Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Azepinderivate der allgemeinen Formel I,
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in welcher Rt Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder die Propylgruppe bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Solche Verbindungen, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Narcotica, antagonisieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim test de la traction , wirken antiemetisch, serotoninantagonistisch an der Rattenpfote, analgetisch im Strecktest und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie Antihistamin-Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch.Int-Pharmacodyn, 120, 450 (1959), W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967) und W.
Theobald und R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 8, 18 (1958)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungsund Erregungszuständen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I stellt man her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher Rt die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist Ac insbesondere der Acylrest der- Cyansäure, der Chlorameisensäure, eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters, einer niederen Alkancarbonsäure oder einer Arencarbonsäure. Als Beispiele für Acylreste Ac seinen die Cyano-, Chlorcarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Tert.butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Methylthio-thiocarbonyl-, Acetyl- und Benzoylgruppe genannt.
Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemienen Formel II erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösung, z B.
durch Kochen in einem Gemisch von Kalium- oder Natriumhydroxid mit Äthanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle von niederen Alkanolen kann man auch andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglykol und dessen niedere Monoalkyl äther, verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen Ac durch CN, den Acylrest der Cyansäure, verkörpert ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wässrigem oder wässrigem Medium, z. B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 850/oiger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 480/oiger Bromwasserstoffsäure auf ca. 60-70 hydrolysieren.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
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in welcher Rt die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, und R2 eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet, hergestellt indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise ein Halogencyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chloramei sensäurealkylester, den Chlorameisensäure-phenylester oder -benzylester, das Chlorid oder Bromid einer niederen Alkansäure oder der Benzoesäure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken lässt, wobei gemäss der von Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung des der Gruppe R2 entsprechenden Alkyl-, Allyl- bzw.
Benzyl-halogenids eintritt. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in einem Überschuss an einem als Reaktionsmedium geeigneten Acylhalogenid durchgeführt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III werden wiederum hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
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in welcher Rt, die Bedeutung von Rt mit Ausnahme von Wasserstoff hat oder einen Rest bedeutet, durch Wasserstoff ersetzt werden kann, mit einem Amin der allgemeinen Formel V,
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in welcher R2 eine niedere Alkyl-, die Allyl- oder die Benzylgruppe bedeutet, umsetzt.
Die Bis-brommethyl-verbindungen der allgemeinen Formel IV werden mit den freien Basen der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon.
Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent Bisbrommethyl-verbindungen mit einem Moläquivalent freier Base werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten, die an überschüssige Base der allgemeinen Formel V gebunden werden.
Ein Ausgangsstoff der allgemeinen Formel IV, das 5-Methyl-10,11-bis-brommethyl-5H-dibenz[b,f] azepin, wird beispielsweise wie folgt erhalten: Man geht von 5-Methyl-5,11-dihydro 10H-dibenz[b,f] azepin-10-on aus, welches man mit Natriumamid in das 11-Natrium-derivat überführt. Das Natriumderivat wird mit Methyljodid zum 5,1 1-Dimethyl-5,11-dihydro- 1 0H-dibenz[b,f] azepin-10-on methyliert.
Das Methylierungsprodukt liefert nach Grignard mit Magnesium und Methyljodid das 5,10,11-Trimethy-10,11-dihydro5H-dibenz[b,f] azepin-10-ol, welches mit Hilfe von Polyphosphorsäure zum 5,10,11-Trimethyl-5H-dibenz[b,f] azepin dehydratisiert wird Schliesslich bromiert man das Reaktionsprodukt mit N-Brom-succinimid.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B.
Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hydroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht.
Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen enthalten vorzugsweise 5-200mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 22 g 2-Allyl-8-methyl-1,2,3,8-tetrahydro- dibenzo [b,f]pyrrolo [3,4-d] azepin werden in 250 ml abs. Benzol gelöst und unter Rühren zum Sieden erwärmt. Innerhalb von 30 Minuten wird eine Lösung von 9,5 g Chlorameisensäureäthylester in 100 ml abs. Benzol zugetropft und gleichzeitig das gebildete Allylchlorid abdestilliert. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch eine Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die Benzollösung wird mit 2n Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf das 2-Carbäthoxy-8-methyl-1,2,3,8-tetrahydro- dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d] azepin vom Smp. 129-131 auskristallisiert; b) 18 g 2-Carbäthoxy-8-methyl-1,2,3,8-tetrahydro- dibenzo[b,f]pyrrolo [3,4-] azepin werden mit einer Lösung von 18 g Kaliumhydroxyd in 180 ml abs. Athanol 6 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird im Rotationsverdampfer das Äthanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit 200 ml Wasser und äthert aus. Die ätherische Lösung verrührt man mit 100 mol 2n Salzsäure, wobei das 8-Methyl-1,2,3,8-tetrahydrodibenzo[b,f]pyrrolo [3,4-d] azepinhydrochlorid ausfällt.
Nach dem Abnutschen und Waschen mit 2n Salzsäure, wird das Rohprodukt im Vakuumschrank getrocknet und anschliessend aus Äthanol umlrristalli- siert, Smp. 274-278 (Zersetzung).
Der Ausgangsstoff, das 2-Allyl-8-methyl-1,2,3,8tetrahydro dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin wird wie folgt hergestellt: c) Zu einer Lösung von 223 g 5-Methyl-5,1 1-dihydro-10H-dibenz[b,fj azepin- 10-on in 1,5 Liter abs. Benzol wird innerhalb einer Stunde unter starkem Rühren eine Suspension von 43 g Natriumamid in 120 ml Toluol bei 65-750getropft und anschliessend das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man die Suspension auf 45-50 ab, tropft bei dieser Temperatur innerhalb 2 Stunden 221 g Methyljodid zu und rührt 16 Stunden bei 45-50 weiter.
Das Reaktionsgemisch wird nun auf 5-10 abgekühlt und vorsichtig mit 250 ml Wasser versetzt Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf ca. 400 ml eingeengt. Zu dieser konzentrierten Lösung gibt man 200 ml Petroläther, worauf das 5,11-Dimethyl-5,11-dihydro10H-dibenz[b,f] azepin-10-on vom Smp. 128-130 auskristallisiert; d) Zu einer Grignardlösung, die aus 47 g Magnesium, 273 g Methyljodid und 540 ml abs. Äther bereitet wird, lässt man innerhalb 11/2 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 228 g 5,1 1-Dimethyl-5, 1 1-dihydro-10H-dibenz[b,f] azepin-10on in 950 ml abs. Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von - S-0; einhält.
Anschliessend erwärmt man die Suspension auf 500 und rührt 20 Stunden bei dieser Temperatur weiter. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 0 ab und giesst es auf ein Gemisch von einem Liter 2-n. Salzsäure und 500 g Eis.
Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch einmal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand, der aus Benzin umkristallisiert wird, liefert das 5,10,11-Trimethyl-10,11-dihydro 5H-dibenz[b,f] azepin-10-ol vom Smp. 102-104"; e) Ein Gemisch von 89 g 5,10,11-dihydro-5H- dibenz[b,f]azepin-10-ol und 89() g Polyphosphorsäure wird eine Stunde bei 95-199 gut gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 60-70" abgekühlt und langsam auf 3 Liter Wasser von 40"gegossen, so dass die Reaktionstemperatur 60-r/0" nicht übersteigt.
Man nutscht das ausgefallene Produkt bei 200 ab, versetzt es mit einem Liter 2-n. Ammoniaklösung und extrahiert die freigesetzte Base mit Benzol. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus Benzin umkristallisiert wird, liefert das 5,10,1 1-Trimethyl- 5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 1091110; f) 23,5 g 5,10,11-Trimethyl-5H-dibenz[b,f]azopin werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 36 g N-Bromsuccinimid versetzt Unter Rühren und Belichten mit zwei 200 Waft-Lampen oder einer UV Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält solange im Sieden, bis alles N-Brom-succinimid umgesetzt ist. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20 ab und versetzt es mit 50 ml Wasser.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40"eingedampft. Den Rückstand löst man in 50 mol Äther, kühlt die Lösung auf 0 ab, worauf das 5-Methyl-10,1 1-bis-brommethyl- 5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 127-130 auskristallisiert; g) 39,5 g 5-Methyl-10, 1 1-bis-brmmethyl-5H- dibenz[b,f]azepin werden in 60 ml abs. Benzol gelöst und innerhalb einer Stunde bei 32340 unter Rühren zu einer Lösung von 28,5 g Allyl-amin in 100 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 500 weiter und destilliert das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin anschliessend ab.
Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Wasser und extrahiert die Suspension mit Äther. Die- ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und mit 2-n. Salzsäure extrahietr. Den salzsauren Extrakt stellt man mit konz. Ammoniak phenolphthalein-alkalisch und extrahiert die ausgefallene Base mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 2-Allyl-8-methyl-1,2,3,8-tetrahydro- dibenzo [b,f]pyrrolo [3,4-d] azepin, wird aus abs. Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 137-1390.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1; a): und b) stellt man folgendes Zwischenprodukt und Endprodukt her: a) aus 13,8 g 2-Alyl-1,2,3,8-tetrahydro dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin und 5,5 g Chlorameisensäureäthylester das Zwischenpro- dukt 2-Carbäthoxy-1,2,3,8-tetrahydro- dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d] azepin (Rohprodukt); und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 1,2,3,8-Tetrahydro-dibenzo[b,f] pyrrolo[3,4-d]azepin vom Smp. 222-224" (aus Benzol); Hydrochlorid, Smp 216-265 zers. (aus Äthanol).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Allyl-1,2,3,8-tetrahydro dibenzo[b,f]pyrrolo[3 ,4-djazepin wird wie folgt hergestellt: b) Zu einer Lösung von 98 g 10,11-Dimethyl-5Hdibenz[b,f]azepin (vgl. Geigy AG., USA Patentschrift Nr. 3 130191) vom Smp. 131-1320 in 295 ml Toluol lässt man innerhalb 30 Minuten unter Rühren 39,5 g Acetylchlorid zutropfen. Man kocht anschliessend das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und löst den Rückstand in Äther.
Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus Petroläther umkristallisiert wird, liefert das 5-Acetyl-10,1 1-dimethyl- 5H-dibenz[b,f] azepin vom Smp. 109-111 ; c) 101 g 5-Acetyl-1O,11-dimethyl-5H-dibenz[b,f]aze- pin werden in einem Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 138 g N-Brom-succinimid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200 Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält solange im Sieden, bis alles N-Bromsuccinimid umgesetzt ist. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 0 ab und Iässt 200 ml Wasser- zulaufen.
Das ausgefallene kristalline 5-Acetyl-10, 1 1-bis-brommethyl- 5H-diben2Eb,f]azepin vom Smp. 175-176 wird abgesaugt d) 37,5 g 5-Acetyl-1Q11-bis-brommethyl-5H dibenz[b,f]azepin werden in 135 ml abs. Benzol gelöst und innerhalb einer Stunde bei 5-15 zu einer Lösung von 15 g Allylamin in 180 ml abs. Benzol getropft.
Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 400, kühlt es auf 200 ab und gibt auf einrnal 25 ml Wasser dazu. Die organische PHase wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Rotationsverdampfer vollständig eingedampft Der Rückstand, das 2-Allyl-8-acetyl-1,2,3,8-tetrahydro- dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d] azepin, ist ein viskoses Öl, das als Rohprodukt weiterverarbei tetwird.
e) 23 g 2-Allyl-8-acetyl-1,2,3,8-tetrahydro dibenzotb,f]pyrrolo[3,4-d]azepin (Rohprodukt) werden mit 115 ml 200/oiger äthanolischer Kalilauge 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man das Gemisch auf 20 ab und nutscht das ausgefallene Rohprodukt ab. Das erhaltene 2-Allyl-1,2,3,8-tetrahydrodibenzo [b,f]pyrrolo [3,4-d] azepin schmilzt nach Umkristallisieren aus Benzol bei 174-1760.
Process for the production of new azepine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new azepine derivatives of the general formula I,
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in which Rt denotes hydrogen, the methyl, ethyl or propyl group, as well as their addition salts with inorganic or organic acids.
Such compounds, as well as the addition salts of such compounds, have interesting pharmacological properties and a high therapeutic index. When administered perorally, rectally and parenterally, they have a central depressant effect, e.g. B. they reduce the motility, potentiate the effect of narcotics, antagonize the effect of amphetamine, act in the test de la traction, have an antiemetic, serotonin-antagonistic effect on the rat paw, analgesic in the stretch test and lower body temperature. They also have antihistamine effects. These effectiveness qualities, which are determined by selected standard tests [cf. R. Domenjoz and W. Theobald, Arch.Int-Pharmacodyn, 120, 450 (1959), W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967) and W.
Theobald and R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 8, 18 (1958)] characterize the compounds as being suitable for the treatment of states of tension and excitement.
Compounds of the general formula I are prepared by adding a compound of the general formula II,
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in which Rt has the meaning given under formula I and Ac is the acyl radical of an organic acid, hydrolyzed and a compound of the general formula I obtained is optionally converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
In the starting materials of the general formula II, Ac is in particular the acyl radical of cyanic acid, chloroformic acid, a carbonic acid or thiocarbonic acid half ester, a lower alkanecarboxylic acid or an arenecarboxylic acid. Examples of acyl radicals Ac include the cyano, chlorocarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, methoxythiocarbonyl, methylthio-thiocarbonyl, acetyl and benzoyl groups.
The hydrolysis of compounds of the general formula II is carried out, for example, by heating such compounds for several hours in an alkanolic or aqueous-alkanolic alkali metal hydroxide solution, e.g.
by boiling in a mixture of potassium or sodium hydroxide with ethanol or methanol and a little water. Instead of lower alkanols, other solvents containing hydroxyl groups, such as ethylene glycol and its lower monoalkyl ethers, can also be used. Furthermore, in particular compounds of the general formula II in which Ac is represented by CN, the acyl radical of cyanic acid, can also be achieved by heating with a mineral acid in an organic-aqueous or aqueous medium, e.g. B. hydrolyze by boiling for several hours in a mixture of 850% phosphoric acid and formic acid, or by heating for several hours in 480% hydrobromic acid to about 60-70.
The starting materials of the general formula II are in turn, for example, from compounds of the general formula III
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in which Rt has the meaning given under the formula I, and R2 is a lower alkyl group, the allyl or benzyl group, prepared by adding an organic acyl halide, for example a cyanogen halide, in particular cyanogen bromide, further phosgene, an alkyl chloramine acid to the compounds mentioned, the phenyl chloroformate or benzyl ester, the chloride or bromide of a lower alkanoic acid or benzoic acid, in particular acetyl chloride, acetyl bromide or benzoyl chloride, can act at room temperature or elevated temperature, whereby according to the von Braun reaction, the desired acylation with release of the group R2 corresponding alkyl, allyl or
Benzyl halide enters. The reaction is carried out in an inert organic solvent, such as. B. chloroform or benzene, or optionally also carried out in an excess of an acyl halide suitable as the reaction medium.
Starting materials of the general formula III are in turn prepared by adding a compound of the general formula IV,
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in which Rt, has the meaning of Rt with the exception of hydrogen or is a radical, can be replaced by hydrogen with an amine of the general formula V,
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in which R2 is a lower alkyl, the allyl or the benzyl group, converts.
The bis-bromomethyl compounds of the general formula IV are reacted with the free bases of the general formula V in the presence of a solvent. Suitable solvents are those which are inert under the reaction conditions, for example hydrocarbons such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, lower alkanols such as methanol or ethanol, ethereal liquids such as ether or dioxane, and lower alkanones such as acetone, methyl ethyl ketone or Diethyl ketone.
When one molar equivalent of bisbromomethyl compounds is reacted with one molar equivalent of free base, two molar equivalents of hydrogen bromide are split off and are bound to excess base of the general formula V.
A starting material of the general formula IV, 5-methyl-10,11-bis-bromomethyl-5H-dibenz [b, f] azepine, is obtained, for example, as follows: 5-methyl-5,11-dihydro 10H- dibenz [b, f] azepin-10-one, which is converted into the 11-sodium derivative with sodium amide. The sodium derivative is methylated with methyl iodide to give 5,1 1-dimethyl-5,11-dihydro-10H-dibenz [b, f] azepin-10-one.
According to Grignard, the methylation product with magnesium and methyl iodide gives 5,10,11-trimethy-10,11-dihydro5H-dibenz [b, f] azepin-10-ol, which with the help of polyphosphoric acid to 5,10,11-trimethyl 5H-dibenz [b, f] azepine is dehydrated. Finally, the reaction product is brominated with N-bromosuccinimide.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. B.
Methanol, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; H. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hydroscopic properties. For salt formation with compounds of general formula I, for. B. the hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, β-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenyl acetic acid.
As mentioned above, the new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally.
The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases or of pharmaceutically acceptable salts thereof range between 0.1 mg / kg and 10.5 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms such as coated tablets, tablets, suppositories or ampoules preferably contain 5-200 mg of an active ingredient according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 a) 22 g of 2-allyl-8-methyl-1,2,3,8-tetrahydrodibenzo [b, f] pyrrolo [3,4-d] azepine are dissolved in 250 ml of abs. Dissolved benzene and heated to boiling while stirring. Within 30 minutes a solution of 9.5 g of ethyl chloroformate in 100 ml of abs. Benzene was added dropwise and at the same time the allyl chloride formed was distilled off. After the end of the dropwise addition, the mixture is refluxed for a further hour and then cooled to room temperature.
The benzene solution is washed with 2N hydrochloric acid and then with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to a small volume, whereupon the 2-carbethoxy-8-methyl-1,2,3,8-tetrahydrodibenzo [b, f] pyrrolo [3,4-d] azepine of melting point 129-131 crystallized out; b) 18 g of 2-carbethoxy-8-methyl-1,2,3,8-tetrahydrodibenzo [b, f] pyrrolo [3,4-] azepine are mixed with a solution of 18 g of potassium hydroxide in 180 ml of abs. Ethanol heated to boiling under reflux for 6 hours. The ethanol is then distilled off from the reaction mixture in a rotary evaporator. The residue is mixed with 200 ml of water and extracted with ether. The ethereal solution is stirred with 100 mol of 2N hydrochloric acid, with the 8-methyl-1,2,3,8-tetrahydrodibenzo [b, f] pyrrolo [3,4-d] azepine hydrochloride precipitating.
After suction filtration and washing with 2N hydrochloric acid, the crude product is dried in a vacuum cabinet and then recrystallized from ethanol, melting point 274-278 (decomposition).
The starting material, the 2-allyl-8-methyl-1,2,3,8tetrahydro dibenzo [b, f] pyrrolo [3,4-d] azepine, is prepared as follows: c) To a solution of 223 g of 5-methyl -5.1 1-dihydro-10H-dibenz [b, fj azepin-10-one in 1.5 liters of abs. Benzene is added dropwise to a suspension of 43 g of sodium amide in 120 ml of toluene at 65-750 in the course of one hour while stirring vigorously, and the reaction mixture is then refluxed for 2 hours. The suspension is then cooled to 45-50, 221 g of methyl iodide are added dropwise at this temperature over a period of 2 hours, and stirring is continued for 16 hours at 45-50.
The reaction mixture is then cooled to 5-10 and 250 ml of water are carefully added. The organic phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated to approx. 400 ml. 200 ml of petroleum ether are added to this concentrated solution, whereupon the 5,11-dimethyl-5,11-dihydro10H-dibenz [b, f] azepin-10-one with a melting point of 128-130 crystallizes out; d) To a Grignard solution, which consists of 47 g of magnesium, 273 g of methyl iodide and 540 ml of abs. Ether is prepared, a solution of 228 g of 5.1 1-dimethyl-5, 1 1-dihydro-10H-dibenz [b, f] azepine-10one in 950 ml of abs. Drop in benzene, a reaction temperature of - S-0; adheres to.
The suspension is then heated to 500 and stirred for a further 20 hours at this temperature. The reaction mixture is then cooled to 0 and poured onto a mixture of one liter of 2-n. Hydrochloric acid and 500 g ice.
The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted once more with benzene. The combined organic solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue, which is recrystallized from gasoline, gives the 5,10,11-trimethyl-10,11-dihydro 5H-dibenz [b, f] azepin-10-ol of melting point 102-104 "; e) A mixture of 89 g of 5,10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-10-ol and 89 () g of polyphosphoric acid are stirred well for one hour at 95-199. The reaction mixture is then cooled to 60-70 "and poured slowly onto 3 liters of 40 "water, so that the reaction temperature does not exceed 60-r / 0".
The precipitated product is suctioned off at 200, and one liter of 2-n is added. Ammonia solution and extracted the released base with benzene. The benzene solution is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The residue, which is recrystallized from gasoline, gives 5,10,1-1-trimethyl-5H-dibenz [b, f] azepine with a melting point of 1091110; f) 23.5 g of 5,10,11-trimethyl-5H-dibenz [b, f] azopine are dissolved in 300 ml of carbon tetrachloride and mixed with 36 g of N-bromosuccinimide, while stirring and exposure to two 200 Waft lamps or a UV Lamp, the mixture is heated to boiling. The mixture is kept boiling until all the N-bromosuccinimide has been converted. The reaction mixture is then cooled to 20 and 50 ml of water are added.
The organic phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo at 40 ". The residue is dissolved in 50 mol of ether, the solution is cooled to 0, whereupon the 5-methyl-10.1 1-bis- bromomethyl-5H-dibenz [b, f] azepine with a melting point of 127-130 crystallized out; g) 39.5 g of 5-methyl-10,11-bis-brmmethyl-5H-dibenz [b, f] azepine are in 60 ml of absolute benzene are dissolved and added dropwise with stirring to a solution of 28.5 g of allylamine in 100 ml of methanol over the course of one hour at 32340. The reaction mixture is stirred for a further hour at 500 and the solvent and the excess methylamine are then distilled off.
50 ml of water are added to the residue and the suspension is extracted with ether. The ethereal solution is washed with water and with 2-n. Hydrochloric acid extrahietr. The hydrochloric acid extract is made with conc. Ammonia is phenolphthalein alkaline and the precipitated base is extracted with ether. The ethereal solution is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The residue, the 2-allyl-8-methyl-1,2,3,8-tetrahydrodibenzo [b, f] pyrrolo [3,4-d] azepine, is extracted from abs. Ethanol recrystallizes and melts at 137-1390.
Example 2
Analogous to example 1; a): and b) the following intermediate and final product are produced: a) from 13.8 g of 2-alyl-1,2,3,8-tetrahydro dibenzo [b, f] pyrrolo [3,4-d] azepine and 5.5 g of ethyl chloroformate, the intermediate product 2-carbethoxy-1,2,3,8-tetrahydrodibenzo [b, f] pyrrolo [3,4-d] azepine (crude product); and by subsequent saponification the end product 1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, f] pyrrolo [3,4-d] azepine of melting point 222-224 "(from benzene); hydrochloride, melting point 216-265 dec . (from ethanol).
The 2-allyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, f] pyrrolo [3, 4-djazepine required as starting material is prepared as follows: b) To a solution of 98 g of 10,11-dimethyl-5Hdibenz [b, f] azepine (cf. Geigy AG., USA Patent No. 3 130191) with a melting point of 131-1320 in 295 ml of toluene is allowed to add 39.5 g of acetyl chloride dropwise over a period of 30 minutes with stirring. The reaction mixture is then refluxed for 5 hours, evaporated in vacuo and the residue is dissolved in ether.
The ethereal solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue, which is recrystallized from petroleum ether, gives 5-acetyl-10,1-1-dimethyl-5H-dibenz [b, f] azepine with a melting point of 109-111; c) 101 g of 5-acetyl-1O, 11-dimethyl-5H-dibenz [b, f] aze-pin are dissolved in one liter of carbon tetrachloride, and 138 g of N-bromosuccinimide are added. The mixture is heated to the boil with stirring and exposure to two 200 watt lamps or a UV lamp. The mixture is kept at the boil until all the N-bromosuccinimide has been converted. The reaction mixture is then cooled to 0 and 200 ml of water are allowed to run in.
The precipitated crystalline 5-acetyl-10,1-bis-bromomethyl-5H-diben2Eb, f] azepine with a melting point of 175-176 is filtered off with suction d) 37.5 g of 5-acetyl-1Q11-bis-bromomethyl-5H dibenz [ b, f] azepine are in 135 ml abs. Benzene dissolved and within an hour at 5-15 to a solution of 15 g of allylamine in 180 ml of abs. Benzene dripped.
The reaction mixture is stirred for a further hour at 400, it is cooled to 200 and 25 ml of water are added in one go. The organic phase is separated off, dried over potassium carbonate and completely evaporated in a rotary evaporator. The residue, the 2-allyl-8-acetyl-1,2,3,8-tetrahydrodibenzo [b, f] pyrrolo [3,4-d] azepin, is a viscous oil that is processed as a raw product.
e) 23 g of 2-allyl-8-acetyl-1,2,3,8-tetrahydro dibenzotb, f] pyrrolo [3,4-d] azepine (crude product) are refluxed for 2 hours with 115 ml of 200% ethanolic potassium hydroxide solution cooked. The mixture is then cooled to 20 and the precipitated crude product is filtered off with suction. The 2-allyl-1,2,3,8-tetrahydrodibenzo [b, f] pyrrolo [3,4-d] azepine obtained melts at 174-1760 after recrystallization from benzene.