP> und <SEP> das <SEP> aus geschiedene <SEP> Öl <SEP> in <SEP> Äther <SEP> aufgenommen. <SEP> Die <SEP> ätherische
<tb> Lösung <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gewaschen, <SEP> getrocknet <SEP> und
<tb> eingedampft.
<tb>
Das <SEP> zurückbleibende <SEP> rohe <SEP> Öl <SEP> wird <SEP> in <SEP> Aceton <SEP> ge löst. <SEP> Beim <SEP> Zusatz <SEP> von <SEP> alkoholischer <SEP> Salzsäure <SEP> kristal lisiert <SEP> das <SEP> Dihydrochlorid <SEP> des <SEP> 5-[y-(4'-Methyl-pipera zinyl <SEP> -1 <SEP> ') <SEP> - <SEP> propyl] <SEP> -10 <SEP> - <SEP> methyl <SEP> -5H-dibenz[b,f] <SEP> azepin.
<tb> Smp. <SEP> 244-245'.
<tb>
Analog <SEP> werden <SEP> hergestellt:
<tb> 5-[y-(4'-Methyl-piperazinyl-1')-propyl]-10 äthyl-5-dibenz[b,f]azepin-dihydrochlorid,
<tb> Smp. <SEP> 207-209 ;
<tb> 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10-äthyl-5H dibenz[b,f]azepin,
<tb> Kp.o.os <SEP> = <SEP> 161-162 ;
<tb> 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10-methyl-5H dibenz[b,f]azepin,
<tb> Kp.<B>0</B>.<B>01</B>5 <SEP> 159-160 ;
EMI0004.0002
5-(y-Dimethylamino-propyl)-10-benzyl-11 methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin,
<tb> Kp.o.oo3 <SEP> = <SEP> 210 ;
<tb> 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10-äthyl-11 methyl-5H-dibenz[b,f]azepin,
<tb> Kp.o,oi <SEP> = <SEP> 165-168 ;
<tb> 5-[/3-Pyrrolidyl-(1)-äthyl]-10,11-dimethyl-5H dibenz[b,f]azepin,
<tb> Kp.o,oi <SEP> = <SEP> 152-155 ,
<tb> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 198-199 ;
<tb> 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10,11-dimethyl 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin,
<tb> Kp.o.o3 <SEP> = <SEP> 135-138 ;
<tb> 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10,11-dimethyl 5H-dibenz[b,fjazepin,
<tb> Smp. <SEP> 78-79 ;
<tb> 5-[y-(4'-Methyl-piperazinyl-1')-propyl]-10,11 dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin,
<tb> Smp. <SEP> 110-l <SEP> 11 <SEP> ;
<tb> 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10-benzyl-5H dibenz[b,f]azepin,
<tb> Kp.o.oo5 <SEP> = <SEP> 185-190 <SEP> und
<tb> 5-[y-(4'-Methyl-piperazinyl-1')-propyl]-10 benzyl-5H-dibenz[b,f]azepin.
<tb>
5-[ss-(1'-Methyl-piperidyl-2')-äthyl]-10-äthyl 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin,
<tb> Kp.<B>0</B>.<B>0</B>2 <SEP> <B>1980;</B>
<tb> 5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-10-äthyl-10,11 dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin,
<tb> Kp.<B>0</B>.<B>005</B> <SEP> 142 ;
<tb> 2-Methoxy-5-(;,-dimethylamino-propyl)-10 methyl-5H-dibenz[b,fjazepin,
<tb> 2-Methoxy-5-(y-dimethylamino-propyl)-10 methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin,
<tb> 5-[y-Piperidyl-(1')-propyl]-10-benzyl-10,11 dihydro-5H-dibenz[b,fl <SEP> azepin,
<tb> Kp.<B>0</B>.<B>009</B> <SEP> 215<B>0</B>;
<tb> 5-[ss-Pyrrolidyl-(1')-äthyl]-10,11-dimethyl 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f] <SEP> azepin,
<tb> Kp.o.oi <SEP> 155 ;
<tb> 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10-phenyl-10,11 dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin,
<tb> Kp-<B>0</B>,<B>00</B>7 <SEP> 187-189 ;
<tb> 5-(ss-Methyl-y-dimethylamino-propyl)-10 methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin,
<tb> KP-0e06 <SEP> 157 ;
<tb> 5-[y-(4'-Methyl-piperazinyl-1')-propyl]-10 phenyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin,
<tb> Kp.<B>0</B>.<B>008</B> <SEP> 220-222 ;
<tb> 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10-butyl-10,11 dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin,
<tb> Kp.o.i <SEP> 180 ;
<tb> 3,7-Dichlor-5-(y-dimethylamino-propyl)-10 benzyl-11-methyl-5H-dibenz[b,f]azepin; 3,7-Dimethyl-5-(y-dimethylamino-propyl) 10,11-dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz- [b,f]azepin; 5-[y-(4'-Methyl-piperazinyl-1')-propyl]-10- butyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin, Kp.o.oos 190-192 ;
5-[y-(4'-ss-Hydroxyäthyl-piperazinyl-1')-propyl] 10-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz- [b,f]azepin, Bifumarat Smp. 159 ; 5-[y-(4'-ss-Hydroxyäthyl-piperazinyl-1')-propyl]- 10-methyl-5H-dibenz[b,f]azepin, Smp. <B>81-83'.</B>
Process for the preparation of new N-heterocyclic compounds The present invention relates to a process for the preparation of new N-heterocyclic compounds with valuable pharmacological properties.
5H-dibenz [b, f] azepine and 10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine, as well as derivatives thereof, have not yet become known to be substituted in the azepine ring by hydrocarbon radicals.
It has now been found that N-derivatives of such compounds of the formula
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wherein R1 is an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical, wherein methylene groups are replaced by oxygen atoms and z. B, benzene nuclei can be substituted by halogen.
R2 is hydrogen or an alkyl or alkenyl radical, X1 and X, hydrogen or together an additional bond, Y1 and Y, independently of one another, hydrogen, halogen atoms or lower alkyl radicals and one of the symbols also has a lower alkoxy radical, Z is a straight-chain or branched alkylene radical 2-6 carbon atoms and Am is a lower dialkylamino group,
where one of the two alkyl radicals of Am can be linked directly to the alkylene radical Z or both alkyl radicals of Am directly or via an oxygen atom, a lower alkylimino, hydroxyalkylimino or alkanoyloxyalkylimino group, valuable pharmacological properties, in particular antiallergic, antiemetic, have anticonvulsant and sedative effectiveness as well as the effect of other medicinal substances,
especially of narcotics.
Quaternary ammonium salts, which are derived from the tertiary bases defined above, act as ganglioplegics.
To prepare the new compounds of the formula I, compounds of the formula are used
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in the presence of a condensing agent with reactive esters of amino alcohols of the formula HO-Z-Am III.
Sodium amide, lithium amide, potassium amide, sodium or potassium, butyllithium, phenyllithium or lithium hydride are particularly suitable as condensing agents. The reaction can be carried out in the presence or absence of an inert organic solvent, examples of which are benzene, toluene and xylenes.
Starting materials of the formula II are, for example, 10-methyl-5H-dibenz [b, f] azepine, 10-ethyl-5H-dibenz [b, f] azepine, 10-benzyl-5H-dibenz [b, f] azepine, 10 , 11-dimethyl-5H-dibenz [b, f] azepine, 10-ethyl-11-methyl-5H-dibenz [b, f] azepine, 10-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f ] azepine, 10-ethyl-10,1 1-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine, 10-n-butyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine,
10-phenyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine, 10-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine and 10,11-dimethyl-10,11- dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine. These compounds can, starting from optionally substituted 5-acyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azpines, be prepared by initially brominating them in the 10-position with bromosuccinimide, splitting off hydrogen bromide, z.
B. by heating with tertiary organic bases such as collidine, or treatment with alcoholic potassium hydroxide solution in the cold, and addition of bromine to the resulting double bond in 5-acyl-10,11-dibromo -10,11-dihydro-5H-dibenz [b,
f] azepine transferred. The latter can be converted into 10-alkoxy-5H-dibenz- [b, f] azepines by treatment with at least twice the molar amount of alkali metal compounds of low molecular weight alkanols with simultaneous elimination of hydrogen bromide and the acyl group. These are next alkylated in the 5-position, z.
B. methylated or benzylated and the 5-alkyl or 5-benzyl compounds are preferably acidic to optionally substituted 5-alkyl or
5-Benzyl-5H-dibenz [b, f] azepin-10- (11H) -ones hydrolyzed. If desired, these are converted into their 11-sodium derivatives by means of sodium amide in inert or ganic solvents to introduce one of the radicals R2 different from hydrogen and the latter with reactive esters of lower alkanols or alkenols, e.g. B. lower ren alkyl halides or allyl halides, brought to Re action.
The 11-substituted 5-alkyl- or 5-benzyl-5H-dibenz [b, f] azepin-10- (11H) -ones or the 5-alkyl- or 5-benzyl-5H mentioned above - dibenz [b, f] azepin-10 (l 1H) -ones are now to introduce the radical R1 with organic magnesium halides according to Grignard, the 10-substituted or
10,11-disubstituted 10-hydroxy -10,11-dihydro-5-alkyl- or 5-benzyl-5H-dibenz [b, f] azepines by splitting off water to 10-substituted or
10,11-disubstituted 5-alkyl- or 5-benzyl-5H-dibenz [b, f] azepines converted and, if desired, after hydrogenation of the non-aromatic double bond by treatment with conc. Hydrobromic acid dealkylated or debenzylated when heated. Since the benzyl radical can be split off at a lower temperature than z.
B. the methyl group and on the other hand when exposed to conc. Hydrobromic acid 10.11- unsaturated compounds at higher temperatures, z. B. when cooking with conc. Hydrobromic acid rearrangements can occur, are used for the preparation of 10,11 -unsaturated connec tions of the formula II, conveniently intermediates with a benzyl radical in the 5-position.
Particularly suitable reactive esters of amino alcohols of the formula III are the halides, the following may be mentioned in detail: dimethylaminoethyl chloride, diethylaminoethyl chloride, methylethylaminoethyl chloride, ß-dimethylamino-propyl chloride, f-dimethylamino-isopropyl chloride, γ-dimethylamino-propyl chloride, γ-dimethylamino-butyl chloride ä-dimethylamino-butyl chloride, y-dimethylamino-ss-methyl-propyl chloride,
a-methyl-y-dimethylamino-n-amyl chloride, ss- (di-n-propylamino) -ethyl chloride, ss- (methyl-isopropyl-amino) -ethyl chloride, P- (di-n-butylamino) -ethyl chloride, ss- (Di-isobutylamino) -ethyl chloride, pyrrolidino-ethyl chloride, piperidino-ethyl chloride, @, - pyrrolidino-propyl chloride, γ-piperidino-propyl chloride, morpholinoethyl chloride, γ-morpholino-propyl chloride, / 3- (4-methyl-piperazinyl-1 ) ethyl chloride,
y- (4-Methyl-piperazinyl-1) propyl chloride, ss- (4-acetoxyethyl-piperazinyl-1) -ethyl chloride, y- (4-acetoxyethyl-piperazinyl-1) -propyl-chloride and 1-methyl-piperidyl - (3) -methyl chloride and the corresponding bromides and iodides. By addition of reactive esters, especially halides or sulfates of aliphatic or araliphatic alcohols, e.g.
B. of methyl iodide, dimethyl sulfate, ethyl bromide, ethyl iodide or benzyl chloride, are formed from the tertiary amines of the general formula I in the usual way monoquaternary ammonium compounds, with the group Am reacting.
With inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane disulfonic acid, acetic acid, citric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, benzoic acid and phthalic acid, the tertiary bases form salts, some of which are water-soluble.
In the examples below, parts mean parts by weight; these relate to parts by volume as g to cm3. The temperatures are given in degrees Celsius. <I> Example 1 </I> a) To a solution of 600 parts of 5-acetyl-5H-dibenz [b, f] azepine in 1200 parts by volume of chloroform is added dropwise with stirring at 5-10,407 parts of bromine in 250 parts by volume of chloroform. The decolorized solution is then cooled to -10 while stirring, with crystallization of the 5-acetyl-10,11-dibromo-10,
11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine occurs. It is filtered off with suction and dried in vacuo, mp 136-138.
b) 125 parts of 5-acetyl-10,11-dibromo-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine are introduced into a solution of 135 parts of sodium in 1000 parts by volume of distilled methanol and the The solution is then refluxed for 16 hours. Then 500 parts by volume of methanol are distilled off and the reaction solution is refluxed for a further 24 hours. After cooling, 500 parts of water are slowly added, the crystallized crude product precipitating out. It is filtered off with suction, washed thoroughly with water and dried at 60 in vacuo.
By recrystallization from 350 parts by volume of abs. Alcohol gives 10-methoxy-5H-dibenz [b, f] azepine with a melting point of 124.
c) 111.5 parts of 10-methoxy-5H-dibenz [b, f] azepine and 95 parts of methyl iodide are in 500 cm3 abs. Dissolved thiophene-free benzene. A suspension of 26 parts of sodium amide in toluene is added dropwise at 43-45 hours within 11 # hours. The reaction mixture is then heated to 55 for 1 hour and then to reflux for 1 hour. After cooling, water is added, the benzene layer is lifted off and washed thoroughly with water.
Then it is dried over sodium sulfate and concentrated, whereupon crystallization occurs. The crystals are filtered off with suction and washed with a little cold benzene. The 5-methyl-10-methoxy-5H-dibenz [b, f] azepine obtained melts at 145-146.
d) 116 parts of 5-methyl-10-methoxy-5H-dibenz- [b, f] azepine are refluxed in 500 parts of 2N hydrochloric acid for 1 hour. After cooling, the precipitated crystals are taken up in benzene. The benzene solution is washed with water, dried and concentrated, the 5-methyl-5H-dibenz [b, f] azepine-10 (11H) -one crystallizing out. It is suctioned off and washed with a little benzene. M.p. 104.
e) To a Grignard solution of 18.7 parts of magnesium and 108 parts of methyl iodide in 250 parts by volume of abs. Ether at 5-8 a solution of 85 parts of 5-methyl-5H-dibenz [b, f] azepin-10- (11 H)
-on in 200 parts by volume abs. Benzene was added dropwise. The whole is stirred for 24 hours at room temperature and the reaction solution is then poured into a mixture of 500 parts of ice and 300 parts of ammonium chloride. The benzene phase is lifted off and the aqueous phase is extracted again with benzene. The combined benzene solutions are washed with water, dried and evaporated.
The remaining oily residue is with abs. Doused with ether, whereby crystallization occurs. The 5,10-dimethyl-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine obtained in this way is filtered off with suction and washed with cold ether. M.p. 138.
f) 65 parts of the above hydroxy compound who refluxed for 15 minutes with 325 parts by volume of 2N hydrochloric acid. After cooling, the 5,10-dimethyl-5H-dibenz [b, f] azepine crystallizes out. It is suctioned off and can be recrystallized from benzene. M.p. 96-97.
g) 30 parts of 5,10-dimethyl-5H-dibenz [b, f] azepine are abs in 1200 parts by volume. Dissolved alcohol and added 100 parts of sodium in portions. At the end, the sodium has to be heated to completely dissolve it. The alcohol is distilled off as completely as possible, water is added and the mixture is cooled in an ice bath, the 5,10-dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine crystallizing out. 79-81.
Instead of chemical reduction, catalytic hydrogenation can also be carried out.
h) 24 parts of the above reduction product who boiled under reflux for 3 hours with 150 parts by volume of 48 hydrobromic acid. It is cooled, the hydrobromide of 5-methyl-10,11-di-hydro-5H-dibenz [b, f] azepine crystallizing out. It is sucked off and distributed between water and ether, with hydrolysis occurring. The ethereal solution of the base is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated.
The free base crystallizes on addition of pentane. M.p. 72-73.
If ethyl iodide is used instead of methyl iodide for the Grignard reaction (e), an oily hydroxy compound is obtained from which analogously d, e and f 5 - methyl -10 - ethyl - 5H - dibenz [b, f] azepine, Kpo , oi 148-150; 5-methyl-10-ethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine, b.p. o, oo5 137-139 and 10-ethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f ] azepine, m.p. 57 to 58, can be obtained.
i) 8 parts of 10-methyl -10,11-dihydro-5H-dibenz- [b, f] azepine are abs in 50 parts by volume. Benzene dissolved. The benzene solution of the base from 8 parts of dimethylamino-ethyl chloride hydrochloride is added to this. At 50-55, 2.2 parts of sodium amide, suspended in toluene, are added dropwise. The reaction mixture is then refluxed for 16 hours and, after cooling, decomposed with water.
The benzene layer is lifted off and extracted four times with dilute hydrochloric acid. The clear, salt-and-acid extracts are mixed with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline and the excreted oil was added to petroleum ether. The petroleum ether solution is washed with water, dried and evaporated. The residue is distilled in a high vacuum, the 5 - (ss-dimethylamino-ethyl) -10-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine passing over under 0.001 mm pressure at 133-135.
EMI0004.0001
The <SEP> prepared with <SEP> alcoholic <SEP> hydrochloric acid <SEP> in <SEP> acetone <SEP> <SEP> hydrochloride <SEP> melts <SEP> at <SEP> 193-195.
<tb>
Similarly to <SEP>, <SEP> can be received <SEP>:
<tb> 5- (γ-dimethylaminopropyl) -10-methyl-10,11 dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine
<tb> Kp. <B> 0 </B>, <B> 00 </B> 2 <SEP> = <SEP> 140
<tb> Hydrochloride <SEP> F: <SEP> 167-168;
<tb> 5 - (; - Piperidino-propyl) -10-methyl-10,11 dihydro-5H-dibenz [b, f] <SEP> azepine
<tb> Kp. <B> 0 </B>. <B> 001 </B> <SEP> = <SEP> 168 <B> 0 </B>
<tb> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 181;
<tb> 5- (ss-morpholino-ethyl) -10-methyl-10,11 dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine
<tb> Kp. <B> 0 </B>, <B> 00 </B> 5 <SEP> = <SEP> 175 <B> 0 </B>
<tb> hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 216;
<tb> 5 - [/ 3-pyrrolidyl- (1 ') - ethyl] -10-methyl-10,11 dihydro-5H-dibenz [b, f] <SEP> azepine
<tb> Kp.o.ooi <SEP> = <SEP> <B> 155-157- </B>
<tb> Hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 217-219;
<tb> 5- (γ-dimethylamino-propyl) -10-ethyl-10,11 dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine
<tb> Kp.o, oo5 <SEP> = <SEP> 152-154 Hydrochloride <SEP> Mp. <SEP> 141-143;
<tb> 5- [y- (4 '<SEP> methyl-piperazinyl-1') -propyl] -10 methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine
<tb> Kp.o.o5 <SEP> = <SEP> 185-189.
<tb>
<I> Example <SEP> 2 </I>
<tb> To <SEP> a <SEP> solution <SEP> of <SEP> 16 <SEP> parts <SEP> 10-methyl-5H dibenz [b, f] azepin <SEP> and <SEP> 18 <SEP> Divide <SEP> 1- (y-chloro-propyl) 4-methyl-piperazine <SEP> in <SEP> 160 <SEP> parts by volume <SEP> toluene <SEP> will
<tb> at <SEP> 50 <SEP> under <SEP> stirring <SEP> a <SEP> suspension <SEP> of <SEP> 4 <SEP> parts
<tb> Sodium amide <SEP> in <SEP> abs. <SEP> toluene <SEP> slowly dripped in <SEP> <SEP> and
<tb> the <SEP> whole <SEP> then <SEP> about <SEP> 16 <SEP> hours <SEP> under <SEP> reflux <SEP> and <SEP> stirring <SEP> boiled. <SEP> After <SEP> the <SEP> cooling <SEP>, <SEP>, <SEP> the <SEP> reaction mixture <SEP> with <SEP> water, <SEP> lifts <SEP> the
<tb> benzolic <SEP> layer <SEP> from <SEP> and <SEP>, <SEP> extracts <SEP> four times with <SEP>
<tb> hydrochloric acid.
<SEP> The <SEP> clear <SEP> hydrochloric acid <SEP> extracts <SEP> are <SEP> with
<tb> conc. <SEP> caustic soda <SEP> alkaline <SEP> made <SEP> and <SEP> the <SEP> taken from separated <SEP> oil <SEP> in <SEP> ether <SEP>. <SEP> The <SEP> essential
<tb> Solution <SEP> is <SEP> washed with <SEP> water <SEP>, <SEP> dried <SEP> and
<tb> evaporated.
<tb>
The <SEP> remaining <SEP> crude <SEP> oil <SEP> is <SEP> dissolved in <SEP> acetone <SEP>. <SEP> When <SEP> is added <SEP> to <SEP> alcoholic <SEP> hydrochloric acid <SEP>, <SEP> crystallizes <SEP> dihydrochloride <SEP> of <SEP> 5- [y- (4'-methyl -piperazinyl <SEP> -1 <SEP> ') <SEP> - <SEP> propyl] <SEP> -10 <SEP> - <SEP> methyl <SEP> -5H-dibenz [b, f] <SEP> azepin.
<tb> Smp. <SEP> 244-245 '.
<tb>
<SEP> are produced in the same way as <SEP>:
<tb> 5- [y- (4'-methyl-piperazinyl-1 ') - propyl] -10 ethyl-5-dibenz [b, f] azepine dihydrochloride,
<tb> m.p. <SEP> 207-209;
<tb> 5- (y-dimethylamino-propyl) -10-ethyl-5H dibenz [b, f] azepine,
<tb> Kp.o.os <SEP> = <SEP> 161-162;
<tb> 5- (y-dimethylamino-propyl) -10-methyl-5H dibenz [b, f] azepine,
<tb> Kp. <B> 0 </B>. <B> 01 </B> 5 <SEP> 159-160;
EMI0004.0002
5- (γ-Dimethylamino-propyl) -10-benzyl-11-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, flazepin,
<tb> Kp.o.oo3 <SEP> = <SEP> 210;
<tb> 5- (y-dimethylamino-propyl) -10-ethyl-11-methyl-5H-dibenz [b, f] azepine,
<tb> Kp.o, oi <SEP> = <SEP> 165-168;
<tb> 5 - [/ 3-pyrrolidyl- (1) -ethyl] -10,11-dimethyl-5H dibenz [b, f] azepine,
<tb> Kp.o, oi <SEP> = <SEP> 152-155,
<tb> Hydrochloride <SEP> m.p. <SEP> 198-199;
<tb> 5- (y-dimethylamino-propyl) -10,11-dimethyl 10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine,
<tb> Kp.o.o3 <SEP> = <SEP> 135-138;
<tb> 5- (y-dimethylamino-propyl) -10,11-dimethyl 5H-dibenz [b, fjazepine,
<tb> m.p. <SEP> 78-79;
<tb> 5- [y- (4'-methyl-piperazinyl-1 ') -propyl] -10.11 dimethyl-5H-dibenz [b, f] azepine,
<tb> Smp. <SEP> 110-l <SEP> 11 <SEP>;
<tb> 5- (y-dimethylamino-propyl) -10-benzyl-5H dibenz [b, f] azepine,
<tb> Kp.o.oo5 <SEP> = <SEP> 185-190 <SEP> and
<tb> 5- [y- (4'-methyl-piperazinyl-1 ') -propyl] -10 benzyl-5H-dibenz [b, f] azepine.
<tb>
5- [ss- (1'-methyl-piperidyl-2 ') -ethyl] -10-ethyl 10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine,
<tb> Kp. <B> 0 </B>. <B> 0 </B> 2 <SEP> <B> 1980; </B>
<tb> 5- (ss-dimethylamino-ethyl) -10-ethyl-10,11 dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine,
<tb> Kp. <B> 0 </B>. <B> 005 </B> <SEP> 142;
<tb> 2-methoxy-5 - (;, - dimethylamino-propyl) -10 methyl-5H-dibenz [b, fjazepine,
<tb> 2-methoxy-5- (y-dimethylamino-propyl) -10 methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine,
<tb> 5- [y-piperidyl- (1 ') - propyl] -10-benzyl-10,11 dihydro-5H-dibenz [b, fl <SEP> azepine,
<tb> Kp. <B> 0 </B>. <B> 009 </B> <SEP> 215 <B> 0 </B>;
<tb> 5- [ss-pyrrolidyl- (1 ') - ethyl] -10,11-dimethyl 10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] <SEP> azepine,
<tb> Kp.o.oi <SEP> 155;
<tb> 5- (γ-dimethylaminopropyl) -10-phenyl-10,11 dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine,
<tb> Kp- <B> 0 </B>, <B> 00 </B> 7 <SEP> 187-189;
<tb> 5- (ss-methyl-y-dimethylamino-propyl) -10 methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, flazepin,
<tb> KP-0e06 <SEP> 157;
<tb> 5- [y- (4'-methyl-piperazinyl-1 ') - propyl] -10 phenyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine,
<tb> Kp. <B> 0 </B>. <B> 008 </B> <SEP> 220-222;
<tb> 5- (y-dimethylamino-propyl) -10-butyl-10,11 dihydro-SH-dibenz [b, f] azepine,
<tb> Kp.o.i <SEP> 180;
<tb> 3,7-dichloro-5- (γ-dimethylamino-propyl) -10 benzyl-11-methyl-5H-dibenz [b, f] azepine; 3,7-dimethyl-5- (γ-dimethylamino-propyl) 10,11-dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz- [b, f] azepine; 5- [y- (4'-methyl-piperazinyl-1 ') -propyl] -10-butyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine, bp o.o.s 190-192;
5- [y- (4'-ss-hydroxyethyl-piperazinyl-1 ') -propyl] 10-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz- [b, f] azepine, bifumarate m.p. 159; 5- [y- (4'-ss-hydroxyethyl-piperazinyl-1 ') -propyl] -10-methyl-5H-dibenz [b, f] azepine, m.p. 81-83'. </B>